LT5524B - Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas - Google Patents
Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas Download PDFInfo
- Publication number
- LT5524B LT5524B LT2008003A LT2008003A LT5524B LT 5524 B LT5524 B LT 5524B LT 2008003 A LT2008003 A LT 2008003A LT 2008003 A LT2008003 A LT 2008003A LT 5524 B LT5524 B LT 5524B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- meldonium
- pharmaceutical composition
- lamivudine
- reverse transcriptase
- stavudine
- Prior art date
Links
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 146
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 29
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 99
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims abstract description 90
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims abstract 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 4
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 2
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- -1 2: 1 Chemical compound 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282554 Erythrocebus Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004099 anaerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000009352 congenital transmission Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012303 cytoplasmic staining Methods 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940029101 lamivudine 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000010021 mitochondrial pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Naujos farmacinės kompozicijos, kurios turi vienąarba kelis atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, t.y. zidovudino, lamivudino arba stavudino kliniškai veiksmingą kiekį, ir meldoniumo, o taip pat farmaciškai priimtinų nešiklių. Buvo įrodyta, kad meldoniumo įtraukimas į šias farmacines kompozicijas iš esmės sumažina atvirkštinės transkriptazėsinhibitoriaus kardio ir neurotoksiškumą.
Description
Šis išradimas susijęs su meldoniumo ir farmacinių kompozicijų, skirtų toksiškumo, sukelto atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus tipo vaistų, sumažinimui, nauju terapiniu panaudojimu.
Žinomas technikos lygis
Yra žinoma, kad žmogaus imunodeficito viruso infekcija yra viena iš dažniausiai pasitaikančių labai pavojingų infekcijų, sudarančių apkrėstųjų 37,7 milijonų suaugusiųjų ir 2,2 milijonų vaikų 2004 pabaigoje. (Brocklehurst, P. et. ai. Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev. 2002, No.2).
Plačiausiai ŽIV/AIDS gydyme yra naudojami zidovudinas (AZR), stavudinas ir lamivudinas, kurie slopina polimerazę γ, fermentą, atsakingą už ŽIV-1 mitochondrijų dezoksiribonukleino rūgšties (mtDNA) replikaciją. Taigi, zidovudinas ir stavudinas ir lamivudinas blokuoja mitochondrijos formavimąsi ir sukelia kitus šalutinius poveikius.
Meldoniumas, chemiškai 3-(2,2,2-trimetilhidrazino)propionatas yra aprašytas US 4481218 (INST Organicheskogo Sinteza AK (SU)) 1982.07.08.
Meldoniumas yra plačiai taikomas medicinoje kaip antiišeminis ir antistresinis vaistas įvairių širdies-kraujagyslių ligų ir kitų patologijų, įskaitant išemiją, gydymui.
Zidovudinas, chemiškai 3‘-azido-3‘-deoksitimidinas; azidotimidinas; arba AZT yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius. Zidovudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai buvo atskleisti US 4724232 (Burroughs VVellcome Co (US)) 1985.09.17.
Zidovudino prekyboje galima įsigyti kaip 100 mg kapsules, 300 mg tabletes, 10 mg/ml 20 ml vienkartinio naudojimo buteliuke ir 50 mg/5ml 240 ml sirupe.
Lamivudinas, chemiškai (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5il]-2(l H)-pirimidinonas; (-)-2‘-deoksi-3‘-tiacitidinas; (-)-1 -[(2R,5S)-2-(hidroksimetil)-1,3oksatiolan-5-il)citozinas; arba 3TC yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius.
Lamivudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai yra atskleisti
WO 9117159 (IAF Biochem INT (CA)) 1991.05.02.
Lamivudino prekyboje galima įsigyti kaip 100 mg, 150 mg ir 300 mg tabletes; 10 mg/ml 240 ml geriamo tirpalo.
Stavudinas, chemiškai 2‘,3‘-didehidro-3‘-deoksitimidinas; 1-(2,3-dideoksi-pglicero-pent-2-enofuranozil)timinas; 3‘-deoksi-2‘-timidinenas yra atvirkštinės transkriptazės inhibitorius. Stavudino ir giminingų junginių terapiniai panaudojimai ir jų gavimo būdai buvo atskleisti US 5130421 (Bristol Myers Co (US)) 1991.04.29.
Stavudino prekyboje galima įsigyti kaip 15 mg, 20 mg, 30 mg ir 40 mg kapsules; ir 1 mg/ml 200 ml geriamo tirpalo.
Yra žinomas keletas būdų kaip gali būti apribotos neigiamos reakcijos, sukeltos zidovudino, stavudino ir lamivudino toksiškumu. Nepaisant to, nė vienas iš jų tuo pačiu metu nedaro poveikio tiek kardiomiocitų, tiek neuronų funkcionavimui.
Siekiant sumažinti mitochondrijų pakenkimą, konkrečiais atvejais yra rekomenduojamas papildomas antioksidantų, pvz., didelėmis dozėmis vitamino C ir vitamino E, panaudojimas (Brocklehurst, P, et ai. Antiretrovirals for Reducing the Risk od Mother-to-Child Transmission of HIV Infection. Cochrane Database Syst Rev., 2002, no. 2; Fichtenbaum, C. J. Coronary Heart Disease Risk, Dyslipidemia, and Management in HlV-Infected Persons. HIV Clin Trials. 2004 Nov-Dec, vol. 5, No. 6, p. 416-433).
Bandymais su pelėmis yra įrodyta, kad vitamino C 1250 mg/ml dienos dozės ir vitamino E 75 mg/kg dienos dozės apsaugo mitochondriją nuo oksidacinio streso, o taip pat sumažina aspartato aminotransferazės (AST) ir laktato dehidrogenazės (LDH) aktyvumą ir taip pat apriboja nuo mitochondrinės ultrastruktūros pažeidimo. Kreatino kinazės (CK) aktyvumas taip pat sumažėja, kuris pastiprinamas zidovudino taikymo atveju (Peters, B. S. et ai. Mitochondrial Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan. vol. 86, No. 1, p. 5-15).
