LV13544B - Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium - Google Patents

Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium Download PDF

Info

Publication number
LV13544B
LV13544B LVP-05-95A LV050095A LV13544B LV 13544 B LV13544 B LV 13544B LV 050095 A LV050095 A LV 050095A LV 13544 B LV13544 B LV 13544B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
meldonium
azt
pharmaceutical composition
oct
content
Prior art date
Application number
LVP-05-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Vija Klusa
Sergejs Isajevs
Jolanta Pupure
Juris Rumaks
Valentina Gordjusina
Immanuels Taivans
Ivars Kalvins
Original Assignee
Grindeks As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37442067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LV13544(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Grindeks As filed Critical Grindeks As
Priority to LVP-05-95A priority Critical patent/LV13544B/lv
Priority to AT06783790T priority patent/ATE493123T1/de
Priority to US11/990,285 priority patent/US7700576B2/en
Priority to CN2006800298828A priority patent/CN101252925B/zh
Priority to UAA200803268A priority patent/UA90162C2/ru
Priority to PCT/LV2006/000005 priority patent/WO2007021164A1/en
Priority to DE602006019293T priority patent/DE602006019293D1/de
Priority to EEP200800014A priority patent/EE05529B1/xx
Priority to ES06783790T priority patent/ES2361185T3/es
Priority to EP06783790A priority patent/EP1933823B1/en
Priority to JP2008526897A priority patent/JP5027809B2/ja
Priority to ARP060103527A priority patent/AR066995A1/es
Priority to PE2006000983A priority patent/PE20070233A1/es
Priority to UY29751A priority patent/UY29751A1/es
Priority to HN2006029085A priority patent/HN2006029085A/es
Priority to SV2006002655A priority patent/SV2007002655A/es
Publication of LV13544B publication Critical patent/LV13544B/lv
Priority to LT2008003A priority patent/LT5524B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Izgudrojuma apraksts
Farmaceitiska kompozīcija uz apgrieztās transkriptāzes inhibitora un meidonija bāzes.
Izgudrojums attiecas uz farmaceitiskām kompozīcijām, kas domātas retrovīrusu saslimšanu, it īpaši HIV ārstēšanai, un kas atšķiras ar to, ka bez aktīvā pretvīrusu komponenta tās satur arī vielas, kas samazina darbīgās vielas kaitīgos blakus efektus.
Kā zināms, tad cilvēka imunodeficīta vīrusa infekcija ir vien no visbiežāk izplatītām īpaši bīstamajām infekcijām, kas 2004. gada beigās bija skārusi 37,7 miljonus pieaugušo un 2,2 miljonus bērnu (Brocklehurst P., Volmink J. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (2):CD003510). HIV infekcijas gadījumā ārstēšanai galvenokārt lieto nukleozīdu tipa apgrieztās transkriptāzes inhibītorus, tādus kā zidovudīns, lamivudīns, stavudīns, kā arī proteāžu inhibītorus, tādus kā ampenavirs, indinavirs un nelfinavirs.
Nukleozīdu tipa apgrieztās transkriptāzes inhibītoru (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) lietošana anti-HIV terapijā balstās uz to spēju aizņemt dezoksiribonukleotīdu trifosfātu saistības vietu uz HIV apgrieztās transkriptāzes /De Clercq E. Strategies in the Design of Antiviral Drugs. Nature, 2002, 1(1):13-25/. No tiem AIDS ārstēšanā visplašāk tiek lietots Zidovudīns (AZT), kas inhibē polimerāzi-γ, fermentu kas ir atbildīgs par HIV-1 mitohondriālās dezoksiribonukleīnskābes (mtDNA) replikāciju. AZT tādējādi bloķē jaunu mitohondriju veidošanos.
Tomēr galvenais AZT saturošo ārstniecisko formu un kompozīciju trūkums ir tas, ka to lietošanu būtiski ierobežo AZT toksiskie blakus efekti /Lewis IV, Gonzalez B., Chomyn A., Papoian T. Zidovudine Inducēs Molecular, Biochemical, and Ultrastructural Changes in Rat Skeletal Muscle Mitochondria. J Clin Invest, 1992 Apr, 89(4):1354-1210; Szabados E., Fisher G.M., Toth K., Csete B., Nemeti B., Trombitas K., Habon T,
-2Endrei D., Sumegi B. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADPribose Polymerase in the Develpoment of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radio Bioi Med, 1999 Feb, 14(3-4): 189-97; Blanco F., GarciaBenayas T., Jose de la Cruz J., Gonzalez-Lahoz J., Soriano 1/. First-line
Therapy and Mitochondrial Damage: Different Nucleosides, Differnt Findings. HIV Clin Trials, 2003 Jan-Feb, 4(1):11-19; Bishop J.B., Tani Y., Witt K., Johnson J.A., Peddada S., Dunnick J., Nyska A. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Follovving in Utero and Postnatal Exposure to
Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci, 2004, 81(2):512-517)/.
AZT toksicitāte lielā mērā ir saistīta arī ar tā spēju inkorporēties mitohondrijās /Nusbaum N.J., Joseph P.E. AZT Incorporation into Mitochondria: Study in Human Myeloid Celi Line. DNA Celi Bioi. 1996, 15:363-366/ kas izsauc mtDNA un citohroma C (CYC) zudumu tajās.
Tāpat vērojama oksidatīvās fosforilēšanas fermentu aktivitātes samazināšanās, kas noved pie mitohondriju producētā adenozīntrifosfāta (ATP) līmeņa samazināšanās un skābekļa aktīvo formu (ROS) uzkrāšanās, kā rezultātā pastiprinās šūnu anaerobā elpošana un laktāta uzkrāšanās.
