MD3946277T2 - Compoziții farmaceutice cu descompunere orală de apixaban - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală de apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia. Prezenta invenţie se referă în mod specific la o compoziţie farmaceutică cu descompunere orală stabilă cuprinzând apixaban şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. De asemenea, prezenta invenţie se referă la o formă de dozaj cu descompunere orală cuprinzând apixaban, cel puţin un excipient de descompunere şi opţional unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic pentru tratamentul tulburărilor asociate cu factorul Xa.

Description

CERERE DE PRIORITATE

Prezenta cerere revendică folosul priorităţii cererii noastre de brevet indian 201921046107 depuse în data de 13 noiembrie 2019.

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală de apixaban aşa cum se indică în revendicări.

BAZA INVENŢIEI

Apixaban este un inhibitor al factorului Xa (FXa) reprezentat de următoarea structură chimică.

Fig.1: Structura chimică a apixabanului

Denumirea chimică a Apixabanului este 4,5,6,7-tetrahidro-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (nume CAS) sau 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (nume IUPAC). Formula sa moleculară este C25H25N5O4, corespunzând unei greutăţi moleculare de 459.5 g/mol.

Apixabanul este o pulbere albă până la galben deschis, neionizabilă la pH fiziologic de la 1.2-6.8. Solubilitatea sa apoasă în intervalul pH-ului fiziologic este de 40 µg/ml. Apixaban este un inhibitor direct selectiv al factorului Xa şi a fost dezvoltat pentru administrare orală pentru a trata o varietate de indicaţii care necesită utilizarea unui agent antitrombotic.

WO 00/039131 divulgă o structură markush care acoperă compuşi heterobiciclici conţinând azot ca inhibitor al factorului Xa, compoziţia lor farmaceutică şi metoda de utilizare a acestora, unde apixaban este unul dintre compuşii acoperiţi de structura markush largă.

Brevetul US nr. 6,967,208 descrie compuşi care conţin lactam şi derivaţi ai acestora ca inhibitori ai factorului Xa, unde apixaban este divulgat în mod specific. Divulgă de asemenea o compoziţie farmaceutică cu eliberare imediată.

Apixaban a fost aprobat sub denumirea comercială ELIQUIS® de către USFDA sub formă de comprimat cu eliberare imediată din 2012. ELIQUIS® este aprobat în două concentraţii de 2.5 mg şi 5 mg pentru tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), emboliei pulmonare (EP), profilaxia trombozei venoase profunde după intervenţia chirurgicală de înlocuire a şoldului sau genunchiului, reducerea riscului de accident vascular cerebral şi embolie sistemică în fibrilaţia atrială non-valvulară şi reducerea riscului de recurenţă a trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare.

Conform literaturii de specialitate, dimensiunea particulelor a fost factorul critic pentru obţinerea unei rate de dizolvare constante în oricare dintre produsele cu apixaban. În plus, forma de comprimat preparată folosind tehnologia de granulare uscată a demonstrat o rată de dizolvare mai constantă în comparaţie cu alte procese, cum ar fi granularea umedă.

Brevetul US nr. US 9,326,945 divulgă o formă farmaceutică de apixaban cu eliberare imediată cuprinzând particule cristaline de apixaban având un D90 egal cu sau mai mic de 89 µm şi care se prepară folosind doar metoda de granulare uscată, atingând o rată de dizolvare adecvată şi o expunere optimă după administrare orală în corpul uman. Comprimatele preparate folosind particule de apixaban mai grosiere şi folosind metoda de granulare umedă au ca rezultat o expunere mai mică decât cea optimă după administrare orală.

ELIQUIS® este aprobat pentru administrare de două ori pe zi şi specifică opţiunile de administrare pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi. Comprimatele ELIQUIS® de 2.5 şi 5 mg pot fi zdrobite şi suspendate în apă, 5% dextroză în apă (D5W) sau suc de mere amestecat cu sos de mere şi administrate imediat pe cale orală. Alternativ, comprimatele ELIQUIS® pot fi zdrobite şi suspendate în 60 ml de apă sau D5W şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică.

ELIQUIS® este un medicament prescris pe scară largă în toate zonele geografice şi o proporţie semnificativă de pacienţi cu tulburări tromboembolice au dificultăţi la înghiţire (disfagie) în faza acută, mulţi având probleme persistente. Acest lucru poate duce la o reducere a respectării tratamentului de către pacient atunci când acestor pacienţi li se administrează forme orale care trebuie înghiţite intacte. Şi alţi pacienţi pot suferi de disfagie, aceasta fiind o problemă comună în toate grupele de vârstă şi fiind observată la aproximativ 35% din populaţia generală, până la 60% din populaţia vârstnică instituţionalizată. Prin urmare, există o nevoie neacoperită de a creşte respectarea tratamentului de către pacient şi de a furniza doza exactă necesară de medicament în astfel de afecţiuni.

Dezvoltarea şi obţinerea unei forme stabile de apixaban care să poată evita problemele formelor de comprimat cu eliberare imediată existente pe piaţă, cum ar fi dimensiunea particulelor, procesul de preparare şi dezvoltarea unei forme farmaceutice care să încurajeze respectarea tratamentului de către pacient reprezintă o nevoie neacoperită, dar şi o provocare.

Cererea PCT nr. WO 2014/052678 divulgă o formă lichidă cuprinzând apixaban şi un vehicul, care include apă şi cel puţin doi agenţi de solubilizare selectaţi dintre un surfactant neionic, un surfactant ionic, un polimer hidrofil, etanol, un alcool polihidric, un polietilenglicol şi un carbohidrat. Totuşi, prepararea formei de dozaj lichide de apixaban prezintă o provocare în ceea ce priveşte stabilitatea.

Formele de dozaj cu descompunere orală pot fi de asemenea o alternativă pentru aceşti pacienţi. De asemenea, formele farmaceutice cu descompunere orală nu necesită apă şi pot fi consumate în situaţii fără apă, cum ar fi în timpul călătoriilor, ceea ce duce la o respectare îmbunătăţită a tratamentului.

Cererea de brevet IN 201641006652 descrie forme de apixaban cu dizolvare orală în diverse forme de dozaj, cum ar fi pastile, pelicule, granule şi comprimate. Aceasta divulgă însă doar compoziţii, fără a soluţiona problemele reale asociate cu formele de comprimat cu eliberare imediată existente pe piaţă, precum şi fără a menţiona nici o metodă de soluţionare a problemelor, împreună cu avantaje clinice. Prin urmare, din această cauză, nu se poate determina viabilitatea comercială a formei respective.

Munavvar A. Vadaliwala et al, WJPPS, volumul 8, numărul 5, 955-974, divulgă doar dezvoltarea unor comprimate orodispersabile de apixaban fără a menţiona şi soluţiona problemele reale asociate cu formele de comprimat cu eliberare imediată existente pe piaţă. Acest articol nu divulgă problema reală asociată cu dimensiunea particulelor de apixaban, care este direct corelată cu absorbţia clinică după expunerea în corpul uman pentru forma de dozaj cu descompunere orală. CN107661301 divulgă compoziţii farmaceutice de apixaban conţinând 20%-30% manitol şi 40%-55% celuloză microcristalină în procente de greutate ca agent de umplutură.

EP3549585 divulgă un comprimat cu descompunere orală cuprinzând (A) edoxaban, o sare farmacologic acceptabilă a acestuia sau un solvat al acestuia, (B) un acid organic, (C) 0.1 până la 2.0% din greutate un polimer solubil în apă, raportat la greutatea totală a comprimatului, şi (D) un agent de descompunere.

În plus, în cazul formei de dozaj cu descompunere orală, unde dezvoltarea unei forme clinic viabile prin depăşirea provocărilor legate de dimensiunea particulelor şi preparare asociate cu apixaban reprezintă o provocare majoră, articolul nu divulgă nici un studiu preclinic sau clinic comparativ al comprimatelor respective cu descompunere orală de apixaban în comparaţie cu formele existente pe piaţă şi nu divulgă nici o modalitate de soluţionare a acestor probleme.

După numeroase experimente şi studii clinice, inventatorii prezentei invenţii au descoperit o nouă metodă de a soluţiona problemele menţionate mai sus, prin dezvoltarea unei forme de dozaj de apixaban stabile, uşor de înghiţit, cu descompunere orală, care depăşeşte provocările legate de dimensiunea particulelor, oferă uşurinţă în preparare şi depăşeşte limitările formelor de comprimat cu eliberare imediată existente pe piaţă, aşa cum se descrie în stadiul tehnic.

Inventatorii prezentei invenţii au dezvoltat un comprimat de apixaban cu descompunere orală, bioechivalent cu comprimatul cu eliberare imediată ELIQUIS®, pentru a depăşi dificultăţile menţionate mai sus legate de respectarea tratamentului de către pacienţi şi, în acelaşi timp, pentru a soluţiona problemele de expunere suboptimă şi de dizolvare redusă asociate cu dimensiunea particulelor şi procesul de preparare.

REZUMATUL INVENŢIEI

S-a constatat că dizolvarea şi absorbţia apixabanului sunt influenţate de dimensiunea particulelor şi de procesul de preparare. Particulele de apixaban cu D90 peste 89 µm produc o dizolvare şi o absorbţie inconstante. De asemenea, formele preparate prin metoda de granulare umedă au dus la o absorbţie mai scăzută a apixabanului în comparaţie cu cele preparate prin granulare uscată.

Având în vedere că descompunerea şi dizolvarea sunt cele mai importante aspecte ale formelor de dozaj cu descompunere orală, inventatorii prezentei invenţii au descoperit în mod surprinzător că utilizarea apixabanului şi excipienţilor de descompunere într-un anumit raport ajută la soluţionarea problemei menţionate mai sus, asigurând o dizolvare şi o absorbţie consecvente, indiferent de dimensiunea particulelor de apixaban utilizate şi de procesul de preparare a formei de dozaj.

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală cuprinzând 2-4% g/g apixaban; 30-40% g/g manitol; 5-10% g/g amidon; 20-30% g/g lactoză; 10-20% g/g celuloză microcristalină; 5-15% g/g crospovidonă; 0.5-2% g/g sodiu lauril sulfat; 0.5-5% g/g stearat de magneziu; 0.1-0.5% g/g talc; 0.1-2% g/g aromă de mentă; 0.1-2% g/g aspartam; unde manitolul şi amidonul sunt prezente ca un amestec uscat prin pulverizare de manitol (80%) şi amidon de porumb (20%).

Într-o aplicare, forma de dozaj are o duritate de aproximativ 10N până la aproximativ 200N şi un timp de descompunere sub 3 minute.

