NO337640B1 - Ny assosiasjon av en sinusknute If strøminhibitor og en angiotensinkonvertaseinhibitor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den - Google Patents
Ny assosiasjon av en sinusknute If strøminhibitor og en angiotensinkonvertaseinhibitor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den Download PDFInfo
- Publication number
- NO337640B1 NO337640B1 NO20065905A NO20065905A NO337640B1 NO 337640 B1 NO337640 B1 NO 337640B1 NO 20065905 A NO20065905 A NO 20065905A NO 20065905 A NO20065905 A NO 20065905A NO 337640 B1 NO337640 B1 NO 337640B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ivabradine
- hydrates
- crystalline forms
- angiotensin
- association
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 21
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 title description 11
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 title description 11
- 229940093817 Convertase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims description 36
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 17
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical group C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 17
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- SYIUPRKONIOYIL-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-3-one Chemical compound N1=CC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 SYIUPRKONIOYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims 5
- FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)C=C2C=CC=CC2=C1 FVMQJWDMZWHTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 29
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 13
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 11
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 6
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 4
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 4
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 4
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 4
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 4
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N perindopril arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny assosiasjon av en selektiv og spesifikk sinusknute-If-strøminhibitor og et middel som hemmer angiotensinkonvertase. Den nærmest kjente teknikk er representert ved EP 0471388. Den foreliggende oppfinnelse representerer noe nytt, som ikke har vært kjent tidligere. Etterfølgende beskrivelse omhandler hva som er nytt med den foreliggende oppfinnelse, i forhold til teknikkens stand.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny assosiasjon av en selektiv og spesifikk sinusknute-If-strøminhibitor som er ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo [4.2.0] okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl} (mety l)amino] propy 1} -7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2i/-3-benzazepin-2-on, med formel (I):
og dens hydrater og krystallinske former og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og et middel som hemmer angiotensinkonvertase.
Selektive og spesifikke sinusknute-If-strøminhibitorer, mer spesielt ivabradin, og dens hydrater og krystallinske former og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, har svært verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, spesielt negative kronotropiske egenskaper (senkning av hjerterytme), som gjør disse forbindelser nyttige i behandlingen, forebyggingen og prognoseforbedringen av forskjellige kardiovaskulære sykdommer assosiert med myokardiskemi slik som angina pectoris, myokardinfarkt og assosierte rytmeforstyrrelser, og også i forskjellige patologier som involverer rytmeforstyrrelser, spesielt supraventrikulære rytmeforstyrrelser, og i kronisk hjertesvikt.
Fremstillingen og den terapeutiske anvendelse av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, har blitt beskrevet i den europeiske patentbeskrivelse EP 0 534 859.
Søkeren har nå overraskende oppdaget at selektive og spesifikke sinusknute-If-strøm-inhibitorer, mer spesielt ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl} (metyl)amino]propyl} -7,8-dimetoksy-l ,3,4,5-tetrahydro-2i/-3-benzazepin-2-on, anvendt i assosiasjon med et middel som hemmer angiotensinkonvertase, har verdifulle egenskaper som tillater dem å bli anvendt i assosiasjon i behandlingen av arteriell hypertensjon.
Arteriell hypertensjon er en stille, men snikende sykdom: selv om den for det meste av tiden ikke er ledsaget av noen umiddelbare problemer, tilkjennegir den seg, når ubehandlet, etter 10 til 20 år, ved forekomsten av et alvorlig vaskulært, hjerte- eller cerebralt tilfelle. Utover en biologisk parameter definert som å overskride et spesielt nivå som bestemmes av fagkyndige, er arteriell hypertensjon en vesentlig risikofaktor for kardiovaskulære sykdommer, disse sykdommer representerer den mest alminnelige årsak til død i den siste tredjedel av livet til mennesker i industriland.
Denne "tidsinnstilte helsebombe" utgjør følgelig et svært stort offentlig helseproblem i betraktning av dets høye forekomst blant den generelle befolkning. Fra det terapeutiske synspunkt er hygieniske-kostholdsmål alltid nødvendig. Disse gjør det noen ganger mulig å unngå, men oftest bare å forsinke, anvendelse av legemiddelbehandling. Arsenalet av legemidler er stort, men er likevel ofte inadekvat for å oppnå tilfredsstillende kontroll av arterielt trykk.
