LU84244A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARNITINE CHLORIDE - Google Patents

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Description

t 2t 2

La présente invention concerne un procédé de préparation de chlorure de D,L-carnitine (CH.)_N-CH0 —CH-CH0-C0C1· *J à | " OH.The present invention relates to a process for the preparation of D, L-carnitine chloride (CH.) _ N-CH0 —CH-CH0-C0C1 · * J à | " OH.

5 Le chlorure de D,L-carnitine est un produit intermédiaire total pour la préparation de plusieurs dérivés de carnitine, par exemple, des esters et des amides, dont les propriétés thérapeutiques sont connues · 10 En plus d’un groupe carboxy, la carnitine, (CH.).N—CH0—CH—CH0—C00H, contient un groupe hydroxy J O "5 D, L-carnitine chloride is a total intermediate product for the preparation of several carnitine derivatives, for example, esters and amides, the therapeutic properties of which are known · 10 In addition to a carboxy group, carnitine , (CH.). N — CH0 — CH — CH0 — C00H, contains a hydroxy group JO "

OHOH

qui, comme on le sait, est sensible aux milieux réactionnels acides· 15 En effet, par exemple, comme décrit dans "Bull. Soc. Chim. Fr.« (i960), 1196, on sait que ses ß-hydroxy-acides et esters libèrent aisément une molé- ' cule d’eau dans un milieu acide, formant ainsi des composés insaturés. Dans «Biochim. Biophys. Acta« 20 137» 98-106 (1967)· et 151, 559 (1968), il est stipulé que la déshydratation de la carnitine a lieu dans un milieu ambiant acide avec chauffage. Dans «J* Biol. Chem.« 237/12, 3268 (I962), il est stipulé que la formation de crotonoyl-bétaïne comme sous—produit a lieu .which, as is known, is sensitive to acid reaction media · Indeed, for example, as described in "Bull. Soc. Chim. Fr." (i960), 1196, it is known that its β-hydroxy acids and esters readily release a molecule of water into an acidic medium, thereby forming unsaturated compounds. In "Biochim. Biophys. Acta" 20 137 "98-106 (1967) · and 151, 559 (1968), it is stipulated that dehydration of carnitine takes place in an acidic environment with heating. In "J * Biol. Chem." 237/12, 3268 (I962), it is stated that the formation of crotonoyl-betaine as a by-product has location .

25 en chauffant la carnitine dans un milieu ambiant acide* ’ Etant donné qu’un acide carboxy lique est transformé en un chlorure d’acide dans des conditions acides, on ne pourrait s * attendre à ce que la chloration de la carnitine ait lieu sans protéger au préala- 30 ble le groupe hydroxy en vue d’éviter la dégradation de la matière de départ et la formation de sous—produits inopportuns *By heating carnitine in an acidic ambient medium * Since a carboxylic acid is transformed into an acid chloride under acidic conditions, one could not expect that chlorination of carnitine would take place without protect the hydroxy group beforehand in order to avoid degradation of the starting material and the formation of unwanted by-products *

Les remarques ci—dessus sont entièrement confirmées d’après ce que l’on peut déduire de la techni— 35 que antérieure. La préparation de chlorures d’acides h 3 Γ € substitués par un groupe hydroxy après protection préalable du groupe hydroxy est décrite dans "J. Org· Chem·" 43/20, 3972 (1978)· Plus spécifiquement, dans "J· Am, Chem· ..Soc·" £5, 4106 (1973) > on décrit la 5 chloration de 1*acide β—hydroxybutyrique (qui est un β-hydroxy—acide au même titre que la camitine) après protection préalable du groupe hydroxy avec un groupe acétyle· A présent, de façon étonnante, on a trouvé 10 que l’on pouvait transformer la D,L—carnitine en chlorure d’acide de D,L-carnitine en obtenant d’excellents rendements sans qu’il se forme des quantités inacceptables de sous-produits du point de vue industriel (en particulier, la crotonoyl—bétaïne)· A cet effet, 15 on soumet la D,L-carnitine à une chloration sans protéger au préalable le groupe hydroxy (par exemple, en transformant le groupe hydroxy en un groupe acétyle comme décrit dans la technique antérieure) pour autant que certaines conditions opératoires critiques soient 20 remplies.The above remarks are fully confirmed from what can be inferred from the prior art. The preparation of acid chlorides h 3 Γ € substituted by a hydroxy group after prior protection of the hydroxy group is described in "J. Org · Chem ·" 43/20, 3972 (1978) · More specifically, in "J · Am , Chem. with an acetyl group Now surprisingly, it has been found that D, L-carnitine can be transformed into D, L-carnitine acid chloride by obtaining excellent yields without it forms industrially unacceptable amounts of by-products (in particular, crotonoyl-betaine) · D, L-carnitine is subjected to chlorination for this purpose without first protecting the hydroxy group (for example, by transforming the hydroxy group into an acetyl group as described in the prior art) provided that certain critical operating conditions are have 20 completed.

