LU84591A1

LU84591A1 - Komplexsalz

Info

Publication number: LU84591A1
Application number: LU84591A
Authority: LU
Inventors: Henning Cierpka
Original assignee: Hoffmann La Roche; Henning Cierpka
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1983-01-20
Publication date: 1984-10-24
Also published as: DK24983A; DE3301134A1; US4740506A; ATA20683A; NZ203038A; SE8300322D0; IE830120L; GB2113683B; DK24983D0; SE8300322L; FR2520361A1; IT8319137A0; GB8301743D0; NL8300184A; SE457534B; US4822784A; IE54429B1; US4721707A; GB2113683A; FR2520361B1

Description

- * \ RAN 4019/92K 5 10 Komplexsalz 15 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Komplexsalz, und zwar das Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat der Formel 20 OsJL^JD r -, IT [Fe(CN)5N0]2' ( i ) _ <9® J2 25

Dieser Stoff ist neu und besitzt interessante pharma-kodynamische Eigenschaften.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das Bis-. (trimethaphan)-nitroprussiat der obigen Formel I, insbe sondere das (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat, sowie Solvate, insbesondere Hydrate oder Alkoholate, davon, 35 als solche und als pharmazeutische Wirkstoffe und die Herstellung dieser Verbindungen, ferner pharmazeutische

Bt/ 8.12.82 - 2 -

»I

* » \

Präparate, enthaltend eine solche Verbindung und die Herstellung solcher Präparate, sowie die Verwendung solcher Verbindungen und solcher pharmazeutischer Präparate bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbeson-5 dere bei der kontrollierten Blutdrucksenkung bei der Erzielung einer peripheren Vasodilatation, bei der Behebung arterieller Spasmen und/oder bei der Reduktion des myo-cardialen Sauerstoffverbrauchs und der Herzarbeit nach Herzinfarkt.

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Natriumnitroprussiat (SNP) ist ein bekanntes Infusionspräparat zur raschen und kontrollierten Senkung des Blutdruckes bei Operationen oder Hochdruckkrisen und zur Entlastung der Herzarbeit, z.B. bei Herzinfarkt. Es hat je-15 doch Nachteile, die die Anwendung dieses wertvollen und aussergewöhnlich gut steuerbaren Arzneimittels beein-v trächtigen. So zerfällt es im Körper sehr rasch unter

Bildung von 5 Mol Cyanid pro Molekül. Da es sich bei * Cyanid um ein akut toxisches Agens handelt, das die Atem- 20 kette blockiert und das Atemzentrum lähmt, darf SNP zur Vermeidung einer Anreicherung toxischer Cyanidkonzentrationen im Blutserum nur unter strikter Einhaltung vorgeschriebener Höchstdosen und auch dann nur kurzzeitig angewendet werden.

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Mit anderen Vasodilatatoren hat SNP den Nachteil gemein, dass die erwünschte rasche und starke Senkung des Blutdrucks sehr häufig zu einer Aktivierung der sogenannten Gegenregulation führt, wodurch wiederum die Menge 30 der zirkulierenden blutdrucksteigernden Hormone (Adrenalin, Noradrenalin und Angiotensin II) sowie des Renins stark erhöht wird.

Das bewirkt insbesondere bei jungen Patienten eine starke Tendenz zur Blutdrucksteigerung, die nur durch fortlaufende Erhöhung der zu infundierenden Dosis an SNP kom-35 pensiert werden kann (Tachyphylaxie). Wird das Präparat in solchen Fällen nicht abgesetzt, so kann es wegen der dann eintretenden Ueberdosierung selbst bei kurzzeitiger Anwendung von SNP sehr rasch zu einem gefährlichen An- a - 3 -

K

» c % stieg des Cyanidspiegels im Blutserum kommen. Wird dabei die Toleranzgrenze von ca. 0,8 ug CN/100 ml Blutplasma überschritten, so kann es zu schweren Cyanidvergiftungen und sogar zu Todesfällen kommen (vgl. Anesthesiology 47, 5 441-448 (1977); Bull. Med. Legale Toxicol. 21, 215-224 (1978); Amer. J. Obstet. Gynecol. 139, 708-711 (1981)).

Ein weiterer Nachteil von SNP ist das Auftreten des sog. "rebound"-Hochdrucks infolge anhaltender Gegenregu-10 lation nach Beendigung der SNP-Infusion (New England J. Med. 302, 1029-1030 (1980); Anesthesiology £4, 345-348 (1976)). Da dieser "rebound"-Hochdruck mitunter Werte erreicht, die weit über dem Ausgangsblutdruck liegen, können bei frisch operierten Patienten Nachblutungen und 15 bei prädisponierten Patienten infolge Oedembildung gefährliche Durchblutungsstörungen im Hirn eintreten.

Da SNP andererseits das z.Zt. wirksamste Mittel zur kontrollierten Senkung des Blutdrucks, z.B. während Opera-20 tionen, ist, hat es nicht an Versuchen gefehlt, die erwähnten Nachteile zu beheben.

Neuerdings hat MacRae vorgeschlagen (Anaesthesia 36, 312-315 (1981)), SNP gemeinsam mit dem Ganglienblocker 25 Trimethaphan-Camsylat (TMC) im Gewichtsverhältnis 1:10 zu infundieren. Er berichtet, dass sich dadurch die für die gleiche Blutdrucksenkung erforderliche Menge an SNP erheblich senken liess.