Det er kjent at nivået av arterielt trykk (systolisk eller diastolisk) er en svært viktig bestemmende faktor i risikoen for forekomst av et cerebralt vaskulært tilfelle eller myokardinfarkt. Et svært stort antall kliniske forsøk har vist at senkning av arterielt trykk svært signifikant reduserer risikoen for cerebrale og hjertetilfeller i hypertensive pasienter.
Det er kjent at den individuelle respons på en antihypertensive behandling er variabel og vanskelig å forutsi. Oppnåelse av optimal kontroll av arterielt trykk krever adgang til multiterapi (anvendelse av legemidler som har forskjellige virkningsmåter) i majoriteten av hypertensive pasienter.
Forbindelser søkes fremdeles som er aktive i former for hypertensjon som er resistente mot strømbehandlinger. I tillegg søkes også legemidler som har en lengre virkningsvarighet eller som har enda færre sekundære kliniske eller biologiske effekter.
Følgelig er utviklingen av nye, alternative behandlinger fremdeles relevant i dag og forblir en nødvendighet.
En terapeutisk klasse bredt anvendt i behandlingen av arteriell hypertensjon omfatter angiotensinkonvertaseinhibitorer (ACE-inhibitorer).
Angiotensinkonvertaseinhibitorer er én av de viktigste terapeutiske klasser i behandlingen av arteriell hypertensjon. De virker prinsipielt ved å hemme syntesen av angiotensin II og ved å blokkere nedbrytningen av bradykinin.
Deres hemodynamiske effekter består i bunn og grunn av å senke total perifer motstand ved hjelp av arteriolær vasodilasjon, som frembringer en senkning av arterielt trykk uten sympatisk stimulering og uten vann/natriumretensjon. De er effektive i alle typer arteriell hypertensjon. I tillegg til senkningen av arterielt trykk har de blitt vist å forbedre morbiditeten (myokardinfarkt, cerebrale vaskulære tilfeller) og kardiovaskulær mortalitet i hypertensive pasienter, diabetespasienter og pasienter med foruteksisterende koronarsykdom.
De tolereres generelt svært godt bortsett fra forekomsten i noen pasienter av en tørr hoste som er reversibel ved stans av behandling.
Søkeren har nå overraskende oppdaget at selektive og spesifikke sinusknute-If-strøm-inhibitorer, mer spesielt ivabradin, er i stand til å forsterke effektene av midler som hemmer angiotensinkonvertase. Denne effekt, som ikke kunne forutses på grunn av den enkle kjensgjerning av terapeutisk klasse til hvilken selektive og spesifikke sinusknute-If-strøminhibitorer tilhører, gjør det mulig å vurdere anvendelse av assosiasjonen ifølge oppfinnelsen i behandlingen av arteriell hypertensjon, og mer spesielt skulle denne forsterkning gjøre det mulig å anvende assosiasjonen ifølge oppfinnelsen i behandlingen av pasienter ikke kontrollert av alminnelige terapeutiske assosiasjoner.
Uten å implisere noen begrensning er ACE-inhibitorene som kan anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen: perindopril, kaptopril, enalapril, lisinopril, delapril, fosinopril, quinapril, ramipril, spirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril og temocapril, og også deres hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Foretrukne ACE-inhibitorer er perindopril, kaptopril, enalapril, ramipril, lisinopril, benazapril, quinapril og delapril, og også deres hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og mer spesielt perindopril, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, mer spesielt dens ferf-butylamin- eller argininsalt.
De selektive og spesifikke sinusknute-If-strøminhibitorer er ivabradin og YM758 fra Astellas, og også deres hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt assosiasjonen av ivabradin, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt den hydroklorid, og et middel som hemmer angiotensinkonvertase, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt assosiasjonen mellom ivabradin, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, og perindopril, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base, mer spesielt dens arginin- eller ferf-butylaminsalt.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende assosiasjonen av en selektiv og spesifikk sinusknute-If-strøminhibitor og et middel som hemmer angiotensinkonvertase, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt farmasøytiske sammensetninger omfattende assosiasjonen av en selektiv og spesifikk sinusknute-If-strøminhibitor som er ivabradin, eller dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, og et middel som hemmer angiotensinkonvertase, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis farmasøytiske sammensetninger omfattende assosiasjonen av en selektiv og spesifikk sinusknute-If-strøminhibitor som er ivabradin, eller dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, og et middel som hemmer angiotensinkonvertase som er perindopril, eller ett av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base, mer spesielt dens arginin- eller ferf-butylaminsalt, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt, de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter, drageer, sublingvale tabletter, kapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler etc. og også farmasøytiske sammensetninger som har programmert, forsinket, forlenget eller utsatt frigivelse.