Kofermentas Q10 gali būti laikomas kaip kita medžiaga, galinti turėti teigiamos įtakos zidovudino neigiamų reakcijų sutrukdymui, aktyvuojant elektronų pernešimą kvėpavimo grandinėje; manoma, kad riboflavinas, tokoferolis, sukcinatai, askorbino rūgštis, menadionas ir nikotinamidas slopina kvėpavimo grandinės blokavimą (Larsson, N. G., et ai. Mitichondrial Myopathies. Actą Physiol Scand. 2001, No. 171, p. 225-233);
WO 9705864 (Sigma TAU IND Farmaceuti (IT); Mendes SRL (IT); Moretti
Sonia (IT) 1996.07.19 pateikia informaciją, liečiančią naują L-karnitino, jo darinių ir jų farmakoligiškai priimtinų druskų derinyje su antiretrovirusiniais vaistais, skirtų keramido lygių sumažinimui, padidinant aukščiau minėtų antiretrovirusinių vaistų aktyvumą, panaudojimą ŽIV ir AIDS infekcijos terapiniam gydymui ir imuninės sistemos, veikiamos šių vaistų, sustiprinimui.
EP0560275 A (Sigma TAU IND Farmaceuti (IT)) 1993.03.09 buvo atskleistas L-karnitino ir jo farmakologiškai priimtinų druskų naujas panaudojimas ŽIV serologiškai teigiamų pacientų karnitino išeikvojimo gydymui.
Išradimo aprašymas
Technikos uždavinys
Zidovudinas (AZT), stavudinas ir lamivudinas, kurie slopina polimerazę γ, fermentą, atsakingą už ŽIV-1 mitochondrijų dezoksiribonukleininės rūgšties replikaciją, yra plačiausiai naudojami AIDS gydymui. Tokiu būdu zidovudinas ir stavudinas ir lamivudinas blokuoja naujos mitochondrijos susidarymą.
Tačiau vaistų dozės formos ir kompozicijos, turinčios AZT, stavudino ir lamivudino, turi didelį trūkumą dėl jų riboto panaudojimo, susijusio su AZT, stavudino ir lamivudino toksiškumo neigimais poveikiais (Lewis, W, et ai. Zidovudine Induces Molecular, Biochemical, and Ultrastructural Changes in Rat Skeletai Musele Mitochondria. Journal of Clin Invest. 1992 Apr, vol. 89, No. 4. p. 1354-1210; Szabados, E, et ai. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADP-ribose Polymeraze in the Development of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med. 1999 Feb, vol. 14, No. 3-4, p. 189-197; Blanco, F. First-line Therapy and Mitochondrial Damage: Different Nucleosides, Different Findings. HIV Clin Trials. 2003 Jan-Feb, vol. 4, No. 1, p. 11-19; Bishop, J. B, et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiąuantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Follovving in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517).
AZT toksiškumas didžia dalimi yra taip pat susijęs su jo gebėjimu įsiskverbti į mitochondrijas (Nusbaum, N. J. AZT Incorporation into Mitochondria: Study in Human Myeloid Cell Line. DNA Cell Biol., 1996, No. 15, p. 363-366), kas sukelia mtDNR ir citochromo C (CYC) eliminavimą jose. Šiuo metu yra pastebėtas oksidacinio fosforilinimo fermentų mažėjantis aktyvumas. Tai sukelia mitochondrijų gaminamo adenozino trifosfato (ATP) lygio sumažėjimą ir reaktyviųjų deguonies formų (ROS) akumuliaciją, todėl ląstelių anaerobinis kvėpavimas intensyvėja ir kaupiasi laktatas.
Zidovudino ir lamivudino toksiniai poveikiai kliniškai atsiranda kaip raumenų ląstelių miopatija, kurią sukelia mitochondrijų patologijos, kurios, be to, atsiranda dėl pačios ŽIV infekcijos (Peters, B. S. et ai. Myopathy Associated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS. Q J Med. 1993 Jan, vol. 86, No. 1, p. 5-15; Bakker, H. D. et ai. Vitamin-Responsive Complex-1 Deficiency in a Myopathic Patient with Increased Activity of the Terminai Respiratory Chain and Lactic Acidosis. J Inherit Metab Dis. 1994, No. 17, p. 196-204; Sulkowski, M. S. et ai. Hepatic Steanosis and Antiretroviral Drug Ūse Among Adults Co-infected with HIV and Hepatitis C Virus. AIDS. 2005 Mar 24, vol. 19, No. 6, p. 585-592; Lichterfeld, M., et ai. Fatty Liver and Increased Serum Lactate in a Woman with HIV. Dtsch Med VVochenschr. 2003 Jan 17, vol. 98, No. 3, p. 81-84; De la Asuncion, J. G., et ai. AZT Induces Oxidative Damage to Cardiac Mitochondria: Protective Effect of Vitamine C and E. Life Sci. 2004 Nov 19, vol. 76, No. 1, p. 29-56; Bishop, J. B., et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiquantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Following in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517).
Mitochondrijos pažeidimas paprastai pradžioje veikia raumenų ląstelių funkcionavimą kadangi pastarosios pasižymi dideliu energijos sukaupimu (Larsson, N. G. etai. Mitochondrial Myopathies. Actą Physiol Scand. 2001, No. 171, p. 225-233).
Tai yra širdies raumuo, kuris yra labiausiai veikiamas miopatijų (Szabados, E., et ai. Role of Reactive Oxygen Species and Poly-ADP-ribose Polymeraze in the Development of AZT-induced Cardiomyopathy in Rat. Free Radic Biol Med. 1999 Feb, No. 14, p. 3-4 and 189-197; Bishop, J. B., et ai. Mitochondrial Damage Revealed by Morphometric and Semiųuantitative Analysis of Mouse Pup Cardiomyocytes Following in Utero and Postnatal Exposure to Zidovudine and Lamivudine. Toxicol Sci. 2004, vol. 81, No. 2, p. 512-517; Gerschenson, M., et ai. Fetal Mitochondrial Heart and Skeletai Musele Damage in Erythrocebus Patas Monkeys Exposed in Utero to 3‘-azido-3‘deoxythymidine. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000 May 1, vol. 16, No. 7, p. 635-626).
Zidovudinas ir kiti nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NRTIs) (lamivudinas ir stavudinas) taip pat dažnai sukelia sensorinę neuropatiją, kas prisideda prie paciento gyvenimo kokybės pablogėjimo (Cherry et ak, J Clin Virol 2003, 26:195207).
Pagrindinė problema yra surasti agentus, kurie mažina toksiškumą, sukeltą atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus tipo vaistais. Tokie agentai įgalintų panaudoti atvirkštinės transkriptazės inhibitorių veiksmingas dozes su nedideliais neigiamais poveikiais.
