LT5524B - Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas - Google Patents

Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas Download PDF

Info

Publication number
LT5524B
LT5524B LT2008003A LT2008003A LT5524B LT 5524 B LT5524 B LT 5524B LT 2008003 A LT2008003 A LT 2008003A LT 2008003 A LT2008003 A LT 2008003A LT 5524 B LT5524 B LT 5524B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
meldonium
pharmaceutical composition
lamivudine
reverse transcriptase
stavudine
Prior art date
Application number
LT2008003A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2008003A (lt
Inventor
Vija Klusha
Sergejs Isajevs
Jolanta Pupure
Juris Rumaks
Valentina Gordjushina
Immanuels Taivans
Ivars Kalvinsh
Original Assignee
Latvian Institute Of Organic Synthesis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37442067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT5524(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Latvian Institute Of Organic Synthesis filed Critical Latvian Institute Of Organic Synthesis
Publication of LT2008003A publication Critical patent/LT2008003A/lt
Publication of LT5524B publication Critical patent/LT5524B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Naujos farmacinės kompozicijos, kurios turi vienąarba kelis atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, t.y. zidovudino, lamivudino arba stavudino kliniškai veiksmingą kiekį, ir meldoniumo, o taip pat farmaciškai priimtinų nešiklių. Buvo įrodyta, kad meldoniumo įtraukimas į šias farmacines kompozicijas iš esmės sumažina atvirkštinės transkriptazėsinhibitoriaus kardio ir neurotoksiškumą.

Description

Šis išradimas susijęs su meldoniumo ir farmacinių kompozicijų, skirtų toksiškumo, sukelto atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus tipo vaistų, sumažinimui, nauju terapiniu panaudojimu.
Žinomas technikos lygis
Yra žinoma, kad žmogaus imunodeficito viruso infekcija yra viena iš dažniausiai pasitaikančių labai pavojingų infekcijų, sudarančių apkrėstųjų 37,7 milijonų suaugusiųjų ir 2,2 milijonų vaikų 2004 pabaigoje. (Brocklehurst, P. et. ai. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev. 2002, No.2).
Plačiausiai ŽIV/AIDS gydyme yra naudojami zidovudinas (AZR), stavudinas ir lamivudinas, kurie slopina polimerazę γ, fermentą, atsakingą už ŽIV-1 mitochondrijų dezoksiribonukleino rūgšties (mtDNA) replikaciją. Taigi, zidovudinas ir stavudinas ir lamivudinas blokuoja mitochondrijos formavimąsi ir sukelia kitus šalutinius poveikius.
Meldoniumas, chemiškai 3-(2,2,2-trimetilhidrazino)propionatas yra aprašytas US 4481218 (INST Organicheskogo Sinteza AK (SU)) 1982.07.08.
Meldoniumas yra plačiai taikomas medicinoje kaip antiišeminis ir antistresinis vaistas įvairių širdies-kraujagyslių ligų ir kitų patologijų, įskaitant išemiją, gydymui.
Zidovudinas, chemiškai 3‘-azido-3‘-deoksitimidinas; azidotimidinas; arba AZT yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius. Zidovudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai buvo atskleisti US 4724232 (Burroughs VVellcome Co (US)) 1985.09.17.
Zidovudino prekyboje galima įsigyti kaip 100 mg kapsules, 300 mg tabletes, 10 mg/ml 20 ml vienkartinio naudojimo buteliuke ir 50 mg/5ml 240 ml sirupe.
Lamivudinas, chemiškai (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5il]-2(l H)-pirimidinonas; (-)-2‘-deoksi-3‘-tiacitidinas; (-)-1 -[(2R,5S)-2-(hidroksimetil)-1,3oksatiolan-5-il)citozinas; arba 3TC yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius.
Lamivudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai yra atskleisti
WO 9117159 (IAF Biochem INT (CA)) 1991.05.02.
Lamivudino prekyboje galima įsigyti kaip 100 mg, 150 mg ir 300 mg tabletes; 10 mg/ml 240 ml geriamo tirpalo.
Stavudinas, chemiškai 2‘,3‘-didehidro-3‘-deoksitimidinas; 1-(2,3-dideoksi-pglicero-pent-2-enofuranozil)timinas; 3‘-deoksi-2‘-timidinenas yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius. Stavudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai buvo atskleisti US 5130421 (Bristol Myers Co (US)) 1991.04.29.
Stavudino prekyboje galima įsigyti kaip 15 mg, 20 mg, 30 mg ir 40 mg kapsules; ir 1 mg/ml 200 ml geriamo tirpalo.
Yra žinomas keletas būdų kaip gali būti apribotos neigiamos reakcijos, sukeltos zidovudino, stavudino ir lamivudino toksiškumu. Nepaisant to, nė vienas iš jų tuo pačiu metu nedaro poveikio tiek kardiomiocitų, tiek neuronų funkcionavimui.
Siekiant sumažinti mitochondrijų pakenkimą, konkrečiais atvejais yra rekomenduojamas papildomas antioksidantų, pvz., didelėmis dozėmis vitamino C ir vitamino E, panaudojimas (Brocklehurst, P, et ai. Antiretrovirals for Reducing the Risk od Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev., 2002, no. 2; Fichtenbaum, C. J. Coronary Heart Disease Risk, Dyslipidemia, and Management in HlV-Infected Persons. HIV Clin Trials. 2004 Nov-Dec, vol. 5, No. 6, p. 416-433).
Bandymais su pelėmis yra įrodyta, kad vitamino C 1250 mg/ml dienos dozės ir vitamino E 75 mg/kg dienos dozės apsaugo mitochondriją nuo oksidacinio streso, o taip pat sumažina aspartato aminotransferazės (AST) ir laktato dehidrogenazės (LDH) aktyvumą ir taip pat apriboja nuo mitochondrinės ultrastruktūros pažeidimo. Kreatino kinazės (CK) aktyvumas taip pat sumažėja, kuris pastiprinamas zidovudino taikymo atveju (Peters, B. S. et ai. Mitochondrial Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan. vol. 86, No. 1, p. 5-15).