Ved siden av den selektive og spesifikke sinusknute-If-strøminhibitor og forbindelsen som hemmer angiotensinkonvertase omfatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen én eller flere eksipienser eller bærere valgt fra fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler, absorbenter, fargestoffer, søtemidler etc.
Ved hjelp av ikke-begrensende eksempler kan det nevnes:
som fortynningsmidler. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glyserol,
som smøremidler. silika, talk, stearinsyre og dens magnesium- og kalsiumsalter, polyetylenglykol,
som bindemidler aluminium- og magnesiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon,
som desintegrerende midler, agar, alginsyre og dens natriumsalt, brusende
blandinger.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, lidelsens natur og alle assosierte behandlinger og strekker seg fra 1 til 500 mg ivabradin per 24 timer og, mer foretrukket, fra 10 til 15 mg per dag og, også fortrinnsvis, fra 5 til 15 mg per dag. Dosen av midlet som hemmer angiotensinkonvertase kan være mindre enn den anvendt når det administreres alene.
Pa bakgrunn av det overstående er oppfinnelsen en assosiasjon som omfatter en sinusknute-lrstrøminhibitoren ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2W-3-benzazepin-2-on, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre samt et middel som inhiberer angiotensinkonverterende enzym.
Assosiasjonen i det overstående er kjennetegnet ved at den omfatter sinusknute-If-strøminhibitoren er ivabradin-hydroklorid, ivabradin i form av én dens hydrater eller ivabradin i form av én av dens krystallinske former.
Videre kjennetegner assosiasjonen ved at den omfatter midlet som hemmer det angiotensin-konverterende enzym er perindopril, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
Et annet kjennetegn på assosiasjonen er at den omfatter midlet som hemmer det angiotensin-konverterende enzym er perindopril i sin-tert-butylamin saltform, i sin arginin saltform, i form av én av dens hydrater eller i form av én av dens krystallinske former.
Deretter kjennetegnes assosiasjonen ved at den omfatter sinusknute-If-strøminhibitoren som er ivabradin-hydroklorid, ivabradin i form av én av dens hydrater eller ivabradin i form av én av dens krystallinske former, og midlet som hemmer det angiotensinkonverterende enzym er perindopril i tert-butylamin saltform, i argininsaltform, i form av ett av dens hydrater eller i form av én av dens krystallinske former.
Videre kjennetegnes en farmasøytisk sammensetning ved at den omfatter, som aktiv bestanddel, sinusknute-Irstrøminhibitoren ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksy-bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2W-3-benzazepin-2-on, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre i assosiasjon med et middel som inhiberer angiotensinkonverterende enzym i samsvar med ett av kravene 1 til 5 alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
Den farmasøytiske sammensetningen omfatter også, som aktiv bestanddel, ivabradinhydroklorid, ivabradin i form av én av dens hydrater eller ivabradin i form av én av sine krystallinske former samt perindopril i tert-butylamin saltform, i argininsaltform, i form av én av sine hydrater eller i form av én av sine krystallinske former.
Deretter anvendes farmasøytisk sammensetningen ved fremstilling av et medikament til behandling av arteriell hypertensjon.
Denne anvendelse av en assosiasjon skjer til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er tiltenkt behandling av arteriell hypertensjon.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
Farmasøytiske sammensetninger:
Preparatformulering for 1000 tabletter hver inneholdende 7, 5 mg ivabradin og 2 mg perindopril:
Andre eksempler på farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er gitt under, uten å implisere noen begrensning:
Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 3
Eksempel 4
Eksempel 5 Eksempel 6
Eksempel 7 Eksempel 8
Doseringen for de farmasøytiske sammensetninger beskrevet over består av administrasjonen, per os, av én tablett per 24 timer.
I populasjonene med risiko, som tilsvarer pasienter som er mer enn 75 år gamle, er den innledende kritiske dose administrert ved den orale rute 5 mg ivabradin og 2 mg perindopril-ferf-butylaminsalt eller 5 mg ivabradin og 2,5 mg perindopril-argininsalt per 24 timer i form av en tablett.