Techninis sprendimas
Kol buvo dedamos pastangos pagaminti farmacinę kompoziciją, skirtą retrovirusų infekcijos gydymui, pasižyminčią iš esmės nedideliu toksiškumu, mes netikėtai suradome, kad dozės, adekvačios terapinėms, naudojamoms klinikoje su farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis meldoniumo [3-(2,2,2trimetilhidrazin)propionato dihidratas], vaisto, skirto širdies nepakankamumo gydymui, skiriamo kartu su arba naudojamo farmacinėje kompozicijoje su zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu arba bet kuriuo kitu kliniškai priimtinu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi, veiksmingai užkerta kelią miocitų, konkrečiai kardiomiocitų pažeidimui, kurį sukelia atvirkštinė transkriptazės inhibitoriai, įskaitant zidovudiną lamivudiną ir stadivudiną.
Buvo pasiūlyta eilė medžiagų, skirtų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių toksiškumo sumažinimui.
Taigi, meldoniumo, kuris yra žinomas kaip žeminantis karnitino lygį ir mažinantis karnitino palmitoiltransferazės aktyvumą kardioapsauginis poveikis buvo nelauktas ir stebinantis (Dambrova, M., et ai. Mildronate: Cardioprotective Action through Carnitine-Lovvering Effect. Trends Cardiovasc Med. 2002, No. 9, p. 155-159).
Šioje srityje yra gerai žinomos farmacinės kompozicijos, turinčios atvirkštinės transkriptazės inhibitorių ir karnitino, ir atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus panaudojimas derinyje su karnitinu.
Karnitinas ir meldoniumas struktūriškai yra labai panašūs. Tačiau meldoniumo farmakologinis poveikis buvo priskirtas kaip veikiantis prieš karnitino poveikį. Taigi, šios srities specialistui nėra akivaizdu sujungti atvirkštinės transkriptazės inhibitorių su meldoniumu.
Netikėtas meldoniumo poveikis taip pat negali būti paaiškintas kitu aktyvumu. Kadangi meldoniumas nėra oksiduotas šiltakraujų gyvūnų ir žmonių organizme, jis negali būti laikomas kaip tiesioginio poveikio antioksidantas, kas iš principo išskiria jį iš redukuojančių vitaminų arba metabolitų, plačiai naudojamų zidovudino, lamivudino ir stavudino neigiamų reakcijų sutrukdymui.
Literatūroje nėra nurodyta, kad meldoniumas, kaip molekulė, gali dalyvauti elektronų pernešime mitochondrijų kvėpavimo grandinėje. Taigi, tai iš esmės taip pat skiriasi nuo kofermento Q10, nikotinamido ir panašių medžiagų, galimai turinčių tokį veikimo mechanizmą. Taip pat nėra duomenų, kad meldoniumas turi kurias nors antivirusines savybes.
Todėl netikėtai mes atradome meldoniumo, vieno arba terapinėse kompozicijose, turinčiose atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, pvz., zidovudiną, lamivudiną ir stavudiną ir meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų, gebėjimą iš esmės slopinti toksiškus neigiamus poveikius, sukeltus šiais antivirusiniais vaistais, konkrečiu atveju kardiomiopatiją ir neurotoksiškumą, nesusilpninat jų prieš tai nežinomo specifinio antivirusinio aktyvumo, ir tai iš esmės skiriasi nuo žinomų kompozicijų, turinčių atvirkštinės transkriptazės inhibitorių.
Yra visiems žinoma, kad meldoniumas, kaip farmakologiškai aktyvi medžiaga, pasižymi ypač mažu toksiškumu (daugiau negu 25000 mg/kg peroraliai pelei), jis nėra nei teratogeninis, embriotoksinis, nei kancerogeninis ir praktiškai nedaro neigiamo poveikio žmogaus organizmui.
Mes atradome, kad tai yra taip pat chemiškai pakankamai inertinė medžiaga, kuri gali būti susijungusi į kompozicijas netgi su tokiomis sudėtingomis ir chemiškai jautriomis medžiagomis, kaip nukleozidų analogai, įskaitant zidovudiną lamivudiną ir stavudiną.
Mes atradome, kad terapinėje kompozicijoje meldoniumo santykis su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi gali būti nuo 1:100 iki 100:1. Eksperimentuose su kompozicijomis, turinčiomis, pavyzdžiui, zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo, mes nustatėme, kad meldoniumo santykis su zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu gali įvairuoti nuo 1:5 iki 5:1, vis dėlto santykiai nuo 1:2 iki 2:1 yra geresni.
Farmacinės kompozicijos taip pat gali būti paruoštos meldoniumo ir kitų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių pagrindu; meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų ir zidovudino, lamivudino arba stavudino kompozicijos nėra ribojantys pavyzdžiai.
Geriamose dozės formose zidovudino, lamivudino arba stavudino kiekis yra 5500 mg tabletėje, kapsulėje arba kitoje tinkamoje dozės formoje.
Terapinės kompozicijos, turinčios zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo, gali būti pagamintos tiek peroraliniam, tiek parenteraliniam įvedimui. Konkrečiais atvejais taip pat gali būti naudojamos transderminio įvedimo formos.
Peroraliniam įvedimui gali būti naudojamos kapsulės, tabletės, žirneliai, milteliai, sirupai ir kitos dozės formos, turinčios zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo ir tinkamos peroraliniam įvedimui, kurios, be zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo apima farmaciškai priimtinus užpildus. Šios terapinės formos gali būti paruošiamos plačiai žinomais peroralinės dozės formų būdais.
Zidovudino, lamivudino arba stavudino kiekis ir nurodyta zidovudino, lamivudino arba stavudino su meldoniumu kompozicijos dienos dozė duoda pakankamą zidovudino, lamivudino arba stavudino lygį žmogaus organizme ir paprastai sudaro 1-15 mg/kg žmonėms, atitinkamai 10-150 mg/kg pelėms. Tais atvejais, kai pateiktos kompozicijos atvirkštinės transkriptazės inhibitorius yra zidovudinas, lamividinas arba stavudinas, tabletės, kapsulės arba kitos zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo tinkamos peroraliniam vartojimui formos kompozicijos įprastai turi 10-300 mg zidovudino, lamivudino arba stavudino ir 5-1000 mg meldoniumo. Naudojant parenteralinį įvedimą šiai dozės formai rekomenduojama 10-20 mg/ml koncentracijos zidovudino, lamivudino arba stavudino ir 50-400 mg/ml koncentracijos meldoniumo.
Farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos meldoniumo ir kitų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, iliustruotą bet nesiribojančių zidovudinu, lamivudinu arba stavudinu, pagrindu, kur atvirkštinės transkriptazės inhibitorius turi tokį patį santykį su meldoniumu kaip zidovudino, lamivudino arba stavudino ir meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinų druskų farmacinėse kompozicijose.
Išradimo esmė yra iliustruota, bet nesiribojanti sekančiais pavyzdžiais.
Zidovudino ir meldoniumo farmacinių kompozicijų kardiotoksinis poveikis buvo ištirtas, įvedant jas į vyriškos lyties peles, kurių pradinė masė 15,69 ± 1,56 g per dvi savaites. Eksperimento metu gyvūnai buvo laikomi standartinėse laboratorinėse sąlygose 22 ± 0,5 °C temperatūroje ir 12 valandų šviesos/tamsos ciklu, maitinami standartiniu laboratoriniu gyvūnų maistu. Kontrolinei grupei (n=6) kasdien (1-oji ir 12-oji grupė) per pilvaplėvę buvo įvedama 10 ml 0,9% NaCI vandeninio tirpalo.
Eilėje eksperimentų gyvūnų bandomosioms grupėms (įskaitant kiekvienas 6 peles) per pilvaplėvę kasdien buvo skiriami sekantys tirpalai.
Eksperimentų serijos Nr. 1:
1- oji grupė - kontrolinė;
2- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCI tirpale;
3- oji grupė - 50 mg/kg zidovudino 0,9% NaCI tirpale;
4- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš zidovudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCI vandeniniame tirpale;
5- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCI tirpale ir 50 mg/kg zidovudino
0,9% NaCI tirpale;
Eksperimentų serijos N r. 2:
6- oji grupė - 50 mg/kg stavudino 0,9% NaCl tirpale;
7- oji grupė - 50 mg/kg lamivudino 0,9% NaCl tirpale;
8- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš stavudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCl vandeniniame tirpale;
9- oji grupė - 150 mg/kg farmacinės kompozicijos, susidedančios iš lamivudino ir meldoniumo 1:2 (nuo masės), ištirpintos 0,9% NaCl vandeniniame tirpale;
10- oji grupė - 100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale;
11- oji grupė -100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale ir 50 mg/kg stavudino
0,9% NaCl tirpale;
12- oji grupė -100 mg/kg meldoniumo 0,9% NaCl tirpale ir 50 mg/kg lamivudino
0,9% NaCl tirpale;
13- oji grupė - kontrolinė.
15-ąją tyrimo dieną gyvūnai buvo numarinti, buvo išimtos širdys ir patalpintos į 10% formalino tirpalą. Imuno-histocheminiam tyrimui organai buvo fiksuoti parafinu ir supjaustyti 4 pm storio ruošiniais, kurie buvo nuspalvinti avidino-biotino imunohistocheminiu būdu, naudojant DAKO LSAB reagentų rinkinį. Turėdami nuo riebalų atskirtus preparatus, mes fiksavome juos su reagentus blokuojančia peroksidaze (vandenilio peroksidas ir natrio azidas 0,015 mol/l) 10 min., praplovėme izotoniniu buferiu (pH 7,6) ir po to inkubavome drėgnoje kameroje su triušio polikloniniais NFkBp65 antikūnais (Abcam, Ltd) (1:200) 4 °C 12 valandų.
Mes inkubavome preparatus su biotinilintu anti-ožkos IgG 30 min. kambario temperatūroje. Po to dalys buvo inkubuotos su fermentu žymėtu streptavidinu. Imunoperoksidazės spalvotos reakcijos vyko inkubuojant su diaminobenzidinu. Vykstant nuspalvinimo procedūroms, kaip teigiama kontrolė buvo pastoviai naudojami plaučių parenchima (olveolių makrofagai) ir kaip neigiama kontrolė buvo naudojamas audinys be pradinio apdorojimo pirminiais antikūnais. NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičius (tiek citoplazminiame, tiek branduoliniame nuspalvinimuose) buvo nustatytas akluoju būdu. Kiekybiniam įvertinimui buvo naudojama vaizdų analizės programinė įranga Motic Image, Motic ir Image ProPlus, Leica, 4000B. Visi ląstelių skaičiavimai buvo išreikšti kaip ląstelės per 1 mm2. Širdyje NF-kBp65 teigiami kardiomiocitų branduoliai buvo skaičiuojami padidinto galingumo laukuose (x400) ir buvo užfiksuotas jų bendras skaičius.
Rezultatai buvo pateikti kaip vidurkis ± SEM. Statistinio patikimumo analizei buvo naudojamas neporinis t-testas (Mann-Whitney U testas) pasitikėjimo lygiu P<0,05.
Buvo atrasta, kad palyginus su kontroline, AZT, stavudinas arba lamivudinas sukelia perivaskulinę edemą, miokardo riebalinio audinio degeneraciją ir infiltraciją su leukocitais, kas inicijuoja kardiomiocitų nekrozę. Meldoniumas, kuris buvo skiriamas kartu su AZT, lamivudinu arba stavudinu, ir meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino kompozicijos santykiu, pvz. 2:1, žymiai sumažino perivaskulinę arba griaučių edemą, apsaugojo nuo kardiomiocitų nekrozės, miokardo riebalinio audinio degeneracijos ir leukocitų infiltracijos.
Fig. 1. Bendras NF-kB teigiamų ląstelių skaičius širdies audinyje. Paaiškinimai: kontrolė - kontrolinė grupė, Mildr - meldoniumo grupė, AZT - AZT grupė, AZR+Mildr meldoniumo/AZT farmacinės kompozicijos grupė. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai kontrolinei grupei; # P<0,05 AZT grupei.
lentelė
| NF-kBp65 teigiamos ląstelės pelės širdies audinyje, mm2 | ||||
| Kontrolinė | Meldoniumo | AZT | Meldoniumo ir AZT | |
| Vidurkis | 22,7 | 27,9 | 88,1 | 36,8 |
Fig. 1 ir 1 lentelėje yra parodyti rezultatai, kurie patvirtina bendrą (lokalizuotą branduolyje ir citozolyje) NF-kBp65 aktyvaciją, sukeltą AZT, kuri yra statistiškai patikima (P<0,05), tuo tarpu meldoniumo/AZT farmacinė kompozicija pažeidžia miokardą iš esmės mažiau, ką akivaizdžiai parodo tas faktas, kad NF-kB aktyvumas, naudojant meldoniumo/AZT kompoziciją žymiai sumažėja, palyginus su AZT grupe. Toks pats rezultatas buvo gautas su grupe, kuriai meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai. Be to, kai meldoniumo ir meldoniumo/AZT kompozicijų pasiūlytas medicininis pritaikymas buvo panaudotas, NF-kBp65 aktyvumas nežymiai skyrėsi nuo sveikų kontrolinės grupės gyvūnų parametrų.
Fig. 2. bendras NF-kB teigiamų ląstelių skaičius širdies audinyje. Paaiškinimai: kontrolė - kontrolinė grupė, meldoniumas - meldoniumo grupė, stavudinas - stavudino grupė, lamivudinas - lamivudino grupė, stavudinas+meldoniumas stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos grupė, lamivudinas+meldoniumas lamivudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos grupė. Statistinis patikimumas yra apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai kontrolinei grupei; # P<0,05 stavudino grupei; $ <0,05 lamivudino grupei.
lentelė
| NF-kBp65 teigiamos ląstelės pelės širdies audinyje, mm2 | ||||||
| Kontrolinė | Meldoniu mo | Stavudi no | Lamuvi dino | Stavudino+ meldoniumo | Lamuvidino+ meldoniumo | |
| Vidurkis | 34,7 | 38,8 | 92,5 | 100,1 | 36,6 | 64,3 |
Fig. 2 ir 2 lentelėje yra parodyti rezultatai, kurie patvirtina bendrą (lokalizuotą branduolyje ir citozolyje) NF-kBp65 aktyvaciją, sukeltą stavudino ir lamivudino, kuri yra statistiškai patikima (P<0,05), tuo tarpu meldoniumo/stavudino farmacinė kompozicija arba meldoniumo/lamivudino farmacinė kompozicija pažeidžia miokardą žymiai mažiau, ką akivaizdžiai parodo tas faktas, kad NF-kB aktyvumas, naudojant meldoniumo/stavudino kompoziciją arba meldoniumo/lamivudino kompoziciją žymiai sumažėja, palyginus su stavudino ir lamivudino grupe. Tokie patys rezultatai buvo gauti su grupėmis, kur meldoniumas ir lamivudinas arba stavudinas buvo skiriami atskirai. Be to, kai buvo naudojamos pasiūlytos kompozicijos, NF-kBp65 aktyvumas nežymiai skyrėsi nuo sveikų kontrolinės grupės gyvūnų parametrų.
nekrozės sritis % s
AZT
AZT+Mildr
Fig. 3. NF-kB teigiami kardiomiocitai pelės miokardo audinyje. Statistinis patikimumas yra apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai AZT grupei.
lentelė
| Nekrozės sritis % | ||
| AZT | AZT+meldoniumas | |
| Vidurkis | 11,7 | 5 |
NF-kBp65 aktyvacija, lokalizuota kardiomicitų branduolyje (Fig. 3 ir 3 lentelė) buvo stebima tik AZT ir AZT+meldoniumas grupėse. Konkrečiai šiuo apibrėžto meldoniumo ir AZT farmacinės kompozicijos panaudojimo atveju, NF-kB aktyvumo lygis buvo žymiai mažesnis, palyginus su AZT grupės parametrais (P<0,05). Toks pats rezultatas buvo gautas su grupe, kurioje meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai.
Fig. 4. NF-kB teigiami kardiomiocitai pelės miokardo audinyje. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip * P<0,05 santykinai stavudino grupei. Statistinis patikimumas buvo apskaičiuotas kaip # P<0,05 santykinai lamivudino grupei.
lentelė
| Nekrozės sritis % | ||||
| Stavudino | Lamivudino | Stavudino+ meldoniumo | Lamivudino+ meldoniumo | |
| Vidurkis | 3,3 | 6,6 | 2,0 | 4,4 |
NF-kBp65 aktyvacija, lokalizuota kardiomicitų branduolyje (Fig. 3 ir 3 lentelė) buvo stebima tik stavudinui ir lamivudinui ir meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinėms kompozicijoms. Konkrečiai šiuo apibrėžto meldoniumo/stavudino ir meldoniumo/lamivudino farmacinės kompozicijos panaudojimo atveju, NF-kB aktyvumo lygis buvo žymiai mažesnis, palyginus su stavudino ir lamivudino grupių parametrais (P<0,05). Toks pats rezultatas buvo gautas su grupėmis, kuriose meldoniumas ir AZT buvo skiriami atskirai.
Tyrimas parodė, kad AZT iš esmės padidina tiek bendrą NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičių širdies audinyje, tiek NF-kBp65 kardiomicito branduolyje. Nežiūrint to, nurodytas paralelinis meldoniumo ir AZT, stavudino arba lamuvidino skyrimas ir meldoniumo ir AZT, meldoniumo ir stavudino farmacinė kompozicija arba meldoniumo ir lamivudino farmacinė kompozicija žymiai sumažina tiek bendrą NF-kBp65 teigiamų ląstelių skaičių širdies audinyje, tiek NF-kBp65 kardiomicito branduolyje.
Taip pat buvo gauti teigiami rezultatai su kitais meldoniumo/AZT, meldoniumo stavudino arba meldoniumo/lamivudino santykiais farmacinėje kompozicijoje, minimalūs atvirkštiniai poveikiai buvo nustatyti, jeigu meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino santykiai buvo nuo 5:1 iki 1:2.
Kadangi meldoniumo biotinkamumas yra labai aukštas vartojant jį peroraliai, buvo nustatyti meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinių kompozicijų daug mažesni toksiniai poveikiai, negu AZT, lamivudino arba stavudino terapinių formų, tiek įvedant parenteraliai, tiek enteraliai.
Taigi, rezultatai rodo, kad meldoniumo ir AZT, lamivudino arba stavudino skyrimas kartu ir farmacinių kompozicijų, turinčių meldoniumo, AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino skyrimas yra iš esmės skirtingi nuo AZT, lamivudino arba stavudino dėl toksinio poveikio miokardui ir neuronams. AZT, lamivudinas arba stavudinas iš esmės sukelia miokardo riebalų degeneraciją ir NFkBp65 aktyvaciją širdies audiniuose, tuo tarpu analogiškos AZT, lamivudino arba stavudino dozės farmacinėse kompozicijose su meldoniumu arba paralelinis naudojimas neduoda statistiškai patikimų duomenų apie miokardo pažeidimą.
Buvo atliekami tolesni eksperimentai tam, kad įsitikinti ar paralelinio meldoniumo arba AZT/meldoniumo kompozicijos, lamivudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos arba stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos panaudojimo taikymas turi kokį nors pranašumą, palyginus su AZT, stavudino, lamivudino panaudojimu NRTI neurotoksinių poveikių atžvilgiu. Šiam tikslui analogiško modulio eksperimente dvi savaites buvo nustatomos eksperimentinių gyvūnų neurologinės reakcijos. Šiam nustatymui buvo atliktas įprastas skausmo latentinio periodo riboto suspaudimo modelyje testas, o taip smegenų žievės neuronų degeneracinės transformacijos įvertinimas (molekuliniuiose ir išorinių granulių sluoksniuose).
Eksperimentai parodė, kad AZT, staduvinas arba lamivudinas išprovokuoja ryškią algeziją ir tuo pačiu sukelia trigubą (3 kartus didesnį) padidėjimą smegenų žievės degeneruotuose neuronuose, palyginus su kontroliniu. Tuo pačiu metu bendras meldoniumo panaudojimas su AZT, lamivudinu arba stavudinu arba AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo farmacinių kompozicijų panaudojimas, palyginus su sveikų kontrole, nesukėlė statistiškai žymaus degeneravusių neuronų skaičiaus padidėjimo smegenų žievėje, kas iš esmės parodo aprašytų kompozicijų pranašumą, palyginus su AZT, stavudino arba lamivudino panaudojimu.
Taigi, AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo farmacinės kompozicijos arba bendras meldoniumo, AZT, l;amivudino arba stavudino skyrimas pozityviai skiriasi nuo AZT, stavudino arba lamivudino tuo, kad aprašyta kompozicija praktiškai nedaro esminio toksinio poveikio arba širdies, arba smegenų audiniams, jeigu dozės, turinčios AZT kiekis, kuris paimtas vienas sukelia esminio širdies ir smegenų žievės audinio pažeidimą yra taikomas per 14 dienų. Dėl to AZT/meldoniumo, lamivudino/meldoniumo arba stavudino/meldoniumo kompozicijos arba bendras meldoniumo skyrimas su AZT, lamivudinu ir stavudinu skiriasi žymiai aukštesniu saugumo laipsniu, kai yra naudojamos jo kliniškai tinkamos dozės.
Meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos tiek peroraliniam ir parenteraliniam, tiek vietiniam vartojimui.
Parenteralinėms vartojimo formoms meldoniumo/AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino kompozicija yra paruošiama arba kaip sausi sterilūs milteliai, skirti injekcijoms su arba be farmaciškai priimtino nešiklio, arba kaip tirpalai, skirti injekcijai/I.V. infuzijai. Injekcinėms tirpalų formoms yra paruošiami meldoniumo ir AZT, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino tirpalai vandenyje, 0,9% NaCl, atitinkamos koncentracijos gliukozės vandeniniame tirpale arba farmaciškai priimtinuose buferiniuose tirpaluose, suderinamuose su abiem aktyviomis medžiagomis. Meldoniumo koncentracija injekcijų dozės formose gali būti iki 40%, tuo tarpu maksimali AZT, lamivudino arba stavudino koncentracija priklauso nuo AZT, lamivudino arba stavudino tirpumo atitinkamame tirpiklyje.
AZT/meldoniumo, meldoniumo/stavudino arba meldoniumo/lamivudino farmacinių kompozicijų peroralinio vartojimo formos (tabletės su arba be apvalkalo, kapsulės, dražė, žirneliai, granulės, milteliai arba tirpalai) ir panašiai yra paruošiamos žinomais peroraliniu terapinių formų paruošimo būdais, kur farmaciškai priimtini užpildai (priedai) yra parenkami iš tokių, kurie yra chemiškai suderinami su AZT, lamivudinu arba stavudinu ir meldoniumu. AZT, lamivudino arba stavudino kiekis kiekvienoje peroralinio vartojimo dozėje yra 5-500 mg, geriau 15-40 mg arba 100-300 mg, tuo tarpu meldoniumo yra 5-4500 mg, geriau 20-600 mg.
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti tablečių gamybos forma:
| Pavyzdys 1 | Pavyzdys 2 | Pavyzdys 3 | Pavyzdys 4 | Pavyzdys 5 | |
| AZT | 100 mg | 300 mg | 300 mg | 0 | 0 |
| Lamivudinas | 0 | 0 | 0 | 100 mg | 150 mg |
| Meldoniumas | 250 mg | 600 mg | 60 mg | 200 mg | 300 mg |
| Krakmolas | 20 mg | 40 mg | 20 mg | 20 mg | 25 mg |
| Talkas | 10 mg | 20 mg | 10 mg | 10 mg | 15 mg |
| Ca stearatas | 1 mg | 2 mg | 1 mg | 1 mg | 1 mg |
| Pavyzdys 6 | Pavyzdys 7 | Pavyzdys 8 | Pavyzdys 9 | Pavyzdys 10 | |
| Lamivudinas | 300 mg | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Stavudinas | 0 | 15 mg | 20 mg | 30 mg | 40 mg |
| Meldoniumas | 60 mg arba 600 mg | 5 mg arba 30 mg | 4 mg arba 100 mg | 60 mg | 80 mg |
| Krakmolas | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg |
| Talkas | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| Ca stearatas | 1 mg | 1 mg | 1 mg | 1 mg | 1 mg |
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti kapsulių gamybos forma:
| Pavyzdys 11 | Pavyzdys 12 | Pavyzdys 13 | Pavyzdys 14 | Pavyzdys 15 | |
| AZT | 100 mg | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Lamivudinas | 0 | 100 mg | 0 | 0 | 0 |
| Stavudinas | 0 | 0 | 15 arba 20 mg | 30 mg | 40 mg |
| Meldoniumas | 200 mg arba 250 mg | 200 mg arba 250 mg | 30 arba 40 mg | 5, 15 arba 60 mg | 20, 40 arba 80 mg |
| Aerozolis | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg | 5 mg |
| Laktozė | 66 mg | 66 mg | 66 mg | 66 mg | 66 mg |
| Talkas | 7 mg | 7 mg | 7 mg | 7 mg | 7 mg |