Klīniski AZT toksiskie efekti izpaužas kā mitohondriju pataloģiju izsauktas muskuļu šūnu miopātijas, kuras jau tā ir raksturīgas arī pašai HIV infekcijai /Peters B.S., WinerJ., Landon D.N., StotterA., Pinching A.J. Mitochondrial Myopathy Associated vvith Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, 86(1):5-15; BakkerH.D., Scholte H.R., Jeneson
J., Busch H., Abeling N., van Gennip A. Vitamin-Responsive Complex-1
Deficiency in a Myopathic Patient vvith Increased Activity of the Termiņai Respiratory Chain and Lactic Acidosis. J Inherit Metab Dis, 1994, 17:196204; Sulkovvski M.S., Mehta S.H., Torbenson M., Afdhal N.H., Mirel L., Moore R.D., Thomas D.L. Hepatic Steatosis and Antiretroviral Drug Use
Among Adults Co-infected vvith HIV and Hepatitis C Virus. AIDS, 2005 Mar 24, 19(6):585-92; Lichterfeld M., FischerH.P., Spengler U., Rockstroh J.K.
-3Fatty Liver and Increased Serum Lactate in a Woman vvith HIV. Dtsch Med VVochenschr, 2003 Jan 17, 98(3):81-84; De la Asuncion J.G., Del Oimo M.L., Gomez-Cambronero L.G., Sastre J., Pallardo F.V., Viņa J. AZT Inducēs Oxidative Damage to Cardiac Mitochondria: Protective Effect of
Vitamīns C and E. Life Sci, 2004 Nov 19, 76(1):29-56; Bishop J.B., Tanī Y., Witt K., Johnson J.A., Peddada S., Dunnick J., Nyska A. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Follovving in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci, 2004, 81(2):512-517/. Parasti mitohondriju bojājumi vispirms ietekmē muskuļu šūnu funkcionētspēju, jo tieši tie izceļas ar augstu enerģijas patēriņu /Larsson N.G., Oldfors A. Mitochondrial Myopathies. Acta Physiol Scand 2001, 171: 225-233/. Mitohondriju pataloģijas, ko izsauc AZT, raksturojas ar kristu daudzuma samazināšanos tajās, intensīvu vakuolizāciju un nenormālu gigantisku mitohondriju veidošanos /De Souza R.S., Gomez-Marin O., Scott G.B., Guasti S., O'Sullivan M.J., Oliveira R.H., Mitchell C.D. Effect of Prenatal Zidovudine on Disease Progression in Perinatally HIV-1-infected Infants. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2000, 24(2):154-6; Peters B.S., VVinerJ., Landon D.N., StotterA., Pinching A.J. Mitochondrial
Myopathy Associated vvith Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, 86(1):5-15/, to uzpūšanos un agregāciju (Velena A., Skujins A., Svirskis S., Bise nieks E., Uldnkis J., Poikans J., Duburs G., Klusa V. Modification of Svvelling-Contraction-Aggregation Processes in Rat Muscle Mitochondria by the 1,4-Dihydropyridines, Cerebrocrast and Glutapyrone,
Themselves and in the Presence of Azidothymidine. Celi Biochemistry and Function, 1997, 15:211-220; McCurdy D.T., Kennedy J.M. AZT Decreases Rat Myocardial Cytochrome Oxidase Activity and Increases Beta-myosin Heavy Chain Content. J Mol Celi Cardiol, 1998 Oct, 18(10):1979-1989/. Visnopietnāk miopātijas skar tieši sirds muskuli /Szabados E., Fisher G.M., Toth K., Csete B., Nemeti B., Trombitas K, Habon T., Endrei D., Sumegi B. Role of Reactive Oxygen Species and
-4Poly-ADP-ribose Polymerase in the Develpoment of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med, 1999 Feb, 14(3-4):189-97; Bishop J.B., Tani Y., Witt K., Johnson J.A., Peddada S., DunnickJ., Nyska A. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and
Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Follovving in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci, 2004, 81(2):512-517; Gerschenson M., Erhart S.l/V., Paik C.Y., St Claire M.C., Nagashima K., Skopets B., Harbaugh S.W., Harbaugh J.W., Quan W., Poirier M. C. Fetal Mitochondrial Heart and Skeletal Muscle Damage in
Erythrocebus Patas Monkeys Exposed in Utero to 3’-azido-3’deoxythymidine. AIDS Res Hum Retroviruses, 2000 May 1, 16(7):635626,29/.
Dažos dzīvnieku modeļos apgrieztās transkriptāzes inhibitori palielina ROS līmeni sirds un skeleta muskuļu šūnās, kas noved pie poli15 adenozīndifosfāta-ribozes-polimerāzes (poly-ADP-ribose-polymerase) aktivācijas kodolos un karstuma šoka proteīna HSP70 koncentrācijas samazināšanās. AZT piemītošā mitohondriālā toksicitāte pastiprina arī lipidodistrofiju. Augsti efektīvās retrovirālās terapijas (HAART) izsauktie mitohondriju bojājumi intensificē perifēro taukaudu katabolismu un apoptozi, traucē brūno un balto adipocītu diferenciāciju un izsauc sistēmiska rakstura lipīdu metabolisma traucējumus /Villarroya F., Domingo P., Giralt M. Lipodystrophy Associated vvith Highly Active Antiretroviral Therapy for HIV Infection: the Adipocyte as a Target of Antiretroviral-induced Mitochondrial Toxicity. Trends Pharmacol Sci, 2005 Feb,
14(2):88-93/.
Tādējādi NRTI inducētās izmaiņas mitohondrijos izsauc kā metaboliska rakstura, tā arī morfoloģiskas izmaiņas taukaudos, tostarp dislipidēmiju, insulīna rezistenci un hiperlaktātemiju /Blanco F., GarciaBenayas T, Jose de la Cruz J., Gonzalez-Lahoz J., Soriano V. First-line
Therapy and Mitochondrial Damage: Different Nucleosides, Differnt
Findings. HIV Clin Trials, 2003 Jan-Feb, 4(1):11-19; Lichterfeld M., Fischer
-5H.P., Spengler U., Rockstroh J.K. Fatty Liver and Increased Serum Lactate in a Woman vvith HIV. Dtsch Med VVochenschr, 2003 Jan 17, 98(3):81-84/.