30 TMC und dessen blutdrucksenkende Wirkung sind be kannt, und TMC wird deshalb therapeutisch (trotz seiner geringeren Wirksamkeit) ähnlich wie SNP eingesetzt, d.h. als Infusionspräparat zur kontrollierten kurzzeitigen Blutdrucksenkung. TMC besitzt aber seinerseits eine Reihe 35 von Nebenwirkungen, die seine Anwendung beeinträchtigen.

So kann es neben den durch Blockade der parasympathischen Ganglien eintretenden Nebenwirkungen - wie Tachy- * - 4 - » κ * kardie, Mydriasis, Cycloplegie, Harnretention, Xerostomie und Stuhlverstopfung - bei empfindlichen Patienten zu Brechreiz oder Erbrechen und besonders bei Kindern und alten Patienten zu Allergien infolge Histaminfreisetzung kommen.

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Ausserdem darf Trimethaphan-Camsylat allein nicht bei Operationen im Bereich des Magen-Darm-Traktes eingesetzt werden.

10 Die zur kontrollierten Blutdrucksenkung notwendige

Dosis von SNP liegt im Mittel bei etwa 3 pg/kg Körpergewicht pro Minute, die von TMC bei etwa 30 ug/kg pro Minute. Entsprechend diesem Verhältnis der pharmakologischen Aktivitäten liegen auch die Konzentrationen der 15 üblicherweise verwendeten Infusionslösungen bei 0,01 bzw. 0,1%. Das von MacRae (loc.cit.) angewandte Mischungsverhältnis von 1:10 entspricht daher der relativen Stärke der beiden Agenzien.

20 Da sich gemäss den Angaben von MacRae die klinischen

Wirksamkeiten der Einzelkomponenten in der 1:10-Mischinfu-sion zumindest additiv verhielten oder sich sogar potenzierten, während sich ihre Nebenwirkungen (wegen deren qualitativer Verschiedenheit) relativ abschwächten, erschien es 25 vorteilhaft, ein entsprechendes Mischpräparat zu entwickeln. Die Herstellung der Mischung in der Klinik ist nämlich umständlich und wegen der in der Praxis möglichen Irrtümer sogar gefährlich.

Der Entwicklung eines Mischpräparates stand jedoch 30 entgegen, dass die beiden Präparate in konzentrierter Form nicht miteinander verträglich sind. Zur Herstellung der Mischung müssen beide Präparate zuerst auf Infusionsstärke verdünnt und können dann erst kurz vor der Infusion miteinander vermischt werden. Wegen der begrenzten Lage-35 rungsstabilität verdünnter Lösungen von TMC und SNP sowie der bekannten extremen Lichtempfindlichkeit von SNP-Lösungen ist ein solches hochverdünntes Mischpräparat ohnehin nicht als Handelspräparat geeignet.

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Ueberraschend war daher die Beobachtung, dass sich das aus den beiden Wirkstoff-Ionen bestehenden Salz, das bisher unbekannte Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat (I), rein und in hoher Ausbeute isolieren und zu einem lager-5 stabilen pharmazeutischen Präparat verarbeiten lässt.

Die Verbindung (I) hat den Vorteil, dass sie frei von pharmakologisch inaktiven Ballaststoffen (Natrium- und Camsylat-Ionen) ist, so dass sie pro Gewichtseinheit einen erheblich höheren Wirkstoffgehalt aufweist: 1000 mg 10 der erfindungsgemässen Verbindung (I) enthalten die gleiche Menge Wirkstoff wie 1575 mg des Gemisches von 2 Mol TMC und 1 Mol SNP. Eine solche Reduktion des Gehaltes an Ballaststoffen kann die Verträglichkeit von Infusionspräparaten ganz erheblich verbessern.

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Weiterhin ergab sich der überraschende und nicht v vorhersehbare pharmakologische Befund, dass nicht die von

MacRae verwendete Mischung äquipotenter Gewichtsmengen (1:10), sondern das in der Verbindung der Formel (i) vor-20 liegende Molverhältnis (1:2) dem Maximum der überadditiven (synergistischen) Wirkung entspricht. Dies ergab sich aus dem folgenden Versuch:

Einer männlichen 3,7 kg schweren, spontan atmenden 25 Katze wurden unter Nembutalnarkose nacheinander, mit entsprechenden Erholungspausen, die verschiedenen unten aufgeführten Infusionslösungen i.v. infundiert, und es wurden die zur Erreichung einer bestimmten Blutdrucksenkung notwendigen Dosen ermittelt.

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Untersuchte Substanzen bzw. Substanzgemische A (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat B SNP (Handelspräparat NIPRIDE) C TMC (Handelspräparat ARFONAD) 35 D Kombination von SNP und TMC im Gewichtsverhältnis 1:10 (gemäss MacRae) E die Kombination von SNP und TMC im Gewichtsverhältnis 1:4.

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Zur Herstellung der Infusionslösungen wurden die Substanzen bzw. ihre konzentrierten Stammlösungen mit 0,9%iger Kochsalzlösung auf eine einheitliche Infusionsstärke von 9 mg/100 ml (90 ug/ml) verdünnt. Alle Lösungen ® wurden frisch hergestellt und unter Lichtausschluss (Alu-Folie) entsprechend den unten angegebenen Dosen infundiert.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Werte wurden graphisch ermittelt.