Klinisk studie nr. 1:
En klinisk studie ble utført i 8 pasienter med arteriell hypertensjon som allerede behandles med en angiotensinkonvertaseinhibitor (perindopril n = 3, ramipril n = 2, enalapril n = 1, lisinopril n = 1, fosinopril n = 1) og mild til moderat hjertesvikt av klasse 1 eller 2 i henhold til NYHA-klassifikasjonen. Disse pasienter ble administrert ivabradin ved en dose på 7,5 mg to ganger daglig i tilfellet med 7 av dem og 5 mg to ganger daglig i tilfellet med 1 av dem. Etter 2 måneder med behandling (varigheten ansett tilstrekkelig til å nå den maksimale effekt av de to behandlinger) var de gjennomsnittelige hvilende systoliske og diastoliske arterielle trykk senket med henholdsvis 7,5 mmHg og 7,3 mmHg.
Dessuten, tatt i betraktning de pasienter som, ved innbefatning i studien, hadde et arterielt trykk som ikke var godt kontrollert av angiotensinkonvertaseinhibitoren, det vil si de som fremdeles hadde et systolisk arterielt trykk > 140 mmHg og/eller et diastolisk arterielt trykk > 90 mmHg, var senkningen av arterielt trykk i denne gruppe 10 mmHg for systolisk arterielt trykk og 8 mmHg for diastolisk arterielt trykk.
SAP: Systolisk arterielt trykk, nedliggende DAP: Diastolisk arterielt trykk, nedliggende
SAP: Systolisk arterielt trykk, nedliggende
DAP: Diastolisk arterielt trykk, nedliggende
Det ble følgelig observert en betydelig senkning av arterielt trykk da ivabradin ble tilføyet til en angiotensinkonvertaseinhibitor. Denne senkning av arterielt trykk var uventet fordi den gjennomsnittelige reduksjon etabler i kliniske forsøk med ivabradin generelt er i størrelsesorden 1 til 2 mmHg for diastolisk arterielt trykk egentlig ledsaget av en svak økning i systolisk arterielt trykk i størrelsesorden 1 mmHg. Denne reduksjon er viktig fordi det er kjent at en reduksjon på 4 til 5 mmHg i hypertensive pasienter svært vesentlig reduserer (30 %) forekomsten av hjerte- og nevrologiske tilfeller.
Klinisk studie nr. 2:
En komplementær klinisk studie ble utført i pasienter med arteriell hypertensjon og også alvorlig hjertesvikt av klasse 3 i henhold til NYHA-klassifikasjonen, som tilsvarer en kardiopati som gir opphav til markert begrensning av fysisk aktivitet og er komfortabel bare ved hvile. Pasientene ble behandlet over en varighet på 6 uker, varigheten ansett som tilstrekkelig til å tydelig observere effekten av behandlingene. Pasientene mottok den følgende behandling, ved administrasjon per os:
- ivabradin ved en dose på 2,5 mg to ganger om dagen i 2 uker; deretter
i de følgende 2 uker, ivabradin ved en dose på 5 mg to ganger om dagen, bortsett fra pasienter som viser en mangel på toleranse for produktet, slik som usedvanlig stor bradykardi eller kliniske symptomer assosiert med markert bradykardi; deretter
- i de siste 2 uker, ivabradin ved en dose på 7,5 mg to ganger om dagen, bortsett fra pasienter som viser en mangel på toleranse for produktet, slik som usedvanlig stor bradykardi eller kliniske symptomer assosiert med markert bradykardi. 40 pasienter som allerede behandles med en angiotensinkonvertaseinhibitor slik som perindopril, ramipril, enalapril, lisinopril eller fosinopril mottok behandlingen beskrevet over. De gjennomsnittelige hvilende systoliske og diastoliske arterielle trykk ble senket med henholdsvis 2,5 mmHg og 3,8 mmHg.
Dessuten mottok 11 pasienter som, ved innbefatning i studien, hadde et arterielt trykk som ikke ble godt kontrollert av angiotensinkonvertaseinhibitoren, det vil si de som fremdeles hadde et systolisk arterielt trykk > 140 mmHg og/eller et diastolisk arterielt trykk > 90 mmHg, behandlingen beskrevet over, og senkningen av arterielt trykk observert i denne gruppe var 10,7 mmHg for systolisk arterielt trykk og 8,6 mmHg for diastolisk arterielt trykk.