Hepatiskā steatoze, ko novēro pie HAART, arī ir saistīta ar 5 mitohondriju bojājumiem, un raksturojas ar tauku slāņu veidošanos ap aknām un laktāta izsauktu acidozi /Sulkovvski M.S., Mehta S.H., Torbenson M., Afdhal N.H., Mirel L., Moore R.D., Thomas D.L. Hepatic Steatosis and Antiretroviral Drug Use Among Adults Co-infected vvith HIV and Hepatitis C Virus. AIDS, 2005 Mar 24, 19(6):585-92/. Tādējādi NRTI var izsaukt lipoatrofiju jeb periferālo lipīdu zudumu. Ja AZT lieto grūtniecības laikā, tas var izsaukt augļa centrālās nervu sistēmas (CNS) un uzvedības traucējumus, jo AZT spēj izkļūt cauri placentārajai aizsargbarjerai /Moodley J., Moodley D., Pillay K., Coovadia H, Saba J., van Leeuvven R., Goodvvin C., Harrigan P.R., Moore K.H., Stone C., Plumb
R., Johnson M.A. Pharmacokinetics and Antiretroviral Activity of
Lamivudine Alone or vvhen Coadministered vvith Zidovudine in Human lmmunodeficiency Virus Type 1-Infected Pregnant Women and their Offspring. J Infect Dis, 1998 Nov, 178(5):1327-1333/. Ir zināms, ka AZT var negatīvi ietekmēt arī AIDS slimnieku pēcnācējus, izraisot iedzimtus defektus, jo AZT tikai daļēji metabolizējas un darbojas līdzīgi toksiskām antibiotikām, kavējot bērna imūnsistēmas dezoksiribonukleīnskābju (DNA) replikāciju /De Souza R.S., Gomez-Marin O., Scott G.B., Guasti S., O'Sullivan M.J., Oliveira R.H., Mitchell C.D. Effect of Prenatal Zidovudine on Disease Progression in Perinatally HIV-1-infected Infants. Journal of
Acquired Immune Deficiency Syndrome, 2000, 24(2):154-61/.
AZT lietošanas izsauktais būtiskais pienskābes daudzuma pieaugums šūnās, var izsaukt arī pacientu elpas trūkumu, nelabumu, vemšanu, muskuļu sāpes, pat atsevišķu orgānu bojājumu un augstu letāla iznākuma risku /Peters B.S., VVinerJ., Landon D.N., StotterA., Pinching
A.J. Mitochondrial Myopathy Associated vvith Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, 86(1):5-15/.
-6Ir zināms, ka AZT terapijas izsauktie blakus efekti ir saistīti ar anēmiju, neitropēniju, abdominālā reģiona, muguras un krūšu kurvja sāpēm, drudzi, hiperalgeziju, vazodilatāciju, mutes dobuma čūlām, muskuļu spazmām, depresiju un daudzām citām Lai novērstu šos blakus efektus, parasti vai nu jāpārtrauc AZT lietošana, aizstājot to ar kādu citu medikamentu, vai arī būtiski jāsamazina tā ārstnieciskā deva /Brocklehurst P., Volmink J. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (2):CD003510; Fichtenbaum C.J. Coronary Heart Disease Risk,
Dyslipidemia, and Management in HlV-Infected Persons. HIV Clin Trials, 2004 Νον-Dec, 5(6):416-433/.
AZT un citi NRTI bieži izsauc arī sensoro neiropātiju , kas arī būtiski pasliktina slimnieku dzīves kvalitāti /Cherry et al., J Clin Virol 2003, 26:195-207/.
Ir zināmas vairākas pieejas, kā samazināt AZT izsauktos toksiskos blakus efektus, taču neviena no tām nedod pietiekamu efektu vienlaicīgi attiecībā uz kā uz kardiomiocītu, tā arī uz neironu funkcionētspēju. Nolūkā samazināt mitohondriju bojājumus, atsevišķos gadījumos rekomendē papildus lietot antioksidantus, piemēram ļoti lielas vitamīna C un vitamīna
E devas /Brocklehurst P., Volmink J. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (2):CD003510;Fichtenbaum C.J. Coronary Heart Disease Risk, Dyslipidemia, and Management in HlV-Infected Persons. HIV Clin Trials, 2004 Νον-Dec, 5(6):416-433/.
Eksperimentos ar pelēm ir parādīts, ka vitamīns C dienas devā 1250 mg/kg un vitamīns E 75 mg/kg dienā aizsargā mitohondrijus pret oksidatīvo stresu kā arī samazina aspartātaminotransferāzes (AST) un laktātdehidrogenāzes (LDH) aktivitāti, kā arī ierobežo mitohondriju ultrastruktūras bojājumus. Tāpat samazinās kreatinīnkināzes (CK) aktivitāte, kas AZT lietošanas gadījumā pieaug / Peters B.S., Winer J.,
Landon D.N., StotterA., Pinching A.J. Mitochondrial Myopathy Associated
-7with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, 86(1):5-15/. Koenzīms Q10 arī var tikt uzskatīts kā viela, kas aktivējot elektronu transportu elpošanas ķēdē, varētu uzrādīt pozitīvu efektu AZT blakus efektu novēršanai, tāpat kā riboflavīns, tokoferols, sukcināti, askorbīnskābe, menandions un nikotīnamīds, domājams, palīdz aizkavēt elpošanas ķēdes blokādi /Larsson N.G., Oldfors A. Mitochondrial Myopathies. Acta Physiol Scand 2001, 171: 225-233/.