En fait, on a trouvé que le rapport molaire carnitine/agent de chloration, la température réactionnelle et le temps de réaction étaient des paramètres critiques influençant la transformation de la 25 D,L-carnitine en chlorure d’acide correspondant et que les valeurs de ces paramètres devaient se situer dans des intervalles bien définis·In fact, it was found that the carnitine / chlorinating agent molar ratio, reaction temperature and reaction time were critical parameters influencing the conversion of D, L-carnitine to the corresponding acid chloride and that the values of these parameters had to be within well defined intervals ·

Suivant l’invention, le procédé de transformation de carnitine en chlorure d’acide de carnitine 30 comprend l’étape consistant à soumettre la carnitine à une chloration avec un agent de chloration (choisi, de préférence, parmi le chlorure de thionyle, l’éther dichlorométhylique et le chlorure d’oxalyle) à la température ambiante et pendant des temps de réaction 35 se situant entre environ 1,5 et 12 heures·According to the invention, the process for converting carnitine to carnitine acid chloride comprises the step consisting in subjecting the carnitine to chlorination with a chlorinating agent (preferably chosen from thionyl chloride, the dichloromethyl ether and oxalyl chloride) at room temperature and for reaction times of between about 1.5 and 12 hours

AAT

VV

4 i4 i

Comme agent de chloration, on pourrait également utiliser le pentachlorure de phosphore. Toutefois, cet agent de chloration n'est pas préféré en raison des temps de réaction nettement plus longs 5 (1—3 jours) qu'il nécessite comparativement à ceux indiqués ci—dessus.As a chlorinating agent, phosphorus pentachloride could also be used. However, this chlorinating agent is not preferred because of the significantly longer reaction times (1-3 days) it requires compared to those indicated above.

De préférence, le rapport molaire carnitïne/ agent de chloration se situe entre 1:1 et 1:3· En vue d'obtenir de hauts rendements lors de la transformais tion de la carnitine en chlorure d'acide, il est essentiel que la température et les temps de réaction ci-dessus soient strictement respectés car, même de légères variations donnent lieu à la formation de sous-produits, Par exemple, lorsqu'on utilise le 15 chlorure d'oxalyle comme agent de chloration, un temps de réaction- de 15 heures donne lieu à une dégradation presque complète de la carnitine en crotônoyl—bétaîne. Les exemples non limitatifs 1 et 2 ci-après illustrent le procédé de la présente invention# 20 Exemple 1·(agent de chloration : chlorure de thionyle)Preferably, the carnitine / chlorinating agent molar ratio is between 1: 1 and 1: 3. In order to obtain high yields during the transformation of carnitine into acid chloride, it is essential that the temperature and the above reaction times are strictly observed because, even slight variations give rise to the formation of by-products. For example, when oxalyl chloride is used as a chlorinating agent, a reaction time 3 pm gives almost complete breakdown of carnitine to crotonoyl-betaine. Nonlimiting examples 1 and 2 below illustrate the process of the present invention # 20 Example 1 · (chlorinating agent: thionyl chloride)

On ajoute 2,25 cm3 (0,03 mole) de SOCI2 à 1*98 g (0,01 mole) de chlorhydrate de D,L—carnitine. Après une heure, leur solubilisation est complète et " on considère qu'elle est achevée après 1,5 heure. On 25 sépare l'excès de SOCI2 par distillation et on lave le résidu constitué de chlorure d'acide de carnitine avec de l'éther éthylique anhydre, A des fins d'identification, on transforme le chlorure d'acide en ester méthylique 5 on refroidit le mélange réactionnel à 30 0°C et on ajoute goutte à goutte 10 cm3 de méthanol anhydre ; ensuite, on concentre le mélange obtenu sous vide à 35-40°C pour obtenir ainsi un produit brut gélatineux qui,, après séchage sous vide, se solidifie en restant toutefois très hygroscopique, 35 Chromatographie sur couche mince : chloroforme 55/ h 5 méthanoï 35/H20 5/NH^OH 5.2.25 cm3 (0.03 mole) of SOCI2 is added to 1.98 g (0.01 mole) of D, L-carnitine hydrochloride. After one hour, their solubilization is complete and "it is considered to be complete after 1.5 hours. The excess SOCI2 is separated by distillation and the residue consisting of carnitine acid chloride is washed with anhydrous ethyl ether, For the purpose of identification, the acid chloride is transformed into methyl ester 5, the reaction mixture is cooled to 30 ° C. and 10 cm 3 of anhydrous methanol are added dropwise; then the mixture is concentrated obtained under vacuum at 35-40 ° C to thus obtain a crude gelatinous product which, after drying under vacuum, solidifies while remaining very hygroscopic, 35 thin layer chromatography: chloroform 55 / h 5 methanoi 35 / H20 5 / NH ^ OH 5.