Într-o aplicare, forma de dozaj la pH de la 6.5 la 7.5 prezintă cel puţin un profil de dizolvare dintre următoarele;

(i) după 5 minute, cel puţin aproximativ 55% din conţinutul de apixaban este dizolvat; şi

(ii) după 30 de minute, mai mult de aproximativ 80% din conţinutul de apixaban este dizolvat, unde profilul de dizolvare este determinat folosind aparatul 2 descris în capitolul 711 (Dizolvare) din Farmacopeea SUA aşezând forma de dozaj în 900 ml mediu de dizolvare în condiţii pH adecvate, la 37°C, şi agitând la 50 de rotaţii pe minut.

Într-o aplicare, forma de dozaj furnizează la administrare orală o concentraţie plasmatică (Cmax) de apixaban de la aproximativ 90 ng/ml la aproximativ 275 ng/ml şi o expunere totală a medicamentului (AUC0-t) de apixaban de la aproximativ 800 ng.hr/ml la aproximativ 2400 ng.hr/ml.

Într-o aplicare, forma de dozaj are un timp de descompunere sub aproximativ 3 minute sau sub aproximativ 2 minute, de preferinţă sub aproximativ 1 minut. Mai preferabil, forma de dozaj are un timp de descompunere sub aproximativ 60, 55, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 15 sau 10

secunde.

Într-o aplicare, forma de dozaj are o duritate de aproximativ 10N până la aproximativ 200N, de preferinţă aproximativ 15N până la aproximativ 150N, de preferinţă aproximativ 30N până la aproximativ 110N, mai preferabil aproximativ 40 până la aproximativ 90N.

Într-o aplicare, forma de dozaj are o duritate de aproximativ 10N până la aproximativ 200N şi o friabilitate sub aproximativ 1%, unde forma de dozaj are un timp de descompunere sub aproximativ 3 minute sau sub aproximativ 2 minute, de preferinţă sub aproximativ 1 minut. Mai preferabil, forma de dozaj are un timp de descompunere sub aproximativ 60, 55, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 15 sau 10 secunde.

Într-o aplicare, forma de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie poate fi preparată folosind apixaban micronizat, nemicronizat sau un amestec de apixaban micronizat şi nemicronizat sau săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente ale acestuia şi folosind metoda de comprimare directă, granulare umedă, granulare uscată sau similare.

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală conform prezentei invenţii pentru utilizare în tratamentul tulburării tromboembolice, unde tulburarea tromboembolică este selectată din grupul constând din tulburări tromboembolice cardiovasculare arteriale şi venoase şi tulburări tromboembolice ale inimii.

Prezenta invenţie se referă la o formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală conform prezentei invenţii pentru utilizare în tratamentul unei tulburări tromboembolice selectate dintre tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă, embolie arterială, embolie pulmonară, boală arterială periferică, evenimente tromboembolice venoase la adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de şold sau genunchi, fibrilaţie arterială non-valvulară.

Scurtă descriere a desenelor

Figura 1: Profil de dizolvare comparativ al comprimatului cu descompunere orală de apixaban (5 mg) şi al comprimatelor filmate cu eliberare imediată ELIQUIS® la pH 6.8

Figura 2: Profil de dizolvare comparativ al comprimatului cu descompunere orală de apixaban (5 mg) al comprimatelor filmate cu eliberare imediată ELIQUIS® la pH 4.5

Figura 3: Profil de dizolvare comparativ al comprimatului cu descompunere orală de apixaban (5 mg) al comprimatelor filmate cu eliberare imediată ELIQUIS® la pH 1.2

Figura 4: Grafice liniare şi semi-logaritmice ale concentraţiei plasmatice medii (MPC) în raport cu timpul (t) pentru comprimatul cu descompunere orală de apixaban (T1: fără apă) comparativ cu ELIQUIS®

Figura 5: Grafice liniare şi semi-logaritmice ale concentraţiei plasmatice medii (MPC) în raport cu timpul (t) pentru comprimatul cu descompunere orală de apixaban (T2: cu apă) comparativ cu ELIQUIS®

Figura 6: Grafic liniar comparativ al concentraţiei plasmatice medii (MPC) în raport cu timpul (t) pentru comprimatul cu descompunere orală de apixaban (T1: fără apă; T2: cu apă & R: ELIQUIS®)

Figura 7: Grafic semi-logaritmic comparativ al concentraţiei plasmatice medii (MPC) în raport cu timpul (t) pentru comprimatul cu descompunere orală de apixaban (T1: fără apă; T2: cu apă & R: ELIQUIS®)

DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI

Următoarele definiţii sunt prezentate pentru a facilita înţelegerea anumitor termeni utilizaţi în specificaţie. Paragrafele următoare detaliază diverse aplicări ale invenţiei. În mod specific, orice caracteristică particulară descrisă individual în oricare dintre aceste paragrafe poate fi combinată cu una sau mai multe alte caracteristici ale invenţiei descrise în alte paragrafe. Specialiştii în domeniu vor înţelege că invenţia se extinde la astfel de combinaţii de caracteristici şi că acestea nu au fost menţionate detaliat în prezenta din motive de concizie.

Termenul "Apixaban", în sensul folosit în prezenta, înseamnă apixaban sub forma sa de bază sau săruri acceptabile farmaceutic, solvaţi sau nesolvaţi, promedicamente, ester, metabolit, analog, izomer, polimorfă sau preamestec al acestora. Oricare dintre aceste forme poate fi cristalină sau amorfă.

În sensul folosit în prezenta, termenul "acceptabil farmaceutic" se referă la acei compuşi, materiale, compoziţii şi/sau forme de dozaj care sunt, conform unui raţionament medical corespunzător, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor, fără toxicitate excesivă, iritaţie, răspuns alergic sau alte probleme sau complicaţii, în conformitate cu un raport beneficiu/risc rezonabil.

În sensul folosit în prezenta, termenul "săruri acceptabile farmaceutic" se referă la derivaţi ai apixabanului, unde apixaban este modificat prin producerea de săruri acide sau bazice ale acestuia. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, nelimitativ, săruri minerale sau organice ale reziduurilor bazice, cum ar fi amine, săruri alcaline sau de amoniu cuaternar, sau săruri organice ale reziduurilor acide, cum ar fi acizi carboxilici etc.. În plus, sărurile acceptabile farmaceutic includ sărurile netoxice convenţionale sau sărurile de amoniu cuaternar. Sărurile netoxice convenţionale includ acizi anorganici sau organici, de exemplu cei derivaţi din acizi anorganici, cum ar fi clorhidric, bromhidric, sulfuric, sulfamic, fosforic, nitric etc.; şi sărurile preparate din acizi organici, cum ar fi acetic, propionic, succinic, glicolic, stearic, lactic, malic, tartric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hidroximaleic, fenilacetic, glutamic, benzoic, saliciclic, sulfanilic, 2-acetoxibenzoic, fumaric, toluensulfonic, metansulfonic, etandisulfonic, oxalic, isetionic etc..

În sensul folosit în prezenta, termenul "promedicamente" include orice vehicule legate covalent care eliberează un medicament primar activ din prezenta invenţie in vivo atunci când un astfel de promedicament este administrat unui subiect mamifer. Promedicamentele conform prezentei invenţii sunt preparate prin modificarea grupelor funcţionale prezente în compus astfel încât modificările să fie clivate prin manipulare uzuală sau in vivo în compusul primar. Promedicamentele includ compuşi din prezenta invenţie în care o grupă hidroxi, amino sau sulfhidril este legată de orice grupă care, atunci când promedicamentul din prezenta invenţie este administrat unui subiect mamifer, se clivează pentru a forma o grupă hidroxil liberă, amino liberă, respectiv sulfhidril liberă. Exemple de promedicamente includ, nelimitativ, derivaţi de acetat, format şi benzoat ai grupelor funcţionale alcoolice şi aminice în compuşii din prezenta invenţie.

În sensul folosit în prezenta, termenul "cantitate eficientă terapeutic" se referă la cantitatea de apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia conţinută în compoziţia administrată care este suficientă pentru a atinge obiectivul prevăzut, în acest caz tratarea pacientului cu tulburări tromboembolice.

Termenul "descompunere orală" se referă la o compoziţie care se descompune în 3 minute în apă la (37±2°C), aşa cum se determină prin testul de descompunere descris în Farmacopeea Europeană, de preferinţă în 2 minute sau de preferinţă în 1 minut, mai preferabil în 30 de secunde.

Termenul "comprimat cu descompunere orală" (ODT) este interschimbabil cu termenul "comprimat cu descompunere rapidă" (RDT) sau cu termenul "comprimate orodispersabile". Se referă la o formă de dozaj solidă alcătuită dintr-un comprimat conceput să se descompună sau să se dizolve rapid în cavitatea bucală în contact cu saliva, fără a fi necesară mestecarea comprimatelor sau înghiţirea cu lichide. Comprimatele cu descompunere orală preferate au caracteristicile stabilite de Administraţia SUA pentru Alimente şi Medicamente în Îndrumări pentru industrie: Comprimate cu descompunere orală (Departamentul de Sănătate şi Servicii Umane, Centrul FDA SUA pentru Evaluarea şi Cercetarea Medicamentelor, decembrie 2008). În general, comprimatele preferate din invenţie prezintă timpi de descompunere in vitro de 30 de secunde sau mai puţin la evaluare folosind testul de descompunere USP descris în USP 24-NF 19

sau un test alternativ echivalent.

Termenul "stabil" înseamnă o substanţă medicamentoasă şi/sau o compoziţie farmaceutică pentru uz farmaceutic care rămâne stabilă conform îndrumărilor ICH.

Termenul "îndrumări ICH" înseamnă că o compoziţie rămâne stabilă în condiţii de 250C/60%±5%RH, 300C/65%±5%RH şi 400C/75%±5% RH pe o perioadă de cel puţin 6 luni.

În sensul folosit în prezenta, termenul "aproximativ" se va înţelege ca încadrându-se într-un interval acceptabil pentru valoarea specifică, determinat de un specialist în domeniu, care va depinde parţial de modul în care valoarea este măsurată sau determinată, i.e. de limitele sistemului de măsurare. De exemplu, "aproximativ" poate însemna un interval de până la 30%, de preferinţă până la 20%, de preferinţă până la 10% şi, mai preferabil, până la 1% dintr-o valoare dată.