Lai novērstu muskuļu sāpes un nespecifisko drudzi, paralēli AZT terapijai lieto arī nesteroidālos pretiekaisuma līdzekļus (NSAIDs) /Radwan
M.A. Zidovudine, Diclofenac and Ketoprofen Pharmacokinetic Interactions in Rats. J Pharm Pharmacol, 2000 Jun, 52(6):665-669/. Tomēr šo līdzekļu efektivitāte ir visai zema un tie nespēj būtiski samazināt AZT toksiskos blakus efektus.
Tāpēc tiek meklēti arvien jauni līdzekļi, kas ļautu vismaz samazināt
AZT devas un tādējādi reducēt AZT kaitīgo ietekmi uz organismu kopumā. Šim nolūkam ir radīta mākslīga RNS molekula - Ampligen. Agrīnie pētījumi rāda, ka šī RNS molekula stimulē šūnu imunitāti aktivējot interferona produkciju un aktivējot dabīgo killeru šūnas. Ampligen un AZT “in vitro” darbojas sinerģiski. Taču klīniski lietojot Ampligen un AZT kombinācijas līdz šim nav izdevies iegūt kādus noteiktus uzlabojumus, kaut arī in vitro mēģinājumi liecina par šādas kombinācijas efektivitāti pret AZT rezistentiem HIV celmiem. Tomēr visi augšminētie līdzekļi neizceļas ar augstu efektivitāti un tos jālieto lielās devās, lai kaut nedaudz varētu samazināt AZT izsauktos toksiskos blakus efektus.
Līdz ar to HAART un it īpaši AZT inducētās blaknes, tai skaitā kardiomiopātijas, joprojām ir nopietna problēma, kas neļauj pietiekoši efektīvi ārstēt AIDS slimniekus.
Mēģinot izstrādāt farmaceitisku kompozīciju retrovīrusu infekciju ārstēšanai kas atšķirtos ar būtiski mazāku toksicitāti, mēs negaidīti atklājām, ka farmaceitiskās kompozīcijas, kas satur sirds mazspējas ārstēšanas līdzekli meldoniju (3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta
-8dihidrātu) un AZT vai kādu citu no zināmajiem klīniski lietojamiem apgrieztās transkriptāzes inhibītoriem devās, kas atbilst klīnikā lietojamajām terapeitiskajām, efektīvi novērš miocītu, it īpaši kardiomiocītu bojājumus, ko izsauc apgrieztās transkriptāzes inhibītori, piemēram AZT.
Tas ir visai negaidīti, ja ņem vērā to, ka galvenais meidonija darbības mehānisms saistīts ar brīvo taukskābju oksidēšanas inhibīciju, samazinot karnitīna līmeni organismā un samazinot karnitīnpalmitoiltransferāzes aktivitāti /Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: Cardioprotective Action through Carnitine-Lowenng Effect. Trends
Cardiovasc Med, 2002, 9:155-159/. Ir zināms, ka karnitīns lielās devās uzlabo kardiomiocītu aerobo elpošanu, tādējādi novēršot laktāta pastiprinātu veidošanos organismā (H.Loester Carnitine and cardiovascular diseases”. Ponte Press. Bochum), bet meldonijs, samazinot karnitīna koncentrāciju asins plazmā zem normālā, pārsteidzošā kārtā uzrāda savā ziņā līdzīgu farmakoloģisko iedarbību.
Tā kā meldonijs siltasiņu dzīvnieku un cilvēka organismā neoksidējas, tas nevar arī tikt uzskatīts arī par tiešas iedarbības antioksidantu, kas to principiāli atšķir no AZT blakus efektu nevēršanai līdz šim lietojamajiem reducējošajiem vitamīniem vai metabolītiem.
Literatūrā nav arī nekādu norāžu uz to, ka meldonijs kā molekula varētu piedalīties elektronu transportā mitohondriju elpošanas ķēdē. Līdz ar to tas būtiski atšķiras arī no koenzīma Q10, nikotīnamīda un līdzīgām vielām, kurām ir iespējams šāds darbības mehānisms.Tāpat nav nekādu datu par to, ka meldonijam būtu zināmas pretvīrusu īpašības.
Līdz ar to mūsu negaidīti atklātā apgrieztās transkriptāzes inhibītoru, piemēram - AZT, un meldoniju saturošo ārstniecisko kompozīciju spēja būtiski samazināt šo pretvīrusu preparātu izsauktos toksiskos blakus efektus, it īpaši kardiomiopātijas un neirotoksicitāti, nesamazinot to specifisko pretvīrusu iedarbību, agrāk nav bijusi zināma un to būtiski atšķir no zināmajām apgrieztās transkriptāzes inhibītorus saturošajām kompozīcijām.
-9Kā zināms, tad meldonijs kā farmakoloģiski aktīvā viela atšķiras ar to, ka tai ir ārkārtīgi zema toksicitāte (vairāk nekā 25,000 mg/kg, p.o. pelēm), tā nav teratogēna, embriotoksiska vai kancerogēna un praktiski neatstāj negatīvu ietekmi uz cilvēka organismu. Mēs atklājām, ka tā ir arī ķīmiski pietiekoši inerta viela un var tikt kombinēta arī ar tādām sarežģītām un ķīmiski jutīgām vielām, kā nukleozīdu analogi, tajā skaitā AZT.
Mēs atklājām, ka meldonija attiecība pret apgrieztās transkriptāzes inhibītoru ārstnieciskā kompozīcija var būt no 1:1 līdz 100: 1. Eksperimentos, piemēram, ar AZT un meldoniju saturošajam kompozīcijām noskaidrojām, ka meldonija un AZT attiecības farmaceitiskajās kompozīcijās var būt no 1:5 līdz 5:1, taču ieteicamākās ir meldonija un AZT attiecības no 1:2 līdz 2:1 pēc masas. Farmaceitiskās kompozīcijas var veidot arī uz meldonija un citu apgrieztās transkriptāzes inhibitoru bāzes, piemēram, bet neaprobežojoties ar to - uz meldonija un zidovudīna, lamivudīna vai stavudīna bāzes tādās pašās attiecībās kā meldonija un AZT farmaceitiskajās kompozīcijās. Perorālās lietošanas formās AZT saturs ir no 100 - 500 mg katrā tabletē, kapsulā, kapletē vai citā piemērotā perorālās lietošanas formā.