10

Tabelle 1

Zur Erreichung einer bestimmten Blutdrucksenkung notwendige Infusionsdosen (ug/kg . min) der Substanzen bzw.

15 Substanzgemische A bis E

Blutdruck- Für diesen Effekt benötigte Infusionsdosis

Senkung _(in ug/kg . min)_

25 (in mm Hg) A B C D E

-20 | 1,5 1,7 6,0 4,3 2,9 - 30 | 2,3 3,6 18 10 5,1 - 40 | 3,5 7,0 55 29 8,6 25 - 50 | 5,8 23 * 110 11,4 - 55 | 7,8 75 * * 27 - 75 40 * * * * * = Grenze der Wirksamkeit und/oder Ueberwiegen der toxischen Nebenwirkungen

Die Tabelle 1 lässt folgende Ergebnisse erkennen:

Bei leichter Blutdrucksenkung (bis - 30 mm Hg) besitzen 35 a, B und E noch annähernd vergleichbare Wirkungsstärken, obwohl bereits in diesem Bereich A überraschenderweise am besten abschneidet. Bei stärkeren Senkungen des Blutdruckes (und damit stärkerem Anstieg der Gegenregulation) - 7 - fallen sowohl B als auch E zunehmend deutlich ab. Bei ca.

- 55 mm Hg haben sowohl B als auch E die Grenze ihrer Wirksamkeit erreicht, d.h. bei weiterer Dosiserhöhung vergrössert sich nur noch ihre toxische Wirkung.

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Das Präparat C (TMC) ist erwartungsgemäss bedeutend weniger wirksam und erreicht seine Wirkungsgrenze bereits bei - 40 mm Hg. Auch D, die von MacRae (loc.cit.) empfohlene Mischung von SNP und TMC (1:10), war deutlich weniger 10 wirksam als SNP (B) allein. Die Wirkungsgrenze lag im Falle von D bei - 50 mm Hg, allerdings war D deutlich wirksamer als C (TMC allein).

Ueberraschend war auch, dass A eine bedeutend höhere 15 Wirkungsgrenze als alle übrigen Substanzen bzw. Gemische aufweist.

Das Bis-(Trimethaphan)-nitroprussiat der Formel I und seine Solvate können erfindungsgemäss dadurch her-20 gestellt werden, dass man eine Lösung eines Alkalinitro-prussiats mit einem löslichen Trimethaphansalz umsetzt und das schwerlösliche Produkt von den leichter löslichen Begleitsalzen abtrennt und isoliert.

25 Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung in einem das gewünschte Solvatagens enthaltenden Lösungsmittel, insbesondere in wasserhaltiger Losung oder in einer Wasser und/oder Alkohol enthaltenden Lösung. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Ver-30 fahrens werden Nitroprussiat-Natrium und Trimethaphan-

Camphersulfonat in wässriger Lösung miteinander umgesetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die den neuen Wirkstoff Bis-(Trimetha-35 phan)-nitroprussiat (I) in konzentrierter oder für Infusionszwecke geeigneter verdünnter Form enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren pharmazeutische Verwendung.

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In einer bevorzugten Ausführungsform ihres Präparateaspekts betrifft die Erfindung eine konzentrierte Stammlösung von I in mindestens 40%igem Aethanol, die auch in situ aus einer abgewogenen Menge I (enthalten bei-5 spielsweise in einem Deckelglas oder einer Trockenampulle) und einer kleinen Menge des mindestens 40%igen Aethanols (enthalten beispielsweise in einer sterilen Ampulle) hergestellt werden kann, wobei das Aethanol vorzugsweise 50 bis 95%ig, insbesondere ca. 60%ig ist. Die 10 Lösungsmittelmenge zur Herstellung der Stammlösung beträgt vorzugsweise höchstens 20 ml, insbesondere 2-5 ml.

Aus der konzentrierten Stammlösung kann am Verwendungsort mit einer sterilen üblichen Infusionsflüssigkeit, 15 wie 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung, eine verdünnte (ca. 0,01%ige) Infusionslösung hergestellt werden. Auch die verdünnten Infusionslösungen der Wirksubstanz I sind Gegenstand der Erfindung.

20 m einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ihres

Präparateaspekts betrifft die Erfindung Gemische von I mit einem in Wasser oder wässrigem Aethanol löslichen, physiologisch unbedenklichen Thiosulfat, vorzugsweise einem Alkalithiosulfat, insbesondere Natriumthiosulfat 25 bzw. dessen Pentahydrat. Auch diese Gemische können entweder bereits in konzentrierter Lösung in mindestens 40%igem Aethanol (z.B. in einer Solvensampulle) oder als feste, vorzugsweise feinst gepulverte oder mikroni-sierte Mischung vorliegen. Im letzteren Falle kann das 30 Präparat durch eine Solvensampulle mit der zum Herstellen der konzentrierten Stammlösung nötigen Menge des Lösungsmittels ergänzt sein, eignet sich aber auch zum direkten Auflösen in der Infusionsflüssigkeit.

35 Als bevorzugtes Lösungsmittel für die Herstellung konzentrierter Lösungen der Gemische eignet sich mindestens 40%iges, vorzugsweise 45-60%iges, insbesondere 50-55%iges Aethanol.