| Ca stearatas | 3 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
Galima farmacinė kompozicija, skirta peroraliniam vartojimui, iliustruojanti bet neapribojanti šio išradimo, yra sekanti tirpalo arba/ir sirupo gamybos forma:
| Pavyzdys 16 | Pavyzdys 17 | Pavyzdys 18 | |
| AZT | 10 mg/ml | 20 mg/ml | 50 mg/ml |
| Meldoniumas | 5 mg/ml arba 20 mg/ml | 5 mg/ml arba 40 mg/ml | 10 mg/ml arba 100 mg/ml |
| Metil-p- hidroksibenzoatas | 0,20-0,60 g | 0,20-0,60 g | 0,20-0,60 g |
| Propil-p- hidroksibenzoatas | 0,01-0,1 g | 0,01-0,1 g | 0,01-0,1 g |
| Propilenglikolis | 6,15-8,30 g | 6,15-8,30 g | 6,15-8,30 g |
| Sorbitas | 120,00-150,50 g | 120,00-150,50 g | 120,00-150,50 g |
| Glicerinas | 10,00-15,00 g | 10,00-15,00 g | 10,00-15,00 g |
| Išvalytas vanduo | 150 ml | 150 ml | 150 ml |
| Pavyzdys 19 | Pavyzdys 20 | |
| Atvirkštinės transkriptazės inhibitorius | 10 mg/ml lamivudino | 1 mg/ml stavudino |
| Meldoniumas | 5 mg/ml arba 20 mg/ml | 1 mg/ml arba 5 mg/ml arba 40 mg/ml |
| Metil-p-hidroksibenzoatas | 0,20-0,60 g | 0,20-0,60 g |
| Propil-p- hidroksibenzoatas | 0,01-0,1 g | 0,01-0,1 g |
| Propilenglikolis | 6,15-8,30 g | 6,15-8,30 g |
| Sorbitas | 120,00-150,50 g | 120,00-150,50 g |
| Glicerinas | 10,00-15,00 g | 10,00-15,00 g |
| Išvalytas vanduo | 150 ml | 150 ml |
Pramoninis pritaikomumas
Farmacinės kompozicijos, skirtos retrovirusų infekcijų gydymui, kurios turi vieną iš atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, t.y. zidovudino, lamivudino arba stavudino, kliniškai veiksmingą kiekį ir meldoniumo arba jo farmakologiškai priimtinos druskos, o taip pat farmaciškai priimtinų nešiklių, gali būti panaudotos standartinėje farmacinėje pramonėje.
Claims (15)
- FARMACINĖ KOMPOZICIJA, KURIOS PAGRINDĄ S U DARO ATVIRKŠTINĖS TRANSKRIPTAZĖS INHIBITORIUS IR MELDONIUMASAPIBRĖŽTIS1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus kliniškai veiksmingą kiekį ir meldoniumą arba jo farmaciškai priimtinos druską ir taip pat farmaciškai priimtinus užpildus.
- 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad atvirkštinės transkriptazės inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš zidovudino (AZT) (chemiškai: 3‘-azido-3‘-deoksitimidinas), lamivudino (chemiškai: (2R-cis-)-4-amino-1[2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidonas) ir stavudino (chemiškai: 2‘,3‘-didehidro-3‘-deoksitimidinas).
- 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad apima meldoniumą ir/arba jo druską(as) tokiu kiekiu, kad meldoniumo/druskos(ų) masių santykis su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi yra nuo 100:1 iki 1:100, geriau nuo 20:1 iki 1:20, dar geriau nuo 5:1 iki 1:5, geriausiai nuo 2:1 iki 1:2.
- 4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą besiskirianti atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus 1-500 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-2500 mg kiekiu.
- 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti zidovudino 10-300 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-600 mg kiekiu.
- 6. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti lamivudino 10-300 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 5-600 mg kiekiu.
- 7. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti stavudino 1 -40 mg kiekiu ir meldoniumo ir/arba jo druskos(ų) 1-300 mg kiekiu.
- 8. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu peroraliniam įvedimui arba po liežuviu ir tuo, kad ji yra tabletės (su arba be apvalkalo), kapsulės, dražė, žirnelio, miltelių arba tirpalo formos, kuri turi 0,1-5,0 g veikliųjų medžiagų, remiantis kiekvienos tabletės, kapsulės, žirnelio, piliulės arba miltelių formos mase, arba yra 0,5-40% tirpalas arba sirupas, skirtas peroraliniam vartojimui.
- 9. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu parenteraliniam įvedimui ir tuo, kad ji yra sterilūs milteliai, kurie turi 0,1-5,0 g veikliųjų medžiagų kiekvienoje parenteralinio įvedimo dozėje.
- 10. Farmacinė kompozicija pagal 1 arba 2 punktą besiskirianti jos paruošimu parenteraliniam įvedimui ir tuo, kad ji yra injekcinis tirpalas, kuris turi 1-200 mg/ml atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus ir 1-400 mg/ml meldoniumo ir/arba jo druskos(ų).
- 11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra naudojami 0,9% NaCI tirpalo formos.
- 12. Meldoniumo arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas gamybai vaisto, skirto neigiamo poveikio reakcijų sumažinimui arba eliminavimui, konkrečiai mitochondrijų pažeidimų sumažinimui arba išvengimui, ypatingai kardio- ir/arba neurotoksiškumo, sukelto atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais farmacinėse kompozicijose, sumažinimui arba išvengimui.
- 13. Panaudojimas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra skiriami mišinyje su vienu arba keliais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais arba atskirai vienu metu arba netrukus prieš arba netrukus po atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus(ių) skyrimo, geriau 0,9% NaCI tirpalo formos.
- 14. Panaudojimas pagal 12 arba 13 punktą besiskiriantis tuo, kad vartojimas yra peroralinis, parenteralinis arba vietinis.