Kofermentas Q10 gali būti laikomas kaip kita medžiaga, galinti turėti teigiamos įtakos zidovudino neigiamų reakcijų sutrukdymui, aktyvuojant elektronų pernešimą kvėpavimo grandinėje; manoma, kad riboflavinas, tokoferolis, sukcinatai, askorbino rūgštis, menadionas ir nikotinamidas slopina kvėpavimo grandinės blokavimą (Larsson, N. G., et ai. Mitichondrial Myopathies. Actą Physiol Scand. 2001, No. 171, p. 225-233);
WO 9705864 (Sigma TAU IND Farmaceuti (IT); Mendes SRL (IT); Moretti
Sonia (IT) 1996.07.19 pateikia informaciją, liečiančią naują L-karnitino, jo darinių ir jų farmakoligiškai priimtinų druskų derinyje su antiretrovirusiniais vaistais, skirtų keramido lygių sumažinimui, padidinant aukščiau minėtų antiretrovirusinių vaistų aktyvumą, panaudojimą ŽIV ir AIDS infekcijos terapiniam gydymui ir imuninės sistemos, veikiamos šių vaistų, sustiprinimui.
EP0560275 A (Sigma TAU IND Farmaceuti (IT)) 1993.03.09 buvo atskleistas L-karnitino ir jo farmakologiškai priimtinų druskų naujas panaudojimas ŽIV serologiškai teigiamų pacientų karnitino išeikvojimo gydymui.
Išradimo aprašymas
Technikos uždavinys
Zidovudinas (AZT), stavudinas ir lamivudinas, kurie slopina polimerazę γ, fermentą, atsakingą už ŽIV-1 mitochondrijų dezoksiribonukleininės rūgšties replikaciją, yra plačiausiai naudojami AIDS gydymui. Tokiu būdu zidovudinas ir stavudinas ir lamivudinas blokuoja naujos mitochondrijos susidarymą.
Tačiau vaistų dozės formos ir kompozicijos, turinčios AZT, stavudino ir lamivudino, turi didelį trūkumą dėl jų riboto panaudojimo, susijusio su AZT, stavudino ir lamivudino toksiškumo neigimais poveikiais (Lewis, W, et ai. Zidovudine Induces Molecular, Biochemical, and Ultrastructural Changes in Rat Skeletai Musele Mitochondria. Journal of Clin Invest. 1992 Apr, vol. 89, No. 4. p. 1354-1210; Szabados, E, et ai. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADP-ribose Polymeraze in the Development of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med. 1999 Feb, vol. 14, No. 3-4, p. 189-197; Blanco, F. First-line Therapy and Mitochondrial Damage: Different Nucleosides, Different Findings. HIV Clin Trials. 2003 Jan-Feb, vol. 4, No. 1, p. 11-19; Bishop, J. B, et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiąuantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Follovving in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517).
AZT toksiškumas didžia dalimi yra taip pat susijęs su jo gebėjimu įsiskverbti į mitochondrijas (Nusbaum, N. J. AZT Incorporation into Mitochondria: Study in Human Myeloid Cell Line. DNA Cell Biol., 1996, No. 15, p. 363-366), kas sukelia mtDNR ir citochromo C (CYC) eliminavimą jose. Šiuo metu yra pastebėtas oksidacinio fosforilinimo fermentų mažėjantis aktyvumas. Tai sukelia mitochondrijų gaminamo adenozino trifosfato (ATP) lygio sumažėjimą ir reaktyviųjų deguonies formų (ROS) akumuliaciją, todėl ląstelių anaerobinis kvėpavimas intensyvėja ir kaupiasi laktatas.
Zidovudino ir lamivudino toksiniai poveikiai kliniškai atsiranda kaip raumenų ląstelių miopatija, kurią sukelia mitochondrijų patologijos, kurios, be to, atsiranda dėl pačios ŽIV infekcijos (Peters, B. S. et ai. Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, vol. 86, No. 1, p. 5-15; Bakker, H. D. et ai. Vitamin-Responsive Complex-1 Deficiency in a Myopathic Patient with Increased Activity of the Terminai Respiratory Chain and Lactic Acidosis. J Inherit Metab Dis. 1994, No. 17, p. 196-204; Sulkowski, M. S. et ai. Hepatic Steanosis and Antiretroviral Drug Ūse Among Adults Co-infected with HIV and Hepatitis C Virus. AIDS. 2005 Mar 24, vol. 19, No. 6, p. 585-592; Lichterfeld, M., et ai. Fatty Liver and Increased Serum Lactate in a Woman with HIV. Dtsch Med VVochenschr. 2003 Jan 17, vol. 98, No. 3, p. 81-84; De la Asuncion, J. G., et ai. AZT Induces Oxidative Damage to Cardiac Mitochondria: Protective Effect of Vitamine C and E. Life Sci. 2004 Nov 19, vol. 76, No. 1, p. 29-56; Bishop, J. B., et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Following in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517).
Mitochondrijos pažeidimas paprastai pradžioje veikia raumenų ląstelių funkcionavimą kadangi pastarosios pasižymi dideliu energijos sukaupimu (Larsson, N. G. etai. Mitochondrial Myopathies. Actą Physiol Scand. 2001, No. 171, p. 225-233).
Tai yra širdies raumuo, kuris yra labiausiai veikiamas miopatijų (Szabados, E., et ai. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADP-ribose Polymeraze in the Development of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med. 1999 Feb, No. 14, p. 3-4 and 189-197; Bishop, J. B., et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiųuantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Following in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517; Gerschenson, M., et ai. Fetal Mitochondrial Heart and Skeletai Musele Damage in Erythrocebus Patas Monkeys Exposed in Utero to 3‘-azido-3‘deoxythymidine. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000 May 1, vol. 16, No. 7, p. 635-626).
Zidovudinas ir kiti nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NRTIs) (lamivudinas ir stavudinas) taip pat dažnai sukelia sensorinę neuropatiją, kas prisideda prie paciento gyvenimo kokybės pablogėjimo (Cherry et ak, J Clin Virol 2003, 26:195207).
Pagrindinė problema yra surasti agentus, kurie mažina toksiškumą, sukeltą atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus tipo vaistais. Tokie agentai įgalintų panaudoti atvirkštinės transkriptazės inhibitorių veiksmingas dozes su nedideliais neigiamais poveikiais.
Techninis sprendimas
Kol buvo dedamos pastangos pagaminti farmacinę kompoziciją, skirtą retrovirusų infekcijos gydymui, pasižyminčią iš esmės nedideliu toksiškumu, mes netikėtai suradome, kad dozės, adekvačios terapinėms, naudojamoms klinikoje su farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis meldoniumo [3-(2,2,2trimetilhidrazin)propionato dihidratas], vaisto, skirto širdies nepakankamumo gydymui, skiriamo kartu su arba naudojamo farmacinėje kompozicijoje su zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu arba bet kuriuo kitu kliniškai priimtinu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi, veiksmingai užkerta kelią miocitų, konkrečiai kardiomiocitų pažeidimui, kurį sukelia atvirkštinė transkriptazės inhibitoriai, įskaitant zidovudiną lamivudiną ir stadivudiną.
Buvo pasiūlyta eilė medžiagų, skirtų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių toksiškumo sumažinimui.
Taigi, meldoniumo, kuris yra žinomas kaip žeminantis karnitino lygį ir mažinantis karnitino palmitoiltransferazės aktyvumą kardioapsauginis poveikis buvo nelauktas ir stebinantis (Dambrova, M., et ai. Mildronate: Cardioprotective Action through Carnitine-Lovvering Effect. Trends Cardiovasc Med. 2002, No. 9, p. 155-159).
Šioje srityje yra gerai žinomos farmacinės kompozicijos, turinčios atvirkštinės transkriptazės inhibitorių ir karnitino, ir atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus panaudojimas derinyje su karnitinu.
Karnitinas ir meldoniumas struktūriškai yra labai panašūs. Tačiau meldoniumo farmakologinis poveikis buvo priskirtas kaip veikiantis prieš karnitino poveikį. Taigi, šios srities specialistui nėra akivaizdu sujungti atvirkštinės transkriptazės inhibitorių su meldoniumu.
Netikėtas meldoniumo poveikis taip pat negali būti paaiškintas kitu aktyvumu. Kadangi meldoniumas nėra oksiduotas šiltakraujų gyvūnų ir žmonių organizme, jis negali būti laikomas kaip tiesioginio poveikio antioksidantas, kas iš principo išskiria jį iš redukuojančių vitaminų arba metabolitų, plačiai naudojamų zidovudino, lamivudino ir stavudino neigiamų reakcijų sutrukdymui.
Literatūroje nėra nurodyta, kad meldoniumas, kaip molekulė, gali dalyvauti elektronų pernešime mitochondrijų kvėpavimo grandinėje. Taigi, tai iš esmės taip pat skiriasi nuo kofermento Q10, nikotinamido ir panašių medžiagų, galimai turinčių tokį veikimo mechanizmą. Taip pat nėra duomenų, kad meldoniumas turi kurias nors antivirusines savybes.
Todėl netikėtai mes atradome meldoniumo, vieno arba terapinėse kompozicijose, turinčiose atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, pvz., zidovudiną, lamivudiną ir stavudiną ir meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų, gebėjimą iš esmės slopinti toksiškus neigiamus poveikius, sukeltus šiais antivirusiniais vaistais, konkrečiu atveju kardiomiopatiją ir neurotoksiškumą, nesusilpninat jų prieš tai nežinomo specifinio antivirusinio aktyvumo, ir tai iš esmės skiriasi nuo žinomų kompozicijų, turinčių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių.
Yra visiems žinoma, kad meldoniumas, kaip farmakologiškai aktyvi medžiaga, pasižymi ypač mažu toksiškumu (daugiau negu 25000 mg/kg peroraliai pelei), jis nėra nei teratogeninis, embriotoksinis, nei kancerogeninis ir praktiškai nedaro neigiamo poveikio žmogaus organizmui.
Mes atradome, kad tai yra taip pat chemiškai pakankamai inertinė medžiaga, kuri gali būti susijungusi į kompozicijas netgi su tokiomis sudėtingomis ir chemiškai jautriomis medžiagomis, kaip nukleozidų analogai, įskaitant zidovudiną lamivudiną ir stavudiną.
Mes atradome, kad terapinėje kompozicijoje meldoniumo santykis su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi gali būti nuo 1:100 iki 100:1. Eksperimentuose su kompozicijomis, turinčiomis, pavyzdžiui, zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo, mes nustatėme, kad meldoniumo santykis su zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu gali įvairuoti nuo 1:5 iki 5:1, vis dėlto santykiai nuo 1:2 iki 2:1 yra geresni.
Farmacinės kompozicijos taip pat gali būti paruoštos meldoniumo ir kitų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių pagrindu; meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų ir zidovudino, lamivudino arba stavudino kompozicijos nėra ribojantys pavyzdžiai.
Geriamose dozės formose zidovudino, lamivudino arba stavudino kiekis yra 5500 mg tabletėje, kapsulėje arba kitoje tinkamoje dozės formoje.
Terapinės kompozicijos, turinčios zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo, gali būti pagamintos tiek peroraliniam, tiek parenteraliniam įvedimui. Konkrečiais atvejais taip pat gali būti naudojamos transderminio įvedimo formos.
Peroraliniam įvedimui gali būti naudojamos kapsulės, tabletės, žirneliai, milteliai, sirupai ir kitos dozės formos, turinčios zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo ir tinkamos peroraliniam įvedimui, kurios, be zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo apima farmaciškai priimtinus užpildus. Šios terapinės formos gali būti paruošiamos plačiai žinomais peroralinės dozės formų būdais.
Zidovudino, lamivudino arba stavudino kiekis ir nurodyta zidovudino, lamivudino arba stavudino su meldoniumu kompozicijos dienos dozė duoda pakankamą zidovudino, lamivudino arba stavudino lygį žmogaus organizme ir paprastai sudaro 1-15 mg/kg žmonėms, atitinkamai 10-150 mg/kg pelėms. Tais atvejais, kai pateiktos kompozicijos atvirkštinės transkriptazės inhibitorius yra zidovudinas, lamividinas arba stavudinas, tabletės, kapsulės arba kitos zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo tinkamos peroraliniam vartojimui formos kompozicijos įprastai turi 10-300 mg zidovudino, lamivudino arba stavudino ir 5-1000 mg meldoniumo. Naudojant parenteralinį įvedimą šiai dozės formai rekomenduojama 10-20 mg/ml koncentracijos zidovudino, lamivudino arba stavudino ir 50-400 mg/ml koncentracijos meldoniumo.
Farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos meldoniumo ir kitų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, iliustruotą bet nesiribojančių zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu, pagrindu, kur atvirkštinės transkriptazės inhibitorius turi tokį patį santykį su meldoniumu kaip zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų farmacinėse kompozicijose.
Išradimo esmė yra iliustruota, bet nesiribojanti sekančiais pavyzdžiais.
Zidovudino ir meldoniumo farmacinių kompozicijų kardiotoksinis poveikis buvo ištirtas, įvedant jas į vyriškos lyties peles, kurių pradinė masė 15,69 ± 1,56 g per dvi savaites. Eksperimento metu gyvūnai buvo laikomi standartinėse laboratorinėse sąlygose 22 ± 0,5 °C temperatūroje ir 12 valandų šviesos/tamsos ciklu, maitinami standartiniu laboratoriniu gyvūnų maistu. Kontrolinei grupei (n=6) kasdien (1-oji ir 12-oji grupė) per pilvaplėvę buvo įvedama 10 ml 0,9% NaCI vandeninio tirpalo.
Eilėje eksperimentų gyvūnų bandomosioms grupėms (įskaitant kiekvienas 6 peles) per pilvaplėvę kasdien buvo skiriami sekantys tirpalai.
Eksperimentų serijos Nr. 1:
1- oji grupė - kontrolinė;
2- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCI tirpale;
3- oji grupė - 50 mg/kg zidovudino 0,9% NaCI tirpale;
4- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš zidovudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCI vandeniniame tirpale;
5- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCI tirpale ir 50 mg/kg zidovudino
0,9% NaCI tirpale;
Eksperimentų serijos N r. 2:
6- oji grupė - 50 mg/kg stavudino 0,9% NaCl tirpale;
7- oji grupė - 50 mg/kg lamivudino 0,9% NaCl tirpale;
8- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš stavudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCl vandeniniame tirpale;
9- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš lamivudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCl vandeniniame tirpale;
10- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale;
11- oji grupė -100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale ir 50 mg/kg stavudino
0,9% NaCl tirpale;
12- oji grupė -100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale ir 50 mg/kg lamivudino
0,9% NaCl tirpale;
13- oji grupė - kontrolinė.
15-ąją tyrimo dieną gyvūnai buvo numarinti, buvo išimtos širdys ir patalpintos į 10% formalino tirpalą. Imuno-histocheminiam tyrimui organai buvo fiksuoti parafinu ir supjaustyti 4 pm storio ruošiniais, kurie buvo nuspalvinti avidino-biotino imunohistocheminiu būdu, naudojant DAKO LSAB reagentų rinkinį. Turėdami nuo riebalų atskirtus preparatus, mes fiksavome juos su reagentus blokuojančia peroksidaze (vandenilio peroksidas ir natrio azidas 0,015 mol/l) 10 min., praplovėme izotoniniu buferiu (pH 7,6) ir po to inkubavome drėgnoje kameroje su triušio polikloniniais NFkBp65 antikūnais (Abcam, Ltd) (1:200) 4 °C 12 valandų.
Mes inkubavome preparatus su biotinilintu anti-ožkos IgG 30 min. kambario temperatūroje. Po to dalys buvo inkubuotos su fermentu žymėtu streptavidinu. Imunoperoksidazės spalvotos reakcijos vyko inkubuojant su diaminobenzidinu. Vykstant nuspalvinimo procedūroms, kaip teigiama kontrolė buvo pastoviai naudojami plaučių parenchima (olveolių makrofagai) ir kaip neigiama kontrolė buvo naudojamas audinys be pradinio apdorojimo pirminiais antikūnais. NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičius (tiek citoplazminiame, tiek branduoliniame nuspalvinimuose) buvo nustatytas akluoju būdu. Kiekybiniam įvertinimui buvo naudojama vaizdų analizės programinė įranga Motic Image, Motic ir Image ProPlus, Leica, 4000B. Visi ląstelių skaičiavimai buvo išreikšti kaip ląstelės per 1 mm2. Širdyje NF-kBp65 teigiami kardiomiocitų branduoliai buvo skaičiuojami padidinto galingumo laukuose (x400) ir buvo užfiksuotas jų bendras skaičius.
Rezultatai buvo pateikti kaip vidurkis ± SEM. Statistinio patikimumo analizei buvo naudojamas neporinis t-testas (Mann-Whitney U testas) pasitikėjimo lygiu P<0,05.
Buvo atrasta, kad palyginus su kontroline, AZT, stavudinas arba lamivudinas sukelia perivaskulinę edemą, miokardo riebalinio audinio degeneraciją ir infiltraciją su leukocitais, kas inicijuoja kardiomiocitų nekrozę. Meldoniumas, kuris buvo skiriamas kartu su AZT, lamivudinu arba stavudinu, ir meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino kompozicijos santykiu, pvz. 2:1, žymiai sumažino perivaskulinę arba griaučių edemą, apsaugojo nuo kardiomiocitų nekrozės, miokardo riebalinio audinio degeneracijos ir leukocitų infiltracijos.
Fig. 1. Bendras NF-kB teigiamų ląstelių skaičius širdies audinyje. Paaiškinimai: kontrolė - kontrolinė grupė, Mildr - meldoniumo grupė, AZT - AZT grupė, AZR+Mildr meldoniumo/AZT farmacinės kompozicijos grupė. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai kontrolinei grupei; # P<0,05 AZT grupei.
lentelė
NF-kBp65 teigiamos ląstelės pelės širdies audinyje, mm2
Kontrolinė Meldoniumo AZT Meldoniumo ir AZT
Vidurkis 22,7 27,9 88,1 36,8
Fig. 1 ir 1 lentelėje yra parodyti rezultatai, kurie patvirtina bendrą (lokalizuotą branduolyje ir citozolyje) NF-kBp65 aktyvaciją, sukeltą AZT, kuri yra statistiškai patikima (P<0,05), tuo tarpu meldoniumo/AZT farmacinė kompozicija pažeidžia miokardą iš esmės mažiau, ką akivaizdžiai parodo tas faktas, kad NF-kB aktyvumas, naudojant meldoniumo/AZT kompoziciją žymiai sumažėja, palyginus su AZT grupe. Toks pats rezultatas buvo gautas su grupe, kuriai meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai. Be to, kai meldoniumo ir meldoniumo/AZT kompozicijų pasiūlytas medicininis pritaikymas buvo panaudotas, NF-kBp65 aktyvumas nežymiai skyrėsi nuo sveikų kontrolinės grupės gyvūnų parametrų.
Fig. 2. bendras NF-kB teigiamų ląstelių skaičius širdies audinyje. Paaiškinimai: kontrolė - kontrolinė grupė, meldoniumas - meldoniumo grupė, stavudinas - stavudino grupė, lamivudinas - lamivudino grupė, stavudinas+meldoniumas stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos grupė, lamivudinas+meldoniumas lamivudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos grupė. Statistinis patikimumas yra apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai kontrolinei grupei; # P<0,05 stavudino grupei; $ <0,05 lamivudino grupei.
lentelė
NF-kBp65 teigiamos ląstelės pelės širdies audinyje, mm2
Kontrolinė Meldoniu mo Stavudi no Lamuvi dino Stavudino+ meldoniumo Lamuvidino+ meldoniumo
Vidurkis 34,7 38,8 92,5 100,1 36,6 64,3
Fig. 2 ir 2 lentelėje yra parodyti rezultatai, kurie patvirtina bendrą (lokalizuotą branduolyje ir citozolyje) NF-kBp65 aktyvaciją, sukeltą stavudino ir lamivudino, kuri yra statistiškai patikima (P<0,05), tuo tarpu meldoniumo/stavudino farmacinė kompozicija arba meldoniumo/lamivudino farmacinė kompozicija pažeidžia miokardą žymiai mažiau, ką akivaizdžiai parodo tas faktas, kad NF-kB aktyvumas, naudojant meldoniumo/stavudino kompoziciją arba meldoniumo/lamivudino kompoziciją žymiai sumažėja, palyginus su stavudino ir lamivudino grupe. Tokie patys rezultatai buvo gauti su grupėmis, kur meldoniumas ir lamivudinas arba stavudinas buvo skiriami atskirai. Be to, kai buvo naudojamos pasiūlytos kompozicijos, NF-kBp65 aktyvumas nežymiai skyrėsi nuo sveikų kontrolinės grupės gyvūnų parametrų.
nekrozės sritis % s
AZT
AZT+Mildr
Fig. 3. NF-kB teigiami kardiomiocitai pelės miokardo audinyje. Statistinis patikimumas yra apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai AZT grupei.
lentelė
Nekrozės sritis %
AZT AZT+meldoniumas
Vidurkis 11,7 5
NF-kBp65 aktyvacija, lokalizuota kardiomicitų branduolyje (Fig. 3 ir 3 lentelė) buvo stebima tik AZT ir AZT+meldoniumas grupėse. Konkrečiai šiuo apibrėžto meldoniumo ir AZT farmacinės kompozicijos panaudojimo atveju, NF-kB aktyvumo lygis buvo žymiai mažesnis, palyginus su AZT grupės parametrais (P<0,05). Toks pats rezultatas buvo gautas su grupe, kurioje meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai.
Fig. 4. NF-kB teigiami kardiomiocitai pelės miokardo audinyje. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai stavudino grupei. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip # P<0,05 santykinai lamivudino grupei.
lentelė
Nekrozės sritis %
Stavudino Lamivudino Stavudino+ meldoniumo Lamivudino+ meldoniumo
Vidurkis 3,3 6,6 2,0 4,4
NF-kBp65 aktyvacija, lokalizuota kardiomicitų branduolyje (Fig. 3 ir 3 lentelė) buvo stebima tik stavudinui ir lamivudinui ir meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinėms kompozicijoms. Konkrečiai šiuo apibrėžto meldoniumo/stavudino ir meldoniumo/lamivudino farmacinės kompozicijos panaudojimo atveju, NF-kB aktyvumo lygis buvo žymiai mažesnis, palyginus su stavudino ir lamivudino grupių parametrais (P<0,05). Toks pats rezultatas buvo gautas su grupėmis, kuriose meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai.
Tyrimas parodė, kad AZT iš esmės padidina tiek bendrą NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičių širdies audinyje, tiek NF-kBp65 kardiomicito branduolyje. Nežiūrint to, nurodytas paralelinis meldoniumo ir AZT, stavudino arba lamuvidino skyrimas ir meldoniumo ir AZT, meldoniumo ir stavudino farmacinė kompozicija arba meldoniumo ir lamivudino farmacinė kompozicija žymiai sumažina tiek bendrą NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičių širdies audinyje, tiek NF-kBp65 kardiomicito branduolyje.
Taip pat buvo gauti teigiami rezultatai su kitais meldoniumo/AZT, meldoniumo stavudino arba meldoniumo/lamivudino santykiais farmacinėje kompozicijoje, minimalūs atvirkštiniai poveikiai buvo nustatyti, jeigu meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino santykiai buvo nuo 5:1 iki 1:2.
Kadangi meldoniumo biotinkamumas yra labai aukštas vartojant jį peroraliai, buvo nustatyti meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinių kompozicijų daug mažesni toksiniai poveikiai, negu AZT, lamivudino arba stavudino terapinių formų, tiek įvedant parenteraliai, tiek enteraliai.
Taigi, rezultatai rodo, kad meldoniumo ir AZT, lamivudino arba stavudino skyrimas kartu ir farmacinių kompozicijų, turinčių meldoniumo, AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino skyrimas yra iš esmės skirtingi nuo AZT, lamivudino arba stavudino dėl toksinio poveikio miokardui ir neuronams. AZT, lamivudinas arba stavudinas iš esmės sukelia miokardo riebalų degeneraciją ir NFkBp65 aktyvaciją širdies audiniuose, tuo tarpu analogiškos AZT, lamivudino arba stavudino dozės farmacinėse kompozicijose su meldoniumu arba paralelinis naudojimas neduoda statistiškai patikimų duomenų apie miokardo pažeidimą.
Buvo atliekami tolesni eksperimentai tam, kad įsitikinti ar paralelinio meldoniumo arba AZT/meldoniumo kompozicijos, lamivudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos arba stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos panaudojimo taikymas turi kokį nors pranašumą, palyginus su AZT, stavudino, lamivudino panaudojimu NRTI neurotoksinių poveikių atžvilgiu. Šiam tikslui analogiško modulio eksperimente dvi savaites buvo nustatomos eksperimentinių gyvūnų neurologinės reakcijos. Šiam nustatymui buvo atliktas įprastas skausmo latentinio periodo riboto suspaudimo modelyje testas, o taip smegenų žievės neuronų degeneracinės transformacijos įvertinimas (molekuliniuiose ir išorinių granulių sluoksniuose).
Eksperimentai parodė, kad AZT, staduvinas arba lamivudinas išprovokuoja ryškią algeziją ir tuo pačiu sukelia trigubą (3 kartus didesnį) padidėjimą smegenų žievės degeneruotuose neuronuose, palyginus su kontroliniu. Tuo pačiu metu bendras meldoniumo panaudojimas su AZT, lamivudinu arba stavudinu arba AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo farmacinių kompozicijų panaudojimas, palyginus su sveikų kontrole, nesukėlė statistiškai žymaus degeneravusių neuronų skaičiaus padidėjimo smegenų žievėje, kas iš esmės parodo aprašytų kompozicijų pranašumą, palyginus su AZT, stavudino arba lamivudino panaudojimu.
Taigi, AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos arba bendras meldoniumo, AZT, l;amivudino arba stavudino skyrimas pozityviai skiriasi nuo AZT, stavudino arba lamivudino tuo, kad aprašyta kompozicija praktiškai nedaro esminio toksinio poveikio arba širdies, arba smegenų audiniams, jeigu dozės, turinčios AZT kiekis, kuris paimtas vienas sukelia esminio širdies ir smegenų žievės audinio pažeidimą yra taikomas per 14 dienų. Dėl to AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo kompozicijos arba bendras meldoniumo skyrimas su AZT, lamivudinu ir stavudinu skiriasi žymiai aukštesniu saugumo laipsniu, kai yra naudojamos jo kliniškai tinkamos dozės.
Meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos tiek peroraliniam ir parenteraliniam, tiek vietiniam vartojimui.
Parenteralinėms vartojimo formoms meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino kompozicija yra paruošiama arba kaip sausi sterilūs milteliai, skirti injekcijoms su arba be farmaciškai priimtino nešiklio, arba kaip tirpalai, skirti injekcijai/I.V. infuzijai. Injekcinėms tirpalų formoms yra paruošiami meldoniumo ir AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino tirpalai vandenyje, 0,9% NaCl, atitinkamos koncentracijos gliukozės vandeniniame tirpale arba farmaciškai priimtinuose buferiniuose tirpaluose, suderinamuose su abiem aktyviomis medžiagomis. Meldoniumo koncentracija injekcijų dozės formose gali būti iki 40%, tuo tarpu maksimali AZT, lamivudino arba stavudino koncentracija priklauso nuo AZT, lamivudino arba stavudino tirpumo atitinkamame tirpiklyje.
AZT/meldoniumo, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinių kompozicijų peroralinio vartojimo formos (tabletės su arba be apvalkalo, kapsulės, dražė, žirneliai, granulės, milteliai arba tirpalai) ir panašiai yra paruošiamos žinomais peroraliniu terapinių formų paruošimo būdais, kur farmaciškai priimtini užpildai (priedai) yra parenkami iš tokių, kurie yra chemiškai suderinami su AZT, lamivudinu arba stavudinu ir meldoniumu. AZT, lamivudino arba stavudino kiekis kiekvienoje peroralinio vartojimo dozėje yra 5-500 mg, geriau 15-40 mg arba 100-300 mg, tuo tarpu meldoniumo yra 5-4500 mg, geriau 20-600 mg.
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti tablečių gamybos forma:
Pavyzdys 1 Pavyzdys 2 Pavyzdys 3 Pavyzdys 4 Pavyzdys 5
AZT 100 mg 300 mg 300 mg 0 0
Lamivudinas 0 0 0 100 mg 150 mg
Meldoniumas 250 mg 600 mg 60 mg 200 mg 300 mg
Krakmolas 20 mg 40 mg 20 mg 20 mg 25 mg
Talkas 10 mg 20 mg 10 mg 10 mg 15 mg
Ca stearatas 1 mg 2 mg 1 mg 1 mg 1 mg
Pavyzdys 6 Pavyzdys 7 Pavyzdys 8 Pavyzdys 9 Pavyzdys 10
Lamivudinas 300 mg 0 0 0 0
Stavudinas 0 15 mg 20 mg 30 mg 40 mg
Meldoniumas 60 mg arba 600 mg 5 mg arba 30 mg 4 mg arba 100 mg 60 mg 80 mg
Krakmolas 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg
Talkas 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Ca stearatas 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti kapsulių gamybos forma:
Pavyzdys 11 Pavyzdys 12 Pavyzdys 13 Pavyzdys 14 Pavyzdys 15
AZT 100 mg 0 0 0 0
Lamivudinas 0 100 mg 0 0 0
Stavudinas 0 0 15 arba 20 mg 30 mg 40 mg
Meldoniumas 200 mg arba 250 mg 200 mg arba 250 mg 30 arba 40 mg 5, 15 arba 60 mg 20, 40 arba 80 mg
Aerozolis 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
Laktozė 66 mg 66 mg 66 mg 66 mg 66 mg
Talkas 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg
Ca stearatas 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti tirpalo arba/ir sirupo gamybos forma:
Pavyzdys 16 Pavyzdys 17 Pavyzdys 18
AZT 10 mg/ml 20 mg/ml 50 mg/ml
Meldoniumas 5 mg/ml arba 20 mg/ml 5 mg/ml arba 40 mg/ml 10 mg/ml arba 100 mg/ml
Metil-p- hidroksibenzoatas 0,20-0,60 g 0,20-0,60 g 0,20-0,60 g
Propil-p- hidroksibenzoatas 0,01-0,1 g 0,01-0,1 g 0,01-0,1 g
Propilenglikolis 6,15-8,30 g 6,15-8,30 g 6,15-8,30 g
Sorbitas 120,00-150,50 g 120,00-150,50 g 120,00-150,50 g
Glicerinas 10,00-15,00 g 10,00-15,00 g 10,00-15,00 g
Išvalytas vanduo 150 ml 150 ml 150 ml
Pavyzdys 19 Pavyzdys 20
Atvirkštinės transkriptazės inhibitorius 10 mg/ml lamivudino 1 mg/ml stavudino
Meldoniumas 5 mg/ml arba 20 mg/ml 1 mg/ml arba 5 mg/ml arba 40 mg/ml
Metil-p-hidroksibenzoatas 0,20-0,60 g 0,20-0,60 g
Propil-p- hidroksibenzoatas 0,01-0,1 g 0,01-0,1 g
Propilenglikolis 6,15-8,30 g 6,15-8,30 g
Sorbitas 120,00-150,50 g 120,00-150,50 g
Glicerinas 10,00-15,00 g 10,00-15,00 g
Išvalytas vanduo 150 ml 150 ml
Pramoninis pritaikomumas
Farmacinės kompozicijos, skirtos retrovirusų infekcijų gydymui, kurios turi vieną iš atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, t.y. zidovudino, lamivudino arba stavudino, kliniškai veiksmingą kiekį ir meldoniumo arba jo farmakologiškai priimtinos druskos, o taip pat farmaciškai priimtinų nešiklių, gali būti panaudotos standartinėje farmacinėje pramonėje.

Claims (15)

  1. FARMACINĖ KOMPOZICIJA, KURIOS PAGRINDĄ S U DARO ATVIRKŠTINĖS TRANSKRIPTAZĖS INHIBITORIUS IR MELDONIUMAS
    APIBRĖŽTIS
    1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus kliniškai veiksmingą kiekį ir meldoniumą arba jo farmaciškai priimtinos druską ir taip pat farmaciškai priimtinus užpildus.
  2. 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad atvirkštinės transkriptazės inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš zidovudino (AZT) (chemiškai: 3‘-azido-3‘-deoksitimidinas), lamivudino (chemiškai: (2R-cis-)-4-amino-1[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidonas) ir stavudino (chemiškai: 2‘,3‘-didehidro-3‘-deoksitimidinas).
  3. 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad apima meldoniumą ir/arba jo druską(as) tokiu kiekiu, kad meldoniumo/druskos(ų) masių santykis su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi yra nuo 100:1 iki 1:100, geriau nuo 20:1 iki 1:20, dar geriau nuo 5:1 iki 1:5, geriausiai nuo 2:1 iki 1:2.
  4. 4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą besiskirianti atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus 1-500 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-2500 mg kiekiu.
  5. 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti zidovudino 10-300 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-600 mg kiekiu.
  6. 6. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti lamivudino 10-300 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-600 mg kiekiu.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti stavudino 1 -40 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 1-300 mg kiekiu.
  8. 8. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu peroraliniam įvedimui arba po liežuviu ir tuo, kad ji yra tabletės (su arba be apvalkalo), kapsulės, dražė, žirnelio, miltelių arba tirpalo formos, kuri turi 0,1-5,0 g veikliųjų medžiagų, remiantis kiekvienos tabletės, kapsulės, žirnelio, piliulės arba miltelių formos mase, arba yra 0,5-40% tirpalas arba sirupas, skirtas peroraliniam vartojimui.
  9. 9. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu parenteraliniam įvedimui ir tuo, kad ji yra sterilūs milteliai, kurie turi 0,1-5,0 g veikliųjų medžiagų kiekvienoje parenteralinio įvedimo dozėje.
  10. 10. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu parenteraliniam įvedimui ir tuo, kad ji yra injekcinis tirpalas, kuris turi 1-200 mg/ml atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus ir 1-400 mg/ml meldoniumo ir/arba jo druskos(ų).
  11. 11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra naudojami 0,9% NaCI tirpalo formos.
  12. 12. Meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas gamybai vaisto, skirto neigiamo poveikio reakcijų sumažinimui arba eliminavimui, konkrečiai mitochondrijų pažeidimų sumažinimui arba išvengimui, ypatingai kardio- ir/arba neurotoksiškumo, sukelto atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais farmacinėse kompozicijose, sumažinimui arba išvengimui.
  13. 13. Panaudojimas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra skiriami mišinyje su vienu arba keliais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais arba atskirai vienu metu arba netrukus prieš arba netrukus po atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus(ių) skyrimo, geriau 0,9% NaCI tirpalo formos.
  14. 14. Panaudojimas pagal 12 arba 13 punktą besiskiriantis tuo, kad vartojimas yra peroralinis, parenteralinis arba vietinis.
  15. 15. Panaudojimas pagal 12 arba 13 arba 14 punktą besiskiriantis tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra skiriami kliniškai veiksmingo kiekio.
LT2008003A 2005-08-15 2008-01-18 Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas LT5524B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-05-95A LV13544B (en) 2005-08-15 2005-08-15 Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2008003A LT2008003A (lt) 2008-07-25
LT5524B true LT5524B (lt) 2008-10-27

Family

ID=37442067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2008003A LT5524B (lt) 2005-08-15 2008-01-18 Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7700576B2 (lt)
EP (1) EP1933823B1 (lt)
JP (1) JP5027809B2 (lt)
CN (1) CN101252925B (lt)
AR (1) AR066995A1 (lt)
AT (1) ATE493123T1 (lt)
DE (1) DE602006019293D1 (lt)
EE (1) EE05529B1 (lt)
ES (1) ES2361185T3 (lt)
HN (1) HN2006029085A (lt)
LT (1) LT5524B (lt)
LV (1) LV13544B (lt)
PE (1) PE20070233A1 (lt)
SV (1) SV2007002655A (lt)
UA (1) UA90162C2 (lt)
UY (1) UY29751A1 (lt)
WO (1) WO2007021164A1 (lt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102803199B (zh) 2009-06-25 2015-04-15 泰特拉有限公司 乙酰水杨酸盐
LV14848B (lv) * 2012-10-25 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Farmaceitiska kompoz&imacr;cija trimetilam&imacr;na-N-oks&imacr;da l&imacr;me&ncedil;a pazemin&amacr;&scaron;anai

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481218A (en) 1978-11-27 1984-11-06 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
WO1991017159A1 (en) 1990-05-02 1991-11-14 Iaf Biochem International Inc. 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
EP0560275A1 (en) 1992-03-11 1993-09-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481218A (en) 1978-11-27 1984-11-06 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
WO1991017159A1 (en) 1990-05-02 1991-11-14 Iaf Biochem International Inc. 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
EP0560275A1 (en) 1992-03-11 1993-09-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROCKLEHURST P, VOLMINK J.: "Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection.", COCHRANE DATABASE SYST REV., 2002, pages 003510
LEWIS W. ET AL.: "Zidovudine induces molecular, biochemical, and ultrastructural changes in rat skeletal muscle mitochondria", J. CLIN. INVEST., 1992, pages 1354 - 1360, XP002963913, DOI: doi:10.1172/JCI115722

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009504731A (ja) 2009-02-05
HN2006029085A (es) 2007-11-16
CN101252925B (zh) 2012-04-25
WO2007021164A1 (en) 2007-02-22
CN101252925A (zh) 2008-08-27
JP5027809B2 (ja) 2012-09-19
UY29751A1 (es) 2007-03-30
EP1933823B1 (en) 2010-12-29
UA90162C2 (ru) 2010-04-12
PE20070233A1 (es) 2007-06-08
ES2361185T3 (es) 2011-06-14
EE200800014A (et) 2008-06-16
DE602006019293D1 (de) 2011-02-10
EP1933823A1 (en) 2008-06-25
LV13544B (en) 2007-05-20
US20090137522A1 (en) 2009-05-28
AR066995A1 (es) 2009-09-30
US7700576B2 (en) 2010-04-20
LT2008003A (lt) 2008-07-25
SV2007002655A (es) 2007-04-12
ATE493123T1 (de) 2011-01-15
EE05529B1 (et) 2012-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20020169140A1 (en) Combination therapy for reduction of toxicity of chemotherapeutic agents
US5719132A (en) Compositions and methods of treating HIV with d4T, 5-fluorouracil/tegafur, and uracil
CA2633603C (en) Pharmaceutical combination
CN107898790A (zh) 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
JP2004517864A (ja) ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンａ３受容体アゴニストの使用
US10369166B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating ebola virus disease
JP2017141308A (ja) 細胞内ａｔｐ増強剤
EP1272897B1 (en) Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver
AU2001238124A1 (en) Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis,cirrhosis and fatty liver
Margot et al. In vitro combination studies of tenofovir and other nucleoside analogues with ribavirin against HIV-1
LT5524B (lt) Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas
WO2021205437A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating corona virus disease
CA2344172A1 (en) Antiviral combinations
RU2203047C2 (ru) Композиция для снижения содержания церамидов
TWI324927B (en) Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
MXPA03005382A (es) Terapia combinada de dapd con un inhibidor de inosino monofosfato dehidrogenasa.
US20140065246A1 (en) Intracellular calcium modulation for cancer treatment
US7745455B2 (en) Zalcitabine (ddC) boosted lamivudine (3TC) compositions for antiretroviral therapy
JP7414230B2 (ja) 抗血液悪性腫瘍薬
Blonk Clinical pharmacology of the HIV integrase inhibitor raltegravir: drug-drug interactions and pharmacokinetics
RU106840U1 (ru) Диспергируемая в воде лекарственная таблетка противотуберкулезного действия
KR20230044481A (ko) 감기약 및 항바이러스제
CA2284483A1 (en) Mixtures of at least two reverse transcriptase inhibitors and hydroxycarbamide, in particular for inhibiting retroviral spread

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20140808