AZT un meldoniju saturošās ārstnieciskās kompozīcijas var tikt veidotas netikai perorālai, bet arī parenterālai ievadīšanai. Atsevišķos gadījumos var tikt izmantotas arī transdermālas ievadīšanas formas. Perorālai ievadīšanai var tikt izmantotas AZT un meldoniju saturošas kapsulas, tabletes, kapletes, granulas, pulveri, sīrupi un citas perorālai ievadīšanai piemērotas ārstnieciskās formas, kas bez AZT un meldonija satur farmaceitiski piemērotas pildvielas. Šīs ārstnieciskās formas var tikt izgatavotas ar vispārzināmajiem galēnisko formu izgatavošanas paņēmieniem.
AZT daudzums AZT un meldoniju saturošās farmaceitiskās kompozīcijas ieteicamā dienas deva ir tāda, kas nodrošina farmaceitiski pietiekamu AZT līmeni cilvēka organismā, bet parasti tā ir no 1-15 mg/kg cilvēkam, bet pelēm attiecīgi 10-150 mg/ kg. Gadījumos, kad
-10patentējamās kompozīcijas apgrieztās transkriptāzes inhibitors ir AZT, tad AZT/meldonija kompozīcijas tablešu, kaplēšu, kapsulu vai citā orālai ievadīšanai piemērotajā formā parasti satur 50 līdz 300 mg AZT un 1001000 mg meldonija. Parenterālai ievadīšanai AZT koncentrācija patentējamās kompozīcijas ārstnieciskajā formā ir ieteicama no 10-20 mg/ml, bet meldonija koncentrācija attiecīgi 50-400 mg/ml.
Farmaceitiskās kompozīcijas var veidot arī uz meldonija un citu apgrieztās transkriptāzes inhibitoru bāzes, piemēram, bet neaprobežojoties ar to - uz meldonija un zidovudīna, lamivudīna vai stavudīna bāzes, apgrieztās transkriptāzes inhibitoru ņemot tādās pašās attiecībās pret meldoniju kā meldonija un AZT farmaceitiskajās kompozīcijās.
Izgudrojuma būtību ilustrē, bet neierobežo sekojoši piemēri.
AZT un meldonija farmaceitisko kompozīciju kardiotoksiskā iedarbība tika pētīta ievadot tās divas nedēļas ilgi vīriešu kārtas pelēm ar sākotnējo masu 15.69±1.56 g. Eksperimenta dzīvnieki tika turēti standarta laboratorijas apstākļos pie 22±0.5°C temperatūras ar 12 stundu gaismas/tumsas maiņas ciklu un lietojot standarta laboratorijas dzīvnieku barību. Kontroles grupai (n=6) ik dienas ievadījām intraperitoniāli 10 ml 0,9% NaCl šķīdumā ūdenī (1 .grupa).
Vienā no eksperimentu sērijām dzīvniekiem eksperimentālajās grupās (katrā pa 6 pelēm) intraperitoniāli ik dienas ievadījām:
2.grupā - meldoniju 100 mg/kg 0,9% NaCl šķīdumā,
3. grupā - AZT 50mg/kg 0,9% NaCl šķīdumā,
4. grupā - 150 mg/kg farmaceitiskās kompozīcijas, kas sastāvēja no 1:2 (pēc masas) AZT un meldonija, kas izšķīdināti 0,9% NaCl šķīdumā ūdenī.
Eksperimenta 15.dienā dzīvniekus dekapitējām, izņēmām sirdis un ievietojām 10% formalīna šķīdumā. Immunohistoķīmiskajiem pētījumiem
-11orgāni tika fiksēti parafīnā un sagriezti 4pm biezos preparātos, kurus iekrāsojām ar avidīna-biotīna Immunohistoķīmisko metodi, lietojot DAKO LSAB reaģentu komplektu. īsumā: attaukotus preparātus fiksējām ar peroksidāzi bloķējošu reaģentu (ūdeņraža peroksīdu un 0.015mol/l nātrija azīdu) 10min, noskalojām ar izotonisku bufferi (pH 7.6) un pēc tam 12 stundas inkubējām mitrā kamerā ar trušu poliklonālajām NF-KBp65 antivielām (Abcam, Ltd) (1:200) pie 4°C .
Preparātus inkubējām ar biotinizētām anti-goat IgG 30min istabas temperatūrā. Pēc tam to inkubējām ar enzīm-iezīmētu streptavidīnu. Immunoperoksidāzes krāsu reakciju attīstījām, inkubējot ar diaminobenzidīnu. Pie katras iekrāsošanas procedūras par pozitīvo kontroli tika izmantota plaušu parenhīma (alveolārie makrofāgi) un par negatīvo kontroli - audi bez iepriekšējas apstrādes ar primārajām antivielām. NF-KBp65 pozitīvo šūnu skaitu (gan citoplazmātiskajā, gan kodolu iekrāsošanā) noteicām ar aklo metodi. Kvantitatīvajam izvērtējumam tika lietota attēlu analīzes programatūra Motic Image, Motic, un Image ProPlus, Leica, 4000B. Šunu skaitu izteicām uz 1mm2. Sirdī NF-KBp65 pozitīvie kardiomiocītu kodoli tika skaitīti piecos liela palielinājuma laukos (x400) un tika reģistrēts pozitīvo kodolu kopējais skaits.
Rezultāti tika izteikti kā vidējie lielumi±SEM. Statistiskās ticamības analīzei izmantojām nesapāroto t-testu (Mann Whitney U tēst) pie ticamības līmeņa P<0.05.