În sensul folosit în prezenta, termenul "cel puţin un excipient de descompunere" sau "agent de descompunere" se referă la orice excipient inactiv care provoacă o descompunere rapidă a formelor de dozaj solide atunci când acestea intră în contact cu umiditatea. Excipientul de descompunere poate include o porţiune care acţionează ca agent de descompunere şi o altă porţiune poate conţine unul sau mai mulţi excipienţi suplimentari selectaţi din grupul constând din solvent, liant, surfactant, lubrifiant, agent de îmbunătăţire a curgerii etc.. În contextul compoziţiei din prezenta invenţie, excipientul de descompunere este considerat ca incluzând întregul amestec de agent de descompunere şi un alt excipient amestecat sau co-procesat cu acesta.

Termenul "friabilitate", în sensul folosit în prezenta, se referă la procentul de pierdere în greutate a pulberii de pe suprafaţa comprimatelor ca urmare a acţiunii mecanice. Testul de friabilitate se efectuează conform instrucţiunilor Farmacopeei Europene (Ph. Eur. 6.0, pp. 278-279). O pierdere maximă de masă de cel mult 1.0% este considerată acceptabilă pentru majoritatea produselor.

În sensul folosit în prezenta, termenul "bioechivalenţă" este definit ca o comparaţie farmacocinetică (PK) a compoziţiei farmaceutice din prezenta cu o compoziţie aprobată. Compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie trebuie să prezinte o farmacocinetică încadrată într-un interval de 80-125% (0.8-1.25) la calcularea raportului dintre PK a compoziţiei din prezenta invenţie şi compoziţia comercializată aprobată. Parametrii PK utilizaţi pentru această comparaţie sunt concentraţia maximă atinsă în sânge (Cmax) şi aria de sub curbă (AUC). AUC se determină prin reprezentarea grafică a concentraţiei ingredientului activ în sânge în timp. Dacă PK a compoziţiei din prezenta invenţie se încadrează în intervalul 80-125% în comparaţie cu PK a compoziţiei medicamentoase comercializate aprobate, aceasta este acceptată ca o formă de dozaj bioechivalentă.

Formele de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie includ, nelimitativ, comprimate, mini-comprimate, pelete, granule, pulberi, pelicule, bile, pliculeţe, capsule; pastile; pilule, comprimate filmate, comprimate în capsule etc.. Comprimatul cu descompunere orală este o formă de dozaj concepută pentru a se dizolva / descompune rapid în cavitatea bucală. Comprimatele cu descompunere orală includ comprimate sublinguale şi comprimate orale, primele fiind plasate sub limbă, iar cele din urmă în cavitatea bucală, unde se lasă să se dizolve în salivă.

Într-o aplicare, forma de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie are un timp de descompunere sub aproximativ 3 minute, de preferinţă sub aproximativ 2 minute sau, mai preferabil, sub aproximativ 1 minut. Într-o aplicare specifică, forma de dozaj cu descompunere orală din invenţie are un timp de descompunere sub aproximativ 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15 sau 10 secunde. Descompunerea rapidă în gură permite administrarea apixabanului unui pacient fără a fi nevoie să bea simultan un lichid pentru a ingera compoziţia. În plus, descompunerea rapidă permite o absorbţie mai uşoară a apixabanului în organismul pacienţilor, în special la pacienţi pediatrici şi vârstnici, precum şi la alţi pacienţi care pot avea dificultăţi la înghiţire (de ex., pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral).

Apixaban în prezenta invenţie se administrează de obicei într-o cantitate eficientă

terapeutic de la aproximativ 1.0 mg la 50 mg, de preferinţă de la 2.0 mg la 30 mgşi mai preferabil de la aproximativ 2.5 mg la 20 mg la pacienţi care suferă de tulburări tromboembolice.

Într-o altă aplicare, compoziţia farmaceutică cu descompunere orală are o greutate totală de la aproximativ 12.5 mg la aproximativ 1000 mg, de preferinţă de la aproximativ 50 mg la aproximativ 500 mg şi mai preferabil aproximativ 80 mg până la 300 mg.

Într-o altă aplicare, forma de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie cuprinde apixaban având particule cu D90 de la aproximativ 1 la aproximativ 500 µm. Intervalul dimensiunilor particulelor preferat pentru utilizare în invenţie este D90 de la aproximativ 10 la aproximativ 400 µm, mai preferabil de la aproximativ 25 la aproximativ 300 µm, cel mai preferabil de la aproximativ 50 la aproximativ 200 µm. Distribuţia granulometrică a particulelor de apixaban se poate măsura prin orice tehnică cunoscută în domeniu, de ex. prin microscopie sau un echipament de difuzie a luminii cum ar fi un echipament Malvern Zetasizer.

Formele de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie sunt adecvate şi pentru administrare nazogastrică unui pacient. Administrarea nazogastrică necesită ca componentele comprimatului să fie suspendabile sau solubile în apă, astfel încât conţinutul comprimatului să poată fi administrat pacientului printr-un tub nazogastric.

De asemenea, este important ca forma de dozaj cu descompunere orală să menţină o rată acceptabilă de descompunere după depozitare. Timpul de descompunere pentru forma de dozaj cu descompunere orală poate fi afectat negativ de o serie de factori, inclusiv expunere la gaze, umiditate şi lumină. Forma de dozaj cu descompunere orală poate fi administrată pacienţilor timp de mai multe luni după prepararea iniţială şi s-a constatat că forma de dozaj cu descompunere orală din invenţie păstrează un timp de descompunere acceptabil după depozitare.

PEARLITOL® Flash este un amestec uscat prin pulverizare de manitol (80%) şi amidon de porumb (20%).

Coloranţii conform prezentei invenţii includ, nelimitativ, coloranţi naturali, coloranţi sintetici etc.. Exemple de coloranţi naturali includ pigmenţi şi coloranţi obţinuţi din surse minerale, vegetale şi animale, cum ar fi oxid feric roşu, dioxid de titan, oxid feric galben, oxid de zinc, indigo, iar coloranţii sintetici includ colorant FD&C sau D&C, un colorant azo etc.. Coloranţii pot fi prezenţi în compoziţie în funcţie de cantitatea suficientă necesară, de preferinţă de la aproximativ 0.1 la aproximativ 1.0 g/g din compoziţie.

Pot fi incluşi opţional antioxidanţi în compoziţiile din prezenta invenţie şi pot fi prezenţi în cantităţi eficiente pentru a întârzia descompunerea unui medicament predispus la oxidare. Antioxidanţii conform prezentei cereri includ, nelimitativ, acid ascorbic şi sărurile sale, tocoferoli, săruri sulfit cum ar fi metabisulfit de sodiu sau sulfit de sodiu, sulfură de sodiu, hidroxianisol butilat, hidroxitoluen butilat, ascorbil palmitat, galat de propil şi amestecuri ale acestora. Antioxidanţii pot fi prezenţi într-o cantitate de la aproximativ 0.001% g/g la aproximativ 10% g/g din compoziţie.

În compoziţiile din prezenta invenţie pot fi incluşi opţional surfactanţi/solubilizatori, printre care se numără, nelimitativ, alcool cetostearilic, lecitină, colesterol, gliceridă cu lanţ mediu, dietanolamină, oleat de etil, palmitostearat de etilenglicol, glicerină, monostearat de gliceril, monooleat de gliceril, glicozidă polioxietilenică din ulei de ricin, miristat de izopropil, monoetanolamină, acid oleic, propilenglicol, eter polietilen alchilic, sodiu lauril sulfat, ester al acidului gras polioxietilen sorbitan, docusat de sodiu, acid sorbic, ester al acidului gras sorbitan, eter polioxietilen alchilic, ester al acidului gras polietilen sorbitan, stearat de polioxietilen, alginat de propilenglicol, ester al acidului gras sorbitan, acid stearic, ulei de floarea-soarelui, trietanolmină şi amestecuri ale acestora. Surfactanţii/solubilizatorii pot fi prezenţi într-o cantitate de la aproximativ 0.001% g/g la aproximativ 10% g/g din compoziţie.

Stabilizatorii conform prezentei invenţii includ, nelimitativ, acid citric, acid benzoic, benzoat de sodiu etc.. Stabilizatorii pot fi prezenţi într-o cantitate de la aproximativ 0.001% g/g la aproximativ 10% g/g din compoziţie.

Solvenţii de acoperire/granulare conform prezentei invenţii includ, nelimitativ, apă, metanol, etanol, acetonă, diacetonă, polioli, polieteri, uleiuri, esteri, alchil cetone, clorură de metilen, alcool izopropilic, alcool butilic, acetat de metil, acetat de etil, acetat de izopropil, ulei de ricin, etilenglicol monoetil eter, dietilenglicol monobutil eter, dietilen glicol monoetil eter, dimetilsulfoxid, N,N-dimetilformamidă, tetrahidrofuran şi orice amestecuri ale acestora.

Într-o altă aplicare, compoziţiile din prezenta invenţie cuprind particule de apixaban (de ex., cristale), acoperite cu un strat de mascare a gustului pentru a îmbunătăţi gustul compoziţiei. Stratul de mascare a gustului poate fi aplicat pe particulele de apixaban prin orice metodă adecvată, de exemplu microîncapsulare, separare de fază prin coacervaţie sau metode de acoperire în strat fluidizat.

Polimerii de mascare a gustului conform prezentei invenţii includ, nelimitativ, polimeri solubili în apă, polimeri insolubili în apă etc.. Exemple de polimeri includ etilceluloză, acetat de celuloză, acetat butirat de celuloză, pululan, copolimeri metacrilat disponibili sub marca comercială Eudragit (tip RL, RS şi NE30D), maltrin, un copolimer aminoalchil metacrilat disponibil sub marca comercială Eudragit (tip E100 sau EPO), polivinilacetal dietilaminoacetat, clorură de sodiu, zaharoză, povidonă şi amestecuri ale acestora. Polimerii de mascare a gustului pot fi prezenţi într-o cantitate de la aproximativ 5 la aproximativ 70% g/g din compoziţie, de preferinţă de la aproximativ 10% g/g la aproximativ 40% g/g din compoziţie.

Plastifianţii conform prezentei invenţii includ, nelimitativ, triacetină, citrat de tributil, citrat de trietil, acetil tri-n-butil citrat, polietilenglicol, polipropilenglicol, dietil ftalat, ulei de ricin, dibutil sebacat, monogliceride acetilate etc. sau amestecuri ale acestora. Plastifiantul poate fi prezent de obicei într-o cantitate de la aproximativ 10% g/g la aproximativ 30% g/g, raportat la greutatea polimerului uscat.

Compoziţiile din prezenta invenţie pot fi acoperite cu unul sau mai multe straturi de materiale membranare în scop de sigilare conform procesului cunoscut în domeniu. Un înveliş exterior poate include de asemenea unul sau mai mulţi coloranţi pentru a oferi o formă de dozaj colorată după cum se doreşte şi/sau pentru a îmbunătăţi gustul comprimatului. Aceste învelişuri pot fi învelişuri de zahăr, învelişuri de peliculă, învelişuri colorate etc..