Spectre de résonance magnétique nucléaireNuclear magnetic resonance spectrum

Solvant : D^O.Solvent: D ^ O.

4,82 (1H, ώ, .-CH-) s 3,83 (3H, s, -OCH3) ,*4.82 (1H, ώ,.-CH-) s 3.83 (3H, s, -OCH3), *

5 OH , ^ CH5 OH, ^ CH

3,55 (2H, d, ^N-CH2-) ; 3,30 (9H, s, -N-CH3) ; ^ CH3 2,73 (2H, d, -CH2C0~).3.55 (2H, d, ^ N-CH2-); 3.30 (9H, s, -N-CH3); ^ CH3 2.73 (2H, d, -CH2C0 ~).

Analyse élémentaire 10 Calculé Trouvé C 45,39 43,99 K.F. ^ 4% H 8,57 ' 8,54 N 6,62 6,09Elemental analysis 10 Calculated Found C 45.39 43.99 K.F. ^ 4% M 8.57 '8.54 N 6.62 6.09

Cl 16,75 16,92 15 Exemple 2 (agerit de chloration ; éther dichlorométhy-ligue), 4 On suit les procédés de l'exemple précédent, avec cette exception qu'au lieu de chlorure de thio-nyle, on utilise 1,78 cm3 (0,02 mole) d'éther dichlo— 20 rométhylique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On sépare l'excès d'éther dichlorométhylique par distillation et on lave le résidu avec de l'éther éthylique anhydre. On constate que le résidu est constitué de 25 chlorure d'acide de carnitine.Cl 16.75 16.92 15 Example 2 (chlorination agent; dichloromethyl ether), 4 The procedures of the preceding example are followed, with the exception that instead of thio-nyl chloride, 1 is used, 78 cm3 (0.02 mole) of dichlo- romethyl ether. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature. The excess dichloromethyl ether is separated by distillation and the residue is washed with anhydrous ethyl ether. It is found that the residue consists of carnitine acid chloride.

Spectre de résonance magnétique nucléaire CD^CNuclear magnetic resonance spectrum CD ^ C

& 3,33 (9H, s, CH3-^N-) ; CIÎ3 + 30 3,36-3,60 (4H, m, JN-CH2-, -CH2C0C1) 5 4,40-4,90 (1H, m, —CH—)·& 3.33 (9H, s, CH3- ^ N-); CIÎ3 + 30 3.36-3.60 (4H, m, JN-CH2-, -CH2C0C1) 5 4.40-4.90 (1H, m, —CH—) ·

OHOH

Après échange avec D20, les décalages chimiques reprennent les mêmes valeurs que celles du 35 spectre de résonance magnétique nucléaire de la car-After exchange with D20, the chemical shifts return to the same values as those of the nuclear magnetic resonance spectrum of the

LL

6 nitine. On -transforme ensuite le chlorure d1acide brut en ester méthylique comme décrit précédemment.6 nitin. The crude acid chloride is then transformed into the methyl ester as described above.

On constate que 11 ester méthylique de carnitine pr é-sente des "caractéristiques chimico-physiques corres-5 pondant à celles du produit préalablement isolé.It is found that 11 methyl carnitine ester has "chemico-physical characteristics corresponding to 5 corresponding to those of the product previously isolated.

Les exemples A et B ci-après ont pour but de démontrer que les conditions opératoires ci-dessus doivent être absolument respectées pour obtenir le chlorure d'acide de carnitine.The purpose of Examples A and B below is to demonstrate that the above operating conditions must be absolutely observed in order to obtain the carnitine acid chloride.

10 Exemple A (la température réactionnelle voulue n'est pas respectée).10 Example A (the desired reaction temperature is not observed).

On maintient un mélange de carnitine et de chlorure de thionyle (rapport molaire = 1:1) sous agitation à 50°C. On prélève des échantillons du 15 mélange réactionnel 0,5 heure, 1 heure et 1,5 heure après le début de la réaction. ’ On contrôle les échantillons par chromatographie sur couche mince (chloroforme 55/01^011 35/H20 5/NH^OH 5) après dilution avec du méthanol pour transformer le chlorure d'acide 20 éventuel en ester méthylique.Maintaining a mixture of carnitine and thionyl chloride (molar ratio = 1: 1) with stirring at 50 ° C. Samples of the reaction mixture are taken 0.5 hours, 1 hour and 1.5 hours after the start of the reaction. ’The samples are checked by thin layer chromatography (chloroform 55/01 ^ 011 35 / H20 5 / NH ^ OH 5) after dilution with methanol to transform the optional acid chloride into methyl ester.