Mēs atklājām, ka AZT salīdzinājumā ar kontroles inducē perivaskulāru edēmu, miokardiālu taukaudu izsauktu deģenerāciju un leikocītu infiltrāciju, kas tālāk noved pie kardiomiocītu nekrozes. Meldonija un AZT farmaceitiskās kompozīcijas, piemēram, attiecībā 2:1, būtiski samazināja perivaskulāro un stromālo edēmu, novērsa kardiomiocītu nekrozi, miokarda taukaudu izsaukto deģenerāciju un leikocītu infiltrāciju.
Histoloģiskajos pētījumos tika iegūti rezultāti, kas atspoguļo AZT izsauktu un statistiski ticamu (P<0.05) kopējā NF-KBp65 (kodolos un
-12citozolā lokalizēto) aktivāciju, kamēr Meldonija un AZT farmaceitiskā kompozīcija būtiski mazāk bojā miokardu. Tā, salīdzinot ar AZT grupu NFkB aktivitāte Meldonija un AZT farmaceitiskās kompozīcijas lietošanas gadījumā ir samzinājusies par 78% (P<0.05). Pie tam patentējamo kompozīciju lietošanas gadījumā NF-KBp65 aktivitāte būtiski neatšķīrās no intaktās kontroles grupas dzīvnieku rādītājiem.
Kardiomiocītu kodolos lokalizētās NF-KBp65aktivācija tika novērota tikai AZT- and AZT + meldonija grupās. Patentējamās meldonija un AZT farmaceitiskās kompozīcijas šajā konkrētajā lietošanas gadījumā NF-kB aktivitātes līmenis bija par 82% zemāks salīdzinājumā ar AZT grupas rādītājiem (P<0.05).
Pētījumu rezultāti liecina par to, ka AZT būtiski palielina kā kopējo NF-«Bp65 pozitīvo šūnu skaitu sirds audos tā arī NF-KBp65 kardiomiocītu kodolos. Turpretim patentējamā Meldonija un AZT farmaceitiskā kompozīcija būtiski samazina kā kopējo NF-KBp65 pozitīvo šūnu skaitu sirds audos tā arī NF-KBp65 kardiomiocītu kodolos. Pozitīvi rezultāti tika iegūti arī ar citām meldonija - AZT attiecībām farmaceitiskajā kompozīcijā, taču mazākie toksiskie blakus efekti tika novēroti, lietojot meldoniju un AZT attiecībās no 5:1 līdz 1:2. Tā kā meldonija biopieejamība pie perorālās ievadīšanas ir ļoti augsta, tad ievērojami mazāki toksiskie efekti no meldonija/AZT farmaceitiskajām kompozīcijām salīdzinājumā ar AZT ārstnieciskajām formām tika iegūti kā pie parenterālās, tā arī pie enterālas ievadīšanas.
Tādējādi iegūtie dati liecina par to, ka farmaceitiskās kompozīcijas, kas satur meldoniju un AZT, būtiski atšķiras no AZT pēc to toksiskās iedarbības uz miokardu un neironiem. AZT lietošana izsauc būtisku miokarda taukaino deģenerāciju un NF-KBp65 aktivāciju sirds audos, kamēr lietojot AZT analogu devu farmaceitiskā kompozīcijā ar meldoniju statistiski ticamus miokarda bojājumus nenovēro.
-13Meldonija/AZT farmaceitiskās kompozīcijas var tikt izveidotas kā perorālai tā parenterālai, tā arī vietējai lietošanai.
Veidojot parenterālas ievadīšanas formas, meldonija/AZT kompozīciju veido vai nu kā sausu, sterilu pulveri injekcijām ar vai bez 5 famaceitiski piemērotas pildvielas, vai arī kā injekciju vai infūziju šķīdumus. Injekciju šķīduma formai izmanto meldoniju un AZT šķīdumus ūdenī, 0,9% NaCI, vai arī piemērotas koncentrācijas glikozes šķīdumā ūdenī vai arī ar abām aktīvajām vielām savietojamos farmaceitiski piemērotos buferšķīdumos. Meldonija koncentrācija injekcijas šķīdumu gatavajās 10 formās var būt līdz 40%, bet AZT maksimālā koncentrācija ir atkarīga no AZT šķīdības konkrētajā šķīdinātājā.
Perorālās ievadīšanas formas (tabletes ar vai bez pārklājuma, kapsulas, kapletes, dražejas, granulas, pulverus vai šķīdumus) AZT/meldonija farmaceitiskajām kompozīcijām gatavo, izmantojot 15 vispārzināmās perorālo ārstniecisko formu izgatavošanas metodes, farmaceitiski akceptējamās pildvielas (palīgvielas) farmaceitiskās kompozīcijas veidošanai attiecīgi izvēloties tādas, kuras ir ķīmiski savietojamas ar AZT un meldoniju. AZT daudzums katrā perorālās ievadīšanas ārstnieciskās formas devā ir no 50-500 mg, ieteicamāk no 10020 300 mg, bet meldonija daudzums no 25-4500 mg, ieteicamāk no 25-600 mg.
Viena no iespējamām farmaceitiskām kompozīcijām perorālai pielietošanai, kas ilustrē, bet neierobežo doto izgudrojumu ir sekojoša kompozīcija tablešu ražošanai:
AZT - 100 mg, meldonijs - 250 mg, ciete - 20 mg, talks -10 mg,
Ca stearāts - 1 mg,
Kopā : 381 mg.
-14Viena no iespējamām farmaceitiskām kompozīcijām perorālai pielietošanai, kas ilustrē, bet neierobežo doto izgudrojumu ir sekojoša kompozīcija kapsulu ražošanai:
AZT-100 mg, meldonijs - 250 mg, aerosils - 5 mg, laktoze - 66 mg, talks - 7 mg,
Ca stearāts - 3 mg.