En gruppe på 6 pasienter som allerede behandles med perindopril som en spesifikk inhibitor av angiotensinkonvertase mottok behandlingen beskrevet over. En signifikant senking av arterielt trykk ble observert ved slutten av 6 uker med behandling: en senkning av systolisk arterielt trykk med 17,5 mmHg og av diastolisk arterielt trykk med 7,7 mmHg. I samsvar med konklusjonene i den foregående klinisk studie, anses dette som en svært stor reduksjon i systolisk og diastolisk arterielt trykk i betraktning av det faktum at en reduksjon på 4 til 5 mmHg i hypertensive pasienter svært vesentlig reduserer (30 %) forekomsten av hjerte- og nevrologiske tilfeller.
Claims (9)
1. Assosiasjonkarakterisert vedat den omfatter en sinusknute-Ir strøminhibitoren ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2W-3-benzazepin-2-on, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre samt et middel som inhiberer angiotensinkonverterende enzym.
2. Assosiasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter sinusknute-If-strøminhibitoren er ivabradin-hydroklorid, ivabradin i form av én dens hydrater eller ivabradin i form av én av dens krystallinske former.
3. Assosiasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter midlet som hemmer det angiotensin-konverterende enzym er perindopril, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
4. Assosiasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter midlet som hemmer det angiotensin-konverterende enzym er perindopril i sin-tert-butylamin saltform, i sin arginin saltform, i form av én av dens hydrater eller i form av én av dens krystallinske former.
5. Assosiasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter sinusknute-If-strøminhibitoren er ivabradin-hydroklorid, ivabradin i form av én av dens hydrater eller ivabradin i form av én av dens krystallinske former, og midlet som hemmer det angiotensinkonverterende enzym er perindopril i tert-butylamin saltform, i argininsaltform, i form av ett av dens hydrater eller i form av én av dens krystallinske former.
6. Farmasøytisk sammensetningkarakterisert vedat den omfatter, som aktiv bestanddel, sinusknute-Irstrøminhibitoren ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksy-bicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2A<y->3-benzazepin-2-on, eller ett av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre i assosiasjon med et middel som inhiberer angiotensinkonverterende enzym i samsvar med ett av kravene 1 til 5 alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6,karakterisert vedat den omfatter, som aktiv bestanddel, ivabradinehydroklorid, ivabradine i form av én av dens hydrater eller ivabradine i form av én av sine krystallinske former samt perindopril i tert-butylamin saltform, i argininsaltform, i form av én av sine hydrater eller i form av én av sine krystallinske former.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 6 eller 7 for anvendelse ved fremstilling av et medikament til behandling av arteriell hypertensjon.
9. Anvendelse av en assosiasjon ifølge ethvert av kravene 1 til 5 ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er tiltenkt behandling av arteriell hypertensjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0513006A FR2894825B1 (fr) | 2005-12-21 | 2005-12-21 | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20065905L NO20065905L (no) | 2007-06-22 |
| NO337640B1 true NO337640B1 (no) | 2016-05-23 |
Family
ID=36685870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065905A NO337640B1 (no) | 2005-12-21 | 2006-12-19 | Ny assosiasjon av en sinusknute If strøminhibitor og en angiotensinkonvertaseinhibitor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den |
Country Status (42)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2894825B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-12-03 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2920772B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Association entre un anti-atherothrombotique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| FR2927538B1 (fr) * | 2008-02-14 | 2010-02-19 | Servier Lab | Association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un beta-bloquant. |
| CN101564394B (zh) * | 2008-04-21 | 2010-12-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物 |
| FR2961105B1 (fr) | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| WO2013116738A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Cardeus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471388A2 (de) * | 1987-10-30 | 1992-02-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz |
| WO2001078699A2 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Verwendung von bradycardica bei der behandlung von mit hypertrophie einhergehenden myocarderkrankungen und neue arzneimittelkombinationen |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP1399162A2 (en) * | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Treating neuropathic/inflammatory pain by targeting a composition (e.g. zd7288) to hcn pacemaker channels |
| AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
