WO2011098985A1 - Method for preparing adamantyl compounds - Google Patents

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WO2011098985A1
WO2011098985A1 PCT/IB2011/050600 IB2011050600W WO2011098985A1 WO 2011098985 A1 WO2011098985 A1 WO 2011098985A1 IB 2011050600 W IB2011050600 W IB 2011050600W WO 2011098985 A1 WO2011098985 A1 WO 2011098985A1
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WO
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compound
formula
alkyl
aryl
carried out
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PCT/IB2011/050600
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Inventor
Alain Burgos
Laure Navarre
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Finorga
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds used in the synthesis of adamantyl compounds, as well as the intermediate products of this process.
  • HOAdCOCO 2 H i.e. 3-hydroxy- ⁇ -oxotricyclo [3.3. 1-Decane-1-acetic acid, are important reaction intermediates especially in the synthesis of saxagliptin
  • Patent Application WO-A-200452850 discloses adamantane derivatives of general formula:
  • R 1 is selected from the group consisting of H and OH
  • X is a halogen
  • n 1 to 2;
  • R 4 is selected from the group consisting of O-alkyl, NH 2 and OH; and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each selected from the group consisting of H and COOR 9 , wherein R 9 is a substituted or unsubstituted alkyl group; and R 3 is selected from the group consisting of H, OH and R 10 ,
  • R 'OOH is R 12 a group of formula:
  • R is an alkyl or aryl group.
  • Patent application WO-A-2005106011 discloses two methods for obtaining the ketoacid AdCOC0 2 H.
  • the first method consists in alkylating adamantyl bromide in the presence of a catalyst, zinc chloride in order to produce ⁇ -hydroxytricyclo [3.3.1. l] decane-l-acetic.
  • the decane-1-acetic acid is then esterified using acetyl chloride in methanol to produce ⁇ -hydroxytricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid methyl ester.
  • the 1-decane-1-acetic acid is then converted to the methyl ester of ⁇ -oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid by Swern oxidation.
  • the 1-decane-1-acetic acid is then hydroxylated to form the methyl ester of 3-hydroxy- ⁇ -oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid, which is then hydrolysed to form the 3-hydroxy- ⁇ -oxotricyclo [3.3. 1-Decane- 1- acetic acid, that is to say the compound HOAdCOC0 2 H.
  • the second method is to react (2,2-dichloro-1-methoxy-vinyloxy) trimethylsilane with bromoadamantane in the presence of zinc chloride to obtain methyl ester of adamantan-1 yl-dichloro-acetic acid.
  • the methyl ester of adamantan-1-yl-dichloroacetic acid is then hydroxylated with nitric acid in concentrated sulfuric acid in order to obtain methyl ester of dichloro- hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid.
  • the methyl ester of dichloro- (3-hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid is then hydrolysed with aqueous sodium hydroxide in methanol at room temperature.
  • R is a C1-C5 hydrocarbyl, CH 2 OH, CHO, or COOH
  • the subject of the invention is a compound of formula:
  • R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl and R1 is a hydroxyl or a hydrogen, or a salt thereof.
  • the subject of the invention is a compound of formula
  • R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen
  • X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, or a salt thereof.
  • R is a methyl and RI is a hydrogen.
  • the subject of the invention is also a method for repairing a compound of
  • R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl and R1 is a hydroxyl or a hydrogen or a salt thereof, comprising the steps of:
  • R and RI are defined as above.
  • the sulfoxide is prepared in the presence of the DMSO anion.
  • the compound of formula (II) is prepared by step (ia) (ia) esterification of a compound of formula
  • the subject of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (IV):
  • R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen
  • X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, comprising the step (ii) of oxidizing a compound of formula (III)
  • R and R1 are defined as above, or a salt thereof.
  • the oxidation is a halogenation, preferably a bromination, advantageously carried out in the presence of N-bromosuccinimide.