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Das Gemisch von I und Thiosulfat sollte vorzugsweise mindestens im Gewichtsverhältnis 1:1 und vorzugsweise höchstens im Gewichtsverhältnis 1:40 (bei festen Mischungen) oder 1:20 (im Falle konzentrierter Ampullenlösungen) vor-5 liegen.

Die nach den weiter unten beschriebenen Verfahren aus obigen Konzentraten oder festen Gemischen erhaltenen pharmazeutischen Infusionspräparate dienen beispielsweise 10 zur raschen und kontrollierten Senkung des Blutdrucks, zur peripheren Vasodilatation, zur Behebung arterieller Spasmen und zur Verringerung des myocardialen Sauerstoffverbrauchs und der Herzarbeit nach Herzinfarkt.

15 Die Verbindung I enthält das Nitroprussiat-Anion, das auch im Natrium-Nitroprussiat vorliegt.

Bei der therapeutischen Verabreichung der neuen Verbindung I ist zwar die Gefahr einer Cyanidvergiftung er-20 heblich geringer, weil I einen geringeren Gewichtsanteil an Cyanidresten (13,7%) als SNP (43,6%) enthält und zudem niedriger dosiert werden kann als SNP. Es besteht aber unter besonderen Umständen (z.B. bei Patienten mit stark erniedrigtem endogenen Thiosulfatspiegel oder in-25 folge Erschöpfung der endogenen Thiosulfatvorräte bei

Langzeitapplikation, hohen Dosen oder bei versehentlicher Ueberdosierung) immer noch die latente Gefahr einer Akkumulation gefährlicher Cyanidmengen im Plasma. Es ist auch bekannt, dass höhere Plasmakonzentrationen an Cyanid _5 30 (> 10 ug/ml) die vasodilatorische Wirkung von SNP stark beeinträchtigen können (Amer. J. Physiol. 237, H 185 - H 190 (1979)). Deshalb werden hohe Cyanidkonzentrationen im Plasma für das Auftreten von Tachyphylaxie während der therapeutischen Verabreichung von SNP mit verantwortlich 35 gemacht (Anesthesiology _51, 563-564 (1979)).

a - 10 -

Es ist auch bekannt, dass die Toxizität von SNP z.B. in Mäusen und Kaninchen durch gleichzeitige Infusion von Natriumthiosulfat verringert werden kann (J. Pili, P. Engeser, M. Hobel, V.A.W. Kreye, Toxicology Letters, Suppl. 5 1, 156, P 61 (1981)). Die eben genannten Autoren schlugen auch vor, SNP und Natriumthiosulfat in stöchiometrischer Menge (1:5 Mol) zu verwenden, d.h. diese Agenzien im Gewichtsverhältnis 1:4,16 einzusetzen, wobei SNP als Dihydrat (MG 298) und Natriumthiosulfat als Pentahydrat (MG 248,1) 10 eingesetzt werden.

Die Anwendung von Thiosulfat als Cyanid-Antidot ist seit langem bekannt und beruht darauf, dass Thiosulfat das Substrat des Enzyms Rhodanase ist, welches Cyanid in 15 das wenig giftige Thiocyanat überführt.

Es erscheint daher wünschbar, auch die Verbindung I gemeinsam mit einer zur biologisch freigesetzten Cyanid- menge äquivalenten Menge eines wasserlöslichen Thiosul- 20 fats zu applizieren.

Um dem Arzt die Kontrolle der richtigen Dosierung zu erleichtern, kommt für diesen Zweck nur ein einheitliches pharmazeutisches Präparat (Gemisch) aus I und Thiosulfat 25 in Frage, das gegebenenfalls bereits gelöst oder in einfacher Weise in Lösung zu bringen ist.

Als Thiosulfate eignen sich im Prinzip alle in Wasser und in wässrigem Aethanol löslichen physiologisch unbe-30 denklichen Thiosulfate, wie Alkalithiosulfate, z.B. Kalium-thiosulfat oder Natriumthiosulfat bzw. dessen Pentahydrat. Aus praktischen Gründen ist jedoch dem Natriumthiosulfat der Vorzug zu geben, denn es ist pharmakologisch und klinisch erprobt, sehr wenig toxisch (LD,-q bei Ratten, 35 i.v., 2500 mg/kg) und ausserdem leicht erhältlich.

Entsprechend dem Anteil des Nitroprussiat-Anions können aus einem Mol I (MG = 947) 5 Mol Cyanid entstehen, - 11 - ' î * i für deren Entgiftung theoretisch 5 Mol Thiosulfat ausreichen. Das stöchiometrische Gewichtsverhältnis von I und Natriumthiosulfat-Pentahydrat ist somit 1:1,31 und die dem Cyanid aus 50 mg I äquivalente Menge Natriumthiosul-5 fat-Pentahydrat beträgt nur 65,5 mg. Diese Menge ist also bedeutend niedriger als die für 50 mg SNP theoretisch notwendige Menge Natriumthiosulfat-Pentahydrat (208 mg).

Natriumthiosulfat wird aber als Cyanid-Antidot (d.h.

10 zur Behandlung von akuten Cyanidvergiftungen) in erheblichem Ueberschuss verwendet, z.B. in Dosen von 1 g bis zu 12,5 g, die in wässriger Lösung und sehr langsam zu injizieren sind.