Kopā: 431 mg
Tālākie eksperimenti tika izdarīti nolūkā pārliecināties, vai AZT/meldonija kompozīcijas lietošanai ir kādas priekšrocības salīdzinājumā ar AZT lietošanu attiecībā uz NRTI neirotoksiskajiem efektiem. Šim nolūkam analoga dizaina eksperimentā kā piemērā 1, pēc 14 dienām tika veikta eksperimentālo dzīvnieku neiroloģisko reakciju novērtēšana. Šim nolūkam tika izmantots vispārpieņemtais sāpju latentā perioda tests astes kompresijas modelī kā arī cerebrālā korteksa neironu deģeneratīvo izmaiņu izvērtēšana (molekulārie un eksternālie granulu slāņi).
Kā parādīja eksperimenti, tad AZT izsauc būtisku alģēziju, kā arī izsauc trīskārtīgu deģenerēto neironu skaita pieaugumu cerebrālajā korteksā salīdzinājumā ar kontroli. Tajā pašā laikā AZT/meldonija kompozīcijas lietošana, salīdzinājumā ar intaktu kontroli, neizsauca statistiski ticamu deģenerēto neironu skaita pieaugumu cerebrālajā korteksā, kas liecina par patentējamās kompozīcijas būtiskām priekšrocībām salīdzinājumā ar AZT lietošanu.
Tātad AZT/meldonija kompozīcija pozitīvi atšķiras no AZT ar to, ka patentējamajai kompozīcijai praktiski nav būtisku toksisko effektu nedz uz sirds, nedz smadzeņu audiem tajās devās, kas satur tādu AZT daudzumu, kurš eksperimentālajiem dzīvniekiem 2 nedēļu laikā izsauc būtiskus sirds
-15un smadzeņu audu bojājumus. Līdz ar to AZT/meldonija kompozīcija atšķiras ar ievērojami augstāku drošības pakāpi, to lietojot klīniski nozīmīgās devās.
Vienlaicīgi jāatzīmē, ka AZT/meldonija kompozīcija, rēķinot pēc AZT 5 satura tajā, ir ekvipotenta attiecībā uz apgrieztās transkriptāzes inhibīciju salīdzinājumā ar analogu AZT devu bez meldonija. Tādējādi patentējamā kompozīcija, nemainot AZT specifiskās aktivitātes rādītājus, būtiski samazina AZT inducētās blaknes.

Claims (8)

1. Farmaceitiska kompozīcija retrovirālo infekciju ārstēšanai, kas satur klīniski efektīvu daudzumu apgrieztās transkriptāzes inhibitora, kas
5 izvēlēts no grupas, kas sastāv no AZT, zidovudīna, lamivudīna un stavudīna, un meldoniju, kā arī farmaceitiski piemērotas pildvielas.
2. Farmaceitiska kompozīcija retrovirālo infekciju ārstēšanai, kas satur AZT, meldoniju un farmaceitiski piemērotas pildvielas.
3. Farmaceitiska kompozīcija retrovirālo infekciju ārstēšana, kas 10 atšķiras ar to, ka AZT saturs tajā ir 100-500 mg, bet meldonija saturs 252500 mg.
4. Farmaceitiska kompozīcija retrovirālo infekciju ārstēšana, kas atšķiras ar to, ka AZT saturs tajā ir 100-500 mg, bet meldonija saturs 200 1000 mg un darbīgo vielu attiecības ir no1;2 līdz 2:1 pēc masas attiecīgi.
15
5. Farmaceitiskā kompozīcija retrovirālo infekciju ārstēšana, kas atšķiras ar to, ka AZT saturs tajā ir 100-300 mg, bet meldonija saturs no 200-600 mg.
6. Farmaceitiska kompozīcija pēc punkta 2. kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta perorālai vai sublingvālai ievadīšanai un tai ir tabletes (ar vai
20 bez pārklājuma) , kapsulas, kapletes, dražejas, granulas, pulvera vai šķīduma forma, kura satur darbīgās vielas 0,1-5,0 gr pēc svara katrā tabletē, kapsulā, dražejā, granulu vai pulvera devā, vai arī tas ir 0,5-40% šķīdums svai sīrups perorālai ievadīšanai.
7. Farmaceitiska kompozīcija pēc punkta 2. kas atšķiras ar to, ka tā
25 paredzēta parenterālai ievadīšanai un tā ir sterils pulveris, kurš satur 0,15,0 g darbīgās vielas katrā parenterālās ievadīšanas devā.
8. Farmaceitiska kompozīcija pēc punkta 2. kas atšķiras ar to, ka tā paredzēta parenterālai ievadīšanai un tā ir injekciju šķīdums, kurš satur 10-20 mg/ml AZT un 50-400 mg/ml meldonija.
LVP-05-95A 2005-08-15 2005-08-15 Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium LV13544B (en)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-05-95A LV13544B (en) 2005-08-15 2005-08-15 Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium
US11/990,285 US7700576B2 (en) 2005-08-15 2006-08-08 Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
ES06783790T ES2361185T3 (es) 2005-08-15 2006-08-08 Composición farmacéutica basada en inhibidor de la transcriptasa inversa y meldonio.