  • the compound of formula (III) is prepared by the method according to the invention.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of a compound of formula (V)
  • R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen
  • X is a halogen
  • an optionally protected alcohol preferably in syline form
  • SR ' sulfur derivative
  • R ' which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl
  • a ketoesterification agent which is a C1 to C6 primary or secondary alcohol, preferably a C1 to C6 primary alcohol, preferably a primary alcohol in C1 to C4, especially methanol.
  • the compound of formula (IV) is prepared by the method according to the invention.
  • the process according to the invention further comprises a step of converting the compound of formula (V) into a compound of formula (VII)
  • the conversion step comprises the following sub-steps (iv) oxidation of the compound of formula (V) into a compound of formula (VI):
  • the invention further relates to the synthesis of saxagliptin comprising the steps of: a. preparing a compound of formula (VII) by the process according to claim 12 or 13;
  • step (iii) reacting the compound formed in step (iii) with 4,5-methano-prolinamide; e. cyanation of the amide function;
  • the single figure is a reaction diagram of a method according to the invention.
  • R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen, or a salt thereof.
  • R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen
  • This process comprises a step (ia) of esterification of a compound of formula
  • Step (ia) makes it possible to obtain a compound of formula (II)
  • R is a C6-C10 aryl or C1-C6 alkyl, especially methyl and ethyl, preferably methyl, and R1 is as defined above.
  • the process comprises a step (i) of sulfoxide formation of the compound of formula (II) with a sulfoxidation agent suitable for obtaining a compound of formula (III).
  • the compound of formula (I) may be in the form of its acid derivative.
  • the acid derivative of the compound of formula (I) may be, for example, the acid anhydride or the corresponding acid chloride.
  • the esterification is carried out by any suitable reagent.
  • the esterification is carried out is presence of the alcohol corresponding to the desired ester, for example a C1 to C6 alcohol.
  • it is carried out by adding methanol or ethanol.
  • the esterification is carried out in the presence of methanol.
  • esterification is carried out under the conditions customary for those skilled in the art and can be adapted depending on the nature of the compound of formula (I).
  • the esterification from a carboxylic acid is carried out at a temperature between 40 and 100 ° C, preferably between 55 and 75 ° C. Even more preferably it is carried out between 60 and 65 ° C.
  • the esterification from the corresponding acyl chloride is carried out at a temperature between 10 and 60 ° C, preferably between 20 and 40 ° C. Even more preferably, it is carried out at room temperature.
  • esterification is carried out at atmospheric pressure.
  • the functionalization can be carried out in the presence of any compound which makes it possible to obtain from the compound of formula (II) a compound of formula (III).
  • the sulfoxidation agent may be the dimethyl anion or its asymmetric derivatives comprising a C1 to C6 alkyl or C6 to C10 aryl group.
  • the formation of the sulfoxide derivative is carried out under the conditions customary for those skilled in the art.
  • the conditions of this functionalization are described in J. Am. Chem. Soc. 88, 5498-5504 (1966).
  • the reaction is carried out at a temperature between -20 ° C and 60 ° C, preferably between 10 and 30 ° C.
  • the functionalization may be carried out in any suitable solvent or mixture of organic solvent.
  • the solvent is chosen from ethers, for example THF, DMSO, aromatics, for example toluene, alkanes, for example heptane.
  • the dimethylsulfoxide anion (dimsyl anion) or its asymmetric derivatives comprising a C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl group may be prepared by methods well known to those skilled in the art.
  • the dimethyl anion can be obtained by reaction of dimethylsulfoxide (DMSO) with a strong base, for example, NaH, NaNH 2 , tBuOK, n-BuLi, LDA, LiHMDS can be used.
  • a solution of n-butyl lithium is used. It is also proposed a new compound of formula, useful in the synthesis of pharmaceutical compounds:
  • R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl
  • R1 is hydroxyl or hydrogen
  • X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, or a salt thereof.
  • This oxidation is preferably a halogenation (X is a halogen atom).