Formele de dozaj din prezenta pot avea orice dimensiune şi formă adecvate, invenţia nefiind limitată în acest sens. De exemplu, formele de dozaj pot fi triunghiulare, rotunde, dreptunghiulare, pătrate, în formă de capsulă, migdală, ovale, în formă de romb, biconvexe, multistratificate sau pot avea o formă neregulată. De asemenea, pot exista litere sau caractere imprimate sau gofrate pe suprafaţa formei de dozaj.

Compoziţiile din prezenta invenţie pot fi adaptate şi pentru administrare sublinguală sau bucală. În primul caz, pot fi dezirabile forme de dozaj ceva mai mici şi/sau mai plate, de ex., o peliculă subţire, sau poate fi suficientă o formă de dozaj cu descompunere orală prevăzută în prezenta fără modificări de dimensiune sau formă. Pentru administrare bucală, forma de dozaj poate fi un comprimat sau o peliculă şi va adera la mucoasa bucală, de ex., la gingie şi, în acest scop, va conţine cel puţin o componentă care facilitează aderenţa la mucoasa bucală până când medicamentul este eliberat şi/sau forma de dozaj se descompune (ceea ce se întâmplă, de preferinţă, aproximativ simultan). Astfel de componente sunt în mod tipic polimeri hidrofili, expandabili în apă, care aderă la suprafaţa umedă a mucoasei bucale şi includ, de ex., carbomeri, alcool polivinilic hidrolizat, oxizi de polietilenă, poliacrilaţi etc..

Peliculele dizolvabile sunt adesea compuse dintr-o matrice polimerică apoasă. Filmele dizolvabile utilizate în sistemele bucale pot fi proiectate ca sisteme bioerodabile mono- sau multistrat şi pot conţine un mucoadeziv adaptat pentru timpul de retenţie dorit.

Dimensiunea peliculei poate fi, de exemplu, aproximativ 4 până la 10 cm2, cu o adâncime de 0.1 până la 4 mm.

Compoziţia farmaceutică din prezenta invenţie poate fi obţinută prin metode convenţionale cunoscute, cum ar fi comprimare directă, granulare umedă, granulare uscată, compactare cu role sau cilindri, granulare în strat fluidizat, granulare rapidă a amestecului, evaporare cu solvent, extrudare prin topire la cald, uscare prin congelare (liofilizare), tehnologia Zydis, metode de turnare etc.. Procesul de granulare umedă poate cuprinde granulatoare cu forfecare (cum ar fi amestecătoare planetare), granulatoare amestecătoare cu forfecare mare (cum ar fi Fielder sau Diosna), granulatoare cu doi melci (cum ar fi ConsiGma) şi granulatoare în strat fluidizat (cum ar fi Aeromatic sau Glatt).

Într-o altă aplicare, prezenta invenţie include un comprimat cu descompunere orală cuprinzând aproximativ 3.12% g/g apixaban, aproximativ 25.5% g/g lactoză, aproximativ 34.3% g/g manitol, aproximativ 8.58% g/g amidon, aproximativ 15% g/g celuloză microcristalină, aproximativ 10% g/g crospovidonă, aproximativ 1% g/g sodiu lauril sulfat, aproximativ 1% g/g stearat de magneziu, aproximativ 0.25% g/g talc, aproximativ 0.75% g/g aromă de mentă, aproximativ 0.5% g/g aspartam din compoziţia totală; unde manitolul şi amidonul sunt prezente ca un amestec uscat prin pulverizare de manitol (80%) şi amidon de porumb (20%).

Într-o altă aplicare, o formă de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie cuprinde de la aproximativ 2.5mg la aproximativ 10mg apixaban, de la aproximativ 27.44 la aproximativ 109.76mg manitol, de la aproximativ 6.86 la aproximativ 27.44mg amidon, de la aproximativ 20.4mg la aproximativ 81.6mg lactoză, de la aproximativ 12mg la aproximativ 48mg celuloză microcristalină, de la aproximativ 8mg la aproximativ 32mg crospovidonă, de la aproximativ 0.8mg la aproximativ 0.32mg sodiu lauril sulfat, de la aproximativ 0.6mg la aproximativ 2.4mg aromă de mentă, de la aproximativ 0.4mg la aproximativ 1.6mg aspartam, de la aproximativ 0.8mg la aproximativ 3.2mg stearat de magneziu şi de la aproximativ 0.2mg la aproximativ 0.8mg talc; unde manitolul şi amidonul sunt prezente ca un amestec uscat prin pulverizare de manitol (80%) şi amidon de porumb (20%).

Într-o altă aplicare, forma de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie prezintă, la administrarea orală a unei singure doze, o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de la aproximativ 90 la 275 ng/ml, de preferinţă de la aproximativ 110 la 250 ng/ml, mai preferabil de la aproximativ 150-200 ng/ml. Termenul "Cmax" se referă la concentraţia maximă de apixaban în sânge după administrarea orală a unei singure doze din compoziţia din prezenta invenţie.

Într-o altă aplicare, forma de dozaj cu descompunere orală din prezenta invenţie prezintă, la administrarea orală a unei singure doze, un timp până la concentraţia plasmatică maximă (Tmax) de la aproximativ 1.6h la aproximativ 4.7h, de preferinţă de la aproximativ 2h la aproximativ 3.5h, mai preferabil de la aproximativ 2.2h la aproximativ 3.4h. Termenul "Tmax" se referă la timpul în ore în care se atinge Cmax după administrarea orală a unei singure doze din compoziţia din prezenta invenţie.

Termenul "AUC" se referă la aria de sub curba timp/plasmă după administrarea orală a unei singure doze din compoziţia din prezenta invenţie. AUC0-∞ desemnează aria de sub curba concentraţiei plasmatice în timp de la momentul 0 la infinit şi AUC0-t desemnează aria de sub curba concentraţiei plasmatice în timp de la momentul 0 la momentul t.

Într-o altă aplicare, după administrarea orală a unei singure doze, compoziţia din prezenta invenţie prezintă o arie sub curba timp/concentraţie plasmatică de la momentul 0 la momentul t ore (AUC0-t) de la aproximativ 800 ng.hr/ml la aproximativ 2400 ng.hr/ml, de preferinţă de la aproximativ 1200 ng.hr/ml la aproximativ 2000 ng.hr/ml ng-h/mL, mai preferabil de la aproximativ 1500 ng.hr/ml la aproximativ 1800 ng.hr/ml ng-h/mL.

Într-o altă aplicare, după administrarea orală a unei singure doze, compoziţia din prezenta invenţie prezintă o arie sub curba timp/concentraţie plasmatică de la momentul 0 la infinit (AUC-∞) de la 800 ng.hr/ml la aproximativ 2400 ng.hr/ml, de preferinţă de la aproximativ 1200 ng.hr/ml la aproximativ 2000 ng.hr/ml ng-h/mL, mai preferabil de la aproximativ 1500 ng.hr/ml la aproximativ 1800 ng.hr/ml ng-h/mL.

Astfel, inventatorii au descoperit că formele de dozaj orale solide din invenţie prezintă parametri farmacocinetici echivalenţi (de ex. Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC-∞ şi T1/2) cu privire la biodisponibilitatea apixabanului cu cei ai apixabanului din produsul de referinţă ELIQUIS®, aşa cum se indică în Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) "Îndrumări privind investigaţia bioechivalenţei" (EMA CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr**). Astfel, formele de dozaj orale solide din prezenta invenţie pot fi considerate bioechivalente cu administrarea unei singure doze de ELIQUIS® conform îndrumărilor Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMA).

Într-o altă aplicare a prezentei invenţii, compoziţia farmaceutică rămâne stabilă o

perioadă mai îndelungată de timp în diferite condiţii de temperatură şi umiditate 250C/60%±5% RH, 300C/65%±5% RH şi 400C/75%±5% RH conform îndrumărilor ICH.

Compoziţiile farmaceutice cu descompunere orală din prezenta invenţie se pot prepara prin metoda de granulare umedă cuprinzând următoarele etape: i) prepararea unui amestec conţinând apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia şi cel puţin un excipient farmaceutic, ii) granularea amestecului obţinut în etapa (i) cu un lichid de granulare, formând granule umede, iii) uscarea granulelor umede obţinute în etapa (ii), formând granule uscate, iv) amestecarea granulelor obţinute în etapa (iii) cu excipienţi farmaceutici aşa cum se indică în primul aspect şi v) supunerea granulelor obţinute în etapa (iii) sau a amestecului obţinut în etapa (iv) la comprimare.

Compoziţiile farmaceutice cu descompunere orală din prezenta invenţie se pot prepara prin metoda de comprimare directă cuprinzând următoarele etape: i) prepararea unui amestec pulverulent conţinând apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia şi excipienţi farmaceutici aşa cum se indică în primul aspect, şi ii) supunerea amestecului pulverulent obţinut în etapa (i) la comprimare.

Compoziţiile farmaceutice cu descompunere orală din prezenta invenţie se pot prepara prin metoda de granulare uscată cuprinzând următoarele etape: i) prepararea unui amestec pulverulent conţinând apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia şi cel puţin un excipient farmaceutic, ii) compactarea amestecului pulverulent obţinut în etapa (i), formând un produs compactat cu role/cilindri/contrarole, iii) transformarea produsului compactat cu role/cilindri/contrarole obţinute în etapa (ii) în granule, iv) amestecarea granulelor obţinute în etapa (iii) cu excipienţi farmaceutici aşa cum se indică în primul aspect şi v) supunerea granulelor obţinute în etapa (iii) sau a amestecului obţinut în etapa (iv) la comprimare.

Compoziţiile farmaceutice cu descompunere orală din prezenta invenţie se pot prepara printr-un proces de granulare în strat fluid cuprinzând următoarele etape: (i) prepararea unui amestec uscat de apixaban sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un promedicament al acestuia cu excipienţi farmaceutici aşa cum se indică în primul aspect, (ii) urmată de pulverizarea de solvent pe pulbere în scopul granulării, (iv) amestecarea granulelor obţinute cu excipienţi extragranulari şi lubrifierea amestecului, (v) în final comprimarea amestecului obţinut pentru a forma o compoziţie de comprimat şi (vi) opţional acoperirea compoziţiei respective.

Prezenta invenţie este ilustrată mai jos în legătură cu exemplele următoarele. Un specialist în domeniu va înţelege însă că metodele şi rezultatele specifice discutate ilustrează invenţia nelimitativ.