JP2008526897A JP5027809B2 (ja) 2005-08-15 2006-08-08 逆転写酵素阻害剤およびメルドニウムに基づく医薬組成物
CN2006800298828A CN101252925B (zh) 2005-08-15 2006-08-08 以逆转录酶抑制剂和美度铵为基础的药物组合物
UAA200803268A UA90162C2 (ru) 2005-08-15 2006-08-08 Фармацевтическая композиция на основе ингибитора обратной транскриптазы и мелдония
PCT/LV2006/000005 WO2007021164A1 (en) 2005-08-15 2006-08-08 Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
DE602006019293T DE602006019293D1 (de) 2005-08-15 2006-08-08 Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines reversen transkriptase-hemmers und meldonium
EEP200800014A EE05529B1 (et) 2005-08-15 2006-08-08 Ravimikoostis, mis on valmistatud p””rdtranskriptaasi inhibiitori ja meldooniumi baasil
AT06783790T ATE493123T1 (de) 2005-08-15 2006-08-08 Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines reversen transkriptase-hemmers und meldonium
EP06783790A EP1933823B1 (en) 2005-08-15 2006-08-08 Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
ARP060103527A AR066995A1 (es) 2005-08-15 2006-08-11 Composicion farmeceutica sobre la base de inhibidor de transcriptasa inversa y meldonio
UY29751A UY29751A1 (es) 2005-08-15 2006-08-14 Composicion farmaceutica basada en el inhibidor de la transcriptasa inversa y meldonio
PE2006000983A PE20070233A1 (es) 2005-08-15 2006-08-14 Composiciones farmaceuticas en base a inhibidores de transcriptasa inversa y meldonium
HN2006029085A HN2006029085A (es) 2005-08-15 2006-08-15 Compuestos farmaceuticos a base de un inhibidor de transcriptasa reversa y meldonio
SV2006002655A SV2007002655A (es) 2005-08-15 2006-08-15 Composición farmacéutica sobre la base de inhibidor de transcriptasa inversa y meldonio
LT2008003A LT5524B (lt) 2005-08-15 2008-01-18 Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-05-95A LV13544B (en) 2005-08-15 2005-08-15 Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LV13544B true LV13544B (en) 2007-05-20

Family

ID=37442067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-05-95A LV13544B (en) 2005-08-15 2005-08-15 Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7700576B2 (lv)
EP (1) EP1933823B1 (lv)
JP (1) JP5027809B2 (lv)
CN (1) CN101252925B (lv)
AR (1) AR066995A1 (lv)
AT (1) ATE493123T1 (lv)
DE (1) DE602006019293D1 (lv)
EE (1) EE05529B1 (lv)
ES (1) ES2361185T3 (lv)
HN (1) HN2006029085A (lv)
LT (1) LT5524B (lv)
LV (1) LV13544B (lv)
PE (1) PE20070233A1 (lv)
SV (1) SV2007002655A (lv)
UA (1) UA90162C2 (lv)
UY (1) UY29751A1 (lv)
WO (1) WO2007021164A1 (lv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2445861B1 (en) 2009-06-25 2014-03-26 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
LV14848B (lv) * 2012-10-25 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Farmaceitiska kompoz&imacr;cija trimetilam&imacr;na-N-oks&imacr;da l&imacr;me&ncedil;a pazemin&amacr;&scaron;anai

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU997646A1 (ru) 1978-11-27 1983-02-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Кормова добавка
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1255039B (it) 1992-03-11 1995-10-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di l-carnitina nel trattamento di pazienti hiv-sieropositivi presentanti deficit di carnitina.

Also Published As

Publication number Publication date
US7700576B2 (en) 2010-04-20
WO2007021164A1 (en) 2007-02-22
ES2361185T3 (es) 2011-06-14
CN101252925B (zh) 2012-04-25
UY29751A1 (es) 2007-03-30
PE20070233A1 (es) 2007-06-08
EP1933823B1 (en) 2010-12-29
EP1933823A1 (en) 2008-06-25
UA90162C2 (ru) 2010-04-12
DE602006019293D1 (de) 2011-02-10
LT2008003A (en) 2008-07-25
AR066995A1 (es) 2009-09-30
EE05529B1 (et) 2012-04-16
HN2006029085A (es) 2007-11-16
US20090137522A1 (en) 2009-05-28
ATE493123T1 (de) 2011-01-15
JP5027809B2 (ja) 2012-09-19
CN101252925A (zh) 2008-08-27
EE200800014A (et) 2008-06-16
SV2007002655A (es) 2007-04-12
JP2009504731A (ja) 2009-02-05
LT5524B (lt) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10682372B2 (en) Intracellular ATP enhancer
PT1171137E (pt) Utilização de triacetiluridina para o tratamento de perturbações mitocondriais
BE1004168A3 (fr) Utilisation de n-acylcysteines dans le traitement de maladies associees aux infections par hiv.
RU2203047C2 (ru) Композиция для снижения содержания церамидов
US20230159442A1 (en) Cellular energy compounds, compositions, and methods of use thereof
Lemberg et al. Tolerabilities of antiretrovirals in paediatric HIV infection
JP2024016228A (ja) アセトアミノフェン（ａｐａｐ）によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物
US20150313862A1 (en) &#34;Pharmaceutical composition for reducing the trimethylamine N-oxide level&#34;
US9259411B2 (en) Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
JP2022544718A (ja) 敗血症性心筋症を治療するための組成物および方法
US7700576B2 (en) Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
Breglia et al. Effect of selected amino acids on ethanol toxicity in rats
US11826334B2 (en) Antiviral therapeutic compounds and compositions for use in treatment of coronavirus and influenza virus
Cunha et al. Effects of lopinavir–ritonavir combined therapy during the rat pregnancy: morphological and biochemical aspects
Wheeler et al. Zidovudine‐induced diaphragmatic contractile dysfunction: Impact of an antioxidant diet
Sikora et al. From Gym to Medicine: Creatine Uses Beyond Athletic Performance
Growdon et al. Choline administration to patients with Huntington’s disease or tardive dyskinesia
Fava et al. S-adenosyl-L-methionine as an Antidepressant Results of a MEDLINE Search by, Ivan Goldberg, MD
Roberts Gallic Acid: Inhibiting Angiogenesis in Adipose Tissue
Sanders et al. Induction of thymic lymphoma in mice administered the dideoxynucleoside ddC
JPH08208472A (ja) 抗肝炎剤
Growdon et al. Boston, Massachusetts 02111