MD4788C1 - Utilizarea derivatului de glutarimidă pentru tratarea afecţiunilor, legate de activitatea aberantă a citokinelor - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la medicină, în special la prevenirea şi/sau tratamentul afecţiunilor legate de activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), preponderent, la tratamentul alveolitei, sindromului algic, febrei şi temperaturii înalte, artritei reumatoide, precum şi a altor boli, utilizând compusul 1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dioneisau sarea acceptabilă farmaceutic sau solvatul acestuia.Compusul dat, precum şi sărurile lui acceptabile farmaceutic, sunt extrem de eficiente în inhibarea activităţii enzimei glutaminilciclaza, implicate, în particular, în procesele de modificare post-translaţională a citokinelor menţionate.

Description

Prezenta invenţie se referă la medicină şi, în particular, la terapia afecţiunilor, asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), preponderent, la terapia alveolitei, simptomului algic, a febrei, artritei reumatoide, precum şi a altor boli, prin utilizarea unui compus, care este eficient în inhibarea enzimei glutaminilciclazei implicate, în special, în procesele de modificare post-translaţională a citokinelor menţionate.

Citokinele - reprezintă o grupă de proteine şi peptide asemănătoare hormonilor, secretate de celulele sistemului imunitar şi de alte tipuri de celule şi sunt implicate în controlul dezvoltării şi homeostaziei sistemului imunitar, controlul creşterii şi diferenţierii celulelor sanguine (sistemul hematopoiezei) şi în reacţiile de protecţie nespecifice ale organismului. Citokinele sunt, de asemenea, implicate în reglarea creşterii, diferenţierii şi duratei de viaţă a celulelor şi în gestionarea apoptozei.

Producţia citokinelor de către celulele mamiferelor este un proces complex şi în mai multe etape. Majoritatea citokinelor (de exemplu, fractalkina şi proteinele chemoatractante monocitare) sunt exprimate sub formă de un precursor inactiv, din care în timpul clivajului peptidei de semnal şi modificării post-translaţionale a unor reziduuri aparte de aminoacizi ale proteinei se formează o formă activă a citokinei. Una dintre cele mai importante modificări post-translaţionale este piroglutaminarea reziduului de citokină N-terminal. Piroglutaminarea creşte semnificativ stabilitatea hormonilor şi a chemokinelor, care conţin reziduul N-terminal al glutaminei sau al acidului glutamic. Piroglutaminarea reziduului N-terminal este catalizată de enzima glutaminilciclază (QPCT sau QC) (J. Biol. Chem. 2003 Dec, vol. 12, no 278(50), p. 49773-49779; J. Mol. Biol. 2008 Jun 20, no 379(5), p. 966-980). Glutaminilciclaza are o specificitate largă a substratului şi este implicată în modificarea post-translaţională a unui şir de molecule peptidice. În special, proteinele chemoatractante monocitare sunt substraturi de glutaminilciclază bine studiate (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) (EMBO Mol. Med. 2011 Sep., no 3(9), p. 545-558) şi fractalkină (Biosci. Rep. 2017 Aug 23, no 37(4)). În studiile specificităţii substratului glutaminilciclazei s-a demonstrat că enzima poate cataliza piroglutaminarea diferitor substraturi, indiferent de lungimea lanţului polipeptidic (FEBS Lett. 2004 Apr 9, no 563 (1-3), p. 191-196; J. Biol. Chem. 2011 Apr 8, no 286(14), p. 12439-12449).

Întrucât piroglutaminarea reziduului N-terminal, mediat de glutaminilciclază, creşte semnificativ stabilitatea fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare, o strategie, direcţionată spre inhibarea glutaminilciclazei, este o posibilă abordare pentru modularea activităţii aberante a citokinelor menţionate. Astfel, inhibitorii glutaminilciclazei evident pot fi utilizaţi pentru a trata un şir de boli şi, în special, boli ale căilor respiratoare. Patogenia acestor boli este asociată cu biosinteza excesivă a citokinelor şi, în special, a proteinelor chemoatractante monocitare CCL2 şi CCL7 [1] şi a fractalkinei [2], care sunt substraturi ale glutaminilciclazei (Biosci. Rep. 2017 Aug 23, no 37(4), pii: BSR20170712; EMBO Mol. Med. 2011 Sep; no 3(9), p. 545-558). S-a demonstrat că neutralizarea CCL2 şi CCL7 cu folosirea anticorpilor reduce semnificativ fluxul de leucocite, în particular, de neutrofile, în căile respiratoare inferioare ale animalelor experimentale [1]. Efectul lipopolizaharidelor bacteriene, al acidului lipoteichoic sau al altor iritanţi asupra membranei mucoase a organelor sistemului respirator conduce la o creştere a secreţiei de proteină chemoatractantă monocitară CCL2 de către celulele musculaturii netede a bronhiilor [3] şi la o creştere a concentraţiei de CCL2 în lavajul bronhioalveolar [4]. Creşterea concentraţiei de CCL2, la rândul său, determină migrarea celulelor sistemului imunitar (preponderant a monocitelor, neutrofilelor şi bazofilelor) şi dezvoltarea unui răspuns aberant asociat cu eliberarea unei cantităţi mari de chemokine (TNFα, IL-1, IL-6) şi a formelor active de oxigen, care deteriorează celulele înconjurătoare ale sistemului respirator, în particular, ale bronhiilor (Immunobiology. 2016 Feb, no 221(2), p. 182-187; Int. J. Biol. Sci. 2012, no 8(9), p. 1281-1290, [5]). Deteriorarea regiunilor inferioare ale căilor respiratorii conduce la dezvoltarea şi menţinerea activităţii crescute a celulelor sistemului imunitar şi la distrugerea ulterioară a ţesuturilor sistemului respirator.

Este important de menţionat, că dezvoltarea mediată de CCL2 a inflamaţiei neutrofile şi dezvoltarea unui răspuns aberant, asociat cu eliberarea de citokine pirogenice (IL-1, TNFα, IL-6) conduce la creşterea temperaturii şi la instalarea febrei (J. Infect. Dis. 1999 Mar, no 179, Suppl. 2, p. S294-304, [6]). Astfel, inhibarea activităţii glutaminilciclazei poate conduce la o reducere a concentraţiei de CCL2, la o diminuare a expresivităţii răspunsului imun aberant şi la o scădere a gravităţii febrei şi la normalizarea temperaturii.

Adiţional la febră şi la temperatura înaltă, sindromul algic este, de asemenea, un simptom extrem de frecvent al diferitor boli. Evident, că o diminuare a expresivităţii răspunsului aberant, asociat cu eliberarea unei cantităţi crescute de forme active de oxigen, care afectează ţesuturile adiacente, ar trebui să conducă de la sine la o reducere a gravităţii sindromului durerii. Totodată, în studiile recente a fost arătat rolul cheie al fractalkinei în patogenia durerii cronice [7]. Inhibitorii glutaminilciclazei pot fi folosiţi pentru a trata diferite boli autoimune, în particular, artrita reumatoidă. Fractalkina este unul dintre mediatorii cheie pro-inflamatori, implicaţi în dezvoltarea bolilor autoimune. Interacţiunea dintre fractalkină şi receptorul său unical (CX3CR1) induce adhezia celulară, chimiotaxia şi supravieţuirea celulelor (Mol. Interv. 2010 Oct, no 10(5), p. 263-270). Nivelul de fractalkine este înalt la pacienţii cu artrită reumatoidă (AR) [8] şi corelează cu gravitatea bolii. Fractalkina este exprimată pe sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor şi celulele endoteliale din ţesutul sinovial al pacienţilor cu artrită reumatoidă. Expresia fractalkinei este amplificată de factorul de necroză tumorală α şi interferon-Γ, şi în artrita reumatoidă contribuie la migrarea monocitelor, celulelor T şi a precursorilor osteoclastelor în ţesutul sinovial [8]. Fractalkina induce, de asemenea, formarea de mediatori inflamatori de către macrofage, celulele T şi sinoviocitele asemănătoare fibroblastului. Mai mult decât atât, fractalkina promovează angiogeneza şi osteoclastogeneza.

Astfel, pe baza datelor din literatură, se poate concluziona că o strategie, care vizează inhibarea glutaminilciclazei este o posibilă abordare a tratamentului sindromului algic, al febrei şi al unui şir de boli, cum ar fi alveolita, artrita reumatoidă, etc.

Însă, până în prezent nu există nici un medicament, care să acţioneze ca un inhibitor al glutaminilciclazei, care ar fi folosit în tratamentul bolilor asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare, de aceea persistă necesitatea creării şi implementării în clinică a unor medicamente noi eficiente bazate pe inhibitori de glutaminilciclază.

Prezenta invenţie se referă la utilizarea unui nou compus chimic, care este un inhibitor al glutaminilciclazei şi este eficient în suprimarea activităţii aberante a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare, pentru tratamentul sindromului algic, al febrei, alveolitei, artritei reumatoide, psoriazisului, precum şi al altor afecţiuni.

Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie este crearea unui nou medicament, eficient pentru prevenirea şi/sau tratamentul bolilor asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), de preferinţă, tratamentul sindromului algic, al febrei, alveolitei, artritei reumatoide, precum şi al altor afecţiuni.

Rezultatul tehnic al prezentei invenţii este elaborarea şi obţinerea unui inhibitor eficient al glutaminilciclazei, caracterizat printr-o activitate inhibitoare înaltă, care permite utilizarea acestui inhibitor pentru tratamentul sindromului algic, al febrei, alveolitei, artritei reumatoide, precum şi al altor afecţiuni asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi/sau proteinei chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13). Efectul terapeutic indicat este obţinut prin inhibarea activităţii enzimei glutaminilciclază, ceea ce poate conduce la suprimarea activităţii aberante a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), precum şi la o reducere a concentraţiei de citokine menţionate în zona de dezvoltare a procesului patologic.

Rezultatul tehnic specificat este obţinut folosind compusul 1-(2-(1H-imidazol-4-il) etil)piperidin-2,6-dionă (compusul 1)

sau sărurile sau solvatul acestuia în calitate de compus, care suprimă activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4.

Rezultatul tehnic specificat este obţinut folosind, de asemenea, compusul 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau sărurile sau solvatul acestuia pentru obţinerea unui medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul tulburării, asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13).

Invenţia include, de asemenea, o metodă de prevenire şi/sau de tratare a unei tulburări asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) în organism, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de 1-(2-(1H-)imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil al acesteia. O astfel de tulburare, asociate cu activitatea citokinelor, care sunt substraturi ale enzimei glutaminilciclază, în unele variante nelimitative de realizare a invenţiei, reprezintă sindromul algic, febra, temperatura înalt, alveolita şi artrita reumatoidă şi nu reprezintă psoriazis. În cazuri particulare de realizare a invenţiei, organismul reprezintă un organism uman sau animal.

Compusul 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă este descris în cererea de brevet de invenţie WO 2014/168522.

În particular, invenţia se referă la un medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul bolii sau stării, asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), care include în calitate de component activ 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă:

sau o sare sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia.

Boala, pentru tratamentul căreia este direcţionat acest medicament, este selectată din grupa, cuprinzând alveolită sau o boală autoimună, în particular artrită reumatoidă, şi nu reprezintă psoriasis, precum şi sindromul algic.

Starea, pentru tratamentul căreia este direcţionat acest medicament, este selectată din grupa, cuprinzând febră şi temperatură înaltă.

Acest component activ sau o sare sau un solvat farmaceutic acceptabil al acestuia se conţine într-o cantitate eficientă pentru a preveni şi/sau pentru a trata o boală sau o stare, asociată cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13). Cantitatea de component activ specificat în medicament asigură o doză de acesta de la 0,01 până la 0,2 g per pacient pe zi.

De preferinţă, cantitatea de component activ menţionat în medicament asigură o doză de acesta de la 0,1 până la 0,2 g per pacient pe zi.

În continuare, invenţia include o metodă de prevenire şi/sau de tratare a unei boli sau stări, asociate cu activitatea aberantă a fractalkinelor şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) în organism, cuprinzând administrarea în organismul specificat a unei cantităţi eficiente de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă:

sau de o sare sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia.

Boala, pentru tratamentul căreia este direcţionată această metodă, este selectată din grupa, cuprinzând alveolită sau o boală autoimună, în particular artrită reumatoidă, şi nu reprezintă psoriazis, precum şi sindromul algic.

Starea, pentru tratamentul căreia este direcţionat acest medicament, este selectată din grupa, cuprinzând febră şi temperatură înaltă.

Doza de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil, utilizată în metoda conform prezentei invenţii, constituie de la 0,01 până la 0,2 g per pacient în zi.

Preponderent, doza de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil, utilizată în metoda conform prezentei invenţii, constituie de la 0,1 până la 0,2 g per pacient în zi.

În continuare prezenta invenţie prevede utilizarea 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionei:

sau a unei sări sau solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul bolii sau stării, asociate cu activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13).

Totodată boala, pentru profilaxia şi/sau tratamentul căreia este direcţionată prezenta invenţie, este selectată din grupa, cuprinzând alveolită sau o boală autoimună, în particular artrită reumatoidă, şi nu reprezintă psoriazis, precum şi sindromul algic.

Starea, pentru profilaxia şi/sau tratamentul căreia este direcţionată prezenta invenţie, este selectată din grupa, cuprinzând febră şi temperatură înaltă.

Cantitatea de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil în medicamentul menţionat asigură doza de acesta de la 0,01 până la 0,2 g per pacient în zi.

Preponderent, cantitatea de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil în medicamentul menţionat asigură doza de acesta de la 0,1 până la 0,2 g per pacient în zi.

Descrierea detaliată a invenţiei.

Obţinerea compusului 1, care este obiect al prezentei invenţii, este descrisă în invenţia WO 2014/168522.

Studiile compusului 1, care este obiect al prezentei invenţii, în modele de diferite boli au permis de a stabili, că utilizarea compusului 1 reduce concludent fluxul de celule ale sistemului imunitar mediat de citokine. Astfel, s-a arătat că compusul 1 influenţează activitatea aberantă a diferitor citokine. Reducerea activităţii aberante a citokinelor şi a fluxului de celule ale sistemului imunitar poate fi utilizată în tratamentul unui şir de afecţiuni, în special, ale căilor respiratoare, cum ar fi alveolita. Căutarea unor posibile ţinte terapeutice, folosind metode de chimie computaţională, modelare moleculară şi testări in vitro asupra preparatului enzimatic au relevat, că efectul terapeutic observat al compusului 1 se asociază cu capacitatea acestui compus de a inhiba activitatea glutaminilciclazei.

Astfel, compusul 1 are o activitate farmacologică necunoscută anterior, asociată cu inhibarea acţiunii enzimei glutaminilciclază şi efectul indirect asupra biosintezei şi activităţii fractalkinei şi proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), ceea ce atestă aplicabilitatea compusului 1 pentru terapia sindromului algic, febrei, alveolitei, artritei reumatoide, şi altor boli.

Termeni şi definiţii

Termenul „activitate aberantă” a unei citokine în acest document înseamnă o activitate, care este semnificativ diferită de nivelul de bază al activităţii acestei citokine în organism în absenţa patologiei. Activitatea aberantă poate fi cauzată de producerea excesivă de citokine, de alterarea proceselor, asociate cu degradarea citokinei, precum şi de alţi factori.

Termenul "compus 1" se referă la compusul 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă, reprezentat, de asemenea, prin formula de structură:

Termenul ”săruri farmaceutic acceptabile” sau ”săruri” include săruri active ale compuşilor, care sunt preparate cu acizi relativ netoxici. Exemplele de săruri netoxice farmaceutic acceptabile reprezintă sărurile formate cu acizi anorganici, cum ar fi acizii clorhidric, bromhidric, fosforic, sulfuric şi clorhidric sau acizi organici, cum ar fi acizii acetic, oxalic, maleic, tartric, succinic, citric sau malonic sau obţinute prin alte metode, utilizate în acest domeniu. Alte săruri farmaceutic acceptabile includ adipinat, alginat, ascorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, citrat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecil sulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glucogenptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanat, hexanat, hidroiodură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat (mesilat), 2-naftalensulfonat, nicotinat, nitrat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, polifumarat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat (tosilat), undekanat, valerat, etc.

Termenul "solvat" este utilizat pentru a descrie un complex molecular, care cuprinde un compus al invenţiei şi una sau mai multe molecule de un solvent farmaceutic acceptabil, de exemplu etanol.

Termenul "glutaminilciclază" înseamnă enzima aminoaciltransferază, implicată în conversia glutaminei N-terminale în piroglutamină în diferite substraturi peptidice. Formarea piroglutamatului N-terminal protejează peptidele, hormonii şi chemokinele biologic active de degradare cu exopeptidaze şi, în unele cazuri, poate creşte afinitatea liganzilor pentru receptorii lor.

Termenii ”tratament”, ”terapie” cuprinde tratamentul stărilor patologice la mamifere, de preferinţă la oameni, şi includ: a) reducerea, b) blocarea (suspendarea) evoluţiei bolii, c) ameliorarea gravităţii bolii, adică inducerea regresiei bolii, d) inversarea bolii sau stării, pentru care se aplică acest termen, sau a unui sau mai multor simptome ale acestei boli sau stări.

Termenul ”profilaxie”, ”prevenire” cuprinde eliminarea factorilor de risc, precum şi tratamentul profilactic al stadiilor subclinice ale bolii la mamifere, de preferinţă la oameni, vizând reducerea probabilităţii apariţiei stadiilor clinice ale bolii. Pacienţii pentru terapia profilactică sunt selectaţi pe baza unor factori care, pe baza datelor cunoscute, implică o creştere a riscului de declanşare a etapelor clinice de boală, comparativ cu populaţia generală. Terapia preventivă include a) profilaxia primară şi b) profilaxia secundară. Profilaxia primară este definită ca tratament profilactic al pacienţilor, la care stadiul clinic al bolii nu a apărut încă. Profilaxia secundară este prevenirea reapariţiei aceloraşi stări clinice sau a stării clinice similare bolii.

Compusul 1, care este obiectul prezentei invenţii, este de perspectivă pentru tratamentul sindromului algic, al febrei, alveolitei, artritei reumatoide. În unele variante de realizare a invenţiei, compusul prezentei invenţii poate fi utilizat pentru prevenirea sau reducerea expresivităţii febrei, normalizarea temperaturii şi pentru atenuarea durerii.

Metodă de utilizare terapeutică a compuşilor.

Obiectul prezentei invenţii prevede, de asemenea, administrarea la un subiect, care are nevoie de un tratament adecvat, a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus conform prezentei invenţii. Printr-o cantitate terapeutic eficientă se înţelege o asemenea cantitate de compus, administrat sau livrat unui pacient, în care pacientul cel mai probabil va prezenta răspunsul dezirabil la tratament (profilaxie). Cantitatea exactă necesară poate varia de la subiect la subiect, în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi starea generală a pacientului, severitatea bolii, metoda de administrare a medicamentului, tratamentul combinat cu alte medicamente, etc.

Compusul, conform prezentei invenţii, sau compoziţia farmaceutică cu conţinut de acest compus pot fi administrate pacientului în orice cantitate şi pe orice cale de administrare, cu condiţia ca o astfel de doză şi o astfel de cale de administrare sunt eficiente pentru tratamentul sau profilaxia bolilor menţionate mai sus. Este preferată calea orală de administrare. De preferinţă, doza zilnică de substanţă activă (compuşi ai invenţiei) constituie de la 0,01 până la 0,2 g per pacient pe zi, cea mai preferabilă fiind doza zilnică de 100…200 mg/zi.

După amestecarea cantităţii necesare de compus, conform prezentei invenţii, (pentru asigurarea dozei necesare) cu un purtător farmaceutic acceptabil, medicamentele (compoziţiile farmaceutice) ale invenţiei pot fi administrate în organismul uman sau al altor animale oral, parenteral, topic, etc.

Administrarea poate fi realizată atât o singură data, cât şi de mai multe ori pe zi, săptămână (sau la orice alt interval de timp), sau din când în când, în conformitate cu necesităţile. Mai mult decât atât, medicamentul (compoziţia farmaceutică), conform prezentei invenţii, poate fi administrat în organismul pacientului în fiecare zi timp de o anumită perioadă de timp (de exemplu, 5…90 de zile), urmat de o perioadă fără administrarea medicamentului (compoziţiei farmaceutică), conform invenţiei, (care constituie, de exemplu, 1…30 de zile).

În acel caz, în care medicamentul cu conţinut de compus al invenţiei este parte a unui regim de terapie combinată, doza din fiecare component al terapiei combinate se administrează timp de o perioadă necesară pentru tratament. Compuşii, care constituie terapia combinată, pot fi administraţi în organismul pacientului atât o singură dată, sub formă de doză cu conţinut de toate componentele, cât şi sub forma de dozări individuale ale componentelor.

Utilizarea compusului 1 în terapia combinată.

Deşi compusul 1 al prezentei invenţii poate fi administrat ca un agent farmaceutic activ individual, el poate fi, de asemenea, utilizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi, în particular, alt agent poate reprezenta un preparat anti-inflamator nesteroid, glucocorticosteroid, anticorp monoclonal, etc. În cadrul administrării combinate pe cale orală, agenţii terapeutici pot reprezenta diferite forme medicamentoase, care se administrează simultan sau succesiv în momente diferite, sau agenţii terapeutici pot fi combinaţi într-o singură formă medicamentoasă.

Expresia "terapie combinată", în ceea ce priveşte compuşii acestei invenţii în combinaţie cu alţi agenţi farmaceutici, înseamnă administrarea simultană sau succesivă a tuturor agenţilor, care într-un fel sau altul vor asigura un efect benefic al combinaţiei de medicamente. Administrarea concomitentă include, în particular, co-administrarea, de exemplu, într-o tabletă, capsulă, injecţie sau într-o altă formă, având un raport fix de substanţe active, precum şi livrarea simultană în câteva forme medicamentoase separate pentru fiecare compus, respectiv.

Astfel, administrarea compuşilor acestei invenţii poate fi realizată în combinaţie cu metode suplimentare de tratament, cunoscute specialiştilor în domeniul prevenirii şi tratamentului bolilor relevante, inclusiv utilizarea medicamentelor antibacteriene, citostatice, preparatelor pentru suprimarea simptomelor sau efectelor secundare ale unuia dintre medicamente.

În cazul, în care forma medicamentoasă reprezintă o doză fixă, o astfel de combinaţie foloseşte compuşii acestei invenţii într-un interval de dozare acceptabil. Compusul 1, conform prezentei invenţii, poate fi, de asemenea, administrat în organismul pacientului succesiv cu alţi agenţi, în acel caz când combinaţia acestor preparate este imposibilă. Invenţia nu este limitată de succesiunea administrării; compusul prezentei invenţii poate fi administrat pacientului concomitent, înainte sau după administrarea unui alt preparat.

Exemple

Obţinerea compusului, conform prezentei invenţii

Obţinerea compusului 1, care este obiectul prezentei invenţii, este descrisă în cererea WO 2014/168522.

Studiul efectului compusului 1 asupra activităţii enzimatice a glutaminilciclazei umane in vitro.

În cadrul studiilor influenţei compusului 1, care este obiect al prezentei invenţii, asupra activităţii enzimatice a glutaminilciclazei in vitro, s-a determinat pentru prima dată efectul inhibitor direct al compusului 1 asupra glutaminilciclazei intracelulare recombinate umane.

Activitatea glutaminilciclazei la diferite concentraţii ale compusului 1 a fost studiată la 25°C folosind un substrat fluorescent de L-glutaminil 2-naftilamidă (Gln-bNA) (Anal. Biochem. 2002 Apr 1, no 303 (1), p. 49-56). Un amestec de reacţie cu volum de 100 µl conţinea 50 µM de substrat fluorogen; ~ 0,2 unităţi de piroglutaminil aminopeptidază umană (1 unitate este definită drept cantitate, care hidrolizează 1 micromol pGlu-bNA pe minut) şi o alicotă de glutaminilciclază intracelulară recombinantă umană (gQC) în 50 mM Trisaminometan-HCl şi 5% glicerină, pH 8,0. Reacţia a fost iniţiată prin adiţia la amestecul de reacţie a unei alicote de glutaminilciclază, incubată cu compusul 1, timp de 5 min. Evoluţia ulterioară a reacţiei a fost monitorizată spectrofotometric (lungimea de undă a excitaţiei şi a emisiilor constituia 320 şi 410 nm). Activitatea enzimatică a fost determinată după cantitatea de 2-naftilamidă eliminată (bNA), calculată din curba de calibrare. Valorile IC50 au fost calculate utilizând regresia neliniară a curbei „concentraţie de inhibitor” - ”activitate enzimatică”. În calitate de substanţă de comparaţie s-a utilizat un inhibitor cunoscut al glutaminilciclazei - compusul PBD150 (J. Med. Chem. 2006 Jan 26, no 49(2), p. 664-677).

În rezultatul experimentului s-a constatat, că compusul 1 inhibă activitatea glutaminilciclazei intracelulare cu IC50=50,9 µM.

Studiul activităţii compusului 1 pe un model de chemotaxie a macrofagelor şi neutrofilelor în focarul inflamaţiei (saculeţul de carragenină) la şoareci.

Inducerea chemotaxiei macrofagelor şi neutrofilelor în focarul de inflamaţie (săculeţul de carrageenină) la şoareci s-a efectuat conform metodei standard (Curr. Protoc. Pharmacol. 2012, vol. 5, p. 5-6). Cu şase zile înainte de inducerea inflamaţiei, şoarecii-femele din linia Balb/c au fost plasaţi într-o cameră cu CO2 până la instalarea anesteziei timp de 30 de secunde, apoi animalelor subcutanat în regiunea intracapsulară a spatelui cu o seringă sterilă, umplută cu aer, s-au introdus 5 ml de aer. Peste 3 zile pentru menţinerea integrităţii sacului de aer fără mărirea ranei s-au injectat 2,5 ml de aer în acelaşi loc. În ziua 6 sub anestezie CO2 pentru inducerea inflamaţiei nemijlocit în sac s-a introdus 1 ml de 1% soluţie de carrageenină, preparată în soluţie salină fiziologică. Compusul studiat s-a administrat intragastric cu 1 oră înainte de administrarea carrageeninei şi apoi la fiecare 10…12 ore în volum de 0,1 ml. Ultima administrare - cu 12 ore înainte de sacrificare. Eutanasia prin inhalare de CO2 s-a efectuat peste 48 de ore după injectarea carrageeninei. Imediat după eutanasie, în interiorul săculeţului cu o seringă sterilă s-a introdus 1 ml de soluţie salină fiziologică, conţinând 5,4 mM EDTA, la temperatura camerei. După un masaj uşor a zonei saculeţului cu aer, s-a făcut o incizie sagitală transversală a săculeţului şi cu un dozator s-a colectat exudatul. După centrifugarea exudatului, s-au preparat frotiuri din precipitatul celular, care au fost apoi fixate în metanol şi colorate conform Romanovsky-Giemsa. Apoi pe frotiuri la microscop s-a determinat numărul de macrofage şi neutrofile. Numărarea celulelor s-a efectuat până la 100 buc.

Rezultatele studiului au arătat, că introducerea carrageeninei în cavitatea saculeţului de aer provocă un flux de neutrofile şi macrofage în focarul inflamaţiei (Tabelul 1). Astfel, se formează modelul chimiotaxiei neutrofilelor şi macrofagelor.

Administrarea intragastrică a compusului 1 la animale a redus numărul de neutrofile şi macrofage din cavitatea săculeţului până la nivelul animalelor intacte. Astfel, rezultatele obţinute sugerează, că compusul 1 previne chemotaxia neutrofilelor şi macrofagelor (Tabelul 1).

Numărul de celule inflamatorii în exudatul din săculeţul de carrageenină într-un model de chemotaxie a neutrofilelor şi macrofagelor în focarul inflamaţiei (săculeţul de carrageenină) la şoareci, ×109/l (M±m, n=10)

Tabelul 1

Grupa Doza de compus, mg/kg Neutrofile, ×109/l Macrofage, ×109/l Intacţi - 0,3±0,1 0,6±0,1 Control - 2,2±0,4* 7,7±1,5* Compusul 1 30 0,6±0,1 & 0,6±0,2 &

Notă:

* - diferenţa de grupa intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05

Studiul activităţii compusului 1 pe modelul chemotaxiei macrofagelor în focarul inflamaţiei (peritonită tioglicolată) la şoareci.

Inducerea chemotaxiei macrofagelor în focarul inflamaţiei (peritonita tioglicolată) la şoareci s-a realizat după o metodă standard (J. Leukoc. Biol. 2009, vol. 86. (2), p. 361-370). Şoarecilor-masculi de linia Balb/c s-a administrat intraperitoneal 2 ml de 3% mediu tioglicolic, care a fost păstrat timp de 1 lună. Prepararea mediului tioglicolic s-a efectuat după cum urmează: 15 g de mediu tioglicolic uscat s-au agitat în 500 ml de apă distilată, s-a fiert la 100°C, timp de 2 min, s-a filtrat printr-un filtru de hârtie, s-a turnat în eprubetei sterile de 50 ml şi s-a sterilizat prin autoclavare la temperatura de 121°C, timp de 15 min.

Animalelor intacte le-au fost administrate intraperitoneal 2 ml de soluţie fiziologică. Compusul de testat s-a administrat la animale intragastric cu 1 oră înainte de administrarea tioglicolatului, la 24 şi 48 de ore după administrarea tioglicolatului.

Peste 72 de ore animalele au fost eutanasiate într-o cameră în CO2, regiunea peritoneală a fost umezită cu 70% alcool, pielea de pe cavitatea peritoneală a fost tăiată cu atenţie, cu o seringă s-a administrat intraperitoneal 5 ml de tampon fosfat-salin rece cu conţinut de 0,1% acid etilendiamintetraacetic. După un masaj uşor al cavităţii peritoneale exudatul a fost colectat cu o seringă în eprubete şi a fost determinat volumul de exudat colectat.

Din precipitatul celular s-au preparat frotiuri, care ulterior au fost fixate în metanol (5 min) şi colorate conform Romanovsky-Giemsa (40 min la temperatura de 20...22°C). Pe frotiuri în mod obişnuit la un microscop Olympus bx51 (la o mărire de 100x) s-a numărat cantitatea de monocite/macrofage. Numărarea celulelor s-a efectuat până la 100 buc.

Rezultatele studiului au arătat, că administrarea intraperitoneală a mediului tioglicolic a determinat o creştere marcantă a numărului de macrofage în exudatul peritoneal al şoarecilor (Tabelul 2). Astfel, modelul de chemotaxie a macrofagelor s-a format.

Administrarea intragastrică a compusului 1 la animale a redus numărul de macrofage în exudatul peritoneal la şoareci până la nivelul la animalele intacte. Astfel, rezultatele obţinute sugerează, că compusul 1 previne chemotaxia macrofagelor în focarul de inflamaţie (Tabelul 2).

Numărul de macrofage în exudatul peritoneal pe modelul de chemotaxie a macrofagelor în focarul de inflamaţie (peritonita tioglicolată) la şoareci, ×109/l (M±m, n=10)

Tabelul 2

Grupa Doza de compus, mg/kg Macrofage, ×109/l Intacţi - 0,84±0,16 Control - 2,81±0,21* Compusul 1 30 0,84±0,16 &

Notă:

* - diferenţa de grupa intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05

Studiul activităţii compusului 1 într-un model de pneumonie neinfecţioasă indusă cu extract de fum de ţigară.

Pneumonia neinfecţioasă la şoareci a fost indusă printr-o metodă standard (Zhang Y., Cao J., Chen Y., Chen P., Peng H., Cai S., Luo H., Wu S.J. Intraperitoneal injection of cigarette smoke extract induced emphysema, and injury of cardiac and skeletal muscles in BALB/C mice. Exp. Lung. Res. 2013 Feb, no 39(1), p. 18-31) Şoarecilor-masculi din linia Balb/c s-a administrat intraperitoneal extract de fum de ţigară (ESD, 0,45 ml/20 mg) în zilele 0, 11, 15, 17, 19 şi 22. ESD s-a obţinut după cum urmează: 5 ţigarete au fost arse, fumul a fost filtrat, folosind o pompă de vid pentru îndepărtarea particulelor, şi colectat într-un vas care conţinea tampon fosfat-salin. Compusul 1 s-a administrat intragastric, zilnic, 1 dată pe zi, din ziua a 7 până în ziua a 27. Eutanasia s-a efectuat în ziua 28. Lobul drept al plămânului s-a fixat într-o soluţie de 10% formalină neutră, s-a trecut prin alcooli în concentraţii ascendente până la xilen şi s-a turnat în parafină printr-o metodă standard. Secţiunile deparafinate cu o grosime de 5 µm au fost colorate cu hematoxilină-eozină şi s-a efectuat examenul histologic.

Fiecare leziune a fost evaluată pe o scară de 5 puncte: 1 punct - infiltratul inflamator ocupă 0…20% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 2 puncte - infiltratul inflamator ocupă 21…40% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 3 puncte - infiltratul inflamator ocupă 41…60 % din suprafaţa preparatului histologic studiat, 4 puncte - infiltratul inflamator ocupă 61…80% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 5 puncte - infiltratul inflamator ocupă 81…100% din suprafaţa preparatului histologic studiat. De asemenea, s-a calculat indicele de distrugere a alveolelor (DI), procentul de alveole deteriorate în raport cu numărul total de alveole.

Rezultatele studiului au arătat, că administrarea repetată intraperitoneală a extractului de fum de ţigară la şoareci induce formarea de perivasculită, peribronşită, alveolită şi pneumonie interstiţială (Tabelul 3).

Administrarea intragastrică a compusului 1 a redus în mod semnificativ dezvoltarea perivasculitei, peribronşitei, alveolitei şi a pneumoniei interstiţiale (Tabelul 3). Rezultatele obţinute ne permit să concluzionăm, că compusul 1 va avea un efect terapeutic în bronşită, bronşiolită, alveolită şi pneumonie interstiţială.

Rezultatele examenului histologic pe model de pneumonie neinfecţioasă, indusă cu extract de fum de ţigară (M±m, n=12)

Tabelul 3

Grupa Doza de compus, mg/kg Perivasculită, puncte Peribronşită, puncte Alveolită (DI, %) Pneumonie interstiţială, puncte Intacţi - 0,71±0,20 0,51±0,19 11,5±1,2 0,99±0,20 Control - 1,50±0,24* 1,29±0,18 30,9±2,3* 1,81±0,27* Compusul 1 30 1,03±0,11& 0,13±0,07 & 20,5±2,5*& 1,08±0,16&

Notă:

* - diferenţa de grupa intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05

Studiul activităţii compusului 1 într-un model de pneumonie neinfecţioasă indusă de administrarea intranazală a poli I:C la şoareci

Inducerea pneumoniei la şoareci s-a realizat printr-o metodă standard (Eur. Respir. J. 2013, vol. 41 (5), p. 1147-1156). Şoarecilor-femele din linia Balb/c s-a administrat intranazal 8 µg/kg de acid polinozinin-policitidilic (poli I:C) în 30 µl de PBS în zilele 1, 2, 3 şi 4. Apoi, în zilele 15, 16, 17 şi 18 animalelor în acelaşi volum s-au administrat în acelaşi volum 2 µg/kg de poli I:C. Compusul 1 s-a administrat intragastric, zilnic 1 dată pe zi, din ziua a 6 până în ziua a 19. Toţi şoarecii au fost sacrificaţi în ziua a 19-a a studiului. Pe bronhia, care se extinde către plămânul drept, s-a aplicat o ligatură, plămânul stâng s-a spălat de 3 ori cu 0,8 ml de PBS steril. După fiecare administrare a PBS în plămân, s-a făcut un masaj uşor al plămânului, PBS s-a eliminat prin scurgere liberă. La sfârşit s-a cuantificat şi s-a înregistrat volumul final al lavajului bronhoalveolar rezultat (LBA). În LBA s-a estimat numărul de neutrofile (colorarea s-a efectuat conform Diff-Quik). Pentru examenul histologic lobul drept al plămânului a fost fixat în 10% soluţie de formalină neutră şi încorporat în parafină printr-o metodă standard. Secţiunile deparafinate cu o grosime de 5 µm au fost colorate cu hematoxilină-eozină. Fiecare leziune s-a evaluat pe o scară de 5 puncte: 1 punct - infiltratul inflamator ocupă 0…20% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 2 puncte - infiltratul inflamator ocupă 21…40% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 3 puncte - infiltratul inflamator ocupă 41…60 % din suprafaţa preparatului histologic studiat, 4 puncte - infiltratul inflamator ocupă 61…80% din suprafaţa preparatului histologic studiat, 5 puncte - infiltratul inflamator ocupă 81…100% din suprafaţa preparatului histologic studiat. De asemenea, s-a calculat indicele de distrugere a alveolelor (DI), procentul de alveole deteriorate în raport cu numărul total de alveole.

Rezultatele studiului au arătat, că administrarea nazală repetată a poli I:C la şoareci induce un flux de neutrofile în spaţiul bronhioalveolar, formarea de perivasculită, peribronşită, alveolită şi pneumonie interstiţială (Tabelele 4-5).

Administrarea intragastrică a compusului 1 a eliminat complet fluxul de neutrofile în spaţiul bronhioalveolar şi a redus semnificativ dezvoltarea perivasculitei, peribronşitei, alveolitei şi a pneumoniei interstiţiale (Tabelele 4-5).

Cantitatea de neutrofile în lavajul bronhioalveolar pe modelul de pneuminie neinfecţioasă, indusă de administrarea intranazală a poly I:C şoarecilor (M±m, n=7)

Tabelul 4

Grupa Doza de compus, mg/kg Neutrofile în 1 µl de LBA Intacţi - 0,0±0,0 Control - 39,8±36,0* Compusul 1 30 0,0±0,0&

Notă:

* - diferenţa de grupa intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05.

Rezultatele examenului histologic al ţesutului pulmonar pe modelul de pneumonie neinfecţioasă, indusă prin administrarea intranazală a poly I:C şoarecilor (M±m, n=7)

Tabelul 5

Grupa Doza de compus, mg/kg Perivasclită Peribronşită Alveolită (DI, %) Pneumonie interstiţială Intacţi - 0,36±0,18 0,43±0,20 10,3±1,7 0,57±0,20 Control - 1,57±0,37* 1,71±0,29* 21,5±2,6* 1,43±0,3* Compusul 1 30 0,80±0,31& 0,73±0,32& 11,5±1,5& 0,76±0,1&

Notă:

* - diferenţa de grupa intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05.

Rezultatele obţinute sugerează, că compusul 1 exercită efect terapeutic în bronşită, bronşiolită, pneumonie interstiţială, cât şi în alveolită.

Studiul activităţii compusului 1 pe un model de reacţie febrilă la şobolani.

Modelul de reacţie febrilă s-a realizat după o metodă standard (Tomazzeti J., A'vila D.S., Ferreira A.P.O., Martins J.S., Souza F.R., Royer C. Baker's yeast-induced fever in young rats: characterization and validation of an animal model for antipyretics screening, J. Neurosci. Methods. 2005, vol. 147, p. 29-350). Şobolanilor din linia Wistar subcutanat s-a administrat o suspensie de 20% drojdie de copt (12 ml/kg). Compusul studiat s-a administrat de două ori, intragastric, peste 2 ore şi 14 ore după administrarea drojdiei. Temperatura rectală a fost măsurată cu un electrotermometru înainte de introducerea pirogenului şi în cel mai înalt punct de instalare a reacţiei termice - peste 18 ore după aceasta.

Creşterea temperaturii rectale a corpului peste 18 ore după administrarea subcutanată a drojdiei şobolanilor, °С (M±m, n=10)

Tabelul 6

Grupa Doza de compus, mg/kg Creşterea temperaturii rectale a corpului, °С Intacţi - 0,06±0,04 Control - 1,67±0,14* Compusul 1 18 1,15±0,12*&

Notă:

* - diferenţa de grupa de intacţi, conform criteriului t-Student, p<0,05

& - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05

Studiul activităţii compusului 1 pe un model de reacţie specifică la durere prin iritarea chimică a peritoneului (testul "crampe acetice").

Modelul reacţiei specifice la durere prin iritarea chimică a peritoneului (testul "crampe acetice") s-a realizat printr-o metodă standard. Pentru realizarea testului ”crampe acetice” şoarecilor din linia Balb/c s-a administrat intraperitoneal 1% acid acetic în volum de 10 ml per 1 kg de masă corporală a animalului. Compusul studiat s-a administrat intragastric, o singură dată, cu 1 sau 2 ore înainte de administrarea acidului acetic. S-a evaluat numărul de crampe (contracţii convulsive ale muşchilor abdominali, însoţite de întinderea membrelor posterioare şi arcuirea spatelui) peste 15 min după administrarea acidului acetic.

Rezultatele studiului au arătat, că administrarea intragastrică a compusului 1 reduce în mod semnificativ numărul de crampe la şoareci, cauzate de administrarea intraperitoneală a acidului acetic (Tabelul 7). Datele obţinute permit de a concluziona, că compusul 1 are un efect analgezic pronunţat.

Numărul de crampe acetice pe un model de reacţie specifică la durere prin metoda de iritare chimică a peritoneului (testul «crampe acetice») (M±m, n=12)

Tabelul 7

Grupa Doza de compus, mg/kg Administrarea preparatelor Numărul de crampe peste 15 minute Control - Cu 1 oră până la administrarea acidului acetic 36,3±2,1 Compusul 1 30 23,8±3,7* 30 Cu 2 ore până la administrarea acidului acetic 22,7±2,6*

Notă:

* - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05.

Studiul activităţii compusului 1 pe modelul de stimulare a durerii termice ”placă fierbinte”.

Modelul de stimulare a durerii termice „placă fierbinte” s-a realizat printr-o metodă standard (Вальдман А.В., Игнатов Ю. Д. Центральные механизмы боли. Л., Наука, 1976). Compusul studiat s-a administrat la şoarecii din linia Balb/c intragastric, o singură dată. Peste 1, 4, 6, 12, 24 de ore după administrarea preparatului s-a efectuat testul ”placa fierbinte”. Pentru realizarea testului ”placă fierbinte”, şoarecii au fost plasaţi pe o placă fierbinte, a cărei temperatură (+ 55±1°C) era constantă. S-a înregistrat timpul primelor manifestări ale reacţiei la durere la şoareci (linsul labelor, sărituri) şi s-a calculat timpul mediu latent al pragului de sensibilitate la durere (PSD, sec) în fiecare grupă.

Rezultatele studiului au arătat, că în testul ”placă fierbinte” administrarea intragastrică a compusului 1 a crescut pragul de sensibilitate la durere al şoarecilor de 2 ori. Efectul farmacologic al compusului 1 a durat nu mai puţin de 24 de ore (Tabelul 8). Datele obţinute ne permit să concluzionăm, că compusul 1 are un efect analgezic pronunţat de durată.

Pragul sensibilităţii la durere (PSD) pe un model de stimulare a durerii termice „placă fierbinte”, % în raport cu valorile de până la administrarea preparatului (M±m, n=12)

Tabelul 8

Grupa Doza de compus, mg/kg PSD, % în raport cu valorile de până la administrarea preparatului Peste 1 oră după administrarea preparatului Peste 4 ore după administrarea preparatului Peste 6 ore după administrarea preparatului Peste 12 ore după administrarea preparatului Peste 24 ore după administrarea preparatului Control - 111,5±6,9 116,3±3,8 105,6±6,7 109,7±8,8 108,4±6,0 Compusul 1 30 192,6±12,7* 205,2±20,3* 194,2±12,0* 191,4±19,4* 234,7±26,1* Кеторол 15 146,4±16,6 195,9±30,0* 176,6±34,0 166,5±25,3 159,7±22,4

Notă:

* - diferenţa de grupa de control, conform criteriului t-Student, p<0,05

Prepararea formelor medicamentoase de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă (compusul 1).

Formele medicamentoase ale compusului 1 sau ale unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia pentru utilizare în conformitate cu prezenta invenţie sunt preparate prin metode standard, cum ar fi, de exemplu, procesele de amestecare, granulare, de formare a drajeului, de dizolvare.

Forma tabletată

Forma tabletată se prepară folosind următoarele ingrediente:

Compusul 1 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia 1…100 mg

Amidon de cartof 20…50 mg

Stearat de magneziu 3 mg

Aerosil 1 mg

Lactoză până la 300 mg

Componentele se amestecă şi se presează pentru formarea tabletelor cu o greutate de 300 mg fiecare.

Capsule de gelatină

Compusul 1 sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia - 100 mg,

Lactoză (zahăr din lapte), amidon de cartofi, dioxid de siliciu coloidal (aerosil), stearat de magneziu - până la obţinerea masei de conţinut al capsulei - 250 mg.

Ingredientele menţionate se amestecă, se granulează, granulele se plasează în capsule de gelatină solide în cantitate de 250 mg.

Supozitoare

Exemplu de compoziţie de supozitoriu:

Compusul 1 sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia 1...100 mg Unt de cacao cantitate, necesară pentru obţinerea supozitorului

În caz de necesitate este posibilă prepararea supozitoarelor rectale, vaginale şi uretrale cu umpluturi corespunzătoare.

Pulbere pentru prepararea soluţiilor pentru injecţii

Exemplul compoziţiei 1:

Compusul 1 sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia 10...100 мг

În calitate de solvent la prepararea unei soluţii injectabile se poate utiliza - soluţie de clorură de sodiu de 0,9%, apă distilată, soluţie de novocaină. Forma de livrare - fiole, flacoane, seringă-tub, ”insert”.

1. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2014 Jan, vol. 50(1), p. 144-157

2. Expert Opin. Ther. Targets. 2010 Feb, vol. 14(2), p. 207-219

3. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2012 Apr 15, vol. 302(8), p. 785-792

4. Mol. Immunol. 2011 Jul, vol. 48(12-13), p. 1468-1476

5. Mol. Immunol. 2013 Nov, vol. 56(1-2), p. 57-63

6. Front. Biosci. 2004 May 1, vol. 9, p. 1433-1449

7. J. Neurochem. 2017 May, vol. 141(4), p. 520-531

8. Mod. Rheumatol. 2017 May, vol. 27(3), p. 392-397

Claims (10)

1. Medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul unei afecţiuni sau unei stări legate de activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), în care afecţiunea sau starea este selectată din grupa, care constă din alveolită, sindrom algic, febră şi temperatură înaltă, o boală autoimună şi nu reprezintă psoriazisul, care conţine în calitate de component activ 1-(2-(1H-imidazol-4)etil)piperidin-2,6 dionă:

sau o sare sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia.

2. Medicament, conform revendicării 1, în care boala autoimună reprezintă artrita reumatoidă.

3. Metodă de prevenire şi/sau de tratare a unei afecţiuni sau stări legate de activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13) în organism, în care afecţiunea sau starea este selectată din grupa, care constă din alveolită, sindrom algic, febră şi temperatură înaltă, o boală autoimună şi nu reprezintă psoriazisul, cuprinzând administrarea în organismul menţionat a unei cantităţi eficiente de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă:

sau de o sare sau un solvat farmaceutic acceptabil al acesteia.

4. Metodă, conform revendicării 3, în care boala autoimună reprezintă artrita reumatoidă.

5. Metodă, conform oricăreia din revendicările 3-4, în care doza de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil constituie de la 0,01 până la 0,2 g per pacient pe zi.

6. Metodă, conform revendicării 5, în care doza de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil constituie de la 0,1 până la 0,2 g per pacient pe zi.

7. Utilizare a 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionei:

sau a unei sări sau solvat farmaceutic acceptabil al acesteia, pentru prepararea unui medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul afecţiunii sau stării legate de activitatea aberantă a fractalkinei şi a proteinelor chemoatractante monocitare 1-4 (CCL2, CCL7, CCL8, CCL13), în care afecţiunea sau starea este selectată din grupa, care constă din alveolită, sindrom algic, febră şi temperatură înaltă, o boală autoimună şi nu reprezintă psoriazisul.

8. Utilizare, conform revendicării 7, în care boala autoimună reprezintă artrita reumatoidă.

9. Utilizare, conform oricăreia din revendicările 7-8, în care cantitatea de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil în medicament asigură doza de acesta de la 0,01 până la 0,2 g per pacient pe zi.

10. Utilizare, conform revendicării 9, în care cantitatea de 1-(2-(1Н-imidazol-4-il)etil)piperidin-2,6-dionă sau de o sare sau solvat farmaceutic acceptabil în medicament asigură doza de acesta de la 0,1 până la 0,2 g per pacient pe zi.