Exemple

Exemplul 1: Evaluarea excipientului de descompunere

Descompunerea este una dintre caracteristicile importante ale unui comprimat dispersabil oral. Acest exemplu a evaluat efectul calitativ şi cantitativ al diferiţilor agenţi de descompunere asupra comprimatului orodispersabil din prezenta invenţie.

În scopul acestui studiu, au fost preparate şi comparate compoziţii orodispersabile de apixaban cu diferite concentraţii de carmeloză sodică şi cu alţi agenţi de descompunere. Concentraţia de carmeloză sodică (în intervalul de concentraţie de la 0.25% la 15%; A1 - A7), răşină schimbătoare de ioni şi crospovidonă a fost evaluată cu privire la efectul asupra timpului de descompunere, dizolvării şi durităţii.

Tabel 1: Agenţi de descompunere în loturi de comprimate

Componentă A1* A2* A3* A4* A5* A6* A7* Apixaban 5 5 5 5 5 5 5 Manitol 54.56 54.56 54.56 54.56 54.56 54.56 54.56 Amidon 13.64 13.64 13.64 13.64 13.64 13.64 13.64 Lactoză 57.2 56.8 55.2 52.8 46.4 38.4 33.6 Celuloză microcristalină 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 24.00 Carmeloză sodică 0.4 0.8 2.4 4.8 11.2 19.2 24.0 Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Aromă 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Aspartam 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Stearat de magneziu 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 160.00 160.00 160.00 160.00 160.00 160.00 160.00 Toate valorile sunt în mg/comprimat * exemplu comparativ

Apoi s-au preparat loturi experimentale de comprimate cu descompunere orală de apixaban folosind manitol-amidon & crospovidonă (A8), manitol-amidon & răşină schimbătoare de ioni (A9), manitol simplu şi carmeloză sodică (A10) şi doar manitol-amidon (A11) pentru a le evalua efectul asupra timpului de descompunere şi dizolvării.

Tabel 1 (continuare): Agenţi de descompunere în loturi de comprimate

Componentă A8 A9* A10* A11* Apixaban 5 5 5 5 Manitol 54.88 54.88 84.20 122.4 Amidon 13.72 13.72 - 30.6 Lactoză 40.8 40.8 61.6 - Celuloză microcristalină 24.00 24.00 - - Carmeloză sodică - - 4.0 - Crospovidonă 16.00 - - - Răşină schimbătoare de ioni - 16.00 - - Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 - Aromă 1.2 1.2 0.8 - Aspartam 0.8 0.8 0.8 - Stearat de magneziu 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 160.00 160.00 160.00 160.00 *exemplu comparativ

Tabelul 2 prezintă rezultatele experimentelor de evaluare a agenţilor de descompunere (A1 - A11) în comprimate orodispersabile.

Tabel 2: Rezultatul experimentelor cu agenţi de descompunere

Atribute caracteristice A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 Timp de descompunere (S) 29 18 26 26 25 28 27 Fluiditate Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Antrenare/aderenţă Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Medie (N) 50 43 49 45 47 48 42 Friabilitate (%) 0.07% 0.15% 0.14% 0.23% 0.18% 0.01% 0.01% Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 58 63 56 60 62 65 69 la 30 min (%) 82 88 81 85 85 88 86

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind carmeloză sodică în interval de concentraţie de la 0.25% g/g la 15% g/g au prezentat timp de descompunere optim (18 - 29 secunde), duritate (42-50 N), dizolvare a cel puţin aproximativ 55% la 5min şi mai mult de aproximativ 80% la 30 de minute.

Comprimatele cu descompunere orală din experimentele A1 - A7 au prezentat de asemenea mai puţin de 1% friabilitate şi amestecul pulverulent a prezentat bune proprietăţi de curgere, fără probleme de aderenţă sau antrenare.

Tabel 2 (continuare): Rezultatul experimentelor cu agenţi de descompunere

Atribute caracteristice A8 A9 A10 A11 Timp de descompunere (S) 25 28 25 14 Fluiditate Bună Bună Bună Bună Antrenare/aderenţă Nu Nu Nu Nu Medie (N) 35 33 44 47 Friabilitate (%) 0.03% 0.09% 0.23% 0.34% Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 63 55 45 65 la 30 min (%) 83 80 65 90

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind formula din A8 & A9 au prezentat timp de descompunere optim (25 - 28 secunde), duritate (33-35 N), dizolvarea a cel puţin aproximativ 55% la 5 minute şi peste aproximativ 80% la 30 minute.

Totuşi, comprimatul cu descompunere orală de la A10 nu a obţinut profilul de dizolvare dorit. Compoziţia de la A11 a prezentat timp de descompunere mai rapid şi dizolvare mai mare la intervalul de 5 & 30 de minute.

Comprimatele cu descompunere orală din experimentele A8 - A11 au prezentat de asemenea sub 1% friabilitate şi amestecul pulverulent a prezentat bune proprietăţi de curgere, fără probleme de aderenţă sau antrenare.

Exemplul comparativ 1: Evaluarea raportului de greutate apixaban:excipient de descompunere

Raporturile de greutate dintre apixaban şi excipientul de descompunere au fost evaluate cu privire la efectul asupra timpului de descompunere şi dizolvării. S-au preparat şi s-au evaluat comprimate cu descompunere orală având raporturi de greutate între apixaban şi excipientul de

descompunere de la 1:0.1 la 1:96 (A12 -A21).

Tabel 3: Loturi cu raporturi de greutate apixaban:excipient de descompunere

Componentă A12 A13 A14 A15 A16 A17 A18 A19 A20 A21 Apixaban 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Manitol - Amidon (Pearlitol Flash®) 0.5 5 35 25 25 50 200 360 475 480 Lactoză 124.9 14.4 90.4 14.4 120.4 120.4 120.4 120.4 120.4 120.4 Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Aromă 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Aspartam 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Stearat de magneziu 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 136.00 30.00 136.00 50.00 156.00 181.00 331.00 491.00 606.00 611.00 raport de greutate 1:0.1 1:1 1:1 1:5 1:5 1:10 1:40 1:60 1:95 1:96

Tabelul 4 prezintă rezultatele experimentelor de evaluare a raportului de greutate apixaban:excipient de descompunere (A12 - A21) ale comprimatelor orodispersabile.

Tabel 4: Rezultatul experimentului raportului de greutate apixaban:

excipient de descompunere

Atribute caracteristice A12 A13 A14 A15 A16 A17 A18 A19 A20 A21 Timp de descompunere (S) 215 23 25 29 27 25 24 28 29 189 Fluiditate Slabă Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Antrenare/aderenţă Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Medie (N) 45 18 51 29 55 49 55 63 75 125 Friabilitate (%) 0.23% 0.57% 0.39% 0.23% 0.19% 0.15% 0.15% 0.13% 0.17% 0.25% Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 45 58 56 59 63 57 55 58 60 25 la 30 min (%) 60 83 80 83 91 87 81 86 85 55

Comprimatul cu descompunere orală preparat folosind formula cu raport apixaban:excipient de descompunere 1:0.1 (A12) & 1:96 (A21) nu a prezentat timp de descompunere şi dizolvare în limita optimă. Însă, comprimatul cu descompunere orală preparat folosind un raport apixaban:excipient de descompunere 1:1 până la 1:95 (A13 - A20) a prezentat timp de descompunere optim (23 - 28 secunde), duritate (18-75 N), dizolvarea a cel puţin aproximativ 55% la 5 minute şi peste aproximativ 80% la 30 minute.

Exemplul 2: Evaluarea efectului cantităţii de API asupra timpului de descompunere şi dizolvării

S-au preparat comprimate cu descompunere orală de apixaban folosind conţinut de apixaban de 0.5% g/g până la 25% g/g şi s-au evaluat cu privire la timpul de descompunere, duritate şi timpul de dizolvare.

Tabel 5: Loturi pentru experimentul cantităţii API

Componentă A22* A23* A24 A25* A26* A27* A28* A29* A30* A31* Apixaban 2.5 5 5 5 5 5 5 5 10 10 Manitol + Amidon (Pearlitol Flash®) 205 205 68.60 50.6 40.5 30.38 25.3 12.65 25.3 20.26 Lactoză 162.5 160 40.80 28 21.440 14.83 11.5 3.25 6.5 3.15 Celuloză microcristalină 66.5 66.5 24.00 13.3 10.600 7.95 6.65 3.325 6.65 5.35 Crospovidonă 48 48 16.0 - - - - - - - Sodiu lauril sulfat 4.8 4.8 1.6 0.96 0.76 0.57 0.48 0.24 0.48 0.385 Aromă 2.4 2.4 1.2 0.48 0.38 0.285 0.24 0.12 0.24 0.19 Aspartam 2.4 2.4 0.8 0.48 0.38 0.285 0.24 0.12 0.24 0.19 Stearat de magneziu 4.8 4.8 1.6 0.96 0.76 0.57 0.48 0.24 0.48 0.385 Talc 1.1 1.1 0.4 0.22 0.18 0.13 0.11 0.055 0.11 0.09 Greutate miez 500 500 160 100 80 60 50 25 50 40 %g/g API 0.5% 1% 3.12% 5% 6.25% 8.33% 10% 20% 20% 25% Toate valorile sunt în mg/comprimat * exemplu comparativ

Tabelul 6 prezintă rezultatele experimentului de evaluare a cantităţii de API apixaban (A22 - A31) al comprimatelor orodispersabile.

Comprimatul cu descompunere orală preparat folosind formula cu 0.5% g/g până la 25% g/g de apixaban (A22 - A31) a prezentat timp de descompunere (22-29 secunde), duritate (23-75N) şi dizolvarea a cel puţin aproximativ 55% la 5 minute şi peste aproximativ 80% la 30 minute.

Comprimatele cu descompunere orală din experimentele A22 - A31 au prezentat de asemenea sub 1% friabilitate şi amestecul pulverulent a prezentat bune proprietăţi de curgere, fără probleme de aderenţă sau antrenare.

Tabel 6: Rezultatele experimentului cantităţii de API apixaban

Atribute caracteristice A22 A23 A24 A25 A26 A27 A28 A29 A30 A31 Timp de descompunere (S) 29 26 22 29 25 25 24 28 24 29 Fluiditate Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Antrenare/Aderenţă Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Duritate (N) 75 83 55 45 44 52 31 23 43 39 Friabilitate (%) 0.23% 0.19% 0.13% 0.14% 0.23% 0.09% 0.17% 0.69% 0.29% 0.17% Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 58 57 65 61 59 58 60 55 62 58 la 30 min (%) 85 83 91 86 87 80 82 83 90 87

Exemplul comparativ 2: Evaluarea efectului concentraţiei excipientului de descompunere asupra timpului de descompunere şi dizolvării

S-au preparat comprimate cu descompunere orală de apixaban folosind un conţinut de 0.8% g/g până la 95.9% g/g de excipient de descompunere (A32-A40) şi s-au evaluat cu privire la timpul de descompunere, duritate şi timpul de dizolvare.