| WO2003024457A1 (fr) * | 2001-09-11 | 2003-03-27 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Composition medicinale pour la prevention ou le traitement des troubles vasculaires cerebraux et de la cardiopathie |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| FR2838648B1 (fr) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| PT1362590E (pt) * | 2002-07-25 | 2004-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Utilizacao de cilobradina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitaveis para o tratamento ou prevencao de falha cardiaca |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2894825B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-12-03 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2005
- 2005-12-21 FR FR0513006A patent/FR2894825B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-12-15 MA MA29538A patent/MA28723B1/fr unknown
- 2006-12-15 UY UY30023A patent/UY30023A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 PE PE2010001026A patent/PE20110116A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 SG SG200608805-8A patent/SG133545A1/en unknown
- 2006-12-18 SG SG2010013332A patent/SG173243A1/en unknown
- 2006-12-18 PE PE2006001619A patent/PE20071004A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 CR CR8820A patent/CR8820A/es unknown
- 2006-12-18 MX MXPA06014885A patent/MXPA06014885A/es active IP Right Grant
- 2006-12-18 AP AP2006003859A patent/AP2119A/xx active
- 2006-12-19 NO NO20065905A patent/NO337640B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-12-20 ES ES06291993T patent/ES2366570T3/es active Active
- 2006-12-20 AR ARP060105639A patent/AR058574A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-20 TW TW095148005A patent/TWI369206B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-12-20 EP EP10011132A patent/EP2298297A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-12-20 NZ NZ552221A patent/NZ552221A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-20 ME MEP-2011-227A patent/ME01958B/me unknown
- 2006-12-20 US US11/642,899 patent/US20070142355A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-20 AT AT06291993T patent/ATE508742T1/de active
- 2006-12-20 EA EA200602155A patent/EA011253B1/ru unknown
- 2006-12-20 UA UAA200613550A patent/UA86417C2/ru unknown
- 2006-12-20 PT PT06291993T patent/PT1800678E/pt unknown
- 2006-12-20 PL PL06291993T patent/PL1800678T3/pl unknown
- 2006-12-20 CO CO06127403A patent/CO5790168A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-20 GE GEAP20069774A patent/GEP20094604B/en unknown
- 2006-12-20 WO PCT/FR2006/002803 patent/WO2007077327A1/fr active Application Filing
- 2006-12-20 DK DK06291993.1T patent/DK1800678T3/da active
- 2006-12-20 EP EP06291993A patent/EP1800678B1/fr active Active
- 2006-12-20 RS RS20110227A patent/RS51731B/en unknown
- 2006-12-20 SI SI200631066T patent/SI1800678T1/sl unknown
- 2006-12-20 GT GT200600522A patent/GT200600522A/es unknown
- 2006-12-20 IL IL180204A patent/IL180204A/en active IP Right Grant
- 2006-12-20 SA SA06270480A patent/SA06270480B1/ar unknown
- 2006-12-20 MY MYPI20064722A patent/MY146956A/en unknown
- 2006-12-21 ZA ZA200610824A patent/ZA200610824B/en unknown
- 2006-12-21 AU AU2006252210A patent/AU2006252210B2/en not_active Ceased
- 2006-12-21 JO JO2006489A patent/JO2699B1/en active
- 2006-12-21 BR BRPI0605517-6A patent/BRPI0605517A/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-12-21 CN CN2006100643181A patent/CN101015557B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-21 JP JP2006343823A patent/JP4705564B2/ja active Active
- 2006-12-21 KR KR1020060131721A patent/KR100907583B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-21 CA CA2571644A patent/CA2571644C/fr active Active
-
2007
- 2007-11-05 HK HK07112004.2A patent/HK1106444A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-15 KR KR1020090032796A patent/KR20090047424A/ko not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-02 JP JP2010269235A patent/JP2011079854A/ja active Pending
-
2011
- 2011-06-20 CY CY20111100586T patent/CY1111575T1/el unknown
- 2011-07-15 HR HR20110532T patent/HRP20110532T1/hr unknown
-
2012
- 2012-04-09 US US13/442,213 patent/US20120196850A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471388A2 (de) * | 1987-10-30 | 1992-02-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz |
| WO2001078699A2 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Verwendung von bradycardica bei der behandlung von mit hypertrophie einhergehenden myocarderkrankungen und neue arzneimittelkombinationen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO337640B1 (no) | Ny assosiasjon av en sinusknute If strøminhibitor og en angiotensinkonvertaseinhibitor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den | |
| TWI468164B (zh) | 竇房結Ｉｆ電流抑制劑及血管收縮素轉化酶抑制劑之結合用於治療心衰竭之用途 | |
| NO337509B1 (no) | Ny assosiasjon av en sinusknute If strøminhibitor og en kalsiuminhibitor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende den | |
| JP2005511631A (ja) | 脳血管障害発作の急性期における高血圧症の治療 | |
| JP2008133229A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2005030202A1 (en) | Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating cerebrovascular disorders | |
| OA16276A (fr) | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant IF sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. | |
| DISE | Prevention of cardiovascular disease: an evidence-based clinical aid 2004 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |