MD4255442T2 - Inhibitor al JAK cu un analog al vitaminei D pentru tratamentul bolilor de piele - Google Patents

Inhibitor al JAK cu un analog al vitaminei D pentru tratamentul bolilor de piele

Info

Publication number
MD4255442T2
MD4255442T2 MDE20230977T MDE20230977T MD4255442T2 MD 4255442 T2 MD4255442 T2 MD 4255442T2 MD E20230977 T MDE20230977 T MD E20230977T MD E20230977 T MDE20230977 T MD E20230977T MD 4255442 T2 MD4255442 T2 MD 4255442T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ruxolitinib
emulsion
weight
Prior art date
Application number
MDE20230977T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Smith
Zheng Zhang
Melissa Parker
James Fidge
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MD4255442T2 publication Critical patent/MD4255442T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Prezenta dezvăluire se referă la tratamentul topic al bolilor de piele, cum ar fi psoriazisul, dermatita atopică, alopecia, vitiligo, sindromul Reiter, pitiriazisul rubra pilaris, epidermoliza buloasă simplex, keratodermia palmoplantară, pahionichia congenitală, steatocistom multiplex, lichenul plan cutanat, limfomul cutanat cu celule T, hidradenita supurativă, dermatita de contact, ihtioza şi o tulburare de keratinizare, utilizând (a) un inhibitor JAK sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) vitamina D3, un analog al vitaminei D3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Description

DOMENIUL TEHNIC
Prezenta dezvăluire se referă la tratamentul topic al bolilor de piele folosind (a) un inhibitor al JAK sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) vitamina D3, un analog al vitaminei D3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
STADIUL TEHNICII
Inflamaţia mediată de traductorul de semnal Janus kinazei (JAK) este una dintre caracteristicile importante ale bolilor autoimune ale pielii. Inhibitorii Janus kinazei (JAK) au fost dezvoltaţi ca agenţi pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale pielii, inclusiv dermatita atopică, alopecia areata, psoriazis şi vitiligo. Cu toate acestea, ca şi pentru orice medicament, inhibitorii JAK pot să nu fie la fel de eficienţi la toţi subiecţii care au o boală inflamatorie a pielii. Există o nevoie de a dezvolta formulări mai eficiente care cuprind inhibitori JAK pentru a trata un număr mai larg de subiecţi cu diferite boli inflamatorii ale pielii.
Având în vedere aceste limitări, există o nevoie medicală de noi opţiuni terapeutice. Prezenta dezvăluire se adresează acestei necesităţi precum şi altora.
Brevetul de invenţie US 9 034 881 B2 se referă la compuşi, hidraţi, solvaţi, promedicamente, săruri şi N-oxizi ai acestora şi compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii şi metode de utilizare a acestor compuşi şi compoziţii ale acestora în tratamentul vitiligo.
Publicaţia cererii de brevet de invenţie US 2020/063188 A1 se referă la biomarkeri care sunt predictivi pentru răspunsul unui subiect la o terapie care cuprinde un inhibitor al JAK. Biomarkerii, compoziţiile şi metodele sunt utile în selectarea modalităţilor de tratament adecvate pentru un subiect care are, este suspectat de a avea sau riscă să dezvolte o boală inflamatorie a pielii.
EXPUNEREA PE SCURT A INVENŢIEI
Prezenta invenţie furnizează o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) un inhibitor al JAK1/2, care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta invenţie furnizează, de asemenea, un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând o zonă afectată local de un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Conform invenţiei, care este definită în revendicări, inhibitorul JAK este un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Conform invenţiei, care este definită în revendicări, analogul vitaminei D3 este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul topic al unei boli de piele descrisă în conţinut în combinaţie cu calcipotriol, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare ale fiecăreia dintre cele menţionate mai sus, pacientul este un pacient uman.
Prezenta dezvăluire furnizează în plus o formulare topică de ruxolitinib care cuprinde (a) ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) calcipotriol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în tratamentul topic al unei afecţiuni ale pielii descrise în conţinut.
Detaliile uneia sau mai multor variante de realizare ale prezentei dezvăluiri sunt prezentate în descrierea de mai jos. Alte caracteristici, obiecte şi avantaje ale prezentei dezvăluiri vor fi evidente din descriere şi desene şi din revendicări.
DESCRIEREA PE SCURT A FIGURILOR
FIG. 1 ilustrează grade de modificare şi valorile p ale nivelurilor de IL-22 ale pielii tratate bazolateral cu diferite concentraţii de ruxolitinib, calcipotriol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare asupra pielii umane normale (sănătoase) nestimulate şi stimulate.
FIG. 2 ilustrează grade de modificare şi valorile p ale nivelurilor de CXCL10 ale pielii tratate bazolateral cu diferite concentraţii de ruxolitinib, calcipotriol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare asupra pielii umane normale (sănătoase) nestimulate şi stimulate.
FIG. 3 ilustrează grade de modificare şi valorile p ale nivelurilor de MMP12 ale pielii tratate bazolateral cu diferite concentraţii de ruxolitinib, calcipotriol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare asupra pielii umane normale (sănătoase) nestimulate şi stimulate.
FIG. 4 ilustrează o reprezentare schematică a unui insert Transwell®.
FIG. 5 ilustrează o fotografie a formulărilor de cremă de la #1 la #6.
FIG. 6A-6B descriu grade de modificare absolute în expresia anumitor gene după tratamentul cu combinaţii de calcipotriol şi ruxolitinib în comparaţie cu controlul netratat după stimularea Th1 sau, respectiv, Th17 (albul indică modificarea <2 ori absolută, griul indică modificarea >2 ori absolută, iar negrul indică modificarea >4 ori absolută).
FIG. 7A-7B prezintă grade de modificare (cu medie + SEM) ale nivelurilor de IL-22 şi respectiv, CXCL10, ale pielii tratate bazolateral cu diferite concentraţii de ruxolitinib, maxacalcitol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare peste piei umane normale (sănătoase) nestimulate şi stimulate (Combo; este o combinaţie de ruxolitinib şi maxacalcitol).
FIG. 8A-8C prezintă grade de modificare (cu medie + SEM) ale S100a12, Defb4 şi respectiv, Serpinb4, ale pielii tratate local cu diferite concentraţii de ruxolitinib, calcipotriol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare peste normal (sănătos) nestimulat şi stimulat; Combo este o combinaţie de ruxolitinib şi calcipotriol).
FIG. 9A-9C prezintă grade de modificare (cu medie + SEM) ale MMP12, IL-22 şi, respectiv, CXCL10, ale pielii tratate local cu diferite concentraţii de ruxolitinib, calcipotriol şi o combinaţie a acestora la 24 de ore după stimulare peste pielea umană normală (sănătoasă) nestimulată şi stimulată. este o combinaţie de ruxolitinib şi calcipotriol).
FIG. 10 ilustrează modificarea grosimii urechii într-un caz de psoriazis indus de IL-23 în model in vivo de şoarece cu tratament cu purtător sau o combinaţie de cremă de ruxolitinib şi calcipotriol (*** indică un p<0,001) (JAKi este ruxolitinib; Vit D este calcipotriol; şi Combo este o combinaţie de ruxolitinib şi calcipotriol).
DESCRIERE DETALIATĂ
Prezenta dezvăluire furnizează un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizarea în metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând o zonă afectată topic a pacientului (a) inhibitorul de JAK12 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de acesta, cuprinzând administrarea locală într-o zonă afectată a pacientului (a) ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, fosfat de ruxolitinib pentru utilizare în metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea locală într-o zonă afectată a pacientului (a) fosfat de ruxolitinib şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, fosfat de ruxolitinib pentru utilizare în metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea locală într-o zonă afectată a pacientului (a) fosfat de ruxolitinib şi (b) calcipotriol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, boala de piele este o boală de piele autoimună.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea locală într-o zonă afectată a pacientului (o zonă afectată) Inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) calcipotriol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, boala de piele este o boală de piele autoimună.
În unele variante de realizare, boala de piele este o boală inflamatorie a pielii.
În unele variante de realizare, boala de piele este asociată cu Th1 sau Th2. Celulele T helper (Th)1 şi/sau T helper (Th)17 sunt implicate în multe boli inflamatorii şi autoimune ale pielii. De exemplu, următoarele boli sunt în principal Th17 asociate: (i) psoriazis (Fletcher şi colab., Clin Exp Immunol, 201(2):121-134 (2020)) la PMID: 32379344; Liu şi colab., Front Immunol, 11:594735 (2020) la PMID: 33281823); (ii) ihtioză (Czarnowicki, şi colab., J Invest Dermatol, 138(10):2157-2167 (2018)) la PMID: 29660300; Paller, şi colab., J Allergy Clin Immunol, 139(1):152-165 (2017)) la PMID: 27554821); şi (iii) pitiriasis rubra pilaris (Liu, supra, la PMID: 33281823). În plus, următoarele boli sunt în principal Th17 asociate: (i) alopecia areata (Zeberkiewicz, şi colab., Cent Eur J Immunol, 45(3):325-333 (2020)) la PMID: 33437185; şi (ii) vitiligo (Boniface şi colab., Clin Rev Allergy Immunol, 54(1):52-67 (2018)) la PMID: 28685247). Unele boli sunt asociate atât cu Th1, cât şi cu Th17, inclusiv: (i) hidradenita supurativă (Fletcher, supra, la PMID: 32379344; Liu, supra, la PMID: 33281823; Banerjee şi colab., Immunol Invest, 46(2):149-158 (2017)) la PMID: 27819528; Moran şi colab., J Invest Dermatol, 137(11):2389-2395 (2017)) la PMID: 28652108); şi (ii) lichen plan cutanat (Aghamajidi, şi colab., Scand J Immunol, e13000 (2020) la PMID: 33190330). În plus, blocarea citokinelor inflamatorii, cum ar fi IL-22 şi CXCL10, care sunt implicate în proliferarea, supravieţuirea şi funcţionarea limfocitelor Th1 sau Th17, poate fi utilă pentru tratarea bolilor asociate Th1 sau Th17. De exemplu, celulele T helper (Th)17 reprezintă o linie distinctă de celule T CD4+ efectoare caracterizate prin producerea lor de IL-17. A se vedea Liang şi colab., J Exp Med, 203(10):2271-9 (2006)) la PMID: 16982811. S-a demonstrat faptul că celulele Th17 exprimă IL-22 în cantităţi substanţial mai mari decât celulele Th1 sau Th2. În plus, expansiunea celulelor producătoare de IL-22 este dependentă de IL-23. La rândul său, blocarea IL-17 şi IL-23 sunt abordări validate clinic în psoriazis. Exemple de această abordare în tratarea psoriazisului, o boală asociată cu Th17, includ secukinumab şi guselkumab, care blochează blocarea IL-17 şi, respectiv, IL-23. Celulele T helper (Th)1 reprezintă o linie distinctă de celule T CD4+ efectoare caracterizate prin producerea lor de marker transcripţional IFN-gamma şi T-bet. Vedea Szabo, şi colab., Cell, 100(6):655-69 (2000)) la PMID: 10761931. CXCL10, cunoscută şi sub numele de proteina 10 indusă de interferon gamma (IP-10), atrage limfocitele pe piele. Mai mult, CXCR3 este receptorul pentru ligand CXCL10. La rândul lor, boli precum vitiligo par să fie asociate cu Th1, deoarece infiltrarea limfocitelor în pielea vitiliginoasă este considerată a fi condusă de celulele Th1 CXCR3-pozitive care răspund la ligandul CXCL10.
În unele variante de realizare, boala de piele este mediată de interleukina 22 (IL-22), chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, boala de piele este mediată de IL-22. În unele variante de realizare, boala de piele este mediată de MMP12. În unele variante de realizare, boala de piele este mediată de CXCL10.
În unele variante de realizare, boala de piele este mediată de Defb4, S100a12 sau Serpinb4. S100a12 este un marker semnificativ pentru activitatea bolii psoriazis (Wilsmann-Theis, D, şi colab., J Eur Acad Dermatol Venereol, 30(7):1165-70 (2016); doi: 10.1111/jdv.13269). Defb4 codifică beta-defensina umană 2(hBD2), o peptidă antimicrobiană care joacă un rol esenţial în procesele inflamatorii ale pielii şi este importantă în patogeneza psoriazis (Johansen C, şi colab., J Invest Derm, 136(8):1608-1616 (2016); doi: 10.1016/j.jid.2016.04.012). Serpinb4 contribuie la inflamaţie la pacienţii cu boli cronice de piele, inclusiv dermatita atopică (Sivaprasad, U, şi colab., J Invest Derm 135(1):160-169 (2015)); DOI:10.1038/jid.2014.353).
În unele variante de realizare, boala de piele este selectată dintre psoriazis, dermatită atopică, alopecie, vitiligo, sindrom Reiter, pitiriazis rubra pilaris, epidermoliza buloasă simplex, keratodermie palmoplantară, pachionichie congenitală, steatocistom multiplex, lichen cutanat planus, limfom cu celula T, hidradenită supuritivă, dermatită de contact, ihtioză şi o tulburare de keratinizare.
În unele variante de realizare, boala de piele este selectată dintre psoriazis, dermatită atopică, alopecie, vitiligo, sindrom Reiter, pitiriazis rubra pilaris, epidermoliza buloasă simplex, keratodermie palmoplantară, pachionichie congenitală, steatocistom multiplex, lichen cutanat planus, limfom cu celula T, hidradenită supuritivă, dermatită de contact şi ihtioză.
În unele variante de realizare, boala de piele este psoriazis. În unele variante de realizare, psoriazisul este mediat de interleukina 22 (IL-22), chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora. Legătura dintre psoriazis şi IL-22, CXCL10 şi/sau MMP12 poate fi regăsită, de exemplu, la IL-22, CXCL10 şi/sau MMP12, vezi El şi colab. "Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis" J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul 9; S0091-6749(20)30824-1, PMID: 32709423. În unele variante de realizare, psoriazisul este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, psoriazisul este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, psoriazisul este mediat de metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12). În unele variante de realizare, psoriazisul este selectat dintre psoriazisul în plăci, psoriazisul cheratinic, psoriazisul intertriginos, psoriazisul palmoplantar şi psoriazisul pustular. În unele variante de realizare, psoriazisul este psoriazis în plăci. În unele variante de realizare, psoriazisul în plăci este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, psoriazisul în plăci este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, psoriazisul în plăci este mediat de metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12).
În unele variante de realizare, boala de piele este dermatita atopică. În unele variante de realizare, dermatita atopică este mediată de interleukina 22 (IL-22), chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora. Legătura dintre dermatita atopică şi IL-22 şi/sau MMP12 poate fi regăsită, de exemplu, la El şi colab. "Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis" J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul 9; S0091-6749(20)30824-1, PMID: 32709423. Legătura dintre dermatita atopică şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Brunner şi colab. "Nonlesional atopic dermatitis skin shares similar T-cell clones with lesional tissues" Allergy. 2017 Dec;72(12):2017-2025, PMID: 28599078. În unele variante de realizare, dermatita atopică este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, dermatita atopică este mediată de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, dermatita atopică este mediată de metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12).
În unele variante de realizare, boala de piele este alopecia. În unele variante de realizare, boala de piele este alopecia areata. Legătura dintre alopecia areata şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Loh şi colab. "Role of T helper 17 cells and T regulatory cells in alopecia areata: comparison of lesion and serum cytokine between controls and patients" J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Jun;32(6):1028-1033., PMID: 29283462. Legătura dintre alopecia areata şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Duca şi colab., "Frontal fibrosing alopecia shows robust T helper 1 and Janus kinase 3 skewing" Br J Dermatol. 2020 Mar 25, PMID: 32215911. În unele variante de realizare, alopecia este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, alopecia este mediată de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este vitiligo. Legătura dintre vitiligo şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Czarnowicki şi colab. "Blood endotyping distinguishes the profile of vitiligo from that of other inflammatory and autoimmune skin diseases" J Allergy Clin Immunol. 2019 Jun;143(6):2095-2107. PMID: 30576756. Legătura dintre vitiligo şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Abdallah şi colab. "CXCL-10 and Interleukin-6 are reliable serum markers for vitiligo activity: A multicenter cross-sectional study" Pigment Cell Melanoma Res. 2018 Mar;31(2):330-336. PMID: 29094481. În unele variante de realizare, vitiligo este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, vitiligo este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este sindromul Reiter. Legătura dintre sindromul Reiter şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Zhao şi colab. "IL-22+ CD4+ Cells in patiens with rheumatoid arthritis" Int J Rheum Dis. 2013 octombrie;16(5):518-26, PMID: 24164838. Legătura dintre sindromul Reiter şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Pandya şi colab. "Blood chemokine profile in untreated early rheumatoid arthritis: CXCL10 as a disease activity marker" Arthritis Res Ther. 2017 Feb 2;19(1):20, PMID: 28148302. În unele variante de realizare, sindromul Reiter este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, sindromul Reiter este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este pitiriazisul rubra pilaris. Legătura dintre pitiriasis rubra pilaris şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Feldmeyer şi colab. "Interleukin 23-Helper T Cell 17 Axis as a Treatment Target for Pityriasis Rubra Pilaris" JAMA Dermatol. 2017 Apr 1;153(4):304-308, PMID: 28122069. Legătura dintre pitiriasis rubra pilaris şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Adnot-Desanlis şi colab. "Effectiveness of infliximab in pityriasis rubra pilaris is associated with pro-inflammatory cytokine inhibition" Dermatology 2013;226(1):41-6, PMID: 23548788. În unele variante de realizare, pitiriazisul rubra pilaris este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, pitiriazisul rubra pilaris este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este epidermoliza buloasă simplex. Legătura dintre epidermoliza buloasă simplex şi IL-22 şi/sau CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Castela şi colab., "Epidermolysis bullosa simplex generalized severe induces a T helper 17 response and is improved by apremilast treatment" Br J Dermatol. 2019 Feb;180(2):357-364, PMID: 29932457. În unele variante de realizare, epidermoliza buloasă simplex este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, epidermoliza buloasă simplex este mediată de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este keratodermia palmoplantară. Legătura dintre keratodermia almoplantară şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Druetz şi colab. "Association of Transient Palmoplantar Keratoderma With Clinical and Immunologic Characteristics of Bullous Pemphigoid" JAMA Dermatol. 2019 Feb 1;155(2):216-220, PMID: 30484821. În unele variante de realizare, keratodermia palmoplantară este mediată de interleukina 22 (IL-22).
În unele variante de realizare, boala de piele este pachionichia congenită. Legătura dintre pachionichia congenită şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Yang şi colab. "Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses" J Pathol. 2019 Feb;247(2):158-165, PMID: 30306595. În unele variante de realizare, pachionichia congenită este mediată de interleukina 22 (IL-22).
În unele variante de realizare, boala de piele este steatocistom multiplex. Legătura dintre steatocistom multiplex şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Yang şi colab. "Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses" J Pathol. 2019 Feb;247(2):158-165, PMID: 30306595. În unele variante de realizare, steatocistomul multiplex este mediat de interleukina 22 (IL-22).
În unele variante de realizare, boala de piele este lichenul plan cutanat. Legătura dintre lichenul plan cutanat şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Chen şi colab. "Immunoexpression of interleukin-22 and interleukin-23 in oral and cutaneous lichen planus lesions: a preliminary study" Mediators Inflamm. 2013;801974, PMID: 24376306. Legătura dintre lichenul plan cutanat şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Domingues şi colab. "The dysfunctional innate immune response triggered by Toll-like receptor activation is restored by TLR7/TLR8 and TLR9 ligands in cutaneous lichen planus" Br J Dermatol. 2015 Jan;172(1):48-55, PMID: 24976336 şi Wenzel şi colab., "CXCR3 <-> ligand-mediated skin inflammation in cutaneous lichenoid graft-versus-host disease" J Am Acad Dermatol. 2008 Mar;58(3):437-42, PMID: 18280341. În unele variante de realizare, lichenul plan cutanat este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, lichenul plan cutanat este mediat de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10).
În unele variante de realizare, boala de piele este limfomul cutanat cu celule T. În unele variante de realizare, limfomul cutanat cu celule T este mediat de interleukina 22 (IL-22), chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora. Legătura dintre limfomul cutanat cu celule T şi IL-22 şi/sau MMP12 poate fi regăsită, de exemplu, la Litvinov şi colab. "The Use of Transcriptional Profiling to Improve Personalized Diagnosis and Management of Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL)" Clin Cancer Res. 2015 Jun 15;21(12):2820-9, PMID: 25779945. Legătura dintre limfomul cutanat cu celule T şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Mehul şi colab. "Proteomic analysis of stratum corneum in Cutaneous T-Cell Lymphomas and psoriasis" Exp Dermatol. 2019 martie;28(3):317-321, PMID: 30637808. În unele variante de realizare, limfomul cutanat cu celule T este mediat de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, limfomul cutanat cu celule T este mediat de chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, limfomul cutanat cu celule T este mediat de metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12).
În unele variante de realizare, boala de piele este hidradenita supurativă. Legătura dintre hidradenita supurativă şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Rumberger şi colab., "Transcriptomic analysis of hidradenitis suppurativa skin suggests roles for multiple inflammatory pathways in disease pathogenesis" Inflamm Res. 2020 Oct;69(10):967-973, PMID: 32661800. În unele variante de realizare, hidradenita supurativă este mediată de interleukina 22 (IL-22).
În unele variante de realizare, boala de piele este dermatita de contact. În unele variante de realizare, dermatita de contact este mediată de interleukina 22 (IL-22), chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora. Legătura dintre dermatita de contact şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Robb şi colab. "Prostaglandin E 2 stimulates adaptive IL-22 production and promotes allergic contact dermatitis" J Allergy Clin Immunol. 2018 Jan;141(1):152-162, PMID: 28583370. Legătura dintre dermatita de contact şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, la Brans şi colab., "Stratum corneum levels of inflammatory mediators and natural moisturizing factor in patch test reactions to thiurams and fragrances and their possible role in discrimination between irritant and allergic reactions to hapten mixtures" Contact Dermatitis. 2020 Nov 21, PMID: 33222241. Legătura dintre dermatita de contact şi MMP12 poate fi regăsită, de exemplu, la Meguro şi colab. "SOCS3 Expressed in M2 Macrophages Attenuates Contact Hypersensitivity by Suppressing MMP-12 Production" J Invest Dermatol. 2016 Mar;136(3):649-657, PMID: 27015453. În unele variante de realizare, dermatita de contact este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, dermatita de contact este mediată de chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, dermatita de contact este mediată de metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12).
În unele variante de realizare, boala de piele este ihtioza. Legătura dintre ihtioză şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Czarnowicki şi colab. "The Major Orphan Forms of Ichthyosis Are Characterized by Systemic T-Cell Activation and Th-17/Tc-17/Th-22/Tc-22 Polarization in Blood" J Invest Dermatol. 2018 Oct;138(10):2157-2167, PMID: 29660300. În unele variante de realizare, ihtioza este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, ihtioza este ihtioza vulgară, ihtioza legată de X, eritrodermia ihtioziformă congenitală buloasă (BCIE), eritrodermia ihtioziformă congenitală nebuloasă (NBCIE), ihtioza lamelară, ihtioza arlechin, sindromul ihtiozis sau ihtioza dobândită.
În general, tulburările de keratinizare sunt un grup de tulburări de cornificare. Legătura dintre o tulburare de keratinizare şi IL-22 poate fi regăsită, de exemplu, la Yang şi colab. "Keratin 17 in disease pathogenesis: from cancer to dermatoses" J Pathol. 2019 Feb;247(2):158-165, PMID: 30306595. În unele variante de realizare, tulburarea de keratinizare este mediată de IL-22. În unele variante de realizare, tulburarea de keratinizare este selectată dintre ihtioză, keratoderma palmoplantară, keratoză pilară şi dermatoză acantolitică.
În unele variante de realizare, boala de piele este rozacee, artrită psoriazică, fibroză dermică, morfea, nev spitz, dermatofitoză sau acnee vulgară. În unele variante de realizare, boala de piele este rozaceea. În unele variante de realizare, rozaceea este mediată de interleukina 22 (IL-22) sau chemokina 10 cu motiv C-X-C (CXCL10) sau o combinaţie a acestora. Legătura dintre rozacee şi IL-22 şi CXCL10 poate fi regăsită, de exemplu, vezi Buhl, şi colab., J. Invest. Derm., 135(9), P2198-2208 (2015), PMID: 25848978. În unele variante de realizare, rozaceea este mediată de interleukina 22 (IL-22). În unele variante de realizare, psoriazisul este rozacee prin chemokina 10 a motivului C-X-C (CXCL10). În unele variante de realizare, boala de piele este psoriazisul mediat de S100a12. În unele variante de realizare, boala de piele este artrita psoriazică mediată de S100a12. În unele variante de realizare, boala de piele este fibroza dermică mediată de S100a12. În unele variante de realizare, boala de piele este morfea mediată de S100a12. În unele variante de realizare, boala de piele este dermatita atopică mediată de S100a12. În unele variante de realizare, boala de piele este nev spitz mediată de S100a12.
În unele variante de realizare, boala de piele este psoriazisul mediat de Defb4. În unele variante de realizare, boala de piele este artrita psoriazică mediată de Defb4. În unele variante de realizare, boala de piele este dermatofitoză mediată de Defb4. În unele variante de realizare, boala de piele este acneea vulgară mediată de Defb4. În unele variante de realizare, boala de piele este hidradenita supurativă mediată de Defb4.
În unele variante de realizare, boala de piele este psoriazisul mediat de Serpinb4. În unele variante de realizare, boala de piele este artrita psoriazică mediată de Serpinb4.
Conform invenţiei, inhibitorul JAK este un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Conform invenţiei, analogul vitaminei D3 este calcipotriol sau maxacalcitol.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate secvenţial.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate cel puţin o dată pe zi.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată o dată pe zi.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată de două ori pe zi.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată o dată pe zi.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia, este administrată de două ori pe zi.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate ca formulări separate.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate ca o singură formulare.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate o dată pe zi.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate de două ori pe zi.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrată într-o cantitate sinergică.
În unele variante de realizare, există un efect sinergic între inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta dezvăluire furnizează metode de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea locală într-o zonă afectată a pacientului (a) un inhibitor al JAK sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) un analog al vitaminei D3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cuprinzând suplimentar administrarea unui agent terapeutic suplimentar. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un corticosteroid.
În unele variante de realizare, sunt furnizate metodele descrise în conţinut, în care (a) inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată într-o cantitate eficientă terapeutic.
În unele variante de realizare, sunt furnizate metodele descrise în conţinut, în care (b) analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată într-o cantitate eficientă terapeutic.
În unele variante de realizare a fiecăreia dintre cele menţionate mai sus, pacientul este un pacient uman.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate o dată pe zi.
În unele variante de realizare, (a) inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate de cel puţin două ori pe zi.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, reprezintă fiecare administrat într-o formulare topică. În unele variante de realizare, fiecare formulare topică este un unguent, o cremă sau o loţiune. În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt într-o singură formulare. În unele variante de realizare, formularea unică este o cremă sau o loţiune. În unele variante de realizare, formularea are un pH de la aproximativ 6,0 la aproximativ 8,0, de la aproximativ 6,5 la aproximativ 7,5 sau de la aproximativ 6,5 la aproximativ 7,0.
Vitamina D3 şi Analogi ai Vitaminei D3 pentru Utilizare în Metode şi Formulări Topice
În variantele de realizare ale invenţiei, (b) este un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este calcipotriol.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este maxacalcitol.
Formulări ale Vitaminei D3 sau Analogilor Vitaminei D3 pentru Utilizare în Metode
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, este administrat într-o formulare topică. În unele variante de realizare, formularea topică este o spumă, un unguent, o loţiune sau o cremă.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, este administrat ca o formulare topică cuprinzând de la aproximativ 0,0001% până la aproximativ 0,1% din analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă în greutate a formulării. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, este administrat ca o formulare topică cuprinzând de la aproximativ 0,0001% până la aproximativ 0,02% din analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă în greutate a formulării. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, este administrat ca o formulare topică cuprinzând de la aproximativ 0,0001% până la aproximativ 0,005% din analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă în greutate a formulării. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, este administrat ca o formulare topică cuprinzând de la aproximativ 0,0004% până la aproximativ 0,005% din analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă în greutate a formulării.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este calcipotriol, care este administrat ca o formulare topică cuprinzând aproximativ 50 µg calcipotriol per gram de formulare.
În unele variante de realizare, formularea topică este o spumă, un unguent, o loţiune sau o cremă. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde suplimentar dipropionat de betametazonă. În unele variante de realizare, dipropionatul de betametazonă este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,5 mg per gram de formulare.
În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3 este maxacalcitol, care este administrat ca o formulare topică cuprinzând aproximativ 6 pg, aproximativ 12,5 pg/g, aproximativ 25 µg sau aproximativ 50 µg per gram de formulare. În unele variante de realizare, formularea topică este un unguent.
Inhibitori JAK pentru Utilizare în Metode şi Formulări Topice
Un inhibitor al JAK, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi un compus care inhibă JAK1, JAK2, JAK3 şi/sau TYK2. Un inhibitor al JAK, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi selectat dintre un inhibitor al JAK1, un inhibitor al JAK2, un inhibitor al JAK3, un inhibitor TYK2, un inhibitor al JAK1/JAK2, un inhibitor al pan-JAK, un inhibitor al JAK1/TYK2 şi un inhibitor al JAK1/JAK3 sau o sare acceptabilă a oricărei sări farmaceutice acceptabile. Conform prezentei invenţii, inhibitorul JAK este un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectată dintre ruxolitinib şi CTP-543, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un inhibitor al JAK1 poate fi un inhibitor al JAK1 selectiv sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. JAK1 joacă un rol central într-o serie de căi de semnalizare a citokinelor şi a factorilor de creştere care, atunci când sunt dereglate, pot duce la sau pot contribui la stări de boală. De exemplu, nivelurile de IL-6 sunt crescute în artrita reumatoidă, o boală în care s-a sugerat că are efecte dăunătoare (vezi de ex., Fonesca, şi colab., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Deoarece semnalele IL-6, cel puţin parţial, prin JAK1, IL-6 poate fi indirect prin inhibarea JAK1, rezultând un potenţial beneficiu clinic (vezi, de exemplu, Guschin, şi colab., Embo J 14:1421, 1995; şi Smolen şi colab. Lancet 371:987, 2008). În alte boli autoimune şi cancere, nivelurile sistemice crescute de citokine inflamatorii care activează JAK1 pot contribui, de asemenea, la boală şi/sau la simptomele asociate. Prin urmare, pacienţii cu astfel de boli pot beneficia de inhibarea JAK1. Inhibitorii selectivi ai JAK1 pot fi eficienţi evitând în acelaşi timp efectele inutile şi potenţial nedorite ale inhibării altor JAK kinaze, aşa cum este descris în conţinut. Un inhibitor al JAK1 poate fi selectiv pentru JAK1 în mod preferenţial faţă de JAK2 (de exemplu, având un raport IC50 JAK2/JAK1 >1). Compuşii sau sărurile aşa cum sunt furnizaţi şi descrişi în conţinut pot fi de aproximativ 10 ori mai selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2. Compuşii sau sărurile furnizate în conţinut pot fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau aproximativ 20 de ori mai selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP (vezi Exemplul 1).
Un inhibitor al JAK2 poate fi un inhibitor al JAK2 selectiv sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un inhibitor al JAK2 poate fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau aproximativ 20 de ori mai selectiv pentru JAK2 faţă de JAK1, JAK3 şi TYK2, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Un inhibitor al JAK3 poate fi un inhibitor al JAK3 selectiv sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un inhibitor al JAK3 poate fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau aproximativ 20 de ori mai selectiv pentru JAK2 faţă de JAK1, JAK2 şi TYK2, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Un inhibitor TYK2 poate fi un inhibitor selectiv TYK2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un inhibitor TYK2 poate fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau de aproximativ 20 de ori mai selectiv pentru TYK2 faţă de JAK1, JAK2 şi JAK3, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Conform invenţiei, inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este un inhibitor al JAK1/JAK2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK1/JAK2, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectiv pentru JAK1 şi JAK2 faţă de JAK3 şi TYK2. În unele variante de realizare, inhibitorul JAK1/JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectiv pentru JAK1 şi JAK2 faţă de JAK3. În unele variante de realizare, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 10 ori mai selective pentru JAK1 şi JAK2 faţă de JAK3. În unele variante de realizare, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau aproximativ 20 de ori mai selectivi pentru JAK1 şi JAK2 faţă de JAK3 aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Un inhibitor al JAK1/TYK2 poate fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau de aproximativ 20 de ori mai selectiv pentru JAK1 şi TYK2 faţă de JAK2 şi JAK3, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Un inhibitor al JAK1/JAK3 poate fi de aproximativ 3 ori, aproximativ 5 ori, aproximativ 10 ori, aproximativ 15 ori sau de aproximativ 20 de ori mai selectiv pentru JAK1 şi JAK3 faţă de JAK2 şi TYK2, aşa cum este calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP.
Conform prezentei invenţii, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Ruxolitinib este un inhibitor al JAK1/JAK2. Ruxolitinib are un CI50 de mai puţin de 10 nM la 1 mM ATP la JAK1 şi JAK2. Ruxolitinib poate fi preparat prin procedura descrisă în US 7,598,257 (Examplul 67), înregistrată în 12 decembrie 12, 2006.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib. În unele variante de realizare, inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este sarea acidului fosforic de ruxolitinib 1:1. Sarea acidului fosforic poate fi realizată aşa cum este descris în brevetul de invenţie U.S. 8722693.
În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acestuia este administrată ca o formulare topică. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 3,0%, aproximativ 0,05% până la aproximativ 1,5%, aproximativ 0,05% până la aproximativ 1%, aproximativ 0,05% până la aproximativ 0,5%, aproximativ 0,1% până la aproximativ 3,0%, aproximativ 0,1% până la aproximativ 1,5%, aproximativ 0,1% până la aproximativ 2,0%, aproximativ 0,1% până la aproximativ 3,0% aproximativ 0,1% până la aproximativ 1,0%, de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 0,5%, de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 2,0%%, de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,5%, sau de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,0% în greutate din formulare pe o bază liberă a sării ruxolitinib acceptabile farmaceutic a acesteia sau a sării farmaceutice acceptabile a acesteia. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,5% în greutate din formulare pe o bază liberă a ruxolitinib sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde aproximativ 0,05%, aproximativ 0,06%, aproximativ 0,07%, aproximativ 0,08%, aproximativ 0,09%, aproximativ 0,1%, aproximativ 0,15%, aproximativ 0,2%, aproximativ 0,25%, aproximativ 0,3%, aproximativ 0,35%, aproximativ 0,4%, aproximativ 0,45%, aproximativ 0,5%, aproximativ 0,55%, aproximativ 0,6%, aproximativ 0,65%, aproximativ 0,7%, aproximativ 0,75%, aproximativ 0,8%, aproximativ 0,85%, aproximativ 0,9%, aproximativ 0,95%, aproximativ 1,0%, aproximativ 1,05%, aproximativ 1,1%, aproximativ 1,15%, aproximativ 1,2%, aproximativ 1,25%, aproximativ 1,3%, aproximativ 1,35%, aproximativ 1,4%, aproximativ 1,45%, aproximativ 1,5%, aproximativ 1,55%, aproximativ 1,6%, aproximativ 1,65%, aproximativ 1,7%, aproximativ 1,75%, aproximativ 1,8%, aproximativ 1,85%, aproximativ 1,9%, aproximativ 1,95%, aproximativ 2,0%, aproximativ 2,5% sau aproximativ 3,0% în greutate din formulare pe o bază liberă a ruxolitinib sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un inhibitor al JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi oricare dintre compuşii din brevetul de invenţie US 9249149 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este CTP-543 (având structura de mai jos) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este un compus cu Formula IV:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R13 este selectat dintre H şi D;
fiecare R14 este selectat independent dintre H şi D, cu condiţia ca fiecare R14 ataşat la un atom de carbon comun este identic;
fiecare R15 este selectat independent dintre H şi D, cu condiţia ca fiecare R15 ataşat la un atom de carbon comun este identic;
R16 este selectat dintre H şi D;
fiecare R17 este identic şi este selectat dintre H şi D; şi
R18, R19, şi R20 reprezintă fiecare selectat independent dintre H şi D; cu condiţia ca atunci când R13 este H, fiecare R14 şi fiecare R15 sunt H, R16 este H şi fiecare dintre R18, R19, şi R20 este H, atunci fiecare R17 este D.
CTP-543 este un compus cu Formula IV, care este un inhibitor al JAK1/JAK2.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este un compus cu Formula IV selectat dintre următorii compuşi 100-130 din tabelul de mai jos (în care R18, R19, şi R20 reprezintă fiecare H), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este un compus cu Formula IV selectat dintre următorii compuşi 200-231 din tabelul de mai jos (în care R18, R19, şi R20 reprezintă fiecare D), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compus R13 Fiecare R14 Fiecare R15 R16 Fiecare R17 100 H H H D H 101 H H H H D 102 H H H D D 103 H H D H H 104 H H D D H 105 H H D H D 106 H H D D D 107 H D H H H 108 H D H D H 109 H D H H D 110 H D H D D 111 H D D H H 112 H D D D H 113 H D D H D 114 H D D D D 115 D H H H H 116 D H H D H 117 D H H H D 118 D H H D D 119 D H D H H 120 D H D D H 121 D H D H D 122 D H D D D 123 D D H H H 124 D D H D H 125 D D H H D 126 D D H D D 127 D D D H H 128 D D D D H 129 D D D H D 130 D D D D D 200 H H H D H 201 H H H H D 202 H H H D D 203 H H D H H 204 H H D D H 205 H H D H D 206 H H D D D 207 H D H H H 208 H D H D H 209 H D H H D 210 H D H D D 211 H D D H H 212 H D D D H 213 H D D H D 214 H D D D D 215 D H H H H 216 D H H D H 217 D H H H D 218 D H H D D 219 D H D H H 220 D H D D H 221 D H D H D 222 D H D D D 223 D D H H H 224 D D H D H 225 D D H H D 226 D D H D D 227 D D D H H 228 D D D D H 229 D D D H D 230 D D D D D 231 H H H H H
Baricitinib este un inhibitor al JAK1/JAK2.
Oclacitinib este un inhibitor al JAK1/JAK2.
Momelotinib este un inhibitor al JAK1/JAK2.
AH057 este un inhibitor al JAK1/JAK2.
Gandotinib este un inhibitor al JAK2.
Fedratinib este un inhibitor al JAK2.
Lestaurtinib este un inhibitor al JAK2.
Pacritinib este un inhibitor al JAK2, care inhibă, de asemenea, tirozin kinaza 3 (FLT3) analoagă fms.
CHZ868 este un inhibitor al JAK2.
Upadacitinib este un inhibitor al JAK1.
Filgotinib este un inhibitor al JAK1.
Abrocitinib este un inhibitor al JAK1.
Itacitinib este un inhibitor al JAK1.
Compuşii din Tabelul 1 sunt inhibitori selectivi ai JAK1 (de exemplu, selectivi faţă de JAK2, JAK3 şi TYK2). Valorile IC50 obţinute prin metoda din Exemplul 1 la 1 mM ATP sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabel 1.
Comp. Nr. Prep. Denumire Structura IC50 JAK1 (nM) JAK2 / JAK1 1 Itacitinib; US 2011/ 0224190 (Exemplul 1) {1-{1-[3-Fluor-2-(trifluormetil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 2 US 2011/ 0224190 (Exemplul 154) 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]piperidin-1-carboxamidă + >10 3 US 2011/ 0224190 (Exemplul 85) [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril + >10 4 US 2014/03430 30 (Exemplul 7) 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamidă +++ >10 5 US 2014/01211 98 (Exemplul 20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril ++ >10 6 US 2010/ 0298334 (Exemplul 2)o 3-[1-(6-clorpiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril + >10 7 US 2010/ 0298334 (Exemplul 13c) 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril + >10 8 US 2011/ 0059951 (Exemplul 12) 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorbenzonitril + >10 9 US 2011/ 0059951 (Exemplul 13) 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il)carbonil]-3-fluorbenzonitril + >10 10 US 2012/ 0149681 (Exemplul 7b) [trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitril + >10 11 US 2012/ 0149681 (Exemplul 157) {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 12 US 2012/ 0149681 (Exemplul 161) {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 13 US 2012/ 0149681 (Exemplul 162) {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)piroli din-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 14 US 2012/ 0149682 (Exemplul 20)b 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorfenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanitril + >10 15 US 2013/ 0018034 (Exemplul 18) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă + >10 16 US 2013/ 0018034 (Exemplul 28) 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metil]benzamidă + >10 17 US 2013/ 0018034 (Exemplul 34) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă + >10 18 US 2013/ 0045963 (Exemplul 45) {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 19 US 2013/0045963 (Exemplul 65) {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 20 US 2013/0045963 (Exemplul 69) {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 21 US 2013/0045963 (Exemplul 95) {1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 22 US 2013/0045963 (Exemplul 95) {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 23 US 2014/0005166 (Exemplul 1) {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 24 US 2014/0005166 (Exemplul 14) {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 25 US 2014/0005166 (Exemplul 15) {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 26 US 2014/0005166 (Exemplul 20) {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 + înseamnă <10 nM (vezi Exemplul 1 pentru condiţiile testului) ++ înseamnă ≤ 100 nM (a se vedea Exemplul 1 pentru condiţiile de analiză) +++ înseamnă ≤ 300 nM (a se vedea Exemplul 1 pentru condiţiile de analiză) aDate pentru enantiomerul 1 bDate pentru enantiomerul 2
Sinteza şi prepararea {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril şi sarea de acid adipic a acestuia pot fi regăsite, de exemplu, în Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2011/0224190, înregistrată în martie 9, 2011, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2013/0060026, înregistrată în septembrie 6, 2012, şi Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0256941, înregistrată în martie 5, 2014.
Sinteza şi prepararea 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamidă şi sarea de acid fosforic a acestuia poate fi regăsită în de exemplu, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. US 2014/0343030, înregistrată în mai 16, 2014.
Sinteza ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril şi caracterizarea formelor anhidre şi monohidrat ale acesteia sunt descrise în Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0121198, înregistrată în octombrie 31, 2013 şi Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2015/0344497, înregistrată în aprilie 29, 2015.
Compuşii din Tabelul 1 sunt preparaţi prin procedurile sintetice descrise în Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2011/0224190, înregistrată în Martie 9, 2011, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0343030, înregistrată în Mai 16, 2014, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0121198, înregistrată în Octombrie 31, 2013, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2010/0298334, înregistrată în Mai 21, 2010, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2011/0059951, înregistrată în August 31, 2010, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2012/0149681, înregistrată în Noiembrie 18, 2011, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2012/0149682, înregistrată în Noiembrie 18, 2011, US Patent Publ. 2013/0018034, înregistrată în June 19, 2012, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2013/0045963, înregistrată în August 17, 2012, şi Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0005166, înregistrată în Mai 17, 2013.
Un inhibitor al JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia poate fi compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2011/0224190, înregistrată în Martie 9, 2011, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0343030, înregistrată în Mai 16, 2014, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0121198, înregistrată în Octombrie 31, 2013, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2010/0298334, înregistrată în Mai 21, 2010, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2011/0059951, înregistrată în August 31, 2010, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2012/0149681, înregistrată în Noiembrie 18, 2011, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2012/0149682, înregistrată în Noiembrie 18, 2011, US Patent Publ. 2013/0018034, înregistrată în June 19, 2012, Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2013/0045963, înregistrată în August 17, 2012, şi Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie U.S. Nr. 2014/0005166, înregistrată în Mai 17, 2013. Brepocitinib este un inhibitor al JAK1/JAK2. ATI-501 (Aclaris) este un inhibitor al JAK1/JAK3.
ATI-1777 (Aclaris) este un inhibitor al JAK1/JAK3.
ATI-502 (Aclaris) este un inhibitor al JAK1/JAK3.
Tofacinitib inhibă JAK1 şi JAK3.
Delgocitinib este un inhibitor al pan-JAK.
Peficitinib este un inhibitor al pan-JAK.
Gusacitinib este un inhibitor al pan-JAK care inhibă şi SYK.
Cucurbitacina I este un inhibitor al pan-JAK care inhibă şi STAT3.
Cerdulatinib este un inhibitor al pan-JAK, care inhibă, de asemenea, tirozin kinaza splenică (SYK).
Decernotinib este un inhibitor al JAK3.
BMS-986165 are structura de mai jos:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. BMS-986165 este un inhibitor TYK2.
Ritlecitinib (Pfizer) este un inhibitor al JAK3, care inhibă şi TEC.
În unele variante de realizare, sunt furnizate metodele descrise în conţinut, în care inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectată dintre ruxolitiniband CTP-543 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectată dintre ruxolitinib şi CTP-543, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi un compus marcat izotopic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un compus "izotopic" sau "radiomarcat" este un compus în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi sau substituiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă regăsit în mod uzual în natură (adică, care apar în mod natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşii din prezenta dezvăluire includ, dar nu se limitează la acestea 2H (scris şi ca D pentru deuteriu), 3H (scris şi ca T pentru tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta dezvăluire pot fi înlocuiţi cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 fiind înlocuit cu -CH3).
În consecinţă, în unele variante de realizare, inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este un compus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen din compus sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, sunt furnizate metodele descrise în conţinut, în care inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu oricare dintre inhibitorii JAK, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este descris în conţinut.
În unele variante de realizare, sunt furnizate metodele descrise în conţinut, în care (a) inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrat într-o cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic.
În unele variante de realizare, inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrat ca o formulare topică. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde de la aproximativ 0,1% la aproximativ 3,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 2,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 1,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 0,5%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 2,0%, de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,5%, sau de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,0% în greutate din formulare pe o bază liberă a inhibitorului JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,5% în greutate din formulare pe bază de bază liberă a inhibitorului JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia. În unele variante de realizare, formularea topică cuprinde aproximativ 0,05%, aproximativ 0,1%, aproximativ 0,15%, aproximativ 0,2%, aproximativ 0,25%, aproximativ 0,3%, aproximativ 0,35%, aproximativ 0,4%, aproximativ 0,45%, aproximativ 0,5%, aproximativ 0,55%, aproximativ 0,6%, aproximativ 0,65%, aproximativ 0,7%, aproximativ 0,75%, aproximativ 0,8%, aproximativ 0,85%, aproximativ 0,9%, aproximativ 0,95%, aproximativ 1,0%, aproximativ 1,05%, aproximativ 1,1%, aproximativ 1,15%, aproximativ 1,2%, aproximativ 1,25%, aproximativ 1,3%, aproximativ 1,35%, aproximativ 1,4%, aproximativ 1,45%, aproximativ 1,5%, aproximativ 1,55%, aproximativ 1,6%, aproximativ 1,65%, aproximativ 1,7%, aproximativ 1,75%, aproximativ 1,8%, aproximativ 1,85%, aproximativ 1,9%, aproximativ 1,95%, aproximativ 2,0%, aproximativ 2,5% din greutatea unei formule libere sau aproximativ 2,5% din greutate Inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Formule Cremă de Ruxolitinib
În unele variante de realizare, ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată ca o formulare de cremă care cuprinde ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată ca o formulare de cremă care cuprinde fosfat de ruxolitinib.
În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este sub formă de formulare de cremă. În unele variante de realizare, formularea cremei este o emulsie ulei în apă. În unele variante de realizare, formularea cremei este descrisă în Brevet de invenţie U.S. 10.758.543. În special, exemplele 3-6 din Brevet de invenţie U.S. 10.758.543 (şi în special Tabelele 3-5 şi textul anexat). În unele variante de realizare, crema cuprinde de la aproximativ 0,1% la aproximativ 3,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 3,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 1,0%, de la aproximativ 0,1% la aproximativ 0,5%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 2%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,3%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,1%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 2,0%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 1,3%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 0,6% la aproximativ 1,1%, de la aproximativ 0,7% la aproximativ 2,0% de la aproximativ 0,7% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,7% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 0,7% la aproximativ 1,3%, aproximativ 0,7% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 0,7% la aproximativ 1,1%, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 2,0, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 1,3%, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 0,8% la aproximativ 1,1%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 2,0%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 1,3%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 0,9% la aproximativ 1,1%, de la aproximativ 1,0% până la aproximativ 2,0% de la aproximativ 1,0% până la aproximativ 1,5%, de la aproximativ 1,0% la aproximativ 1,4%, de la aproximativ 1,0% la aproximativ 1,3%, de la aproximativ 1,0% la aproximativ 1,2%, de la aproximativ 1,0% la aproximativ 1,1%, sau de la aproximativ 0,5% la aproximativ 1,0% în greutate a emulsiei pe o bază liberă a sării ruxolitinib sau a sării acceptabile farmaceutic a acesteia. În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 1,5% în greutate a emulsiei pe o bază liberă a ruxolitinib sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia. În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde aproximativ 0,05%, aproximativ 0,1%, aproximativ 0,15%, aproximativ 0,2%, aproximativ 0,25%, aproximativ 0,3%, aproximativ 0,35%, aproximativ 0,4%, aproximativ 0,45%, aproximativ 0,5%, aproximativ 0,55%, aproximativ 0,6%, aproximativ 0,65%, aproximativ 0,7%, aproximativ 0,75%, aproximativ 0,8%, aproximativ 0,85%, aproximativ 0,9%, aproximativ 0,95%, aproximativ 1,0%, aproximativ 1,05%, aproximativ 1,1%, aproximativ 1,15%, aproximativ 1,2%, aproximativ 1,25%, aproximativ 1,3%, aproximativ 1,35%, aproximativ 1,4%, aproximativ 1,45%, aproximativ 1,5%, aproximativ 1,55%, aproximativ 1,6%, aproximativ 1,65%, aproximativ 1,7%, aproximativ 1,75%, aproximativ 1,8%, aproximativ 1,85%, aproximativ 1,9%, aproximativ 1,95% sau 2,0% din greutatea unei emulsii bazale farmaceutice libere acceptabile de ruxolitinib, bazate pe bază de ruxolitinib sau bază farmaceutică acceptabilă. sare a acestuia. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
În unele variante de realizare, formularea cremei are un pH de la aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,0.
În unele variante de realizare, formularea cremei are un pH de la aproximativ 2,8 până la aproximativ 3,9.
În unele variante de realizare, formularea cremei are un pH de la aproximativ 2,8 până la aproximativ 3,6.
În unele variante de realizare, crema cuprinde o emulsie ulei în apă, care cuprinde ruxolitinib.
În unele variante de realizare, crema cuprinde o emulsie ulei în apă, care cuprinde fosfat de ruxolitinib. În unele variante de realizare, crema este o emulsie ulei în apă, aşa cum este descris în US 2015/0250790. În special, Exemplele 3-6 din US 2015/0250790 (şi în special Tabelele 3-5 şi textul anexat).
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 40% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 24% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 15% până la aproximativ 24% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 18% până la aproximativ 24% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselină, alcooli graşi, uleiuri minerale, trigliceride şi uleiuri siliconice.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselina albă, alcool cetilic, alcool stearilic, ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde o componentă agent ocluziv.
În unele variante de realizare, componenta agent ocluziv este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent ocluziv este prezentă într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde una sau mai multe substanţe selectate dintre acizi graşi (de exemplu, acid lanolinic), alcooli graşi (de exemplu, alcool lanolinic), uleiuri şi ceruri hidrocarburi (de exemplu, petrolatum), alcooli polihidroxilici (de exemplu, propilen glicol), siliconi, (de ex., dimetilglicol), steroli, (de exemplu, colesterol), grăsime vegetală sau animală (de exemplu, unt de cacao), ceară vegetală (de exemplu, ceară de Carnauba) şi ester de ceară (de exemplu, ceară de albine).
În unele variante de realizare, componenta agent ocluziv cuprinde una sau mai multe substanţe selectate dintre alcooli graşi lanolinici, alcool lanolinic, vaselină farmaceutică albă, propilenglicol, dimeticonă, colesterol, unt de cacao, ceară de Carnauba şi ceară de albine.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde vaselină.
În unele variante de realizare, componenta agent ocluziv cuprinde vaselină albă.
În unele variante de realizare, vaselina albă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, vaselina albă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de ulei cuprinde o componentă de agent de rigidizare.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 8% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 3% până la aproximativ 6% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 4% până la aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate în mod independent dintre alcoolii graşi.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcooli graşi C12-20.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcooli graşi C16-18.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcool cetilic şi alcool stearilic.
În unele variante de realizare, alcoolul cetilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul cetilic într-o cantitate de aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul stearilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul stearilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 1,75% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcool cetilic, alcool stearilic, alcool oleilic şi alcool cetosteril.
În unele variante de realizare, alcoolul cetosterilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 30% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul cetosterilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 1% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde o componentă emolientă.
În unele variante de realizare, componenta emolientă este prezent într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă este prezent într-o cantitate de aproximativ 7% până la aproximativ 13% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre uleiuri minerale şi trigliceride.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre ulei mineral uşor şi trigliceride cu lanţ mediu.
În unele variante de realizare, uleiul mineral uşor este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, uleiul mineral uşor este prezent într-o cantitate de aproximativ 4% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă.
În unele variante de realizare, dimeticona este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, dimeticona este prezentă într-o cantitate de aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, trigliceridele cu catenă medie sunt într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, trigliceridele cu catenă medie sunt într-o cantitate de aproximativ 7,0% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 35% până la aproximativ 65% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 40% până la aproximativ 60% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 45% până la aproximativ 55% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 1% până la aproximativ 9% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 6% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 3% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 4% până la aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde o componentă emulgator şi o componentă de agent de rigidizare, în care cantitatea combinată de component de emulgator şi component de agent de rigidizare este de cel puţin aproximativ 8% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre esteri graşi de gliceril şi esteri graşi de sorbitan.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre stearat de gliceril şi polisorbat 20.
În unele variante de realizare, stearat de gliceril este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, stearat de gliceril este prezent într-o cantitate de aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, polisorbat 20 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, polisorbat 20 este prezent într-o cantitate de aproximativ 1,25% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde un agent tensioactiv neionic.
În unele variante de realizare, surfactantul neionic este cetomacrogol 1000 sau poloxamer 407.
În unele variante de realizare, cetomacrogol 1000 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, cetomacrogol 1000 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, poloxamerul este poloxamerul 407.
În unele variante de realizare, poloxamerul 407 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde suplimentar stearat de gliceril şi stearat de PEG-100, cum ar fi Arlacel™ 165
În unele variante de realizare, stearat de gliceril şi stearat de PEG-100 sunt prezente într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă de agent de stabilizare.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre polizaharide.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare cuprinde gumă xantan.
În unele variante de realizare, guma de xantan este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, guma de xantan este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,2% până la aproximativ 0,6% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, guma de xantan este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,4% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă solvent.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 35% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 15% până la aproximativ 30% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 20% până la aproximativ 25% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchilen glicoli şi polialchilen glicoli.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre propilen glicol şi polietilen glicol.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre PEG200, PEG300, PEG400, propilenglicol.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde PEG300 şi propilen glicol.
În unele variante de realizare, PEG300 este prezent într-o cantitate de aproximativ 7% g/g în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, solventul este o combinaţie de PEG400 şi propilenglicol.
În unele variante de realizare, PEG400 este prezent într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilenglicolul este prezent de aproximativ 6,5% în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde dietilen glicol monoetil eter, cum ar fi Transcutol® P. În unele variante de realizare, eterul monoetil de dietilen glicol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 30% g/g în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, eterul monoetil de dietilen glicol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 20% g/g în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 40% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 40% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,05% la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 7% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 24% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 7% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare:
componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselină, alcooli graşi, uleiuri minerale, trigliceride şi dimeticonă;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre esteri graşi de gliceril şi esteri graşi de sorbitan;
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchilen glicoli şi polialchilen glicoli; şi
componenta agent de stabilizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre polizaharide.
În unele variante de realizare:
componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate în mod independent dintre vaselina albă, alcool cetilic, alcool stearilic, ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre gliceril stearat şi polisorbat 20;
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre propilen glicol şi polietilen glicol; şi
componenta agent de stabilizare cuprinde gumă xantan.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 15% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% până la aproximativ 8% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 15% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 15% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% până la aproximativ 8% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 15% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 9% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% până la aproximativ 8% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 12% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,1% la aproximativ 2% agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 60% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% până la aproximativ 8% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 12% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,1% la aproximativ 2% agent de stabilizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% până la aproximativ 30% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 6% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 13% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 20% până la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 6% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 13% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% până la aproximativ 7% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 13% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 7% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 20% până la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% până la aproximativ 7% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 7% la aproximativ 13% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 7% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
aproximativ 7% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4,5% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
aproximativ 10% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 4,5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
aproximativ 0,4% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei; şi
aproximativ 22% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde:
de la aproximativ 45% la aproximativ 55% apă în greutate a emulsiei;
aproximativ 7% dintr-un component de agent ocluziv în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4,5% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de rigidizare în greutate a emulsiei;
aproximativ 10% dintr-un component emolient în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 4% la aproximativ 4,5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
aproximativ 0,4% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei;
aproximativ 22% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la 0,5% la 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă.
În unele variante de realizare, ruxolitinib, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este prezent ca fosfat de ruxolitinib.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 1,5% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutatea emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 1,5% fosfat de ruxolitinib în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 1,1% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 1,1% fosfat de ruxolitinib în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 0,75% ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde 0,75% fosfat de ruxolitinib în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, cantitatea combinată de component de agent de rigidizare şi component de emulgator este de cel puţin aproximativ 8% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare:
componenta agent ocluziv cuprinde o vaselină;
componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre unul sau mai mulţi alcooli graşi;
componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre uleiuri minerale şi trigliceride;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre esteri graşi de gliceril şi esteri graşi de sorbitan;
componenta agent de stabilizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre polizaharide; şi
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchilen glicoli şi polialchilen glicoli.
În unele variante de realizare:
componenta agent ocluziv cuprinde vaselina albă;
componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcool cetilic şi alcool stearilic;
componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre gliceril stearat şi polisorbat 20;
componenta agent de stabilizare cuprinde gumă xantan; şi
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre propilen glicol şi polietilen glicol.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă de conservare antimicrobiană.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,05% până la aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchil parabeni şi fenoxietanol.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre metil paraben, propil paraben şi fenoxietanol.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde metil paraben şi propil paraben.
În unele variante de realizare, metilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, metilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,05% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, fenoxietanol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, fenoxietanol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, fenoxietanol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat la aproximativ 4,0, aproximativ 5,5 sau aproximativ 7,0.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat la aproximativ 4,0, aproximativ 5,5, aproximativ 6,5 sau aproximativ 7,0.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat la un interval de la aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,0.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat cu trolamină şi/sau acid fosforic. În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat cu trolamină. În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat cu acid fosforic. În unele variante de realizare, pH-ul cremei este ajustat cu trolamină şi acid fosforic.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un antioxidant.
În unele variante de realizare, antioxidantul este hidroxitoluen butilat (BHT), hidroxianisol butilat (BHA) sau tocoferol sau o combinaţie a acestora.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă de agent de chelatare.
În unele variante de realizare, componenta agentului de chelatare cuprinde edetat disodic.
În unele variante de realizare, edetatul disodic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, edetatul disodic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un stabilizator de calcipotriol.
În unele variante de realizare, stabilizatorul de calcipotriol este palmitatul de ascorbil, acidul ascorbic sau acidul citric sau o combinaţie a acestora.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un umectant.
În unele variante de realizare, umectantul este glicerol.
În unele variante de realizare, glicerolul este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, glicerolul este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un agent activ de suprafaţă.
În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este polisorbatul 80. În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este polisorbatul 80 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este polisorbatul 80 este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
Ruxolitinib poate fi preparat aşa cum este descris în Brevet de invenţie U.S. 7.598.257 şi Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie de invenţie U.S. Nr. 2009/0181959. Sarea fosfat 1:1 a ruxolitinib poate fi preparată aşa cum este descris în Publicaţia Cererii de Brevet de Invenţie de invenţie U.S. Nr. 2008/0312259.
După cum va fi apreciat, unele componente ale cremei (emulsiei) descrise în conţinut pot avea funcţii multiple. De exemplu, o substanţă dată poate acţiona atât ca şi component de agent emulsionant, cât şi ca agent de stabilizare. În unele astfel de cazuri, funcţia unei anumite componente poate fi considerată singulară, chiar dacă proprietăţile sale pot permite funcţionalităţi multiple. În unele variante de realizare, fiecare componentă a formulării cuprinde o substanţă sau un amestec diferit de substanţe.
Formulări Farmaceutice (combinaţii cu doze fixe)
Formulările farmaceutice furnizate şi descrise în conţinut pot fi utilizate în metodele descrise în prezenta dezvăluire.
Concentraţiile inhibitorului JAK1/2 care este ruxolitinib sau ruxolitinib în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu sau analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale oricăreia dintre cele menţionate mai sus, sunt descrise supra, poate fi utilizat, de asemenea, în formulările combinate cu doză fixă descrise după cum urmează. Aşa cum se utilizează în conţinut, "formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele" şi "formulare topică" sunt utilizate în mod interschimbabil.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) un inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau un analog acceptabil farmaceutic al acestuia, şi (b) un analog al vitaminei D3 care este calcipotril sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează în plus o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,05%, aproximativ 0,06%, aproximativ 0,07%, aproximativ 0,08%, aproximativ 0,09%, aproximativ 0,1%, aproximativ 0,15%, aproximativ 0,2%, aproximativ 0,25%, aproximativ 0,3%, aproximativ 0,35%, aproximativ 0,4%, aproximativ 0,45%, aproximativ 0,5%, aproximativ 0,55%, aproximativ 0,6%, aproximativ 0,65%, aproximativ 0,7%, aproximativ 0,75%, aproximativ 0,8%, aproximativ 0,85%, aproximativ 0,9%, aproximativ 0,95%, aproximativ 1,0%, aproximativ 1,1%, aproximativ 1,15%, aproximativ 1,2%, aproximativ 1,25%, aproximativ 1,3%, aproximativ 1,35%, aproximativ 1,4%, aproximativ 1,45%, aproximativ 1,5%, aproximativ 1,55%, aproximativ 1,6%, aproximativ 1,65%, aproximativ 1,7%, aproximativ 1,75%, aproximativ 1,8%, aproximativ 1,85%, aproximativ 1,9%, aproximativ 1,95%, aproximativ 2,0%, aproximativ 2,5% sau aproximativ 3,0% în greutate din formulare pe bază de bază liberă.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) fosfat de ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire oferă, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 1 µg/mL până la aproximativ 50 µg analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 1 µg/mL până la aproximativ 50 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) de la aproximativ 1 µg/mL până la aproximativ 50 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 1 µg/mL până la aproximativ 50 µg/mL un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 1 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 10 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 50 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 1 µg/mL de analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 10 µg/mL de analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 50 µg/mL de analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 1 µg/mL de analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 1 µg/mL de analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 10 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 10 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 50 µg/mL dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib. Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 0,0001% g/g la aproximativ 0,01% g/g analog al vitaminei care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) de la aproximativ 0,0001% g/g până la aproximativ 5% g/g analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 0,0001% g/g până la aproximativ 0,005% g/g, analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 0,0001% g/g până la aproximativ 0,005% g/g, care este un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) de la aproximativ 0,0001% g/g până la aproximativ 0,005% g/g, care este un analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g analog al vitaminei D3 care este calcipotriol sau maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g dintr-un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Formulările descrise în paragrafele precedente, în care vitamina D3, analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este un analog al vitaminei D3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este selectată dintre calcipotriol şi maxacalcitol. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este calcipotriol. În unele variante de realizare, analogul vitaminei D3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este maxacalcitol.
Prezenta dezvăluire oferă, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, cuprinzând (a) de la aproximativ 0,75% g/g până la aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g calcipotriol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire oferă, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 0,75% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g calcipotriol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,5% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g calcipotriol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde (a) aproximativ 1,1% g/g ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pe o bază liberă, şi (b) aproximativ 0,005% g/g calcipotriol. În unele variante de realizare, ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut sunt creme. În unele variante de realizare, formulările de cremă de ruxolitinib descrise supra, pot fi utilizate, de asemenea, în formulările de combinaţie cu doză fixă descrise după cum urmează.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut sunt loţiuni.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut mai conţin apă. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 90% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 80% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 70% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 60% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 70% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 60% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 50% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 5% la aproximativ 90%, de la aproximativ 10% la aproximativ 80%, de la aproximativ 10% la aproximativ 70%, de la aproximativ 10% la aproximativ 60%, aproximativ 20% la aproximativ 70%, aproximativ 20% până la aproximativ 60% sau de la aproximativ 20% până la aproximativ 50% în greutate din formularea farmaceutică.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de nu mai mult de aproximativ 3,6. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 2,7 până la aproximativ 3,9. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 2,7 până la aproximativ 3,6. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 4 până la aproximativ 8. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 6,0 până la aproximativ 7,0. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,0. În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut au un pH de la aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,5.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut sunt emulsii ulei-în-apă.
În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde apă, o componentă uleioasă şi un emulgator sau component stabilizator. În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde apă, o componentă uleioasă şi o componentă emulgator.
În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 90% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 80% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 70% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 60% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 70% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 60% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 20% până la aproximativ 50% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, apa cuprinde de la aproximativ 5% la aproximativ 90%, de la aproximativ 10% la aproximativ 80%, de la aproximativ 10% la aproximativ 70%, de la aproximativ 10% la aproximativ 60%, aproximativ 20% la aproximativ 70%, aproximativ 20% până la aproximativ 60% sau de la aproximativ 20% până la aproximativ 50% în greutate din formularea farmaceutică.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 90% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 80% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 70% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 60% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 50% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 40% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 30% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 20% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 90%, de la aproximativ 5% până la aproximativ 80%, de la aproximativ 5% până la aproximativ 70%, de la aproximativ 5% până la aproximativ 60%, de la aproximativ 5% până la aproximativ 50%, sau de la aproximativ 5% până la aproximativ 40% din greutatea formulării farmaceutice. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde un alcool gras, un ulei din miez nucă şi/sau un ulei mineral. În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde una dintre componentele uleioase descrise în conţinut, incluzând emolienţi, agenţi de rigidizare sau alte componente uleioase.
În unele variante de realizare, emulgatorul sau componentul stabilizator cuprinde de la aproximativ 1% până la aproximativ 30% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, emulgatorul sau componenta stabilizatoare cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 25% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, emulgatorul sau componentul stabilizator cuprinde de la aproximativ 1% până la aproximativ 30% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta emulgator sau stabilizator cuprinde de la aproximativ 1% până la aproximativ 30% sau de la aproximativ 5% până la aproximativ 25% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde un agent tensioactiv neionic. În unele variante de realizare, emulgatorul sau componentul stabilizator cuprinde un polisorbat, un poloxamer, un alcool gras, un eter gras de polietilen glicol, esteri graşi de gliceril şi/sau un ester gras de polietilen glicol. În unele variante de realizare, emulgatorul sau componenta stabilizatoare cuprinde unul dintre emulgatorii, stabilizatorii sau agenţii tensioactivi descrişi în conţinut.
În unele variante de realizare, emulgatorul sau componenta stabilizatoare cuprinde un surfactant neionic. În unele variante de realizare, surfactantul neionic este cetomacrogol 1000 sau poloxamer 407.
Într-o variantă de realizare, formularea farmaceutică cuprinde suplimentar o componentă solvent pentru dizolvarea ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 1% până la aproximativ 40% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 2% până la aproximativ 30% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 30% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 25% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 5% până la aproximativ 20% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 10% până la aproximativ 20% în greutate din formularea farmaceutică. Într-o variantă de realizare, componenta solvent cuprinde de la aproximativ 5% la aproximativ 20%, de la aproximativ 2% la aproximativ 30%, de la aproximativ 5% la aproximativ 30%, de la aproximativ 5% la aproximativ 25%, de la aproximativ 5% la aproximativ 20%, sau de la aproximativ 10% la aproximativ 20% în greutate din formularea farmaceutică. În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde dietilen glicol monoetil eter, cum ar fi Transcutol® P. În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una dintre componentele solvent descrise în conţinut. În unele variante de realizare, propilenglicolul este prezent de aproximativ 6,5% în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde dietilen glicol monoetil eter, cum ar fi Transcutol® P. În unele variante de realizare, eterul monoetil de dietilen glicol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 30% g/g în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, eterul monoetil de dietilen glicol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 20% g/g în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice cuprind în plus un antioxidant. În unele variante de realizare, antioxidantul este hidroxitoluen butilat (BHT), hidroxianisol butilat (BHA) sau tocoferol sau o combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, antioxidantul cuprinde de la aproximativ 0,01% la aproximativ 10%, de la aproximativ 0,01% la aproximativ 5%, de la aproximativ 0,01% la aproximativ 2%, de la aproximativ 0,01% la aproximativ 1%, sau de la aproximativ 0,1% la aproximativ 10% în greutate din formularea farmaceutică.
În unele variante de realizare, pH-ul este ajustat la aproximativ 6,0 până la aproximativ 7,0, aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,0. În unele variante de realizare, pH-ul este ajustat cu trolamină.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 40% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 15% până la aproximativ 30% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 20% până la aproximativ 28% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselină, alcooli graşi, uleiuri minerale, trigliceride şi uleiuri siliconice.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselina albă, alcool cetilic, alcool stearilic, ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde o componentă de agent ocluziv.
În unele variante de realizare, agentul ocluziv este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent ocluziv este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv este prezentă într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde una sau mai multe substanţe selectate dintre acizi graşi (de exemplu, acid lanolinic), alcooli graşi (de exemplu, alcool lanolinic), uleiuri şi ceruri hidrocarburi (de exemplu, petrolatum), alcooli polihidroxilici (de exemplu, propilen glicol), siliconi (de ex., dimeticonă), steroli (de exemplu, colesterol), grăsime vegetală sau animală (de exemplu, unt de cacao), ceară vegetală (de exemplu, ceară de Carnauba) şi ester de ceară (de exemplu, ceară de albine).
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde una sau mai multe substanţe selectate dintre alcooli graşi ai lanolinic, alcool lanolinic, vaselină, propilenglicol, dimeticonă, colesterol, unt de cacao, ceară de Carnauba şi ceară de albine.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde vaselină.
În unele variante de realizare, componenta de agent ocluziv cuprinde vaselină albă.
În unele variante de realizare, vaselina albă este prezentă într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de ulei cuprinde o componentă de agent de rigidizare.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 8% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 3% până la aproximativ 6% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate în mod independent dintre alcoolii graşi.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcoolii graşi C12-20.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcoolii graşi C16-18.
În unele variante de realizare, componenta de agent de rigidizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alcool cetilic şi alcool stearilic.
În unele variante de realizare, alcoolul cetilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul cetilic într-o cantitate de aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul stearilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, alcoolul stearilic este prezent într-o cantitate de aproximativ 1,75% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta uleioasă cuprinde o componentă emolientă.
În unele variante de realizare, componenta emolientă este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă este prezent într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă este prezent într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre uleiuri minerale, trigliceride şi uleiuri siliconice.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă.
În unele variante de realizare, uleiul mineral uşor este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, uleiul mineral uşor este prezent într-o cantitate de aproximativ 4% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, dimeticona este prezentă într-o cantitate de aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, trigliceridele cu catenă medie sunt într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, trigliceridele cu catenă medie sunt într-o cantitate de aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emolientă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre uleiuri minerale, trigliceride, uleiuri siliconice şi uleiuri de nuci.
În unele variante de realizare, uleiul de nuci este un ulei de migdale. În unele variante de realizare, uleiul de migdale este un ulei de migdale dulci. În unele variante de realizare, uleiul de migdale dulci este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, uleiul de migdale dulci este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 20% până la aproximativ 80% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 35% până la aproximativ 65% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, apa este prezentă într-o cantitate de aproximativ 45% până la aproximativ 65% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,5% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 1% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 2% până la aproximativ 6% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator este prezentă într-o cantitate de aproximativ 3% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde o componentă emulgator şi o componentă de agent de rigidizare, în care cantitatea combinată de component de emulgator şi component de agent de rigidizare este de cel puţin aproximativ 8% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde unul sau mai mulţi emulgatori neionici.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre esteri graşi de gliceril şi esteri graşi de sorbitan.
În unele variante de realizare, componenta emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre stearat de gliceril şi polisorbat 20.
În unele variante de realizare, stearat de gliceril este prezent într-o cantitate de aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, polisorbatul 20 este prezent într-o cantitate de aproximativ 1,25% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă de agent de stabilizare.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare este prezentă într-o cantitate de aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre polizaharide.
În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare cuprinde gumă xantan.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă solvent. În unele variante de realizare, componenta solvent este un solvent pentru inhibitorul JAK (de exemplu, ruxolitinib) sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 1% până la aproximativ 35% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 25% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent este prezentă într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 20% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchilen glicoli şi polialchilen glicoli.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre propilen glicol şi polietilen glicol.
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre PEG200, PEG300, PEG400 şi propilenglicol
În unele variante de realizare, componenta solvent cuprinde PEG300 şi propilen glicol.
În unele variante de realizare, PEG300 este prezent într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, solventul este o combinaţie de PEG400 şi propilenglicol.
În unele variante de realizare, PEG400 este prezent într-o cantitate de aproximativ 7% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilenglicolul este prezent de aproximativ 6,5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 20% până la aproximativ 80% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% până la aproximativ 40% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 10% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 1% până la aproximativ 35% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 35% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 15% la aproximativ 35% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 2% la aproximativ 6% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 5% până la aproximativ 25% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% până la aproximativ 28% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei; de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% la aproximativ 20% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi
de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia ulei-în-apă cuprinde suplimentar:
de la aproximativ 40% până la aproximativ 65% apă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 20% până la aproximativ 28% dintr-o componentă uleioasă în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 3% până la aproximativ 5% dintr-un component emulgator în greutate a emulsiei;
de la aproximativ 10% la aproximativ 20% dintr-un component solvent în greutate a emulsiei; şi de la aproximativ 0,3% până la aproximativ 0,5% dintr-un component de agent de stabilizare în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut sunt emulsii ulei-în-apă care cuprind emulsia ulei-în-apă conţine apă, o componentă uleioasă şi o componentă emulgator, în care:
componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre vaselină, alcooli graşi, uleiuri minerale, trigliceride şi dimeticonă;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre esteri graşi de gliceril şi esteri graşi de sorbitan;
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchilen glicoli şi polialchilen glicoli; şi
componenta agent de stabilizare cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre polizaharide.
În unele variante de realizare, formulările farmaceutice descrise în conţinut sunt emulsii ulei-în-apă care cuprind emulsia ulei-în-apă conţine apă, o componentă uleioasă şi o componentă emulgator, în care:
componenta uleioasă cuprinde una sau mai multe substanţe selectate în mod independent dintre vaselina albă, alcool cetilic, alcool stearilic, ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu şi dimeticonă;
componentul emulgator cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre gliceril stearat şi polisorbat 20;
componenta solvent cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre propilen glicol şi polietilen glicol; şi
componenta agent de stabilizare cuprinde gumă xantan.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar o componentă de conservare antimicrobiană.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,05% până la aproximativ 3% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre alchil parabeni şi fenoxietanol.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde una sau mai multe substanţe selectate independent dintre metil paraben, propil paraben şi fenoxietanol.
În unele variante de realizare, componentul conservant antimicrobian cuprinde metil paraben şi propil paraben.
În unele variante de realizare, metilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, metilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, propilparaben este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,05% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, fenoxietanol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 15% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, fenoxietanol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este de la aproximativ 4 până la aproximativ 8.
În unele variante de realizare, pH-ul cremei este de la aproximativ 6,5 până la aproximativ 7,0.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un antioxidant.
În unele variante de realizare, antioxidantul este hidroxitoluen butilat (BHT), hidroxianisol butilat (BHA) sau tocoferol sau o combinaţie a acestora.
În unele variante de realizare, hidroxitoluen butilat este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 15% g/g în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, hidroxitoluen butilat este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, hidroxitoluen butilat este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1% până la aproximativ 5% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, butilhidroxianisol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,001% până la aproximativ 5% g/g în greutate a emulsiei. În unele variante de realizare, butilhidroxianisol este prezent într-o cantitate de aproximativ 0,01% până la aproximativ 1% în greutate a emulsiei.
În unele variante de realizare, emulsia cuprinde suplimentar un stabilizator de calcipotriol.
În unele variante de realizare, stabilizatorul de calcipotriol este palmitatul de ascorbil, acidul ascorbic, acidul fumaric sau acidul citric sau o combinaţie a acestora.
În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, o formulare farmaceutică pentru tratamentul topic al unei boli de piele (sau, alternativ, o metodă a oricăreia dintre realizările 1-75), în care formularea este o emulsie ulei-în-apă care cuprinde aproximativ 1,5% g/g fosfat de ruxolitinib pe bază de bază liberă, aproximativ 0,005% g/g calcipotriol, aproximativ 55% g/g apă purificată, aproximativ 0,05% g/g EDTA disodic, aproximativ 7% g/g PEG300, aproximativ 6,5% g/g propilenglicol, aproximativ 0,1% g/g metilparaben, aproximativ 0,05% g/g propilparaben, aproximativ 0,4% g/g gumă xantan, aproximativ 4% g/g ulei mineral, aproximativ 4% g/g ulei mineral, aproximativ 3% g/g stearat de glicerol SE, aproximativ 3% g/g alcool cetilic, aproximativ 1,75% g/g alcool stearilic, aproximativ 1% g/g dimeticonă, aproximativ 7% g/g trigliceride cu lanţ mediu, aproximativ 1,25% g/g polisorbat 20 şi aproximativ 0,5% g/g fenoxitan.
În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, formulări farmaceutice pentru tratamentul topic al unei boli de piele (sau, alternativ, o metodă a oricăreia dintre exemplele de realizare). 1-75), în care formularea este o emulsie ulei-în-apă care cuprinde aproximativ 1,5% g/g fosfat de ruxolitinib pe bază de bază liberă, aproximativ 0,005% g/g calcipotriol, aproximativ 55% g/g apă purificată, aproximativ 0,05% g/g EDTA disodic, aproximativ 7% g/g PEG640, aproximativ 6,5% g/g polipropilen glicol, aproximativ 0,1% g/g metilparaben, aproximativ 0,05% g/g propilparaben, aproximativ 0,4% g/g gumă xantan, aproximativ 7% g/g vaselină vaselină farmaceutică albă, aproximativ 4% g/g ulei mineral cu lanţ scurt, aproximativ 3% g/g glicerol stearat SE, aproximativ 3% g/g alcool cetilic, aproximativ 3% g/g alcool stearilic. 1% g/g dimeticonă, aproximativ 7% g/g trigliceride cu lanţ mediu, aproximativ 1,25% g/g polisorbat 20 şi aproximativ 0,5% g/g fenoxietanol.
În unele variante de realizare, pH-ul formulării farmaceutice descrise în conţinut este ajustat cu trolamină (trietanolamină). În unele variante de realizare, pH-ul formulării farmaceutice descrise în conţinut este ajustat cu acid fosforic.
În unele variante de realizare, formulările în emulsie de ruxolitinib descrise mai sus, pot fi, de asemenea, utilizate în formulările combinate cu doză fixă descrise după cum urmează. Formularea topică descrisă mai sus poate utiliza oricare dintre analogii vitaminei D3 şi inhibitori JAK definiţi în revendicări în orice combinaţie adecvată.
Aşa cum este utilizat în contextul "tratamentului topic al unei boli de piele", "topic" înseamnă administrare pe piele.
Formulările farmaceutice pentru administrare topică pentru administrare pe piele pot include soluţii, suspensii, spume, unguente, loţiuni, creme, geluri, spray-uri, lichide şi pulberi. Purtătorii farmaceutici convenţionali, bazele apoase, pulverulente sau uleioase, agenţii de îngroşare şi alţii asemenea pot fi necesari sau de dorit. În unele variante de realizare, compoziţia este formulată pentru administrare locală prin soluţie, suspensie, gel, cremă, unguent, loţiune, spray, spumă, lichid şi pulbere.
Pentru tratamentul bolilor de piele, aşa cum este descris în conţinut, medicamentele topice, care sunt capabile să pătrundă în bariera pielii şi să ofere efecte sistemice limitate, sunt de o importanţă deosebită.
Formulările topice (dermice/intradermice) sunt de obicei soluţii, suspensii, geluri, creme, unguente, loţiuni, spray-uri şi spume. Formulările topice preferate trebuie să fie stabile din punct de vedere fizic şi chimic, să nu provoace iritaţii ale pielii şi să livreze agentul activ în stratul corespunzător al pielii în concentraţii care ar avea ca rezultat un răspuns terapeutic, cu expunere sistemică limitată.
În unele variante de realizare, administrarea este topică şi constă din formulări cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic (de exemplu, dermatologic). Exemple de excipienţi acceptabili dermatologic includ, dar nu se limitează la, agenţi de ajustare a pH-ului, agenţi de chelatare, conservanţi, co-solvenţi, amplificatori de penetrare, umectanţi, de îngroşare, gelifiere, agenţi de creştere a viscozităţii, agenţi tensioactivi, propulsori, parfum, coloranţi sau orice combinaţie sau amestec al acestora. În unele variante de realizare, formularea topică este administrată local pacientului (de exemplu, administrată la locul unei leziuni).
În unele variante de realizare, agentul de ajustare a pH-ului este selectat dintre un acid, o sare acidă, o bază, o sare de bază şi un tampon, sau orice amestec al acestora. Exemple de acizi includ, dar nu sunt limitaţi la, acid lactic, acid acetic, acid citric şi acid benzoic şi sărurile acestora. Exemple de soluţii tampon includ, dar nu se limitează la, citrat/acid citric, acetat/acid acetic, edetat/acid edetic, lactat/acid lactic şi altele asemenea.
În unele variante de realizare, agentul de chelatare este un singur excipient. În unele variante de realizare, agentul de chelatare este un amestec de doi sau mai mulţi agenţi de chelatare. Exemple de agenţi de chelatare includ, dar nu se limitează la, acid etilendiaminotetraacetic (EDTA) sau o sare a acestuia. În unele variante de realizare, agentul de chelatare cuprinde un amestec de agent de chelatare şi un antioxidant, în care agentul de chelatare şi antioxidantul previn, minimizează sau reduc reacţiile de degradare oxidativă din compoziţie. Exemple de antioxidanţi includ, dar nu se limitează la, hidroxitoluen butilat (BHT), hidroxianisol butilat (BHA), tocoferol şi galat de propil.
În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi conservanţi. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde un amestec de doi sau mai mulţi conservanţi. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul până la cinci conservanţi. Exemplele de conservanţi includ, dar nu se limitează la, alcool benzilic, fenoniextanol, metil paraben, etil paraben, propil paraben, butil paraben şi imidazolidinil uree.
În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi co-solvenţi. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde un amestec de doi sau mai mulţi co-solvenţi. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul până la cinci co-solvenţi. Exemple de solvenţi includ, dar nu sunt limitaţi la, apă, propilen glicol, dietilen glicol monoetil eter, dimetil izosorbid, alcool etilic, alcool izopropilic, alcool benzilic, propandiol, propilen glicol, polietilen glicoli (de ex., polietilen glicol 200, polietilen glicol 300, polietilen glicol 400 şi altele asemenea). În unele variante de realizare, solventul este un agent nesolubil în apă. Exemple de agenţi nesolubili în apă includ, dar nu se limitează la, sebacat de dietil, adipat de diizopropil, miristat de izopropil, palmitat de izopropil şi trigliceride cu lanţ mediu.
În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi amplificatori de penetrare. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde un amestec de doi sau mai mulţi amplificatori de penetrare. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul până la cinci amplificatori de penetrare. Amplificatorii de penetrare pot acţiona atât ca solvent, cât şi ca amplificator de penetrare. Exemple de amplificatori de penetrare includ, dar nu sunt limitaţi la, acizi graşi, esteri de acizi graşi, alcooli graşi, pirolidonă, sulfoxizi, alcooli, dioli şi polioli sau orice amestec al acestora. În unele variante de realizare, un co-solvent furnizat în conţinut este un amplificator de penetrare.
În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi agenţi de îngroşare, gelifiere sau viscozitate. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde un amestec de doi sau mai mulţi agenţi de îngroşare, gelificare sau viscozitate. În unele variante de realizare, compoziţia cuprinde unul până la cinci agenţi de îngroşare, gelifiere sau viscozitate. Exemple de agenţi de îngroşare, gelificare sau viscozitate includ, dar nu se limitează la, derivaţi celulozici (de ex., hidroxietilceluloză (HEC), carboximetilceluloză, hidroxipropilceluloză (HPC) şi hidroxipropil metilceluloză (HPMC) şi polivinilpirolidonă (PVP).
Surfactantul este un compus care scade tensiunea superficială între două lichide sau între un lichid şi un solid. Agentul tensioactiv poate fi un amestec de doi sau mai mulţi agenţi tensioactivi. Exemple de agenţi tensioactivi includ, dar nu se limitează la, eterul de alcool gras etoxilat (e.g., steareth-2, steareth-10, steareth-20, ceteareth-2, ceteareth-10 şi altele asemenea), esteri PEG (de ex., dilaurat de PEG-4, stearat de PEG-20 şi altele asemenea), esteri de gliceril sau derivaţi ai acestora (de exemplu, dioleat de gliceril, stearat de gliceril şi altele asemenea), eteri polimerici (de ex., poloxamer 124, poloxamer 181, poloxamer 182, poloxamer 407 şi altele asemenea), derivaţi de sorbitan (de ex., polisorbat 80, monostearat de sorbitan şi altele asemenea), alcooli graşi (de ex., alcool cetilic, alcool stearilic, alcool cetearilic şi altele asemenea) şi ceară emulsionantă (de ex., ceară emulsionantă NF, amestecuri de amestec de alcool cetearilic şi polisorbat 60 şi altele asemenea).
de actualitate (de ex., administrarea intradermică) oferă avantajul de a trata bolile şi/sau tulburările de piele aşa cum este descris în conţinut la nivel local, reducând la minimum evenimentele adverse potenţiale asociate cu expunerea sistemică şi permiţând o întrerupere mai uşoară a terapiei, dacă este necesar. În plus, unele forme de dozare topice, cum ar fi cremele, unguentele şi gelurile au beneficiul excipienţilor care pot acţiona ca emolienţi sau agenţi ocluzivi, care pot creşte bunăstarea şi complianţa pacientului în timpul perioadei de tratament. Alte căi de dozare, cum ar fi orală, parenterală şi inhalatorie, pot duce la niveluri sistemice supra-terapeutice ale medicamentului, o probabilitate crescută de evenimente adverse, interacţiuni medicament-medicament şi generarea de metaboliţi activi/toxici, ceea ce poate duce la întreruperea tratamentului şi la respectarea inadecvată a pacientului.
Formulările topice destinate eliberării cutanate sunt în mod obişnuit soluţii, suspensii, geluri, creme, unguente, loţiuni, spray-uri şi spume şi pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali aşa cum este descris în conţinut. Compoziţia de formulare trebuie preparată cu scopul de a furniza ingredientul activ în stratul (straturile) adecvate ale pielii, minimizarea expunerii sistemice şi prevenirea iritaţiei pielii. În plus, compoziţia farmaceutică trebuie să fie stabilă fizic şi chimic. În funcţie de forma de dozare selectată, unul sau mai mulţi excipienţi suplimentari, aşa cum sunt descrişi în conţinut, pot fi necesari, de exemplu, agenţi de ajustare a pH-ului, agenţi de chelatare, conservanţi, co-solvenţi, amplificatori de penetrare, umectanţi, agenţi de îngroşare, gelificare, agenţi de creştere a viscozităţii, agenţi tensioactivi, propulsori, parfumuri, coloranţi sau orice combinaţie sau amestec al acestora.
În unele variante de realizare, formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali aşa cum este descris în conţinut. În unele variante de realizare, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi unul sau mai multe alte componente, de ex., monostearat de glicerină, monostearat de glicerină PEG şi alcool cetilstearilic. Gelurile pot fi formulate folosind alcool izopropilic şi apă, în combinaţie adecvată cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză şi altele asemenea.
Compoziţiile administrate unui pacient pot fi sub formă de compoziţii farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnici convenţionale de sterilizare sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare ca atare sau liofilizate, preparatul liofilizat fiind combinat cu un purtător apos steril înainte de administrare.
Compoziţiile obiectului revendicat în prezenta cerere pot include în plus unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari, exemple dintre care sunt enumerate mai sus.
Terapii Combinate
Metodele descrise în conţinut pot cuprinde suplimentar administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un antibiotic. În unele variante de realizare, antibioticul este clindamicină, doxiciclină, minociclină, trimetoprim-sulfametoxazol, eritromicină, metronidazol, rifampină, moxifloxacină, dapsonă sau o combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, antibioticul este clindamicină, doxiciclină, minociclină, trimetoprim-sulfametoxazol sau eritromicină în combinaţie cu metronidazol. În unele variante de realizare, antibioticul este o combinaţie de rifampină, moxifloxacină şi metronidazol. În unele variante de realizare, antibioticul este o combinaţie de moxifloxacină şi rifampină.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un retinoid. În unele variante de realizare, retinoidul este adapalen, etretinat, acitretin sau izotretinoin.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un steroid. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un corticosteroid. În unele variante de realizare, steroidul este cum ar fi triamcinolonă, dexametazonă, fluocinolonă, cortizon, prednison, prednisolon sau flumetolonă.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un imunosupresor. În unele variante de realizare, imunosupresorul este metotrexat sau ciclosporină A. În unele variante de realizare, imunosupresorul este micofenolat de mofetil sau micofenolatul de sodiu.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este acidul azelaic.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratament topic. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea psoriazisului, dermatitei atopice, alopeciei, vitiligo, sindromului Reiter, pitiriazis rubra pilaris, epidermoliza buloasă simplex, keratodermie palmoplantară, pachionichie congenitală, steatocistom multiplex, lichen planus cutanat, limfom cutanat cu celula T, dermatită de contact şi ihtioză. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea dermatitei atopice. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pimecrolimus. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea psoriazisului. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea alopeciei. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea vitiligo. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea sindromului Reiter. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea pitiriazisului rubra pilaris. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea epidermoliza buloasă simplex. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea keratodermiei palmoplantare. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea pachionichiei congenitale. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea steatocistom multiplex. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea lichenului plan cutanat. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea limfomului cu celule T cutanate. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea hidradenitei supurative. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea dermatitei de contact. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pentru tratarea ihtiozei.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este crisaborol.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este tacrolimus.
În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este pimecrolimus.
Kit-uri
Prezenta dezvăluire include, de asemenea, kit-uri farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul şi/sau prevenirea bolilor de piele aşa cum sunt descrise în conţinut, cum ar fi psoriazisul, alopecia şi vitiligo, care includ unul sau mai multe recipiente care conţin o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic de ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum este descrisă în conţinut. Astfel de kit-uri pot include în plus, dacă se doreşte, una sau mai multe dintre diferitele componente ale trusei farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, containere cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, containere suplimentare, etc., aşa cum va fi uşor evident pentru cei de specialitate în domeniu. În kit pot fi incluse, de asemenea, instrucţiuni, fie sub formă de inserturi, fie ca etichete, care indică cantităţile de componente care trebuie administrate, ghiduri pentru administrare şi/sau ghiduri pentru amestecarea componentelor.
Se mai apreciază faptul că anumite caracteristici ale obiectului revendicat în prezenta cerere, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul unor variante de realizare separate, pot fi, de asemenea, furnizate în combinaţie într-o singură variantă de realizare. Dimpotrivă, diferite caracteristici ale obiectului revendicat în prezenta, care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure variante de realizare, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice sub-combinaţie adecvată.
Definiţii
Aşa cum este utilizat în conţinut, "o zonă de piele afectată" se referă la o zonă a pielii pacientului care are o boală de piele aşa cum este descrisă în conţinut.
Aşa cum este utilizat în conţinut, "fosfat de ruxolitinib" înseamnă sarea de acid fosforic a ruxolitinib, în care ruxolitinib şi acidul fosforic sunt într-un raport de 1:1.
Aşa cum este utilizat în conţinut, "cremă" înseamnă o emulsie, formă de dozare semisolidă pentru aplicare pe piele.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "C3-4 cicloalchil", folosit singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o porţiune de hidrocarbură monociclică nearomatică, având 3-4 atomi de carbon, care poate conţine opţional una sau mai multe grupări alchenilen ca parte a structurii inelare. Unul sau mai mulţi atomi de carbon formatori de ciclu ai unei grupări cicloalchil pot fi oxidaţi pentru a forma legături carbonil. Grupările C3-4 cicloalchil exemplare includ ciclopropil, ciclobutil şi altele asemenea. În unele variante de realizare, gruparea cicloalchil este ciclopropil. În unele variante de realizare, gruparea cicloalchil este ciclobutil.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "sinergie" sau "efect sinergic" atunci când este utilizat în legătură cu o descriere a eficacităţii unei combinaţii de agenţi sau compuşi, înseamnă orice efect măsurat al combinaţiei care este mai mare decât efectul prezis dintr-o sumă a efectelor agenţilor sau compuşilor individuali. De exemplu, aşa cum este descris în conţinut, există efecte sinergice de inhibare a IL-22, MMP12 şi, respectiv, CXCL10 între (a) un inhibitor al JAK sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) vitamina D3, un analog al vitaminei D3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, ceea ce înseamnă că efectele inhibitoare totale ale (a) şi combinaţia de (a) sunt mai mari decât combinaţia de efecte de inhibare a acestora. numai efectele (a) şi (b).
Aşa cum este utilizat în conţinut, "semnificativ statistic" înseamnă o valoare p < 0,05 (de preferinţă < 0,001, şi cel mai preferabil < 0,0001).
Aşa cum este utilizată în conţinut, expresia "acceptabilă farmaceutic" înseamnă acei compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozare, care sunt, în scopul raţionamentului sănătos medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile oamenilor şi animalelor. În unele variante de realizare, "acceptabil farmaceutic" înseamnă aprobat de o agenţie de reglementare a guvernului federal sau de stat sau listat în Farmacopeea S.U.A. sau altă farmacopee general recunoscută pentru utilizare la animale şi, mai ales, la oameni.
Obiectul revendicat în prezent include, de asemenea, săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi în conţinut. Aşa cum este utilizat în conţinut, "sărurile acceptabile farmaceutic" se referă la derivaţi ai compuşilor dezvăluiţi în care compusul de bază este modificat prin conversia unui fragment de acid sau bază existent în forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, săruri ale acizilor minerali sau organici ale reziduurilor bazice cum ar fi aminele; săruri alcaline sau organice ale reziduurilor acide cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic ale obiectului revendicat în prezenta cerere includ sărurile convenţionale netoxice ale compusului de bază formate, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic ale obiectului revendicat în prezenta cerere pot fi sintetizate din compusul de bază care conţine un fragment bazic sau acid prin metode chimice convenţionale. în general, astfel de săruri pot fi preparate prin reacţia formelor de acid liber sau de bază ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvat în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor doi; în general, sunt preferate mediile neapoase cum ar fi eter, acetat de etil, etanol, izopropanol sau acetonitril (MeCN). Listele de săruri potrivite se găsesc în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). În unele variante de realizare, sarea acceptabilă farmaceutic este o sare de acid fosforic, o sare de acid sulfuric sau o sare de acid maleic.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component emulgator" se referă, într-un aspect, la o substanţă sau la amestecuri de substanţe care menţin un element sau o particulă în suspensie într-un mediu fluid. În unele variante de realizare, componenta emulgator permite unei faze uleioase să formeze o emulsie atunci când este combinată cu apă. În unele variante de realizare, componenta emulgator se referă la unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi neionici.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component de agent ocluziv" se referă la un agent hidrofob sau amestecuri de agenţi hidrofobi care formează o peliculă ocluzivă pe piele care reduce pierderea trans-epidermică de apă (TEWL) prin prevenirea evaporării apei din stratul cornos.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component de agent de rigidizare" se referă la o substanţă sau un amestec de substanţe care măreşte vâscozitatea şi/sau consistenţa cremei sau îmbunătăţeşte reologia cremei.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component emolient" se referă la un agent care înmoaie sau calmează pielea sau calmează o suprafaţă internă iritată.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component de agent de stabilizare" se referă la o substanţă sau un amestec de substanţe care îmbunătăţeşte stabilitatea cremei şi/sau compatibilitatea componentelor din cremă. În unele variante de realizare, componenta agent de stabilizare previne aglomerarea emulsiei şi stabilizează picăturile din emulsia ulei-în-apă.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "component solvent" este o substanţă lichidă sau un amestec de substanţe lichide capabile să dizolve un inhibitor al JAK aşa cum este descris în conţinut, cum ar fi ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau alte substanţe din cremă. În unele variante de realizare, componenta solvent este o substanţă lichidă sau un amestec de substanţe lichide în care, ruxolitinib, sau sarea sa acceptabilă farmaceutic, are o solubilitate rezonabilă. De exemplu, solubilităţile ruxolitinib (bază liberă) sau ale sării sale de fosfat (sare 1:1) sunt raportate în Tabelul 1. În unele variante de realizare, un solvent este o substanţă sau un amestec al acestora, în care ruxolitinib sau sarea sa acceptabilă farmaceutic (indiferent care este utilizată) are o solubilitate de cel puţin aproximativ 10 mg/ml sau mai mare, cel puţin aproximativ 15 mg/mL sau mai mare, cel puţin aproximativ 15 mg/mL sau mai mare, cel puţin aproximativ 15 mg/mL. mg/ml sau mai mare.
Aşa cum este utilizată în conţinut, expresia "component conservant antimicrobian" este o substanţă sau amestecuri de substanţe, care inhibă creşterea microbiană în cremă.
Aşa cum este utilizată în conţinut, expresia "component de agent de chelatare" se referă la un compus sau amestecuri de compuşi care au capacitatea de a se lega puternic cu ionii metalici.
Aşa cum este utilizat în conţinut, "% în greutate a emulsiei" înseamnă concentraţia procentuală a componentului în emulsie este pe bază de greutate/greutate. De exemplu, 1% g/g component A = [(masa componentei A)/(masa totală a emulsiei)] x 100.
Aşa cum este utilizat în conţinut, "% în greutate a emulsiei pe bază de bază liberă" a unui inhibitor al JAK aşa cum este descris în conţinut, cum ar fi ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia" înseamnă faptul că % g/g este calculat pe baza greutăţii de ruxolitinib în emulsia totală. De exemplu, "1,5% g/g pe bază de bază liberă" de ruxolitinib fosfat" înseamnă faptul că pentru 100 grame de formulare totală, există 1,98 grame de fosfat de ruxolitinib în emulsie (care echivalează cu 1,5 grame de bază liberă, ruxolitinib).
Aşa cum este utilizat în conţinut, "% în greutate din formulare pe bază de bază liberă" a unui inhibitor al JAK aşa cum este descris în conţinut, cum ar fi ruxolitinib, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia" înseamnă faptul că % g/g este calculat pe baza greutăţii de ruxolitinib în formularea totală. De exemplu, "1,5% g/g pe bază de bază liberă" de ruxolitinib fosfat" înseamnă faptul că pentru 100 grame de formulare totală, există 1,98 grame de fosfat de ruxolitinib în emulsie (care echivalează cu 1,5 grame de bază liberă, ruxolitinib).
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "componentă" poate însemna o substanţă sau un amestec de substanţe.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "acid gras" se referă la un acid alifatic care este saturat sau nesaturat. În unele variante de realizare, acidul gras este într-un amestec de diferiţi acizi graşi. În unele variante de realizare, acidul gras are în medie între aproximativ opt până la aproximativ treizeci de atomi de carbon. În unele variante de realizare, acidul gras are aproximativ 12 până la 20, 14-20 sau 16-18 atomi de carbon în medie. Acizii graşi adecvaţi includ, dar fără a se limita la acestea, acid cetil, acid stearic, acid lauric, acid miristic, acid erucic, acid palmitic, acid palmitoleic, acid capric, acid caprilic, acid oleic, acid linoleic, acid linolenic, acid hidroxistearic, acid 12-hidroxistearic, acid izochistearic, acid izochistearic, acid secisteric. acid seschi-9-octadecanoic, acid seschiizooctadecanoic, acid behenic, acid izobehenic şi acid arahidonic sau amestecuri ale acestora.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "alcool gras" se referă la un alcool alifatic care este saturat sau nesaturat. În unele variante de realizare, alcoolul gras este într-un amestec de diferiţi alcooli graşi. În unele variante de realizare, alcoolul gras are între aproximativ 12 până la aproximativ 20, aproximativ 14 până la aproximativ 20 sau aproximativ 16 până la aproximativ 18 atomi de carbon în medie. Alcoolii graşi adecvaţi includ, dar nu se limitează la, alcool stearilic, alcool laurilic, alcool palmilic, alcool cetilic, alcool caprilic, alcool caprilic, alcool oleilic, alcool linolenilic, alcool arahidonic, alcool behenilic, alcool izobehenilic, alcool selachilic, alcool limilic sau amestecuri de alcool linoleilic.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "polialchilen glicol", folosit singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la un polimer care conţine unităţi monomer oxialchilen sau copolimer de diferite unităţi monomer oxialchilen, în care gruparea alchilen are 2 până la 6, 2 până la 4 sau 2 până la 3 atomi de carbon. Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "oxialchilen", utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupă cu formula -O-alchilen-. În unele variante de realizare, polialchilen glicolul este polietilen glicol.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "ester gras de sorbitan" include produse derivate din sorbitan sau sorbitol şi acizi graşi şi, opţional, unităţi de poli (etilen glicol), incluzând esteri de sorbitan şi esteri de sorbitan polietoxilaţi. În unele variante de realizare, esterul gras de sorbitan este un ester de sorbitan polietoxilat.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "ester de sorbitan" se referă la un compus sau un amestec de compuşi, derivat din esterificarea sorbitolului şi a cel puţin unui acid gras. Acizii graşi utili pentru obţinerea esterilor de sorbitan includ, dar nu sunt limitaţi la, cei descrişi în conţinut. Esterii de sorbitan adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, seria Span™ (disponibilă de la Uniqema), care include Span 20 (monolaurat de sorbitan), 40 (monopalmitat de sorbitan), 60 (monostearat de sorbitan), 65 (triestearat de sorbitan), 80 (monooleat de sorbitan) şi 85 (trioleat de sorbitan). Alţi esteri de sorbitan adecvaţi îi includ pe cei enumeraţi în R. C. Rowe şi P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), ed. a 5-a.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "ester de sorbitan polietoxilat" se referă la un compus, sau un amestec al acestuia, derivat din etoxilarea unui ester de sorbitan. Porţiunea de polioxetilenă a compusului poate fi între esterul gras şi fragmentul sorbitan. Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "ester de sorbitan" se referă la un compus sau un amestec de compuşi, derivat din esterificarea sorbitolului şi a cel puţin unui acid gras. Acizii graşi utili pentru obţinerea esterilor de sorbitan polietoixlaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, cei descrişi în conţinut. În unele variante de realizare, porţiunea de polioxietilenă a compusului sau amestecului are aproximativ 2 până la aproximativ 200 unităţi oxietilenă. În unele variante de realizare, porţiunea de polioxietilenă a compusului sau amestecului are aproximativ 2 până la aproximativ 100 unităţi oxietilenă. În unele variante de realizare, porţiunea de polioxietilenă a compusului sau amestecului are aproximativ 4 până la aproximativ 80 de unităţi oxietilenă. În unele variante de realizare, porţiunea de polioxietilenă a compusului sau amestecului are aproximativ 4 până la aproximativ 40 de unităţi oxietilenă. În unele variante de realizare, porţiunea de polioxietilenă a compusului sau amestecului are aproximativ 4 până la aproximativ 20 de unităţi oxietilenă. Esterii de sorbitan polietoxilaţi adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, seria Tween™ (disponibilă de la Uniqema), care include Tween 20 (POE(20) sorbitan monolaurat), 21 (POE(4) sorbitan monolaurat), 40 (POE(20) sorbitan monopalmitat), 60 (POE(20) sorbitan monostearat), 60K (POE(20) sorbitan monostearat), 61 (POE(4) sorbitan monostearat), 65 (POE(20) sorbitan tristearat), 80 (POE(20) sorbitan monooleat), 80K (POE(20) sorbitan monooleat), 81 (POE(5) sorbitan monooleat), and 85 (POE(20) sorbitan trioleat). Aşa cum este utilizată în conţinut, abrevierea "POE" se referă la polioxietilenă. Numărul care urmează după abrevierea POE se referă la numărul de unităţi repetate de oxietilenă din compus. Alţi esteri de sorbitan polietoxilaţi adecvaţi includ esterii de acizi graşi polioxietilen sorbitan enumeraţi în R. C. Rowe şi P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), ed. a 5-a. În unele variante de realizare, esterul de sorbitan polietoxilat este un polisorbat. În unele variante de realizare, esterul de sorbitan polietoxilat este polisorbatul 20.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "esteri graşi de gliceril" se referă la mono-, di- sau trigliceride ale acizilor graşi. Esterii graşi de gliceril pot fi opţional substituiţi cu grupări de acid sulfonic sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. Acizii graşi adecvaţi pentru obţinerea de gliceride ale acizilor graşi includ, dar nu sunt limitaţi la, cei descrişi în conţinut. În unele variante de realizare, esterul gras gliceril este o mono-gliceridă a unui acid gras având 12 până la 18 atomi de carbon. În unele variante de realizare, esterul gras de gliceril este stearat de gliceril.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "trigliceride" se referă la o trigliceridă a unui acid gras. În unele variante de realizare, triglicerida este trigliceride cu lanţ mediu.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "alchilen glicol" se referă la o grupare cu formula -O-alchilen-, în care gruparea alchilen are 2 până la 6, 2 până la 4 sau 2 până la 3 atomi de carbon. În unele variante de realizare, alchilen glicolul este propilenglicol (1,2-propandiol).
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "polietilen glicol" se referă la un polimer care conţine unităţi monomer de etilen glicol cu formula -O-CH2-CH2-. Polietilenglicolii adecvaţi pot avea o grupare hidroxil liberă la fiecare capăt al moleculei de polimer sau pot avea una sau mai multe grupări hidroxil eterificate cu un alchil inferior, de exemplu, o grupare metil. De asemenea, sunt adecvaţi derivaţii de polietilen glicoli având grupări carboxi esterificabile. Polietilenglicolii utili în prezenta dezvăluire pot fi polimeri de orice lungime a lanţului sau greutate moleculară şi pot include ramificaţie. În unele variante de realizare, greutatea moleculară medie a polietilenglicolului este de la aproximativ 200 la aproximativ 9000. În unele variante de realizare, greutatea moleculară medie a polietilenglicolului este de la aproximativ 200 la aproximativ 5000. În unele variante de realizare, greutatea moleculară medie a polietilenglicolului este de la aproximativ 200 până la aproximativ 900 În unele variante de realizare greutatea moleculară a polietilenglicolului este de aproximativ 400. Polietilenglicolii adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, polietilenglicol-200, polietilenglicol-300, polietilenglicol-400, polietilenglicol-600 şi polietilenglicol-900. Numărul care urmează liniei din denumire se referă la greutatea moleculară medie a polimerului.
Aşa cum este utilizat în conţinut, "conţine" este echivalent cu "cuprinde".
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "subiect", "individ" sau "pacient", utilizat în mod interschimbabil, se referă la oameni. În unele variante de realizare, "subiectul", "individul" sau "pacientul" are nevoie de respectivul tratament.
În unele variante de realizare, compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, sau formulările farmaceutice ale acestora, formulările topice ale acestora, aşa cum sunt descrise în conţinut, sunt administrate într-o cantitate eficientă terapeutic. Aşa cum este utilizată în conţinut, expresia "cantitate eficientă terapeutic" se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care provoacă răspunsul biologic sau medicinal care este căutat într-un ţesut, sistem, animal, individ sau om de către un cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician.
Aşa cum este utilizat în conţinut, termenul "tratare" sau "tratament" se referă la unul sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau prezintă patologia sau simptomatologia bolii, stării sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării ulterioare a patologiei şi/sau simptomatologiei); (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care se confruntă sau prezintă patologia sau simptomatologia bolii, stării sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei), cum ar fi scăderea severităţii bolii; sau (3) prevenirea bolii, afecţiunii sau tulburării la o persoană care poate fi predispusă la boală, afecţiune sau tulburare, dar nu prezintă sau nu prezintă încă patologia sau simptomatologia bolii. În unele variante de realizare, tratarea se referă la inhibarea sau ameliorarea bolii. În unele variante de realizare, tratarea înseamnă prevenirea bolii.
În unele variante de realizare, componentele sunt prezente exact în intervalele specificate (de exemplu, termenul "aproximativ" nu este prezent). În unele variante de realizare, "aproximativ" înseamnă plus sau minus 10% din valoare.
EXEMPLE
Obiectul revendicat în prezent va fi descris mai detaliat prin intermediul exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative şi nu au scopul de a limita în niciun fel subiectul revendicat în prezent. Specialiştii în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici, care pot fi schimbaţi sau modificaţi pentru a produce în esenţă aceleaşi rezultate.
Toate analizele statistice ale experimentelor in vitro au fost efectuate cu software-ul prism GraphPad (versiunea 7) folosind testul Kruskal-Wallis-Test şi testul Mann-Whitney U. Expresia genelor a fost analizată cu software-ul de analiză genomică Partek Flow şi software-ul Subio Platform v1.22.5266 utilizând testul t Welch. Intervalele de încredere au fost determinate la 95%. P<0,05 a fost considerat a fi "semnificativ" (*), p<0,01 a fi "foarte semnificativ" (**). Căile KEGG au fost mapate la gene exprimate diferenţial folosind Bază de date DAVID v6.8 (Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery).
Exemplul 1. Testul in vitro al JAK Kinazei
Inhibitorii JAK1 care pot fi utilizaţi pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor legate de citokine sunt testaţi pentru activitatea inhibitoare a ţintelor JAK în conformitate cu următoarele teste in vitro descrise în Park şi colab., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Domeniile catalitice ale JAK1 uman (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) şi JAK3 (a.a. 781-1124) cu o etichetă His N-terminal sunt exprimate folosind baculovirus în celule de insecte şi purificate. Activitatea catalitică a JAK1, JAK2 sau JAK3 a fost testată prin măsurarea fosforilării unei peptide biotinilate. Peptida fosforilată a fost detectată prin fluorescenţă omogenă rezolvată în timp (HTRF). Valorile IC50 ale compuşilor sunt măsurate pentru fiecare kinază în reacţiile de 40 µL care conţin enzima, ATP şi peptidă 500 nM în tampon Tris 50 mM (pH 7,8) cu 100 mM NaCI, 5 mM DTT şi 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Pentru măsurători IC50 de 1 mM, concentraţia de ATP în reacţii este de 1 mM. Reacţiile sunt efectuate la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi oprite cu 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 în tampon de analiză (Perkin Elmer, Boston, MA). Legarea la anticorpul marcat cu Europium are loc timp de 40 de minute şi semnalul HTRF a fost măsurat pe un cititor de placă Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Compuşii din Tabelul 1 au fost testaţi în acest test şi s-au dovedit că au valorile IC50 din Tabelul 1.
Exemplul 2: Experiment ex vivo de farmacodinamică a pielii pe combinaţia dintre un inhibitor al JAK şi un analog al vitaminei D3
Materiale şi metode
Testul de farmacodinamică descris în prezenta dezvăluire implică o paradigmă similară pentru a declanşa un răspuns Th1, Th2 şi Th17 ca şi cea pentru a provoca un răspuns TH17 publicat de Susan H. Smith, şi colab., Development of a Topical Treatment for Psoriasis Targeting RORγ: From Bench to Skin. PlosOne. Published: February 2016. Această paradigmă a fost utilizată pentru a evalua potenţialul terapeutic al compuşilor activi în formulări topice pentru boli dermatologice (adică psoriazis, vitiligo şi alopecie).
Pielea umană sănătoasă proaspăt excizată de la o intervenţie chirurgicală de reducere estetică poate fi dermatomată la o grosime de aproximativ 750 ± 100 µm utilizând un dermatom Integra®. Pielea dermatomata este apoi secţionată în biopsii de 7 mm pentru dozare bazolaterală sau topică, având grijă să se evite zonele cu grosime sau striare variabilă. Biopsiile sunt plasate într-o membrană permeabilă de inserţii Transwell® 6,5 mm pentru dozare bazolaterală sau topică. Pielea umană este plasată în inserţii Transwell®, Stratul cornos lateral apical, cu un volum mic de colagen intre ţesutul dermic bazal si membrana permeabila. O reprezentare schematică a unei inserţii Transwell® este afişată în FIG. 4. Un experiment la scară completă a fost efectuat cu 8 donatori de piele individuali, n= 4 pentru dozarea bazolaterală; sau 2 donatori individuali de piele pentru dozare locală. Un donator poate fi utilizat per combinaţie de inhibitor al JAK şi analog al vitaminei D3 la concentraţiile dorite conform Metodei A pentru dozarea bazolaterală sau Metodei B pentru dozarea topică.
Metoda A (dozarea bazolaterală)
(i) inserţii Transwell® permeabile (n=4 pe tratament), cu o suprafaţă medie de aproximativ 0,33 cm2 şi se utilizează un volum de 0,5 ml.
(ii) Pielea preparată aşa cum este descris în conţinut este plasată în inserţii Transwell®, Stratul cornos lateral apical, cu un volum mic de colagen între ţesutul dermic bazal si membrana permeabilă.
(iii) Camerele bazale sunt umplute cu 0,5 ml de mediu de cultură şi medicament (inhibitorul JAK şi/sau analogul vitaminei D3) adăugat la mediu la concentraţia finală desemnată pentru a se pre-trata într-un incubator umidificat peste noapte la 37°C (cca. 16 ore).
(iv) A doua zi, conţinutul camerelor bazale din fiecare inserţie a fost aspirat în vid şi înlocuit cu 0,5 ml de mediu de cornificare preîncălzit (cca. 37 ° C) care conţine compusul de testat şi cocktail de stimulare proaspăt.
(v) Culturile pot fi depozitate într-un incubator umidificat cu o temperatură de 37 °C.
(vi) Explantele de ţesut pot fi recoltate la 24 de ore după stimulare. Jumătate din ţesut sunt plasate în ARNLater pentru a testa producţia de citokine prin RT-qPCR.
(vii) Omogenizarea ţesuturilor: tuburile de ţesut au fost plasate în omogenizator Omni şi rulate la 3 cicluri timp de 30 secunde la 5 m/s cu o setare de 10 secunde. Omogenizarea a fost repetată de 4 ori pentru un total de 12 cicluri cu 1 min şi 30 de secunde pe gheaţă între fiecare rulare pentru a se răci proba. După rularea finală, tuburile de ţesut s-au răcit pe gheaţă pentru aceeaşi durată de timp.
(viii) RT-PCR a fost efectuată pe probe în duplicat în programul RT-qPCR standard Applied Biosystems Quant 6 cu un prag de 40 de cicluri, utilizând GAPDH drept genă de întreţinere.
Concentraţiile adecvate pentru inhibitorul JAK şi analogul vitaminei D3 pot fi determinate pe baza IC50 a compuşilor. De exemplu, inhibitorul JAK, ruxolitinib, are un IC50 de 50 nM pentru inhibarea producţiei de IL-22 stimulată de IL-22 în celulele T umane şi un IC50 de 281 nM într-un test de fosforilare STAT3 indusă de TPO din sânge integral uman (Fridman, şi colab., J Invest Dermatol, 2011 Sep;131(9):1838-44 (PMID: 21677670); şi Fridman, şi colab., J Immunol, 2010 Mai 1;184(9):5298-307 (PMID: 20363976). În mod similar, tacalcitol, calcipotriol şi maxacalcitol au scăzut proliferarea liniei celulare de keratinocite într-o manieră dependentă de concentraţie cu IC50s de aproximativ 10-100 nM (Takahasi, şi colab., J Dermatol Sci, 2003 Feb;31(1):21-8 (PMID: 12615360)). Concentraţii sub (până la 0) şi concentraţiile deasupra IC50 pot fi utilizate pentru inhibitorul JAK (de exemplu, ruxolitinib, delgocitinib etc.) şi analogul vitaminei D3 (de exemplu, tacalcitol, calcipotriol şi maxacalcitol).
Metoda B (dozare locală)
(i) inserţii Transwell® permeabile (n=4 pe tratament), cu o suprafaţă medie de aproximativ 0,33 cm2 şi se utilizează un volum de 0,5 ml.
(ii) Pielea preparată aşa cum este descris în conţinut este plasată în inserţii Transwell®, Stratul cornos lateral bazolateral, cu un volum mic de colagen între ţesutul dermic bazal şi membrana permeabilă.
(iii) Camerele bazale sunt umplute cu 0,5 ml de mediu de cultură. Medicament (inhibitorul JAK şi/sau analogul vitaminei D3) aplicat local pe partea apicală a pielii dermatomate (~18 µl/cm2) pentru a pre-trata timp de 16 sau 24 de ore, într-un incubator umidificat peste noapte la 37°C.
(iv) A doua zi, conţinutul camerelor bazale din fiecare inserţie a fost aspirat în vid. Mediul înlocuit cu 0,5 ml de mediu de cornificare preîncălzit (aproximativ 37 °C) care conţine cocktail de stimulare proaspăt.
(v) Culturile pot fi depozitate într-un incubator umidificat cu o temperatură de 37 °C.
(vi) Explantele de ţesut pot fi recoltate la 24 de ore după stimulare. Jumătate din ţesut sunt plasate în ARNLater pentru a testa producţia de citokine prin RT-qPCR.
(vii) Omogenizarea ţesuturilor: tuburile de ţesut au fost plasate în omogenizator Omni şi rulate la 3 cicluri timp de 30 secunde la 5 m/s cu o setare de 10 secunde. Omogenizarea a fost repetată de 4 ori pentru un total de 12 cicluri cu 1 min şi 30 de secunde pe gheaţă între fiecare rulare pentru a se răci proba. După rularea finală, tuburile de ţesut s-au răcit pe gheaţă pentru aceeaşi durată de timp.
(viii) RT-PCR a fost efectuată pe probe în duplicat în programul RT-qPCR standard Applied Biosystems Quant 6 cu un prag de 40 de cicluri, utilizând GAPDH drept genă de întreţinere.
Ruxolitinib şi calcipotriol - dozare bazolaterală (Metoda A)
Experimentele au fost efectuate aşa cum este descris mai sus în Materiale şi Metode (Metodă A) secţiunea din Exemplul 2 pentru fosfat de ruxolitinib şi calcipotriol. O listă a condiţiilor de tratament pentru donatorii 2 şi 3 cu stimulare pentru Th1 sau Th17 cu adăugare de fosfat de ruxolitinib (calculat pe bază de bază liberă) şi/sau calcipotriol sunt prezentate în Tabelul 2 şi, respectiv, 3.
Tabelul 2
Donator 2 Calcipotriol (nM) Ruxolitinib (nM) Stimulare a 0 0 Nu b 0 0 Th1 c 2250 0 Th1 d 750 0 Th1 e 250 0 Th1 f 83,3 0 Th1 g 27,8 0 Th1 h 0 500 Th1 i 0 166,7 Th1 j 0 55,6 Th1 k 0 18,5 Th1 l 2250 500 Th1 m 2250 18,5 Th1 n 750 166,7 Th1 o 750 55,6 Th1 p 250 166,7 Th1 q 250 55,6 Th1 r 83,3 166,7 Th1 s 83,3 55,6 Th1 t 27,8 500 Th1
Tabelul 3
Donator 3 Calcipotriol (nM) Ruxolitinib (nM) Stimulare a 0 0 Nu b 0 0 Th17 c 2250 0 Th17 d 750 0 Th17 e 250 0 Th17 f 83,3 0 Th17 g 27,8 0 Th17 h 0 500 Th17 i 0 166,7 Th17 j 0 55,6 Th17 k 0 18,5 Th17 l 2250 500 Th17 m 2250 18,5 Th17 n 750 166,7 Th17 o 750 55,6 Th17 p 250 166,7 Th17 g 250 55,6 Th17 r 83,3 166,7 Th17 s 83,3 55,6 Th17 t 27,8 500 Th17 Notă: După solubilizarea fiecăruia dintre compuşii de testat în DMSO 100% la 1000X, stocurile au fost depozitate la -20 °C.
Nivelurile de biomarkeri cum ar fi IL-22, CXCL10 şi MMP12 în ceea ce priveşte compuşii de testat şi combinaţiile acestora au fost cuantificate şi s-au calculat modificările de ori în expresia genei faţă de controlul netratat. În mod neaşteptat şi surprinzător, combinaţiile de calcipotriol şi ruxolitinib au arătat efecte sinergice în scăderea nivelurilor de IL-22, CXCL10 şi MMP12, aşa cum se arată în FIG. 1-3. De exemplu, combinaţiile testate au scăzut semnificativ nivelul IL-22 şi un astfel de efect de scădere este semnificativ statistic. Combinaţiile testate au scăzut, de asemenea, în mod eficient nivelul CXCL10 şi un astfel de efect de scădere este semnificativ statistic. Combinaţiile testate au scăzut efectiv nivelul MMP12 şi un astfel de efect de scădere este semnificativ statistic. Aceste rezultate sunt neaşteptate şi surprinzătoare din mai multe motive. Un motiv este acela că este cunoscut în mod uzual în domeniu că sursa majoră de vitamina D la oameni este sinteza cutanată în prezenţa luminii solare şi, până în prezent, eficacitatea antiinflamatoare a inhibitorilor JAK asupra bolilor de piele nu a fost asociată cu locaţia geografică sau expunerea la lumina soarelui. Un alt motiv este acela că eficacitatea clinică a analogilor vitaminei D3 este considerată a fi determinată în primul rând de capacitatea lor de a normaliza hiperproliferarea keratinocitelor şi modularea diferenţierii epidermice, iar aceste mecanisme sunt independente de citokinele inflamatorii care utilizează calea JAK. Vedea, Hu şi colab. "Reciprocal role of vitamin D receptor on β-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation" J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct; 144 Pt A:237-41, PMID: 24239508" J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 octombrie; 144 Pt A:237-41, PMID: 24239508. Mai mult, un studiu recent asupra psoriazisului arată faptul că biopsiile de piele de la pacienţii cu psoriazis trataţi cu calcipotriol topic demonstrează o scădere semnificativă a celulelor T CD8(+) IL-17(+), dar nu au existat modificări în frecvenţa celulelor IL-22(+) sau IFN-γ(+) în leziunile de psoriazis. A de vedea, Dyring-Andersen şi colab. "The Vitamin D Analogue Calcipotriol Reduces the Frequency of CD8+ IL-17+ T Cells in Psoriasis Lesions. Scand J Immunol" 2015 Jul;82(1):84-91, PMID: 25904071. Prin urmare, este neaşteptat şi surprinzător să fie găsit efectul sinergic între calcipotriol şi ruxolitinib în scăderea nivelurilor de IL-22, CXCL10 şi MMP12.
În plus, nivelurile altor markeri genici au fost de asemenea cuantificate în raport cu compuşii de testat (ruxolitinib şi calcipotriol) şi combinaţiile acestora. Modificările absolute ale plierii în expresia genei au fost calculate faţă de controlul netratat. FIG. 6A-6B arată faptul că combinaţiile de calcipotriol şi ruxolitinib au cauzat modificări absolute de >2 sau >4 ori în anumite gene în comparaţie cu controlul netratat (albul indică modificarea <2 ori absolută, griul indică modificarea >2 ori absolută, iar negrul indică modificarea >4 ori absolută). Dintre genele care au cea mai mare modificare absolută a plierii, genele funcţiei de barieră (filaggrin/FLG şi Loricin/LOR) sunt implicate în multe boli dermatologice; IL-31 şi TSLP sunt implicate în starea de prurit, predominante în multe boli dermatologice, iar CAMP şi DefB4 sunt peptide antimicrobiene cu implicarea bolilor de piele cu perturbări de barieră (care pot creşte infecţia).
Ruxolitinib şi maxacalcitol - dozare bazolaterală (Metoda A)
Experimentele au fost efectuate aşa cum este descris mai sus în Materiale şi Metode (Metoda A) secţiunea din Exemplul 2 pentru fosfat de ruxolitinib şi maxacalcitol. O listă a condiţiilor de tratament pentru donatorii 2 şi 3 cu stimulare pentru Th1 sau Th17 cu adăugare de fosfat de ruxolitinib (calculat pe bază de bază liberă) şi/sau maxacalcitol sunt aşa cum sunt prezentate în Tabelele 4 şi, respectiv, 5.
Tabelul 4
Ruxolitinib (nM) Maxacalcitol (nM) Stimulare a 0 0 Nu b 0 0 Th1 c 18.519 0 Th1 d 6.173 0 Th1 e 0 0 Th1 f 0 0 Th1 g 0 540 Th1 h 0 0 Th1 i 18.519 0 Th1 j 18.519 0 Th1 k 18.519 240 Th1 l 18.519 0 Th1 m 6.173 0 Th1 n 6.173 0 Th1 o 6.173 240 Th1 p 6.173 0 Th1
Tabelul 5
Ruxolitinib (nM) Maxacalcitol (nM) Stimulare a 0 0 Nu b 0 0 Th17 c 18.519 0 Th17 d 6.173 0 Th17 e 0 0 Th17 f 0 0 Th17 g 0 540 Th17 h 0 0 Th17 i 18.519 0 Th17 j 18.519 0 Th17 k 18.519 240 Th17 l 18.519 0 Th17 m 6.173 0 Th17 n 6.173 0 Th17 o 6.173 240 Th17 p 6.173 0 Th17 Notă: După solubilizarea fiecăruia dintre compuşii de testat în 100% DMSO la 1000X, stocurile au fost depozitate la -20 °C.
Nivelurile de biomarkeri cum ar fi IL-22 şi CXCL10 în ceea ce priveşte compuşii de testat şi combinaţiile acestora au fost cuantificate şi s-au calculat modificările de ori în expresia genei faţă de controlul netratat. În mod neaşteptat şi surprinzător, combinaţiile de maxacalcitol şi ruxolitinib au prezentat efecte sinergice în scăderea nivelurilor de IL-22 şi CXCL10, aşa cum se arată în FIG. 7A-7B.
Ruxolitinib şi calcipotriol - dozare locală (Metoda B)
Soluţiile apoase de fosfat de ruxolitinib şi calcipotriol, singure şi în combinaţie (vezi Tabelul 6), au fost preparate folosind fosfat de ruxolitinib şi calcipotriol conform următoarei proceduri:
(i) BHT a fost adăugat iniţial la Transcutol P într-un recipient Duran şi agitat la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(ii) Soluţia din Etapa (i) a fost adăugată la restul excipienţilor de fază polară într-un recipient Duran de culoare chihlimbar şi agitată cu o bară de agitare magnetică la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(iii) fosfat de ruxolitinib a fost adăugat la faza polară din etapa (ii) şi s-a agitat timp de 5 minute la 500 RPM, fosfat de ruxolitinib nu se dizolvă complet în această etapă.
(iv) Suspensiei din Etapa (iii) i a fost ajustat pH-ul la pH 6,5 - 7,0 cu Trolamină, iar fosfat de ruxolitinib a fost dizolvat în timpul acestei etape.
(v) Calcipotriol monohidrat a fost adăugat la faza polară din Etapa (iv) şi agitat la 500 RPM la 65 °C timp de 1 oră, apoi la temperatura ambiantă de laborator peste noapte, pentru a se dizolva.
(vi) Cantitate suficientă cu apă până la 100%.
Tabelul 6
Component Purtător Ruxolitinib 1,5% g/g + Calcipotriol 0,005% (g/g) Ruxolitinib 0,75% g/g + Calcipotriol 0,005% (g/g) Calcipotriol 0,005% (g/g) Ruxolitinib 1,5% (g/g) Ruxolitinib 0,75% (g/g) Ruxolitinib fosfat - 1.982 0,99 - 1.982 0,99 Calcipotriol monohidrat - 0,0052 0,0052 0,0052 - - Apă 57,00 55,00 56,00 57,00 55,00 56,00 Transcutol P 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 PEG 400 6,50 6,50 6,50 6,50 6,50 6,50 Fenoxietanol 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 BHA 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Ulei de ricin Polyoxyl 35 5,30 5,30 5,30 5,30 5,30 5,30 Trolamina acidului fosforic La pH 6,5-7,0 La pH 6,5-7,0 La pH 6,5-7,0 La pH 6,5-7,0 La pH 6,5-7,0 La pH 6,5-7,0 al 2 lea adaos de apă Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Q.S. Total 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Soluţiile apoase prezentate în Tabelul 6 au fost testate aşa cum este descris mai sus în Materiale şi Metode (Metoda B) secţiunea din Exemplul 2 pentru fosfat de ruxolitinib şi calcipotriol. O listă a condiţiilor de tratament pentru donatorii 1 şi 2 cu stimulare pentru Th1 sau Th17 cu adăugare de fosfat de ruxolitinib (calculat pe bază de bază liberă) şi/sau calcipotriol sunt prezentate în Tabelele 7 şi, respectiv, 8.
Tabelul 7
Donator 1 Ruxolitinib (g/g/) Calcipotriol (g/g/) Stimulare Timp pre-tratament a 0 0 Nu 16 h b 0 0 Th1 16 h c 1,5 % 0 Th1 16 h d 0,75% 0 Th1 16 h e 0 0,005% Th1 16 h f 0 0,005% Th1 16 h g 1,5% 0,005% Th1 16 h h 0,75% 0,005% Th1 16 h i 0 0 Nu 24 h j 0 0 Th1 24 h k 1,5 % 0 Th1 24 h l 0,75% 0 Th1 24 h m 0 0,005% Th1 24 h n 0 0,005% Th1 24 h o 1,5% 0,005% Th1 24 h p 0,75% 0,005% Th1 24 h
Tabelul 8
Donator 2 Ruxolitinib (g/g/) Calcipotriol (g/g/) Stimulare Timp de pre-tratament o 0 0 Nu 16 h b 0 0 Th17 16 h c 1,5% 0 Th17 16 h d 0,75% 0 Th17 16 h e 0 0,005% Th17 16 h f 0 0,005% Th17 16 h g 1,5% 0,005% Th17 16 h h 0,75% 0,005% Th17 16 h i 0 0 Nu 24 h j 0 0 Th17 24 h k 1,5% 0 Th17 24 h l 0,75% 0 Th17 24 h m 0 0,005% Th17 24 h n 0 0,005% Th17 24 h o 1,5% 0,005% Th17 24 h p 0,75% 0,005% Th17 24 h
Nivelurile de biomarkeri cum ar fi S100a12, Defb4, Serpinb4, MMP12, IL-22 şi CXCL10 în ceea ce priveşte compuşii de testat şi combinaţiile acestora au fost cuantificate şi s-au calculat modificările de pliere în expresia genei faţă de controlul netratat (FIG. 8A-8C şi FIG. 9A-9C). În mod neaşteptat şi surprinzător, calcipotriol şi ruxolitinib combinate într-o soluţie apoasă aplicată local au prezentat efecte sinergice în scăderea nivelurilor de S100a12, Defb4, Serpinb4 şi MMP12, aşa cum se arată în FIG. 8A-8C şi FIG. 9A. S100a12 este un marker semnificativ pentru activitatea bolii psoriazisului (Wilsmann-Theis, D, şi colab., J Eur Acad Dermatol Venereol, 30(7):1165-70 (2016); doi: 10.1111/jdv.13269). Defb4 codifică beta-defensina umană 2(hBD2), o peptidă antimicrobiană care joacă un rol esenţial în procesele inflamatorii ale pielii şi este importantă în patogeneza psoriazisului (Johansen C, şi colab., J Invest Derm, 136(8):1608-1616 (2016); doi: 10.1016/j.jid.2016.04.012). Serpinb4 contribuie la inflamaţie la pacienţii cu boli cronice de piele, inclusiv dermatita atopică (Sivaprasad, U, şi colab., J Invest Derm 135(1):160-169 (2015); DOI:10.1038/jid.2014.353). Aceste rezultate sunt neaşteptate şi surprinzătoare din mai multe motive. Un motiv este acela că este cunoscut în mod uzual în domeniu faptul că sursa majoră de vitamina D la oameni este sinteza cutanată în prezenţa luminii solare şi, până în prezent, eficacitatea antiinflamatoare a inhibitorilor JAK asupra bolilor de piele nu a fost asociată cu locaţia geografică sau expunerea la lumina soarelui. Un alt motiv este acela că eficacitatea clinică a analogilor vitaminei D3 este considerată a fi determinată în primul rând de capacitatea lor de a normaliza hiperproliferarea keratinocitelor şi modularea diferenţierii epidermice, iar aceste mecanisme sunt independente de citokinele inflamatorii care utilizează calea JAK. Prin urmare, este neaşteptat şi surprinzător faptul să se obţină efectul sinergic între calcipotriol şi ruxolitinib în scăderea nivelurilor de S100a12, Defb4, Serpinb4 şi MMP12. Calcipotriol şi ruxolitinib combinate într-o soluţie apoasă aplicată local au scăzut, de asemenea, expresia genică a IL-22 şi CXCL10 (FIG. 9B-9C); cu toate acestea, nivelul ridicat de ruxolitinib în soluţiile apoase (0,75% şi 1,5%) a avut şi un efect puternic asupra expresiei genelor, ceea ce face dificilă evaluarea sinergiei în aplicarea topică, deşi o astfel de sinergie este observată la concentraţii mai mici în aplicarea bazolaterală (Metoda A).
Exemplul 3: Metode pentru prepararea cremelor de Ruxolitinib şi pentru prepararea cremelor de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol.
Metode de preparare a cremelor de ruxolitinib (Formulările #1, #2, #4 şi #5) care conţin 1,5% g/g ruxolitinib pe bază de bază liberă şi preparate din creme de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol (Formulările #3 şi #6) care conţin 1,5% g/g ruxolitinib pe bază de 5 micrograme calcipotriol pe bază de bază liberă sunt descrişi în conţinut.
Pentru preparatele cremelor de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol, ruxolitinib a fost încorporat în faza apoasă, iar calcipotriol a fost mai întâi dizolvat în trigliceride cu lanţ mediu şi apoi adăugat în emulsia ulei-în-apă. Detaliile etapelor de preparare sunt următoarele:
1. Prepararea unei soluţii de calcipotriol 1 mg/g în trigliceride cu lanţ mediu. Calcipotriol a fost dizolvat în trigliceride cu lanţ mediu la 1 mg/g prin încălzire la aproximativ 60°C. Când calcipotriol a fost complet dizolvat, încălzirea a fost oprită. Soluţia stoc rezultată a fost acoperită cu folie de aluminiu pentru a evita lumina.
2. Prepararea unei faze apoase. Apa purificată, EDTA disodic, PEG cu greutate moleculară mică şi fosfat de ruxolitinib au fost amestecate în totalitate conform procentelor lor de greutate respective, aşa cum este descris în Tabelul 10 şi amestecul rezultat a fost încălzit la aproximativ 55 °C până la aproximativ 60 °C în timp ce se agită pentru a dizolva EDTA disodic şi ruxolitinib pentru a forma o fază apoasă.
3. Prepararea unei faze de paraben. S-au adăugat metilparaben şi propilparaben în propilen glicol conform procentelor lor în greutate, aşa cum este descris în Tabelul 10, pentru a forma un amestec. Amestecul rezultat a fost încălzit la aproximativ 55°C până la aproximativ 60°C în timp ce se agită pentru a dizolva metilparaben şi propilparaben pentru a forma o fază de paraben.
4. Prepararea fazei de gumă xantan. Guma xantan a fost amestecată cu propilenglicol conform procentelor în greutate respective descrise în Tabelul 10 şi amestecul rezultat a fost încălzit la aproximativ 55°C până la aproximativ 60°C pentru a forma o fază de gumă xantan într-o formă de dispersie.
5. Pregătirea fazei uleioase. Vaselină farmaceutică albă, ulei mineral uşor, stearat de glicerol SE, alcool cetilic, alcool stearilic, dimeticonă, trigliceride cu lanţ mediu şi polisorbat 20 au fost amestecate în conformitate cu procentele în greutate respective descrise în Tabelul 10 şi amestecul rezultat a fost încălzit la aproximativ 65 °C până la aproximativ 68 °C în timp ce se agită până la topirea excipientului până la topirea fazei de ulei.
6. Faza apoasă a fost încălzită la aproximativ 65°C până la aproximativ 68°C, în timp ce se agită la aproximativ 600 - 800 rpm.
7. În faza apoasă încălzită a fost transferată faza de paraben conform procentului descris în Tabelul 10 şi amestecul rezultat a fost intens agitat şi menţinut la aproximativ 65°C până la aproximativ 68°C cu viteza de agitare menţinută la aproximativ 600 - 800 rpm.
8. În amestecul de faza apoasă şi faza paraben a fost transferată faza de gumă xantan conform procentului descris în Tabelul 10 şi amestecul rezultat a fost intens agitat şi menţinut la aproximativ 65 °C până la aproximativ 68 °C cu viteza de agitare menţinută la aproximativ 600 - 800 rpm.
9. Prepararea emulsiei ulei-în-apă. În amestecul de faza apoasă, faza de paraben şi faza de gumă xantan a fost transferată faza uleioasă conform procentului descris în tabelul 10. Amestecul rezultat a fost intens agitat şi menţinut la aproximativ 65 °C până la aproximativ 68 °C cu viteza de agitare menţinută la aproximativ 600 - 800 rpm pentru a forma o emulsie ulei în apă.
10. Emulsia ulei-în-apă a fost răcită la aproximativ 38°C până la aproximativ 40°C.
11. În emulsia ulei-în-apă răcită s-a adăugat fenoxietanol conform procentului descris în Tabelul 10. Temperatura amestecului rezultat a fost menţinută la aproximativ 38°C până la aproximativ 40°C, iar viteza de agitare a fost menţinută la aproximativ 600 - 800 rpm.
Pentru cremele de combinaţie de ruxolitinib şi calcipotriol (Formulările #3 şi #6), soluţia de calcipotriol în trigliceride cu lanţ mediu şi ulei mineral uşor au fost adăugate în emulsia ulei-în-apă conform procentelor respective descrise în Tabelul 10. Amestecul rezultat a fost menţinut la aproximativ 38 °C până la aproximativ 40 °C cu agitare menţinută la o viteză de aproximativ 860 pm. Pentru cremele de ruxolitinib (Formularea #1, #2, #4 şi #5), trigliceridele cu lanţ mediu şi uleiul mineral uşor au fost adăugate în emulsia ulei-în-apă conform procentelor respective descrise în Tabelul 10. Amestecul rezultat a fost menţinut la aproximativ 38 °C până la aproximativ 40 °C cu viteza de agitare a fost menţinută la aproximativ 80000 rpm. După răcirea amestecurilor rezultate şi oprirea amestecării, s-au format şi s-au colectat cremele (Formulările #1 până la #6).
Tabelul 9 prezintă procentele de greutate ale diferitelor faze ale formulărilor de cremă #1 până la #6. Tabelul 10 prezintă procentele în greutate ale fosfatului de ruxolitinib, calcipotriol şi excipienţilor din formulările de cremă #1 până la #6.
Tabelul 9. Procente de greutate ale diferitelor faze ale cremelor cu ruxolitinib (Formulările #1, #2, #4 şi #5) şi creme cu combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol (Formulările #3 şi #6). A se reţine faptul că fosfat de ruxolitinib a fost într-o cantitate de 1,98% în greutate pentru Formulările #1 până la #6, ceea ce corespunde la 1,5% g/g ruxolitinib pe bază de bază liberă. Calcipotriol a fost într-o cantitate de 0,005% g/g sau 50 micrograme/g pentru Formularea #3 şi #6. Formulările #1, #2, #4 şi #5 nu conţin calcipotriol.
Ingredient Funcţie #1 (% g/g) #2 (% g/g) #3 (% g/g) #4 (% g/g) #5 (% g/g) #6 (% g/g) Faza apoasă Apă purificată 55,42 53,42 55,42 55,42 53,42 55,42 EDTA disodic Agent de chelatare 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 PEG300 Solvent 7 7 7 0 0 0 PEG400 Solvent 0 0 0 7 7 7 Ruxolitinib fosfat Activ 1,98 1,98 1,98 1,98 1,98 1,98 Faza paraben Propilenglicol Solvent 1,5 3,5 1,5 1,5 3,5 1,5 Metilparaben Conservant antimicrobian 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Propilparaben Conservant antimicrobian 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Faza gumă xantan Propilenglicol Solvent 5 5 5 5 5 5 Gumă Xantan Agent stabilizator 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Faza uleioasă Petrolatum alb Agent ocluziv 7 7 7 7 7 7 Ulei mineral cu lanţ scurt Emolient 2 2 2 2 2 2 Stearat de glicerol SE Emulgator 3 3 3 3 3 3 Alcool cetilic Agent de rigidizare 3 3 3 3 3 3 Alcool stearilic Agent de rigidizare 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 Dimeticonă Emolient; Protector pentru piele 1 1 1 1 1 1 Trigliceride cu lanţ mediu Emolient 2 2 2 2 2 2 Polisorbat 20 Emulgator 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Adăugare în emulsia ulei în apă la o temperatură mai scăzută (38- 40 °C) Fenoxietanol Conservant antimicrobian 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Calcipotriol în trigliceride cu lanţ mediu (1 mg/g) Activ 0 0 5 0 0 5 Trigliceride cu lanţ mediu Emolient 5 5 0 5 5 0 Ulei mineral cu lanţ scurt Emolient 2 2 2 2 2 2
Tabelul 10. Procente în greutate fosfat de ruxolitinib, calcipotriol şi excipienţi pentru Formulările #1 până la #6.
Ingredient #1 #2 #3 #4 #5 #6 (% g/g) (% g/g) (% g/g) (% g/g) (% g/g) (% g/g) Ruxolitinib fosfat 1,98 1,98 1,98 1,98 1,98 1,98 Calcipotriol 0 0 0,005 0 0 0,005 Apă purificată 55,42 53,42 55,42 55,42 53,42 55,42 EDTA disodic 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 PEG300 7 7 7 0 0 0 PEG400 0 0 0 7 7 7 propilenglicol 6,5 8,5 6,5 6,5 8,5 6,5 Metilparaben 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Propilparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Gumă Xantan 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Vaselină farmaceutică albă 7 7 7 7 7 7 Ulei mineral uşor 4 4 4 4 4 4 Stearat de glicerol SE 3 3 3 3 3 3 Alcool cetilic 3 3 3 3 3 3 Alcool stearilic 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 Dimeticonă 1 1 1 1 1 1 Trigliceride cu lanţ mediu 7,0 7,0 6.995 7,0 7,0 6.995 Polisorbat 20 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Fenoxietanol 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Formulele de cremă din Formulările #1 până la #6 sunt cele prezentate în FIG. 5. Formulările de cremă #1 până la #3 au conţinut 7,0% g/g de PEG 300; în timp ce formulările de cremă #4 până la #6 au conţinut 7,0% g/g de PEG400. Conţinutul de propilenglicol din formularea de cremă #1, #3, #4 şi #6 a fost de 6,5% g/g, în timp ce conţinutul de propilenglicol din formulările de cremă #2 şi #5 a fost de 8,5% g/g. Conţinutul de ruxolitinib a fost de 1,5% g/g pe bază de bază liberă în toate formulările de cremă #1 până la #6. Formularea #3 şi #6 sunt creme de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol care conţin atât ruxolitinib (1,5% g/g pe bază de bază liberă) cât şi calcipotriol (0,005% g/g).
S-a preparat o formulare suplimentară (Formularea #7) care conţine 1,1% g/g ruxolitinib pe o bază liberă şi 0,0005 g/g calcipotriol.
Pentru preparatele cremelor de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol, ruxolitinib a fost încorporat în faza apoasă, iar calcipotriol a fost dizolvat în faza uleioasă lichidă la încălzire, excipienţii din fază uleioasă solidă au fost încălziţi până la topire, apoi faza apoasă, faza uleioasă lichidă şi excipienţii din faza uleioasă solidă topită au fost combinate şi omogenizate pentru a produce o formulă răcită. La formularea răcită s-a adăugat conservantul antimicrobian iar formularea rezultată s-a agitat până la omogenizare vizuală, din care pH-ul a fost ajustat dacă este necesar şi la care s-a adăugat apă pentru a aduce volumul după cum este necesar. Detaliile etapelor de preparare sunt următoarele:
(i) EDTA a fost adăugat iniţial în apă într-un recipient Duran şi agitat la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(ii) BHA a fost adăugat iniţial la Transcutol P într-un recipient Duran şi agitat la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(iii) Soluţiile din Etapa (i) şi (ii) au fost adăugate la restul excipienţilor din fază apoasă (glicerol) într-un Duran de culoare chihlimbar şi agitate cu o bară de agitare magnetică la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(iv) Fosfat de ruxolitinib a fost adăugat la faza apoasă din Etapa (iii) şi agitat timp de 5 minute la 500 RPM, fosfat de ruxolitinib nu se dizolvă complet în această etapă.
(v) Suspensiei din Etapa (iv) i s-a ajustat pH-ul la pH 6,0 - 7,0 cu trolamină şi fosfat de ruxolitinib dizolvat în timpul acestei etape.
(vi) Într-un Duran de culoare chihlimbar separat, BHT a fost adăugat la alcool oleilic şi ulei de migdale dulci şi a fost pus sub agitare la 250 RPM până la omogenizare vizuală.
(vii) Soluţia din Etapa (vi) a fost adăugată la excipienţii rămaşi în fază uleioasă lichidă (polisorbat 80 şi ulei mineral uşor) şi s-a agitat timp de 3-5 minute la 500 RPM până la omogenizare vizuală.
(viii) Calcipotriol a fost adăugat la faza uleioasă lichidă din Etapa (vii) şi agitat la 500 RPM la 65 °C timp de 1 oră şi apoi la temperatura ambiantă de laborator peste noapte, pentru a se dizolva.
(ix) După dizolvarea calcipotriol în Etapa (viii), poloxamer 407 a fost dispersat în soluţia din Etapa (viii) prin agitare la 500 RPM.
(x) Excipienţii în fază uleioasă solidă au fost cântăriţi într-un recipient Duran separat, plasat într-o baie de apă la 70 °C până la topire. Faza apoasă din Etapa (v), faza uleioasă lichidă din Etapa (ix) şi capul de omogenizator (silverson, orificiu pătrat, sită de forfecare mare) au fost de asemenea plasate în baia de apă timp de 3 minute.
(xi) Fazele au fost combinate şi omogenizate timp de 2 minute la 10.000 RPM.
(xii) Formularea din Etapa (xi) a fost agitată folosind o paletă de ancorare IKA la 100 RPM până când formularea s-a răcit la temperatura ambiantă de laborator.
(xiii) S-a adăugat fenoxietanol la formularea din Etapa (xii) şi s-a agitat manual până la omogenizare vizuală.
(xiv) pH-ul formulării a fost verificat, ajustat dacă este necesar, adus la volum cu apă şi agitat manual până la omogenizare vizuală.
Tabelul 11 prezintă procentele de greutate pentru Formularea #7.
Tabelul 11. Compoziţia Formulării de Cremă #7. A se reţine faptul că fosfat de ruxolitinib a fost într-o cantitate de 1,464% în greutate, ceea ce corespunde la 1,1% în greutate de ruxolitinib pe o bază liberă. Calcipotriol a fost într-o cantitate de 0,005% g/g.
Excipient %g/g Funcţionalitate Faza apoasă Apă purificată 32.021 Solvent Edetat disodic (EDTA) 0,050 Agent de chelatare Butilhidroxianisol (BHA) 0,020 Antioxidant Transcutol P 16.090 Solvent/solubilizator Glicerol 8.045 umectant Fosfat de ruxolitinib 1.464 (1,1% pe bază liberă) API trolamină1 la pH 6,0 - 7,0 Agent de tamponare Faza de ulei Butilhidroxitoluen (BHT) 0,500 Antioxidant Alcool oleilic 5.000 Agent emulsionant Ulei de migdale dulci 2.000 Emolient Polisorbat 80 2.011 Surfactant Ulei mineral uşor 10.000 emolient, solvent Calcipotriol monohidrat 0,0052 API Poloxamer 407 1.000 Surfactant/stabilizator Alcool cetosteril 12.000 Agent de rigidizare, ameliorator de consistenţă Cetomacrogol 1000 1.962 Emulgator/Surfactant Arlacel 165 (stearat de gliceril (şi) stearat de PEG-100) 2.538 Emulgator Adăugate după răcire Fenoxietanol 1.000 Conservant trolamină la pH 6,5 - 7,01 Agent de tamponare Acid fosforic Agent de tamponare Apă purificată Q.S la 100% Solvent Total 100.000 1Trolamină şi acid fosforic pot fi utilizate pentru a ajusta pH-ul şi poate fi adăugată apă suplimentară pentru a obţine 100% g/g pentru Formularea #7.
Exemplul 4. Creme de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol cu alte concentraţii de excipienţi.
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3 având fosfat de ruxolitinib prezent într-o cantitate de aproximativ 0,75% g/g pe bază de bază liberă cu ajustări la procentul de apă din Exemplul 3, după cum este necesar.
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3 cu propilenglicol de la aproximativ 6,5% g/g până la aproximativ 15% g/g (de exemplu, aproximativ 6,5% g/g, aproximativ 7% g/g, aproximativ 7,5% g/g, aproximativ 8% g/g, aproximativ 8,5% g/g, aproximativ 9% g/g, aproximativ 9,5% g/g, aproximativ 10% g/g, aproximativ 10,5% g/g, aproximativ 11% g/g, aproximativ 11,5% g/g, aproximativ 12% g/g, aproximativ 12,5% g/g, aproximativ 13% g/g, aproximativ 13,5% g/g, aproximativ 14% g/g, aproximativ 14,5% g/g, sau aproximativ 15% în greutate după cum este necesar.
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3 cu diverşi polietilenglicoli cu greutate moleculară mică (PEG) ca co-solvent, incluzând PEG200, PEG300, PEG400 sau o combinaţie a acestora.
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3, cu conţinut de metilparaben variind între 0 şi aproximativ 0,1% g/g, şi cu conţinut de propilparaben de la 0 până la aproximativ 0,05% g/g (cu ajustări la procentul de apă din Exemplul 3, după cum este necesar).
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3, cu un conţinut de gumă xantan de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 0,6% g/g (cu ajustări la procentul de apă din Exemplul 3, după cum este necesar).
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3 cu hidroxitoluen butilat (BHT), hidroxianisol butilat (BHA) şi tocoferol, utilizat fie singur, fie în combinaţie, adăugat la faza uleioasă (cu ajustări la procentul de apă din Exemplul 3, după cum este necesar.
Formulările de cremă sunt preparate aşa cum este descris în Exemplul 3 cu palmitat de ascorbil, acid ascorbic sau acid citric, sau o combinaţie a acestora, adăugată pentru a spori stabilitatea calcipotriol.
Exemplul 5. Creme de combinaţie ruxolitinib şi calcipotriol într-un model murin de boală similară psoriazis indus de IL-23
O formulare combinată de cremă (Formularea #7 din Exemplul 3) a fost testată pe un model murin consacrat al bolii similare psoriazis indus de IL-23 (Rizzo HL şi colab., "IL-23-mediated psoriasis-like epidermal hyperplasia is dependent on IL-17A", J Immunol 186:1495-1502 (2011); T.P. Singh, şi colab., "IL-23- and Imiquimod-induced models of experimental psoriasis in mice", Curr. Protoc. Immunol. e71, (2019); 10.1002/cpim.71), inclusiv acantoza şi acumularea de celule inflamatorii atât în epidermă, cât şi în dermă, ducând la îngroşarea locală a pielii. IL-23 a fost injectată intra-dermic într-o zonă a urechii în Ziua 0, 2, 4 şi Ziua 7. Cremă purtător locală sau Formularea #7 (Exemplul 3) au fost aplicate topic la şoareci pe o zonă de psoriazis a urechii indus de IL-23. Crema (20 µg per aplicare) a fost aplicată de două ori pe zi (B.I.D) timp de 8 zile. Zonele urechii au fost măsurate cu şublere inginereşti privind umflarea. O scădere semnificativă statistic a îngroşării urechii (p <0,001) a fost măsurată la şoarecii trataţi cu Formularea #7 comparativ cu şoarecii trataţi cu purtător (FIG. 10).

Claims (19)

1. Formulare farmaceutică pentru utilizare în tratamentul topic al unei boli de piele, care cuprinde; (a) un inhibitor al JAK1/2, care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
2. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 1, în care: (i) inhibitorul JAK1/2 este ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar analogul vitaminei D3 este calcipotriol; sau (ii) inhibitorul JAK1/2 este ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar analogul vitaminei D3 este maxacalcitol.
3. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-2, în care: (i) formularea cuprinde de la 0,05% la 3,0% sau de la 0,05% la 1,5% g/g ruxolitinib sau sarea acceptabile farmaceutic a acestuia, pe bază de bază liberă; sau (ii) formularea cuprinde 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,60% 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,05%, 1,1%, 1,15%, 1,2%, 1,25%, 1,3%, 1,35%, 1,4%, 1,45%, 1,5%, 1,55%, 1,6%, 1,65%, 1,7%, 1,75%, 1,8%, 1,85%, 1,9%, 1,95%, 2,0%, 2,5% sau 3,0% în greutate din formulare pe o bază liberă a ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia.
4. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care: (i) formularea cuprinde de la 0,0001% g/g la 0,01% g/g analogul vitaminei D3 pe bază de bază liberă; (ii) formularea cuprinde de la 0,0001% g/g la 0,005% g/g analogul vitaminei D3 pe bază de bază liberă; (iii) formularea cuprinde de la 0,0001% g/g la 0,01% g/g sau de la 0,0001% g/g la 0,005% g/g analogul vitaminei D3 pe bază de bază liberă; sau (iv) formularea cuprinde 0,005% g/g analogul vitaminei D3 pe bază de bază liberă.
5. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care: (i) formularea este o cremă sau o loţiune; şi/sau (ii) formularea este o emulsie ulei-în-apă.
6. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-5, în care formularea cuprinde apă, o componentă uleioasă şi un emulgator sau component stabilizator, opţional în care: (i) apa cuprinde de la 5% la 90%, de la 10% la 80%, de la 10% la 70%, de la 10% la 60%, de la 20% la 70%, de la 20% la 60%, sau de la 20% la 50% în greutate din formularea farmaceutică; (ii) componenta uleioasă cuprinde de la 5% la 90%, de la 5% la 80%, de la 5% la 70%, de la 5% la 60%, de la 5% la 50%, sau de la 5% la 40% în greutate din formularea farmaceutică; (iii) componenta emulgator sau stabilizator cuprinde de la 1% la 30% sau de la 5% la 25% în greutate din formularea farmaceutică; şi/sau (iv) formularea farmaceutică cuprinde suplimentar o componentă de solvent pentru dizolvarea ruxolitinib sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, opţional în care componenta de solvent cuprinde de la 5% la 20%, de la 2% la 30%, de la 5% la 25%, de la 5% la 20%, sau de la 10% la 20% în greutate, din formularea farmaceutică.
7. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care formularea are un pH de la 6,0 la 8,0, de la 6,5 la 7,5 sau de la 6,5 la 7,0, opţional în care pH-ul formulării este ajustat cu triolamină.
8. Formularea farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib.
9. Inhibitor al JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli de piele la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea locală la pacientul afectat (a) a inhibitorului JAK1/a care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi (b) un analog al vitaminei D3, care este calcipotriol sau maxacalcitol.
10. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 9, în care: (i) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este fosfat de ruxolitinib; (ii) inhibitorul JAK1/2 este ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar analogul vitaminei D3 este calcipotriol; sau (iii) inhibitorul JAK1/2 este ruxolitinib sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, iar analogul vitaminei D3 este maxacalcitol.
11. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-10, în care: (i) boala de piele este o boală autoimună sau inflamatorie a pielii; şi/sau (ii) boala de piele este: (a) o boală a pielii asociată cu Th1 sau Th17; (b) mediată de interleukina 22 (IL-22), chemokină 10 cu motiv C-X-C (CXCL10), metalopeptidaza matriceală 12 (MMP12) sau o combinaţie a acestora; (c) mediată de Defb4, S100a12 sau Serpinb4; sau (d) mediată de filaggrin/FLG, Loricin/LOR, IL-31, TSLP, CAMP, CCL17, CCL22, DefB4a, interferon-gamma, IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-33, IL-4 sau TNFSF18; şi/sau (iii) boala de piele este: (a) selectată dintre psoriazis, dermatită atopică, alopecie, vitiligo, sindrom Reiter, pitiriazis rubra pilaris, epidermoliza buloasă simplex, keratodermie palmoplantară, pachionichie congenitală, steatocistom multiplex, lichen plan cutanat, limfom cu celule T, hidradenită supurativă, dermatită de contact şi ihtioză; sau (b) rozacee, artrită psoriazică, fibroză dermică, morfea, nev spitz, dermatofitoză sau acnee vulgară.
12. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-11, în care există un efect sinergic între inhibitorul JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi analogul vitaminei D3 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-12, în care: (i) (a) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3 sunt administrate cel puţin o dată pe zi; sau (ii) (a) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3 sunt administrate de cel puţin două ori pe zi.
14. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-13, în care: (i) (a) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3 sunt administrate simultan; sau (ii) (a) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3 sunt administrate secvenţial.
15. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-14, în care (a) inhibitorul JAK1/2 şi sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia şi (b) analogul vitaminei D3, se administrează ca formulări separate.
16. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-13 sau 14(i), în care (a) inhibitorul JAK1 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi (b) analogul vitaminei D3 este administrat într-o singură formulare, opţional în care: (i) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi analogul vitaminei D3 sunt fiecare administraţi într-o formulare topică; (ii) inhibitorul JAK1/2 sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia şi analogul vitaminei D3 sunt administraţi într-o singură formulare topică; sau (iii) fiecare formulare topică este un unguent, o cremă sau o loţiune.
17. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 16(ii), în care formularea topică unică este un unguent, o cremă sau o loţiune, opţional în care: (i) formularea topică unică este o cremă sau o loţiune; sau (ii) formularea topică unică este o formulare de cremă.
18. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform revendicării 17, în care formularea topică unică are un pH de la 6,0 până la 8,0, de la 6,5 până la 7,5 sau de la 6,5 la 7,0.
19. Inhibitorul JAK1/2 care este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9-18, cuprinzând în plus administrarea unui agent terapeutic suplimentar în care agentul terapeutic suplimentar este, de exemplu, un agent terapeutic suplimentar pentru corticosteroid, de exemplu în care corticosteroidul este dipropionat de betametazonă.
MDE20230977T 2020-12-04 2021-12-03 Inhibitor al JAK cu un analog al vitaminei D pentru tratamentul bolilor de piele MD4255442T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063121531P 2020-12-04 2020-12-04
US202163199876P 2021-01-29 2021-01-29
PCT/US2021/061744 WO2022120131A1 (en) 2020-12-04 2021-12-03 Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD4255442T2 true MD4255442T2 (ro) 2025-08-31

Family

ID=80112060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20230977T MD4255442T2 (ro) 2020-12-04 2021-12-03 Inhibitor al JAK cu un analog al vitaminei D pentru tratamentul bolilor de piele

Country Status (25)

Country Link
US (2) US12005067B2 (ro)
EP (2) EP4255442B1 (ro)
JP (1) JP2023552424A (ro)
KR (1) KR20230128472A (ro)
AU (1) AU2021390533A1 (ro)
CA (1) CA3204186A1 (ro)
CL (1) CL2023001603A1 (ro)
DK (1) DK4255442T3 (ro)
ES (1) ES3025481T3 (ro)
FI (1) FI4255442T3 (ro)
HR (1) HRP20250528T1 (ro)
HU (1) HUE071614T2 (ro)
IL (1) IL303410A (ro)
LT (1) LT4255442T (ro)
MA (1) MA62453B1 (ro)
MD (1) MD4255442T2 (ro)
MX (1) MX2023006638A (ro)
PL (1) PL4255442T3 (ro)
PT (1) PT4255442T (ro)
RS (1) RS66785B1 (ro)
SI (1) SI4255442T1 (ro)
SM (1) SMT202500205T1 (ro)
TW (1) TW202237125A (ro)
WO (1) WO2022120131A1 (ro)
ZA (1) ZA202306521B (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202100040T1 (it) 2013-05-17 2021-03-15 Incyte Corp Derivati di bipirazolo come inibitori di jak
KR102830476B1 (ko) 2018-02-16 2025-07-08 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
EP4221711A1 (en) * 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
AU2021396231A1 (en) 2020-12-08 2023-06-22 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
US20240075040A1 (en) * 2021-05-03 2024-03-07 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
CN115869321A (zh) * 2021-09-28 2023-03-31 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其制备方法
WO2023057999A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Eptiva Therapeutics Ltd. Calcitriol or calcitriol analogues for treating peripheral neuropathic pain disorders
WO2023102559A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
US20230172937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
US20240398810A1 (en) * 2023-05-21 2024-12-05 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
KR20260035991A (ko) * 2024-08-26 2026-03-13 인사이트 코포레이션 룩소리티닙의 약학적으로 허용 가능한 염의 국소 피부 제형

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2370565C (en) * 1999-04-23 2008-11-25 Leo Pharma A/S Dermally applicable vitamin d-containing pharmaceutical compositions
BR0315195A (pt) * 2002-12-17 2005-08-23 Galderma Sa Composições farmacêuticas e usos das composições
TWI630207B (zh) 2005-12-13 2018-07-21 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
EP3050882B1 (en) 2010-03-10 2018-01-31 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
SG10201503983QA (en) 2010-05-21 2015-06-29 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
ES2867048T3 (es) 2012-06-15 2021-10-20 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados deuterados de ruxolitinib
BR112015003153A2 (pt) 2012-08-17 2017-07-04 Concert Pharmaceuticals Inc baricitinib deuterado
CA2884710A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Treatment for vitiligo
AU2013337824B2 (en) 2012-11-01 2018-03-08 Incyte Holdings Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
SMT202100040T1 (it) 2013-05-17 2021-03-15 Incyte Corp Derivati di bipirazolo come inibitori di jak
JP2017514832A (ja) 2014-04-30 2017-06-08 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態
EP3775284A1 (en) * 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
WO2020222187A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 Clexio Biosciences Ltd. Finished fibrous structures and methods of their use and preparation
WO2022038365A2 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW202237125A (zh) 2022-10-01
US20220202834A1 (en) 2022-06-30
IL303410A (en) 2023-08-01
ES3025481T3 (en) 2025-06-09
EP4570321A3 (en) 2025-08-20
LT4255442T (lt) 2025-07-25
RS66785B1 (sr) 2025-06-30
ZA202306521B (en) 2024-04-24
EP4255442B1 (en) 2025-03-19
EP4255442A1 (en) 2023-10-11
CA3204186A1 (en) 2022-06-09
AU2021390533A1 (en) 2023-06-29
DK4255442T3 (da) 2025-05-19
CL2023001603A1 (es) 2024-05-24
EP4570321A2 (en) 2025-06-18
HUE071614T2 (hu) 2025-09-28
PL4255442T3 (pl) 2025-09-01
US20250049817A1 (en) 2025-02-13
WO2022120131A1 (en) 2022-06-09
SMT202500205T1 (it) 2025-07-22
MA62453B1 (fr) 2025-06-30
PT4255442T (pt) 2025-05-19
HRP20250528T1 (hr) 2025-06-20
FI4255442T3 (fi) 2025-05-16
US12005067B2 (en) 2024-06-11
KR20230128472A (ko) 2023-09-05
SI4255442T1 (sl) 2025-06-30
JP2023552424A (ja) 2023-12-15
MX2023006638A (es) 2023-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4255442B1 (en) Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
US20240293366A1 (en) Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases
CN102176913B (zh) 外用的他克莫司制剂
US20130116271A1 (en) Tacrolimus-containing oil-in-water type creamy composition
US20240390378A1 (en) Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US8722672B2 (en) Topical pharmaceutical composition including rel-N-[6-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-3-pyridinyl]-2-methyl-4′-(trifluoromethoxY)-[1,1′-biphenyl]-3-carboxamide
US12551485B2 (en) Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine pH adjusting agent for treatment of skin diseases
JP2024544686A (ja) 皮膚疾患の処置のためのルキソリチニブと有機アミンｐＨ調整剤の局所製剤
WO2023102559A1 (en) Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
CN117157080A (zh) 用于治疗皮肤病的含维生素d类似物的jak抑制剂
WO2014076642A1 (en) Topical composition for the transepidermal or transdermal delivery of paracetamol
JP7592526B2 (ja) Ｔｒｐｖ１活性抑制剤、およびその利用
CN117440814A (zh) 用于治疗扁平苔藓的外用鲁索替尼
CA3174475A1 (en) Topical pharmaceutical formulations of a cyclic depsipeptide