Tabel 7: Loturi pentru experimentul conţinutului de excipient de descompunere

Componentă A32 A33 A34 A35 A36 A37 A38 A39 A40 Apixaban 2.5 5 5 5 5 5 5 5 5 Manitol - Amidon* 239.75 479.5 237.25 200 125 25 5 4 0.5 Amidon - - - - - - - - - Lactoză - - - 37.25 112.25 212.25 232.25 233.25 236.75 Sodiu lauril sulfat 2.4 4.8 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 Aromă 1.2 2.4 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Aspartam 1.2 2.4 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Stearat de magneziu 2.4 4.8 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 Talc 0.55 1.1 0.55 0.55 0.55 0.55 0.55 0.55 0.55 Greutate miez 250 500 250.00 250.00 250.00 250.00 250.00 250.00 250 %g/g excipient DT # 95.9% 95.9% 94.9% 80% 50% 10% 2% 1.6% 0.36% *Pearlitol Flash® este utilizat ca manitol-amidon #DT = excipient de descompunere

Tabelul 8 prezintă rezultatele experimentului de evaluare a conţinutului de excipient de descompunere (A32 - A40) al comprimatelor orodispersabile.

Tabel 8: Rezultatul experimentului conţinutului de excipient de descompunere

Atribute caracteristice A32 A33 A34 A35 A36 A37 A38 A39 A40 Timp de descompunere (S) 145 205 19 24 25 28 28 29 197 Fluiditate Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Bună Antrenare/aderenţă Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Duritate (N) 89 78 52 49 59 53 57 55 43 Friabilitate (%) 0.17% 0.23% 0.59% 0.24% 0.29% 0.15% 0.09% 0.2% 0.27 % Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 52 49 58 59 63 60 59 57 45 la 30 min (%) 73 70 81 81 91 85 87 83 65

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind formula din A34 & A39 cu 1.6% până la 94.9% g/g excipient de descompunere au prezentat timp de descompunere optim (19 - 29 secunde), duritate (49-59 N), dizolvarea a cel puţin aproximativ 55% la 5 minute şi peste aproximativ 80% la 30 minute.

Însă, comprimatul cu descompunere orală de la A32 & A33 (având 95.9% g/g excipient de descompunere) şi A40 (având 0.36% g/g excipient de descompunere) nu a obţinut profilul de dizolvare dorit.

Exemplul comparativ 3: Evaluarea efectului raportului medicament-excipient asupra descompunerii şi dizolvării compoziţiei de apixaban cu diferite dimensiuni ale particulelor folosind comprimare directă

S-au preparat comprimate cu descompunere orală folosind apixaban micronizat (D90 < 100 microni; A41-A43); apixaban nemicronizat (D90 > 100 microni; A44-A46) şi amestec al celor două; A47 - A49) şi excipient de descompunere într-un raport specific folosind comprimarea directă.

Deoarece experimentele din exemplul 6 au arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere de 1:1 până la 1:95 a prezentat un rezultat optim pentru timpul de descompunere şi dizolvarea apixabanului, în acest exemplu s-au evaluat limita superioară (1:0.1) şi cea inferioară (1:96).

Tabel 9: Loturi pentru experimentul raportului medicament-excipient

prin comprimare directă şi rezultate

Componentă API micronizat D90: 1-100 microni API nemicronizat D90: peste 100 microni Amestec API micronizat + nemicronizat A41 A42 A43 A44 A45 A46 A47 A48 A49 Apixaban 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Manitol + Amidon (Pearlitol®Flash) 0.5 109.6 480 0.5 109.6 480 0.5 109.6 480 Lactoză 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Aromă 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Aspartam 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Stearat Ma 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 Raport de greutate 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 Timp DT (S) 75 29 196 105 28 185 101 29 199 Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 50 58 49 52 60 48 45 63 51 la 30 min (%) 65 83 65 63 83 60 60 91 67

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind raporturi între apixaban şi excipient de 1:0.1 şi 1:96 nu au prezentat timp de descompunere şi profil de dizolvare optime la 5 & 30 minute pentru comprimate conţinând particule micronizate, particule nemicronizate şi amestec de particule micronizate + nemicronizate de apixaban.

Acest lucru a arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere între 1:0.2 şi 1:95 produce profil de dizolvare optim pentru comprimate preparate prin comprimare directă.

Exemplul comparativ 4: Evaluarea efectului raportului medicament-excipient asupra descompunerii şi dizolvării compoziţiei de apixaban cu diferite dimensiuni ale particulelor folosind granulare uscată şi rezultate

S-au preparat comprimate cu descompunere orală folosind apixaban micronizat (D90 < 100 microni; A50-A52); apixaban nemicronizat (D90 > 100 microni; A53-A55) şi amestec al celor două; A56 - A58) şi excipient de descompunere într-un raport specific folosind granulare uscată.

Deoarece experimentele din exemplul 6 au arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere de 1:0.2 până la 1:95 a prezentat un rezultat optim pentru timpul de descompunere şi dizolvarea apixabanului, în acest exemplu s-au evaluat limita superioară (1:0.1) şi cea inferioară (1:96).

Tabel 10: Loturi pentru experimentul raportului medicament-excipient

prin granulare uscată

Componentă API micronizat D90: 1-100 microni API nemicronizat D90: peste 100 microni Amestec API micronizat + nemicronizat A50 A51 A52 A53 A54 A55 A56 A57 A58 Apixaban 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Manitol + Amidon (Pearlitol®Flash) 0.5 109.6 480 0.5 109.6 480 0.5 109.6 480 Lactoză 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Aromă 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Aspartam 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Stearat Mg 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 Raport de greutate 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 Timp DT (S) 85 27 185 95 26 210 75 29 190 Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 48 63 51 49 60 48 48 65 52 la 30 min (%) 69 89 71 61 86 65 63 93 60

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind raporturi între apixaban şi excipient de 1:0.1 şi 1:96 nu au prezentat timp de descompunere şi profil de dizolvare optime la 5 & 30 minute pentru comprimate conţinând particule micronizate, particule nemicronizate şi amestec de particule micronizate + nemicronizate de apixaban.

Acest lucru a arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere între 1:0.2 şi 1:95 produce profil de dizolvare optim pentru comprimate preparate folosind granulare uscată fără limitare la nici o dimensiune a particulelor de apixaban.

Exemplul comparativ 5: Evaluarea efectului raportului medicament-excipient asupra descompunerii şi dizolvării compoziţiei de apixaban cu diferite dimensiuni ale particulelor folosind granulare umedă

S-au preparat comprimate cu descompunere orală folosind apixaban micronizat (D90 < 100 microni; A59-A61); apixaban nemicronizat (D90 > 100 microni; A62-A64) şi un amestec al celor două; A65 - A67) şi excipient de descompunere într-un raport specific folosind granulare umedă.

Deoarece experimentele din exemplul comparativ 4 au arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere de 1:0.2 până la 1:95 a prezentat un rezultat optim pentru timpul de descompunere şi dizolvarea apixabanului, în acest exemplu s-au evaluat limita superioară (1:0.1) şi cea inferioară (1:96).

Tabel 11: Loturi pentru experimentul raportului medicament-excipient

prin granulare umedă

Componentă API micronizat D90: 1-100 microni API nemicronizat D90: peste 100 microni Amestec API micronizat + nemicronizat A59 A60 A61 A62 A63 A64 A65 A66 A67 Intragranular Apixaban 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Manitol + Amidon (Pearlitol®Flash) 0.25 82.2 360 0.25 82.2 360 0.25 82.2 360 Lactoză 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 148.9 39.8 9.4 Lichid de granulare q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Extragranular Manitol + Amidon 0.25 27.4 120 0.25 27.4 120 0.25 27.4 120 Sodiu lauril sulfat 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Aromă 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Aspartam 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 Stearat de magneziu 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 Talc 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Greutate miez 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 160.00 160.00 500.00 Raport de greutate 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 1:0.1 1:21.92 1:96 Timp DT (S) 95 29 205 88 25 194 101 28 183

Dizolvare la 6.8 pH la 5 min (%) 51 61 49 52 66 53 45 70 48 la 30 min (%) 70 92 75 68 93 60 72 92 69

Comprimatele cu descompunere orală preparate folosind un raport între apixaban şi excipient de 1:0.1 şi 1:96 nu au prezentat timp de descompunere şi profil de dizolvare optime la 5 & 30 minute pentru comprimate conţinând particule micronizate, particule nemicronizate şi amestec de particule micronizate + nemicronizate de apixaban.

Acest lucru a arătat că raportul dintre apixaban şi excipientul de descompunere între 1:0.2 şi 1:95 produce profil de dizolvare optim pentru comprimate preparate folosind granulare umedă fără limitare la nici o dimensiune a particulelor de apixaban.

Pe scurt, timpul de descompunere şi profilul de dizolvare ale comprimatului cu descompunere orală de apixaban s-au îmbunătăţit folosind 0.5% până la 50% g/g de apixaban, 0.5% până la 95% g/g de excipient de descompunere şi folosind de asemenea un raport de 1:0.2 până la 1:95 între apixaban şi excipientul de descompunere. Aceşti parametri au produs un comprimat cu descompunere orală cu timp de descompunere şi profil de dizolvare optime cu toate intervalele de dimensiune a particulelor de apixaban şi cu toate tipurile de procese de preparare.

Pe baza acestor rezultate, a fost selectată următoarea compoziţie pentru evaluare ulterioară:

Tabel 12 - Compoziţia comprimatului orodispersabil de apixaban 2.5 mg / 5 mg

Componente Mg/comprimat P1 P2 P3 Apixaban 2.5 5 10 Manitol 27.44 54.88 109.76 Amidon 6.86 13.72 27.44 Lactoză 20.4 40.8 81.6 Celuloză microcristalină 12 24.00 48 Crospovidonă 8 16.00 32 Sodiu lauril sulfat 0.8 1.6 3.2 Aromă 0.6 1.2 2.4 Aspartam 0.4 0.8 1.6 Stearat de magneziu 0.8 1.6 3.2 Talc 0.2 0.4 0.8 Greutate miez 80.00 160.00 320.00

Exemplul 3: Prepararea comprimatelor cu descompunere orală de apixaban prin comprimare directă

Comprimatul cu descompunere orală de apixaban s-a preparat prin metoda de comprimare directă.

Tabel 13: Comprimate cu descompunere orală de apixaban preparate

prin comprimare directă

Componentă mg/comprimat mg/comprimat % g/g (%) Apixaban 2.5 5 3.12 Manitol 34.30 68.60 42.88 Lactoză 20.40 40.80 25.75 Celuloză microcristalină 12.00 24.00 15.00 Crospovidonă 8.00 16.00 10.00 Sodiu lauril sulfat 0.8 1.6 1.0 Aromă 0.6 1.2 0.5 Aspartam 0.4 0.8 0.5 Stearat de magneziu 0.8 1.6 1.0 Talc 0.2 0.4 0.25 Greutate miez 80.00 160.00 100

Proces de preparare:

1. Se trec împreună apixaban, celuloză microcristalină, sodiu lauril sulfat, crospovidonă prin sită #40

2. Se trec împreună lactoză monohidrat, manitol şi materialul cernut la etapa 1 prin sită #40

3. Se trec împreună manitol, praf de aspartam şi aromă prin sită #40

4. Se trec împreună stearat de magneziu şi talc prin sită #60

5. Se încarcă materialul de la etapa 3 în malaxor şi se amestecă 10 minute la 12 RPM

6. Se încarcă materialul de la etapa 4 în malaxorul conţinând amestecul de la etapa 6 şi se amestecă 20 minute la 12 RPM

7. Se încarcă materialul de la etapa 5 în malaxorul conţinând amestecul pre-lubrifiat de la etapa 7 şi se amestecă 5 minute la 12 RPM

8. S-a comprimat amestecul lubrifiat de la etapa 8 în comprimate.

Exemplul 4

Tabel 14: Prepararea comprimatelor cu descompunere orală de apixaban prin granulare uscată

Ingrediente mg/comprimat mg/comprimat % g/g (%) Apixaban 2.5 5 3.12 Manitol-Amidon (Pearlitol Flash®) 34.30 68.60 42.88 Lactoză 20.4 40.8 25.75 Celuloză microcristalină 12.0 24.0 15.00 Crospovidonă 8.0 16.0 10.00 Sodiu lauril sulfat 0.8 1.6 1.0 Stearat de magneziu 0.8 1.6 0.5 Aspartam 0.4 0.8 0.5 Aromă 0.6 1.2 1.0 Talc 0.2 0.4 0.25 Greutate miez 80 160 100

Procedură:

1. Se amestecă materiile prime cu apixaban având o dimensiune controlată a particulelor;

2. Se includ porţiuni intragranulare de agent de descompunere şi alte materiale de umplutură în amestecul de la etapa (1) şi se granulează materialele folosind procesul menţionat mai jos.

3. Se separă aglomeratele de lubrifiant intragranular folosind o sită sau o moară adecvată. Se adaugă lubrifiantul în amestecul de la etapa (2). Se compactează amestecul lubrifiat în benzi cu densitate adecvată şi se dimensionează benzile compactate folosind un compactor cu role.

4. Se amestecă granulele dimensionate de la etapa (3) şi agentul de descompunere extragranular, inclusiv alţi excipienţi necesari, într-un malaxor corespunzător.

5. Se separă aglomeratele de lubrifiant extragranular folosind o sită/moară adecvată şi se amestecă cu granulele de la etapa (4).

6. Se comprimă amestecul de la etapa (5) în comprimate.

Exemplul comparativ 6

Tabel 15: Prepararea comprimatelor cu descompunere orală de apixaban

prin granulare umedă

Ingrediente mg/comprimat mg/comprimat % g/g (%) Intragranular Apixaban 2.5 5 3.12 Manitol-Amidon 41.1 82.2 51.75 Lactoză anhidră 19.9 39.8 24.88 Fluid de granulare q.s. q. s. - Extragranular Manitol-Amidon 13.7 27.4 17.12 Sodiu lauril sulfat 0.8 1.6 1.0 Aromă 0.6 1.2 0.75 Aspartam 0.4 0.8 0.5 Stearat de magneziu 0.8 1.6 1.0 Talc 0.2 0.4 0.25 Greutate miez 80.0 160.00 100

Procedură:

1. Se trec împreună apixaban, lactoză, manitol, crospovidonă şi sodiu lauril sulfat prin sită #40.

2. Se trec împreună aromă şi îndulcitor cu manitol prin sită #40.

3. Se trec talc şi stearat de magneziu prin sită #60 şi se colectează în pungă de polietilenă separată.

4. Se granulează materialul de la etapa 3 folosind un liant adecvat. Se malaxează masa umedă pentru a obţine granulaţia dorită şi, dacă este necesar, se adaugă o cantitate suplimentară de liant.

5. Se usucă granulele umede de la etapa 4 la temperatura de intrare de 60°C ±10°C în uscător în strat fluidizat. Pierderea la uscare a granulelor ar trebui să fie între 1.00% şi 3.00% g/g la 105°C printr-un analizor de umiditate cu halogen.

6. Se trec granulele uscate prin sită. Se macină granulele reţinute, dacă este necesar.

7. Se încarcă granulele uscate în malaxor şi se amestecă în mod corespunzător.

8. Se adaugă manitol, îndulcitor şi aromă cernute în amestecul de mai sus şi se amestecă în mod corespunzător.

9. Se adaugă stearat de magneziu şi talc cernute şi se lubrifiază.

10. Se comprimă granulele lubrifiate.

Exemplul 5: Studiul de dizolvare

S-au măsurat profilurile de dizolvare ale compoziţiei exemplificative P2 5 mg şi ale unui comprimat filmat cu eliberare imediată ELIQUIS® din comerţ.

P2 exemplificativă s-a preparat folosind procesul de comprimare directă.

Testul de dizolvare se efectuează pe comprimate testate folosind aparatul 2 descris în capitolul 711 (Dizolvare) din Farmacopeea SUA în următoarele condiţii:

Viteză de agitare: 50 rpm, Temperatură: 37°C.-0.5°C

Solvent:

a. pH 1.0-1.2: acid clorhidric (HCl), apă

b. pH 4.5: acetat de sodiu trihidrat (C2H9NaO5 ), acid acetic (CH3COOH) şi apă

c. pH 6.8: potasiu dihidrogen fosfat (KH2PO4), hidroxid de sodiu (NaOH) şi apă

Volum solvent: 900 ml, timp total: 60 minute

Interval eşantionare: 5, 10, 15, 20, 30, 45 şi 60 minute

Tabel 16: Rezultatele profilului de dizolvare al compoziţiei P2

comparativ cu ELIQUIS®:

t (min) Eliberare medicament (%) pH 1.2 pH 4.5 pH 6.8 P2 ELIQUIS® P2 ELIQUIS® P2 ELIQUIS® 5 58 27 72 25 63 26 10 73 56 78 51 73 49 15 80 68 83 63 78 61 20 83 71 85 68 81 66 30 86 78 88 75 83 73 45 88 82 90 80 85 79 60 89 86 96 84 85 82

Profilurile de dizolvare arată că formele de dozaj din invenţie au prezentat un profil de eliberare superior pentru apixaban la pH 1.2, 4.5 & 6.8 comparativ cu ELIQUIS® în aceleaşi condiţii. Figura 1, 2 & 3 indică profil de dizolvare comparativ al comprimatului cu descompunere orală din prezenta invenţie şi ELIQUIS®.

Exemplul 6: Studiul de biodisponibilitate

S-a efectuat un studiu de bioechivalenţă pentru a compara şi evalua biodisponibilitatea orală a unei doze unice a comprimatului cu descompunere orală din compoziţia P2, divulgată în tabelul 12, la administrare fără apă (T1) şi cu apă (T2), comparativ cu comprimatul filmat care conţine apixaban 5 mg, la subiecţi umani adulţi sănătoşi, pe stomacul gol, precum şi pentru a monitoriza siguranţa şi tolerabilitatea subiecţilor.

Planul studiului:

S-a efectuat un studiu de bioechivalenţă orală încrucişat, deschis, echilibrat, randomizat, cu doză unică, trei tratamente, şase secvenţe, trei perioade, la subiecţi umani adulţi sănătoşi, pe stomacul gol.

În acest studiu, cele două compoziţii de testare (T1 şi T2) şi referinţa (R), i.e. ELIQUIS® IR, s-au administrat ca o doză orală 5 mg unică la 18 subiecţi sănătoşi, pe stomacul gol, conform următorului plan încrucişat, randomizat, cu şase secvenţe şi trei perioade:

Tabel 17: Planul studiului de biodisponibilitate

Perioada 1 Perioada 2 Perioada 3 Secvenţa 1 (n=3) Test (T1) Test (T2) Referinţă (R) Secvenţa 2 (n=3) Test (T2) Referinţă (R) Test (T1) Secvenţa 3 (n=3) Referinţă (R) Test (T1) Test (T2) Secvenţa 4 (n=3) Test (T1) Referinţă (R) Test (T2) Secvenţa 5 (n=3) Test (T2) Test (T1) Referinţă (R) Secvenţa 6 (n=3) Referinţă (R) Test (T2) Test (T1) (unde T1 = produs testat fără apă; T2 = produs testat cu apă; R = produs de referinţă).

Expunere:

Acest studiu a fost realizat pentru a caracteriza profilul farmacocinetic al compoziţiei P2 la administrare fără apă (T1) şi cu apă (T2) în comparaţie cu produsul de referinţă după administrarea unei singure doze orale la subiecţi umani adulţi sănătoşi, pe stomacul gol. Dozele unice de compoziţie ODT P2, administrate fără apă (T1) şi cu apă (T2), şi de produs de referinţă filmat (R) s-au administrat la o doză de 5 mg.

Doza a fost selectată pentru a obţine niveluri plasmatice suficiente de analit pentru a caracteriza cu acurateţe profilul farmacocinetic; aşteptarea a fost ca acest studiu de doză şi regim alimentar să fie bine tolerat.

Număr subiecţi:

În studiu s-au înscris în total 18 subiecţi umani adulţi sănătoşi.

Metodă de randomizare:

Randomizarea s-a efectuat folosind SAS® (SAS Institute Inc., USA) versiunea 9.4 sau o versiune ulterioară. Randomizarea s-a realizat în blocuri folosind PROC PLAN, astfel încât modelul să rămână echilibrat. În timpul studiului, subiecţilor li s-a administrat produsul testat din prezenta invenţie fără apă (T1) şi cu apă (T2) sau produsul de referinţă (R) în perioadele respective, conform programului de randomizare.

Durata tratamentului:

Durata totală a studiului a fost de cel puţin 18 zile de la ziua de intrare în prima perioadă până la sfârşitul celei de-a doua perioade. Durata totală efectivă a studiului poate varia.

Subiecţii au fost supuşi unei proceduri de screening cu cel mult 21 de zile înainte de prima zi de administrare. La intrarea în studiu, subiecţii au fost cazaţi cel puţin 11:00 ore înainte de administrare pentru a asigura 10:00 ore de nemâncat peste noapte înainte de administrare şi au continuat să fie cazaţi în unitatea clinică până la 24:00 ore după administrare în fiecare perioadă de studiu.

Între fiecare perioadă de administrare s-a menţinut o perioadă de pauză de cel puţin 07 zile, suficient pentru a asigura eliminarea completă a medicamentului.

Probele de sânge vor fi colectate intern până la 24:00 ore post-doză în fiecare perioadă şi subiecţii vor reveni la unitatea clinică pentru proba de sânge ambulatorie la 48:00 ore în fiecare perioadă a studiului.

Produse testate:

Produs de testare Comprimate de apixaban 5 mg Specificaţii etichetă: Fiecare comprimat orodispersabil conţine: Apixaban...................5 mg Fabricat de: Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd., India Produs de referinţă (R): Comprimate filmate ELIQUIS® 5 mg. Specificaţii etichetă: Fiecare comprimat conţine 5 mg apixaban. Deţinător autorizaţie de comercializare: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG.

Criterii de includere:

Subiecţii au fost selectaţi pentru participare în studiu dacă au îndeplinit următoarele criterii:

1. Au fost incluşi în studiu subiecţi sănătoşi, nefumători, alfabetizaţi, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani (ambele inclusive), capabili să înţeleagă şi să respecte procedurile studiului şi care şi-au dat consimţământul informat în scris. Aceştia nu au prezentat anomalii clinice determinate prin istoricul medical personal, examenul clinic şi analizele de laborator, cum ar fi electrocardiograma (ECG) cu 12 electrozi, radiografia (vedere PA), în intervalul normal acceptabil clinic.

2. Subiecţi cu o greutate cuprinsă între valorile normale ale indicelui de masă corporală [18.50 până la 30.00 kg/m2 (ambele inclusive)] cu o greutate ≥ 60 kg.

3. Subiecţi cu un nivel de hemoglobină ≥11.5 G% la momentul screening-ului.

4. Subiecţi cu analiză urinară negativă pentru droguri (inclusiv amfetamine, barbiturice, benzodiazepine, tetrahidrocanabinol (THC), cocaină şi morfină).

Metodă de testare

Subiecţii nu au mâncat cel puţin 10.00 ore înaintea orei programate pentru administrare.

Procedura de dozare pentru produsul testat fără apă (T1):

Subiecţii nu au mâncat peste noapte cel puţin 10 ore înainte de ora programată pentru administrare. Chiar înainte de administrarea medicamentului, fiecare subiect a fost instruit să îşi umezească gura cu aproximativ 20±2 mL de apă la temperatura ambiantă, în poziţia şezut, apoi să înghită această apă. Ulterior, s-a plasat un comprimat de produs experimental testat (alocat conform programului de randomizare) pe limba subiectului la ora programată pentru administrare şi s-a lăsat să se descompună timp de 30 de secunde.

Procedura de dozare pentru produsul testat cu apă (T2):

Subiecţii nu au mâncat peste noapte cel puţin 10 ore înainte de ora programată pentru administrare. Chiar înainte de administrarea medicamentului, fiecare subiect a fost instruit să îşi umezească gura cu aproximativ 20±2 mL de apă la temperatura ambiantă, în poziţia şezut, apoi să înghită această apă. Ulterior, se va plasa un comprimat de produs experimental testat (alocat conform programului de randomizare) pe limba subiectului la ora programată pentru administrare şi se va lăsa să se descompună timp de 30 de secunde. Apoi se va administra restul de 220 ± 2 mL de apă. Notă: în total se vor folosi 240 ± 2 mL de apă pentru a încheia procedura de administrare.

Procedura de dozare pentru produsul de referinţă (R):

Subiecţii vor fi ţinuţi nemâncaţi peste noapte cel puţin 10 ore înainte de ora programată pentru administrare şi subiecţilor li se va administra oral un comprimat la ora programată pentru administrare, în poziţie şezut, cu aproximativ 240 ± 2 mL de apă la temperatura ambiantă, conform programului de randomizare din fiecare perioadă, sub supravegherea personalului calificat din studiu.

Program de prelevare probe:

Programul de prelevare a probelor a fost planificat pentru a oferi o estimare adecvată a Cmax şi pentru a acoperi curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp suficient pentru a oferi o estimare fiabilă a gradului de absorbţie. S-au colectat în total 25 de probe de sânge în fiecare perioadă de studiu.

Probele au fost colectate printr-o canulă permanentă plasată într-o venă din antebraţ. Probele de sânge pre-doză au fost colectate cu o oră înainte de administrare, iar probele de sânge post-doză au fost colectate intern în termen de 2 minute de la ora programată de prelevare a probelor.

O probă de sânge pre-doză (ora 00:00) de 4.0 mL a fost colectată cu o oră înainte de dozajul din fiecare perioadă. Probele post-doză de 4.0 mL au fost prelevate la 0.17, 0.33, 0.50, 0.67, 0.83, 1.00, 1.33, 1.67, 2.00, 2.33, 2.67, 3.00, 3.33, 3.67, 4.00, 4.33, 4.67, 5.00, 6.00, 8.00, 12.00, 18.00, 24.00 şi 48.00 ore după administrarea medicamentului în fiecare perioadă a studiului. Toate probele colectate au fost centrifugate la 4000 rpm timp de 10 minute la 4°C (este permisă o deviaţie pe termen scurt până la 8°C). Probele de sânge colectate vor fi plasate pe o baie de gheaţă umedă de la punctul de colectare până la depozitarea probelor de plasmă.

Pentru toate probele de sânge, plasma obţinută după centrifugare a fost împărţită în două criofiole pre-etichetate. În prima criofiolă (partea alicotă 1), s-au transferat aproximativ 0.8 mL de plasmă, restul de plasmă fiind transferat în a doua criofiolă (partea alicotă 2). Criofiolele au fost depozitate la sub -15°C la unitatea clinică până la încheierea fiecărei perioade, după care s-au transferat la unitatea bioanalitică şi depozitate la -78 ± 8°C până la analiză.

Parametri farmacocinetici:

S-au calculat parametrii farmacocinetici precum Cmax (concentraţia plasmatică maximă observată), AUC0-t (aria de sub curba concentraţie plasmatică-timp de la momentul zero la momentul ultimei concentraţii de analit cuantificabile), Tmax (timpul până la concentraţia maximă observată), AUC0-∞, AUC_%Extrap_obs, t1/2, AUC0-t/AUC0-∞ şi λz folosind datele profilului concentraţie plasmatică vs. timp (timpul real al colectării probelor) al produselor testate la subiecţi individuali folosind modelul necompartimentat al software-ului Phoenix WinNonlin® versiunea 8.0 sau o versiune ulterioară.

Din 18 subiecţi, 2 nu au încheiat studiul.

Analizele biodisponibilităţii relative ale produsului de testare vs. produs de referinţă R pentru apixaban sunt centralizate în tabelul următor:

Tabel 18: Rezultatele biodisponibilităţii relative pentru apixaban (N = 16)

Pereche (test/ referinţă) Parametri Medie geometrică Raport T/R Interval de încredere 90% CV intra subiect (%) Produs de testare Produs de referinţă ODT fără apă/IR (T1) (N=16) Cmax (ng/mL) 174.976 184.772 94.53 87.45-102.19 12.45 AUC0-t (hr*ng/mL) 1671.227 1719.578 97.1 91.30-103.26 9.82 AUC0-∞ (hr*ng/mL) 1748.709 1799.747 97.02 91.94 -102.38 8.57 Tmax (hr) 3.165 4.33 - - - ODT cu apă/IR (T2) (N=16) Cmax (ng/mL) 178.257 184.772 96.33 91.12-101.83 8.85 AUC0-t (hr*ng/mL) 1735.937 1719.578 100.58 95.48-105.94 8.28 AUC0-∞ (hr*ng/mL) 1822.285 1799.747 100.99 96.40 -105.81 7.42 Tmax (hr) 4.33 4.33 - - -

Rezultatele din Tabelul 18 arată că comprimatul cu descompunere orală din prezenta invenţie (produs de testare T1 (fără apă) & T2 (cu apă)), în comparaţie cu ELIQUIS® 5mg (produs de referinţă R), pe stomacul gol, îndeplineşte criteriile de biodisponibilitate în ceea ce priveşte Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ & Tmax pentru apixaban conform criteriilor specificate în protocol. Comprimatul cu descompunere orală din prezenta invenţie este bioechivalent cu produsul de referinţă (ELIQUIS®).

Claims (4)

1. O formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală cuprinzând 2-4% g/g apixaban; 30-40% g/g manitol; 5-10% g/g amidon; 20-30% g/g lactoză; 10-20% g/g celuloză microcristalină; 5-15% g/g crospovidonă; 0.5-2% g/g sodiu lauril sulfat; 0.5-5% g/g stearat de magneziu; 0.1-0.5% g/g talc; 0.1-2% g/g aromă de mentă; 0.1-2% g/g aspartam; unde manitolul şi amidonul sunt prezente ca un amestec uscat prin pulverizare de manitol (80%) şi amidon de porumb (20%).

2. Forma farmaceutică de dozaj cu descompunere orală conform revendicării 1, unde forma de dozaj prezintă la pH de la 6.5 la 7.5 cel puţin un profil de dizolvare dintre următoarele:

după 5 minute, cel puţin 55% din conţinutul de apixaban este dizolvat; şi

după 30 de minute, peste 80% din conţinutul de apixaban este dizolvat;

unde profilul de dizolvare este determinat folosind aparatul 2 descris în capitolul 711 (Dizolvare) din Farmacopeea SUA aşezând forma de dozaj în 900 ml mediu de dizolvare în condiţii pH adecvate, la 37°C, şi agitând la 50 de rotaţii pe minut.

3. O formă farmaceutică de dozaj cu descompunere orală conform oricărei revendicări anterioare, pentru utilizare în tratamentul tulburării tromboembolice, unde tulburarea tromboembolică este selectată din grupul constând din tulburări tromboembolice cardiovasculare arteriale şi venoase şi tulburări tromboembolice ale inimii.

4. Forma farmaceutică de dozaj cu descompunere orală pentru utilizare în tratamentul tulburării tromboembolice conform revendicării 3, unde tulburarea tromboembolică este selectată dintre tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă, embolie arterială, embolie pulmonară, boală arterială periferică, evenimente tromboembolice venoase la adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de şold sau genunchi, fibrilaţie arterială non-valvulară.