15 Dieser üeberschuss ist in dringenden Fällen von akuter Cyanidvergiftung erforderlich, weil Thiosulfat biologische Membranen nur sehr langsam durchdringt und trotzdem rasch und in grosser Menge zur Verfügung stehen muss. Die Dosis kann aber bei prophylaktischer Anwendung 20 ganz erheblich reduziert werden. Andererseits ist ein gewisser üeberschuss erforderlich, weil Thiosulfat relativ rasch über die Nieren ausgeschieden wird. Es empfiehlt sich deshalb, ein mehrfaches der berechneten stöchiometrischen Thiosulfatdosis zu verwenden, z.B. bis zu 2000 mg 25 pro 50 mg I (Gewichtsverhältnis 1:40).

Aus Gründen der Lagerungsstabilität werden Infusionspräparate häufig nicht als Lösungen, sondern in fester Form in den Handel gebracht. Zur Kontrolle der einwand-30 freien Lösung ist es in solchen Fällen üblich, mittels einer mitgelieferten Solvens-Ampulle unmittelbar vor der Verwendung eine kleine Menge Konzentratlösung herzustellen und diese am Ort auf die Infusionsstärke zu verdünnen.

35 Es zeigte sich, dass sich zwar Thiosulfat für die

Herstellung einer rein wässrigen konzentrierten Stammlösung eignet, nicht aber der Wirkstoff I oder seine Gemische mit Thiosulfat: 4 - 12 - - I 1

Abbildung 1 beschreibt das Lösungsvolumen für 50 mg I bei Raumtemperatur (22°c) in Aethanol-Wasser-Gemischen verschiedener Konzentration.

5 Wie aus Abb. 1 hervorgeht, ist zur Herstellung einer konzentrierten Stammlösung von I mindestens 40%iges Aethanol erforderlich. Hingegen erwies sich Natriumthiosulfat als nur sehr begrenzt in über 40%igem Aethanol löslich, insbesondere bei Temperaturen <50°C. Gemische 10 von I und Thiosulfat dürfen aber in Lösung nicht über 50ÖC erwärmt werden, da sich das Trimethaphan-Kation sonst zersetzen kann.

Es stellte sich daher die Aufgabe, ein physiologisch 15 annehmbares Lösungsmittel zu finden, in dem sich Gemische von I und Thiosulfat im Gewichtsverhältnis von ca. 1:1 bis ca. 1:40 zu mindestestens 5-10% in einem Temperaturbereich lösen lassen, welcher aus praktischen Gründen Temperaturen zwischen ca. 15°C und ca. 35°C umfassen 20 sollte. Die konzentrierte Lösung sollte sich ausserdem problemlos in der zur Herstellung der Endverdünnung nötigen Menge (250-1000 ml) physiologischer Kochsalzlösung oder isotonischer (5%iger) Glucoselösung auf-lösen lassen.

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Alternativ war nach einem Weg zu suchen, der es erlaubt, unter Umgehung einer Stammlösung das Gemisch von I und Thiosulfat direkt, rasch und zuverlässig in einem grossen Volumen der oben genannten Infusionsflüssigkeiten 30 aufzulösen.

Es wurde nun gefunden, dass sich 40-60%iges Aethanol als Lösungsmittel für die Herstellung konzentrierter Stammlösungen von Gemischen von I und Natriumthiosulfat 35 bis zu einem Gewichtsverhältnis der Mischungskomponenten von 1:20 eignet.

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Beispielsweise löste sich das Gemisch von 50 mg I und 1000 mg Natriumthiosulfat-Pentahydrat bei 37°C in 10 ml 5 bei 25°C in 12 ml bei 20°C in 13 ml und bei 15°C in 15 ml 55%igem Aethanol.

Unterhalb der angegebenen Temperaturen trat sofort 10 Entmischung (zwei Phasen) ein, und nach einiger Zeit kristallisierte Thiosulfat aus.

Abbildung 2 beschreibt die Entmischungstemperaturen einer Lösung von 50 mg I und 1000 mg Natriumthiosulfat-15 Pentahydrat in 55%igem Aethanol in Abhängigkeit von der Konzentration.

In 50%igem Aethanol löste sich das gleiche Gemisch bei 25°C bereits in 8 ml auf. Wenn jedoch auf Tempera-20 turen unter 22°C abgekühlt wurde, trat Entmischung ein.

In schwächerem Aethanol ist zwar Thiosulfat besser löslich, aber I löst sich nicht mehr vollständig auf.

25 Wurde dagegen die Thiosulfatmenge im Gemisch redu ziert, so konnte auch niedriger oder höher konzentriertes Aethanol (40-70%ig) für die Herstellung einer konzentrierten Stammlösung verwendet werden.

30 Abbildung 3 beschreibt die Entmischungstemperaturen einer Lösung von 50 mg I und 500 mg Natriumthiosulfat-Pentahydr at in 50%igem Aethanol in Abhängigkeit von der Konzentration.

35 Wie Abb. 3 zeigt, ist ein Gemisch im Gewichtsver hältnis 1:10 (50 + 500 mg) in 50%igem Aethanol bereits sehr gut löslich:

Das letztere Gemisch löst sich gemäss Abb. 3 oberhalb - 14 -

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15°C bereits in 5 ml 50%igem Aethanol.

Die so erhaltenen konzentrierten wässrig-alkoholischen Lösungen lösten sich beim Eingiessen in 220 ml 5 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung ohne Trübung auf, womit ihre praktische Verwendbarkeit nachgewiesen ist.

Da die geringe Menge Aethanol bei der Infusion nicht 10 stört, sondern eher noch zusätzlich leicht vasodilatato-risch wirkt, ist dies eine akzeptable Lösung des oben geschilderten Problems.

Wird die Thiosulfatmenge auf über 1000 mg pro 50 mg 15 I erhöht, so lässt sich bei 15°C keine konzentrierte

Stammlösung in über 40%igem Aethanol-Wassergemischen mehr hersteilen.

Ueberraschenderweise wurde jedoch gefunden, dass in 20 diesem Falle eine direkte Lösung des Gemisches in der angegebenen Menge 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung möglich ist, wenn es in feinst gepulverter, am besten in mikronisierter Form, verwendet wird. Es zeigte sich, dass sich eine mikronisierte Mischung von 25 50 mg I und 2000 mg Natriumthiosulfat-Pentahydrat innerhalb weniger Sekunden in 250 ml 5%iger Glucoselösung löst, wogegen eine grob gemahlene Mischung sich erst nach mehr als 10-minütigem Schütteln gelöst hatte.

30 Die geschilderten erfindungsgemässen Methoden er lauben es also, sowohl die in Wasser schwer lösliche Verbindung I als auch Gemische von I und Thiosulfat in zuverlässiger Weise in entsprechende Infusionslösungen zu überführen.

Die oben beschriebenen Mischungen bzw. Lösungen können ohne weitere Zusätze unter Ausschluss von Licht bei Raumtemperatur gelagert und bei Bedarf zur Herstel- 35 - 15- ma * lung von Infusionslösungen verwendet werden. Andererseits ist es möglich, den Präparaten kleine Mengen von Pufferverbindungen (Salze schwacher Säuren, z.B. primäres Natriumphosphat, Citrate, Ascorbate oder p-Hydroxybenzoate) 5 zuzusetzen, die zugleich als Antioxidantien und/oder

Bakteriostatika fungieren können. Die Abfüllung kann auch unter N2 erfolgen. Es ist aber bekannt, dass Nitro-prussiate von sich aus schwach bakteriostatisch bzw. in höherer Konzentration auch bakterizid wirken. Der Zusatz 10 der genannten Mittel ist demnach nicht unbedingt erforderlich.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ohne dass dadurch ihr Umfang eingeengt werden 15 soll. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

20 25 30 35 * λ » 4 - 16 -

Beispiel 1 29,8 g (0,1 Mol) Nitroprussid-Natrium-Dihydrat werden in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene 5 rötlich-braune Lösung (Lösung Δ) ist vor Licht zu schützen.

119,4 g (0,2 Mol) (+)-Trimethaphan-Camsylat werden in 2000 ml Wasser gelöst, und diese Lösung wird in einem 10 mit Aluminium-Folie vor Lichteinfall geschützten 3-1-

Weithalsgefäss vorgelegt. Unter Rühren und unter gelegentlicher Zugabe von Impfkristallen (oder unter gelegentlichem Kratzen) wird die Lösung A bei Raumtemperatur zugetropft. Tropf- und Rührgeschwindigkeit beeinflussen 15 die Grösse der ausfallenden weissen bis schwach gelblichen Kristalle. Die Kristalle werden abgesaugt, einige . Male mit Wasser nachgewaschen und unter Lichtausschluss im Vakuum bei Temperaturen unter 50° getrocknet.

20 Die erhaltene Verbindung, (+)-Bis-(trimethaphan)- nitroprussiat, ist nur sehr wenig löslich in Wasser, absolutem Aethanol und Cyclohexan, löst sich jedoch in wässrigem Aethanol.

25 Wenn nötig, kann die Verbindung aus wässrigem Aetha nol oder aus Methanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Diäthyläther, umkristallisiert werden; durch Umkristallisation aus 70%igem Aethanol erhält man feine, gelblich-weisse Nadelbüschel vom Schmelzpunkt 200-203° (Zers.).

30 Die Verbindung ist je nach dem verwendeten Lösungsmittel solvatisiert.

Elementaranalyse (nach 18-stündigem Trocknen über Siccapent bei Raumtemperatur und 10 Torr): 35 C49H5o°3NioS2Fe Molgewicht 947,0 berechnet C 62,25; H 5,32; N 14,79; S 6,77; H^O 0 {%) gefunden 61,75; 5,48; 14,83; 6,89; 0,65 (%)

Systematischer Name: (+)-Bis-/(3aS,8aR,8bR)-1,3-dibenzyl- - v 4 - 17 - decahydro-2-oxoimidazo[4,5-c]thieno[1,2-a]thiolium/-nitrosylpentacyanoferrat.

Beispiel 2 5 50 g (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat werden bei 25° in 2,8 1 60%igem Aethanol gelöst, worauf man auf 3 1 auffüllt, über ein Milliporfilter filtriert und jeweils 3 ml der Lösung in sterile, aus braunem pyrogen-10 freiem Glas hergestellte Solvensampullen abfüllt.

Das Präparat ist bei Lichtausschluss auch bei Raumtemperatur haltbar. Zur Herstellung einer Infusionslösung wird der Ampulleninhalt in mindestens 220, höchstens 15 900 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung durch kurzes kräftiges Schütteln gelöst k und die Lösungen auf volle 250, 500 bzw. 1000 ml aufge füllt. Die Infusionsgefässe und Leitungen sind entweder mit Aluminiumfolie zu umhüllen oder müssen aus lichtun-20 durchlässigem Material bestehen.

Die übliche Dosis beträgt 0,1-5 ug/kg.min, d.h. je nach der verwendeten Konzentration 0,5-100 μΐ/kg.min.

25 Beispiel 3 50 mg fein gepulvertes (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat werden in eine sterilisierte, mit Kunststoff-Stopfen verschliessbare braune 5 ml-Flasche eingefüllt.

30 ln eine Solvensampulle werden 3 ml 60%iges Aethanol eingeschmolzen und sterilisiert. Bei Raumtemperatur und unter Ausschluss von Licht sind beide Substanzen sehr lange haltbar. Unmittelbar vor Verwendung wird die feste Wirksubstanz in dem Lösungsmittel gelöst und die so er-35 haltene Stammlösung zur Herstellung der Infusionslösung verwendet.

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Beispiel 4

Eine mikronisierte Mischung von 50 mg (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat und 2000 mg Natriumthiosul-5 fat-Pentahydrat wird in eine braune Trockenampulle oder ein braunes Deckelglas abgefüllt und bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss gelagert.

Unmittelbar vor Verwendung wird die Mischung unter 10 kräftigem Rühren oder Schütteln in einem Messkolben mit mindestens 220 ml, höchstens 900 ml 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung gegeben und auf 250, 500 bzw. 1000 ml aufgefüllt.

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Beispiel 5

Ein fein gepulvertes Gemisch von je 50 mg (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat und 250 mg Natriumthiosulfat-20 Pentahydrat wird in braune 5 ml-Solvensampullen abgefüllt und je 5 ml 55%iges Aethanol hinzugefügt. Nach Verschliessen werden die Ampullen unter Lichtausschluss gelagert.

25

Beispiel 6

Ein mikronisiertes Gemisch von 25 g (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat und 125 g Natriumthiosulfat-30 Pentahydrat wird in 2,5 1 50%igem Aethanol gelöst, worauf man auf 3 1 auffüllt, steril filtriert und je 3 ml davon in sterile, pyrogenfreie braune Solvensampullen einschmilzt. Die Ampullen werden unter Ausschluss von Licht gelagert.

Unmittelbar vor Verwendung wird der Inhalt einer Ampulle in mindestens 220 ml 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5?<£iger Glucoselösung gelöst und auf 250, 500 oder 35 - 19 - 1000 ml aufgefüllt. Die Infusionslösung ist vor Lichteinwirkung zu schützen.

Wurde die mittlere Konzentration gewählt (d.h. auf 5 500 ml aufgefüllt), so beträgt die Infusionsdosis im allgemeinen 2-100 μΐ/kg.min.

Beispiel 7 10 Eine braune Solvensampulle, enthaltend 50 mg (+)-Bis- (trimethaphan)-nitroprussiat, gelöst in 60%igem Aethanol und eine farblose Solvensampulle, enthaltend 250 mg Natriumthiosulfat in 3 ml Wasser, werden gemeinsam verpackt und unter Lichtaus-15 Schluss gelagert.

Unmittelbar vor Verwendung wird der Inhalt beider Ampullen mit Infusionsflüssigkeit auf 250, 500 oder 1000 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung ist vor Lichteinwirkung 20 zu schützen.

Beispiel 8 25 mg feingemahlenes ( + )-Bis-( trimethaphai^-nitro-25 prussiat werden mit 12,5 g trockener Glucose vermischt, gegebenenfalls nochmals vermahlen und dann jeweils in einen sterilen Infusionsbeutel aus PVC oder eine grosse Trockenampulle abgefüllt.

„ 30 Zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Trocken ampulle wird der Ampulleninhalt dann in 220 ml Wasser gelöst und auf 250 ml aufgefüllt.

Zur Herstellung einer Infusionslösung im Infusions-35 beutel wird der Inhalt des Infusionsbeutels durch Zugabe von 240 ml fesser im Infusionsbeutel gelöst.

’ 1 i - 20 -

Die Infusionslösung enthält in beiden Fällen (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bzw. 0,1 ug/μΐ und 5% Glucose.

5 Beispiel 9 13,8 mg (52,8 μπιοί) wasserfreies Nitroprussid-Natrium, 42,3 mg (105,6 pmol) wasserfreies (+)-Trimethaphanchlorid und 4,50 g trockenes Natriumchlorid werden vermischt, unter Lichtausschluss fein gemahlen und in eine Trockenampulle oder einen Infusionsbeutel aus PVC abgefüllt.

Zur Herstellung der Infusionslösung aus einer Trockenampulle wird unmittelbar vor der Infusion der Inhalt einer 15 Trockenampulle zu 450 ml destilliertem Wasser "pro injectionem" gegeben, wobei heftig zu rühren oder schütteln ist, damit das in situ fein verteilt entstehende schwerlösliche (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat nicht in grösseren Partikeln ausfällt und auf 500 ml aufgefüllt.

20

Zur Herstellung der Infusionslösung im Infusionsbeutel wird die entsprechende Menge Wasser (496 ml) in den Infusionsbeutel gefüllt und der Inhalt des Beutels durch Schütteln gelöst.

25

Die Infusionslösung enthält in beiden Fällen 0,9% Natriumchlorid und (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat in einer Konzentration von 50 mg/1 bzw. 50 pg/ml bzw.

0,05 ug/μΐ.

30 35

Claims

21. DS 4019/92K
1. Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat der Formel 5 'CUUOr r i V? [Fe(CN)5No]2' (X) - <9® -- Z L. -J 15 2. (+)-Bis-(trimethaphan)-nitroprussiat.
3. Solvaté von Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2.
4. Hydrate und Alkoholate von Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2.
5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als pharmazeutische Wirkstoffe. 25
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als blutdrucksenkende, vasodilatierende und/oder die Herzarbeit entlastende Wirkstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkalinitroprussiats mit einem löslichen Trimethaphansalz umsetzt und das schwerlösliche Produkt von den leichter löslichen Begleitsalzen abtrennt 35 und isoliert. * li *
22. DS 4019/92K
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem das gewünschte Sol-vatagens enthaltenden Lösungsmittel vornimmt.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in wasserhaltiger Lösung vornimmt.
10. Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 8, dadurch ge- 10 kennzeichnet, dass man eine Wasser und/oder Alkohol enthaltende Lösung verwendet.
11. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitroprussiat-Natrium und Trimethaphan-
15 Camphersulfonat in wässriger Lösung miteinander umsetzt.
12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Ver bindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff.
13. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff in konzentrierter oder zu Infusionszwecken geeigneter verdünnter Lösung enthalten.
14. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in konzentrierter Lösung in mindestens 40%igem Aethanol vorliegt.
15. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der An- 30 sprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser dem Wirkstoff noch ein in Wasser oder wässrigem Aethanol lösliches, physiologisch unbedenkliches Thiosulfat enthalten.
16. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, 35 dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser dem Wirkstoff noch Natriumthiosulfat (bzw. dessen Pentahydrat) enthalten.
23. DS 4019/92K « • T 1 T
17. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff und Natrium-thiosulfat-Pentahydrat im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 1:40 enthalten. 5
18. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff und Natrium-thiosulfat-Pentahydrat im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 1:20 als konzentrierte Lösung in 45-60/£igem Aethanol enthalten. 10
19. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 12, 15, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus zwei getrennten Gefässen bestehen, von denen das eine den Wirkstoff oder ein Gemisch des Wirkstoffes und
15 Natriumthiosulfat (bzw. dessen Pentahydrat) im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 1:20, vorzugsweise in fein verteilter - Form, und das andere die zur Herstellung einer konzen trierten Lösung des Präparates nötige Menge mindestens 40%igen Aethanols enthält. 20
20. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff und das Thiosulfat als feinst verteiltes, vorzugsweise mikroni-siertes Gemisch, enthalten. 25
21. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 12, 15, 16, 17 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff und das Natriumthiosulfat (bzw. dessen Pentahydrat) im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 1:40 30 in feinst verteilter bis mikronisierter Form enthalten.
22. Pharmazeutische Präparate, enthaltend ein Gemisch bestehend aus einem Alkalinitroprussiat und einem löslichen Trimethaphansalz im Molverhältnis 1:2, der zur Herstellung 35 einer Infusionslösung notwendigen Menge Kochsalz und/oder Glucose sowie erwünschtenfalls einem löslichen, physiologisch unbedenklichen Thiosulfat in fein verteilter oder mikronisierter Form. %
24. DS 4019/92K v ", 4
23. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalinitroprussiat Natriumoder Kaliumnitroprussiat und das Trimethaphansalz das Camsylat oder das Chlorid ist. 5
24. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natriumthiosulfat oder dessen Pentahydrat enthalten.
25. Verfahren zur Herstellung eines direkt in der Infusionsflüssigkeit löslichen pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das kristalline Thiosulfat in Gegenwart der vorgesehenen Menge des Wirkstoffs feinst zerkleinert oder 15 mikronisiert und steril abfüllt.
25. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 oder von pharmazeutischen Präparaten gemäss einem der Ansprüche 12 bis 24 bei der Bekämpfung 20 bzw. Verhütung von Krankheiten.
27. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 oder von pharmazeutischen Präparaten gemäss einem der Ansprüche 12 bis 24 bei der kontrollier- 25 ten Blutdrucksenkung, bei der Erzielung einer peripheren Vasodilatation, bei der Behebung arterieller Spasmen und/oder bei der Reduktion des myocardialen Sauerstoffverbrauchs und der Herzarbeit nach Herzinfarkt.
28. Verwendung der Präparate gemäss einem der An sprüche 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 und 21 zur Herstellung einer Infusionslösung, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem Präparat, falls erforderlich, entweder intermediär eine konzentrierte Stammlösung herstellt und diese 35 auf Infusionsstärke verdünnt oder das Präparat direkt in einer grossen Menge einer Infusionsflüssigkeit löst. a
25. DS 4019/92K V ; t %
29. Verwendung gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Infusionsflüssigkeit physiologische Kochsalzlösung oder isoosmotische Glucoselösung verwendet.
30. Verwendung der Präparate gemäss einem der An sprüche 22-24 zur Herstellung einer Infusionslösung, dadurch gekennzeichnet, dass man das Präparat direkt in der entsprechenden Menge von Wasser löst. 10 *** 15 20 25 30 35