Après 0,5 heure, on observe la présence de carnitine et de l'ester méthylique de carnitine (Rp 0,4 et 0,8 respectivement).After 0.5 hour, the presence of carnitine and of the methyl ester of carnitine is observed (Rp 0.4 and 0.8 respectively).

. Après 1 heure, la crotonoyl—bétaïne, la 25 carnitine et l'ester méthylique de carnitine (R^. 0,2— 0,4-0,8 respectivement) commencent à se former.. After 1 hour, crotonoyl betaine, carnitine and the methyl ester of carnitine (R ^. 0.2 - 0.4-0.8 respectively) begin to form.

Après 1,5 heure, on observe la présence de crotonoyl-bétaïne avec d'autres produits de dégradation qui n'ont pu être identifiés.After 1.5 hours, the presence of crotonoyl betaine is observed with other degradation products which could not be identified.

30 Exemple B (le temps de réaction correct n'est pas respecté).Example B (the correct reaction time is not observed).

On ajoute 2,3 cm3 (0,03 mole) de chlorure de thionyle à 1,98 g (0,01 mole) de chlorhydrate de carnitine et on maintient le mélange réactionnel obte— 35 nu sous agitation à la température ambiante pendant2.3 cm3 (0.03 mole) of thionyl chloride are added to 1.98 g (0.01 mole) of carnitine hydrochloride and the reaction mixture obtained is kept under stirring at room temperature for

LL

i MM— --- * „ 7i MM— --- * „7

VV

24 heures# On sépare l'excès de chlorure de thionyle par distillation et on lave le résidu brut avec de l'éther éthylique anhydre pour obtenir ainsi un produit solide ayant.un point de fusion de 217—2l8°C# 5 Chromatographie sur couche mince r chloroforme 55/ inéthanol 35/¾0 5/^OH 5/Rf 0,2.24 hours # The excess thionyl chloride is separated by distillation and the crude residue is washed with anhydrous ethyl ether to give a solid product having a melting point of 217-218 ° C # 5 Thin layer chromatography r chloroform 55 / inethanol 35 / ¾0 5 / ^ OH 5 / Rf 0.2.

^ Spectre de résonance magnétique nucléaire ^7,2-6,2 (2H, m, -CH=CH-) 3 4,2 (2H, d, 3 * ’ CH3\ + 10 3*2 (9H, s, CH3~ N-) CH3^ Nuclear magnetic resonance spectrum ^ 7.2-6.2 (2H, m, -CH = CH-) 3 4.2 (2H, d, 3 * 'CH3 \ + 10 3 * 2 (9H, s, CH3 ~ N-) CH3

Comme le démontrent la chromatographie sur couche mince et le spectre de résonance magnétique nucléaire, dans ces conditions réactionnelles, on 15 n'obtient pas le chlorure d'acide de camitine. En . revanche, il se produit une déshydratation avec formation de crotonoyl-bétaine : CH3\ + CH3- N-CH2-CH=CH-C00H# 20 CR3^ . A .As demonstrated by thin layer chromatography and the nuclear magnetic resonance spectrum, under these reaction conditions, camitine acid chloride is not obtained. In . however, dehydration occurs with the formation of crotonoyl-betaine: CH3 \ + CH3- N-CH2-CH = CH-C00H # 20 CR3 ^. AT .

**

SuSu

Claims (2)

1. Procédé de préparation du chlorure dlacide de carnitine, caractérisé en ce qu’il comprend l’étape qui consiste à soumettre la carnitine à une 5 chloration avec un agent de chloration choisi parmi le chlorure de thionyle, l’éther cüchlorométhylique et le chlorure d’oxalyle, à la température ambiante A et pendant des temps cb réaction se situant entre environ 1,5 heure et 12 heures.1. A method of preparing carnitine chloride chloride, characterized in that it comprises the step which consists in subjecting the carnitine to chlorination with a chlorination agent chosen from thionyl chloride, chloromethyl ether and chloride of oxalyl, at room temperature A and for reaction times between approximately 1.5 hours and 12 hours. 2. Procédé suivant la revendication 1, ca ractérisé en ce que le rapport molaire carnitine/agent de chloration se situe entre 1:1 et 1:3· VAXUJa 4 «2. Method according to claim 1, ca characterized in that the carnitine / chlorinating agent molar ratio is between 1: 1 and 1: 3 · VAXUJa 4 "
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