- 15. Panaudojimas pagal 12 arba 13 arba 14 punktą besiskiriantis tuo, kad meldoniumas ir/arba jo druska yra skiriami kliniškai veiksmingo kiekio.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-05-95A LV13544B (en) | 2005-08-15 | 2005-08-15 | Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2008003A LT2008003A (lt) | 2008-07-25 |
| LT5524B true LT5524B (lt) | 2008-10-27 |
Family
ID=37442067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2008003A LT5524B (lt) | 2005-08-15 | 2008-01-18 | Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7700576B2 (lt) |
| EP (1) | EP1933823B1 (lt) |
| JP (1) | JP5027809B2 (lt) |
| CN (1) | CN101252925B (lt) |
| AR (1) | AR066995A1 (lt) |
| AT (1) | ATE493123T1 (lt) |
| DE (1) | DE602006019293D1 (lt) |
| EE (1) | EE05529B1 (lt) |
| ES (1) | ES2361185T3 (lt) |
| HN (1) | HN2006029085A (lt) |
| LT (1) | LT5524B (lt) |
| LV (1) | LV13544B (lt) |
| PE (1) | PE20070233A1 (lt) |
| SV (1) | SV2007002655A (lt) |
| UA (1) | UA90162C2 (lt) |
| UY (1) | UY29751A1 (lt) |
| WO (1) | WO2007021164A1 (lt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI1009600A2 (lt) * | 2009-06-25 | 2016-03-22 | Tetra S A | |
| LV14848B (lv) * | 2012-10-25 | 2015-06-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Farmaceitiska kompozīcija trimetilamīna-N-oksīda līmeņa pazemināšanai |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| WO1991017159A1 (en) | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Iaf Biochem International Inc. | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US5130421A (en) | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| EP0560275A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients |
-
2005
- 2005-08-15 LV LVP-05-95A patent/LV13544B/lv unknown
-
2006
- 2006-08-08 WO PCT/LV2006/000005 patent/WO2007021164A1/en not_active Ceased
- 2006-08-08 CN CN2006800298828A patent/CN101252925B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 DE DE602006019293T patent/DE602006019293D1/de active Active
- 2006-08-08 EE EEP200800014A patent/EE05529B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 UA UAA200803268A patent/UA90162C2/ru unknown
- 2006-08-08 ES ES06783790T patent/ES2361185T3/es active Active
- 2006-08-08 JP JP2008526897A patent/JP5027809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 EP EP06783790A patent/EP1933823B1/en active Active
- 2006-08-08 US US11/990,285 patent/US7700576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 AT AT06783790T patent/ATE493123T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 AR ARP060103527A patent/AR066995A1/es unknown
- 2006-08-14 PE PE2006000983A patent/PE20070233A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-14 UY UY29751A patent/UY29751A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-15 HN HN2006029085A patent/HN2006029085A/es unknown
- 2006-08-15 SV SV2006002655A patent/SV2007002655A/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-18 LT LT2008003A patent/LT5524B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US5130421A (en) | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| WO1991017159A1 (en) | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Iaf Biochem International Inc. | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| EP0560275A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of L-carnitine for treating carnitine-depleted HIV-seropositive patients |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BROCKLEHURST P, VOLMINK J.: "Antiretrovirals for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection.", COCHRANE DATABASE SYST REV., 2002, pages 003510 |
| LEWIS W. ET AL.: "Zidovudine induces molecular, biochemical, and ultrastructural changes in rat skeletal muscle mitochondria", J. CLIN. INVEST., 1992, pages 1354 - 1360, XP002963913, DOI: doi:10.1172/JCI115722 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20070233A1 (es) | 2007-06-08 |
| SV2007002655A (es) | 2007-04-12 |
| ES2361185T3 (es) | 2011-06-14 |
| JP5027809B2 (ja) | 2012-09-19 |
| AR066995A1 (es) | 2009-09-30 |
| HN2006029085A (es) | 2007-11-16 |
| UY29751A1 (es) | 2007-03-30 |
| EP1933823B1 (en) | 2010-12-29 |
| CN101252925B (zh) | 2012-04-25 |
| EE200800014A (et) | 2008-06-16 |
| DE602006019293D1 (de) | 2011-02-10 |
| US7700576B2 (en) | 2010-04-20 |
| UA90162C2 (ru) | 2010-04-12 |
| JP2009504731A (ja) | 2009-02-05 |
| WO2007021164A1 (en) | 2007-02-22 |
| US20090137522A1 (en) | 2009-05-28 |
| LV13544B (en) | 2007-05-20 |
| CN101252925A (zh) | 2008-08-27 |
| EP1933823A1 (en) | 2008-06-25 |
| EE05529B1 (et) | 2012-04-16 |
| LT2008003A (lt) | 2008-07-25 |
| ATE493123T1 (de) | 2011-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020169140A1 (en) | Combination therapy for reduction of toxicity of chemotherapeutic agents | |
| US5719132A (en) | Compositions and methods of treating HIV with d4T, 5-fluorouracil/tegafur, and uracil | |
| Barditch-Crovo et al. | Anti-human immunodeficiency virus (HIV) activity, safety, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil (9-[2-(bis-pivaloyloxymethyl)-phosphonylmethoxyethyl] adenine) in HIV-infected patients | |
| KR20080091767A (ko) | (테노포비어 및 라미뷰딘과 같은) 뉴클레오티드 역전사효소억제제 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여 단위의상이한 부분에 포함하는 약제학적 조합물 | |
| US10369166B2 (en) | Pharmaceutical compositions for treating ebola virus disease | |
| JP2017141308A (ja) | 細胞内ａｔｐ増強剤 | |
| EP1272897B1 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis, cirrhosis and fatty liver | |
| AU2001238124A1 (en) | Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis,cirrhosis and fatty liver | |
| Margot et al. | In vitro combination studies of tenofovir and other nucleoside analogues with ribavirin against HIV-1 | |
| LT5524B (lt) | Farmacinė kompozicija, kurios pagrindą sudaro atvirkštinės transkriptazės inhibitorius ir meldoniumas | |
| EP0839033B1 (en) | Use of l-carnitine and derivatives for reducing ceramide levels and potentiating antiretroviral | |
| AU6085199A (en) | Antiviral combinations | |
| Lemberg et al. | Tolerabilities of antiretrovirals in paediatric HIV infection | |
| US6432966B2 (en) | Antiviral combinations | |
| TWI405569B (zh) | 色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑 | |
| MXPA03005382A (es) | Terapia combinada de dapd con un inhibidor de inosino monofosfato dehidrogenasa. | |
| US20140065246A1 (en) | Intracellular calcium modulation for cancer treatment | |
| US7745455B2 (en) | Zalcitabine (ddC) boosted lamivudine (3TC) compositions for antiretroviral therapy | |
| EP1113803A1 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and abacavir | |
| JP7414230B2 (ja) | 抗血液悪性腫瘍薬 | |
| Wong | The Pharmacological Treatment of Human Immunodeficiency Virus Infection | |
| Blonk | Clinical pharmacology of the HIV integrase inhibitor raltegravir: drug-drug interactions and pharmacokinetics | |
| KR20230044481A (ko) | 감기약 및 항바이러스제 | |
| HK1246165B (zh) | 细胞内atp增强剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20140808 |