  • the process then comprises a step (iii) of halogenating a compound of formula (III).
  • the halogen atom X can be chosen from Cl, Br or I, preferably Br.
  • halogenation is carried out in the presence of a halogenating agent.
  • halogenation is bromination, iodination or chlorination.
  • the halogenating agents used are the agents well known to those skilled in the art. In particular, the conditions are as described in the document Synthesis 1982, 41-42.
  • the halogenating agent may be selected from Cl 2 Br 2 , SO 2 Cl 2, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide or hydantoin derivatives such as 1,3-dibromo 5,5-dimethylhydantoin, HBr plus iodine, iodine monochloride, iodine.
  • the halogenating agent is N-bromosuccinimide.
  • the halogenation is carried out under the conditions customary for those skilled in the art, and depends on the nature of the halogenating agent.
  • the halogenation is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C.
  • it is preferably carried out at 20 to 40 ° C. Even more preferably bromination is carried out at room temperature.
  • the halogenation is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
  • Halogenation can be carried out in any suitable solvent or solvent mixture and well known to those skilled in the art.
  • the solvent may be chosen from acetone or its derivatives, acetonitrile, DMF, toluene or another aromatic solvent, an ethereal solvent, for example dioxane, or an alkane solvent.
  • the process further comprises a step (iv) of ketoesterification of a compound of formula (IV) to a compound of formula (V):
  • the ketoesterification is preferably carried out in an acidic medium.
  • it is carried out by adding concentrated acid, for example concentrated hydrochloric acid.
  • it is carried out by adding sulfuric acid.
  • the ketoesterification can be carried out in all the solvents well known to those skilled in the art.
  • the solvent may be an organic solvent such as an alcohol or water or a hydroalcoholic mixture.
  • the solvent is a hydroalcoholic mixture.
  • the step (iv) of ketoesterification can be carried out after isolation of the compound of formula (IV) or directly, without isolation of the compound.
  • a solvent exchange is carried out after the oxidation step (iii) in order to effect the ketoesterification in a suitable solvent, by a set of successive concentrations and dilutions.
  • the ketoesterification is carried out under the conditions customary for those skilled in the art. For example, the ketoesterification is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C, preferably between 25 and 65 ° C. Even more preferably, the ketoesterification is carried out between 35 and 55 ° C.
  • the ketoesterification is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
  • ketoesterification is carried out under the reaction conditions described in Synthesis 1982, 41-42 or the conditions of the JACS 1966 publication.
  • the ketoesterification agent is a C1 to C6 primary or secondary alcohol, preferably a C1 to C6 primary alcohol, advantageously a C1 to C4 primary alcohol, especially methanol.
  • the process may further comprise a step (v) of oxidizing the compound of formula (V) to a compound of formula:
  • the oxidation is carried out by adding an oxidant, such as an HNO 3 / H 2 SO 4 solution , as described in application WO-A-2005106011, according to the following scheme:
  • the oxidation is carried out by adding a conventional oxidant, such as, and without limitation, sodium nitrite, potassium permanganate, hydrogen peroxide, chlorine dioxide, sodium dichromate, potassium, chromium trioxide.
  • a conventional oxidant such as, and without limitation, sodium nitrite, potassium permanganate, hydrogen peroxide, chlorine dioxide, sodium dichromate, potassium, chromium trioxide.
  • the oxidant used is nitric acid in sulfuric acid.
  • the operating conditions used are those described for example in the patent application US 2006/0207870 or in the application WO-A-2005106011.
  • the oxidation step is carried out with nitric acid in sulfuric acid in a weight ratio HNO 3 / H 2 SO 4 of 1/10 to 1/20.
  • the mass ratio HNO 3 / H 2 SO 4 is 1/12 to 1/15.
  • the mass ratio HNO 3 / H 2 SO 4 is 1/20.
  • the process may also comprise a step of hydrolysis of the compound of formula (VI) to a compound of formula
  • the hydrolysis of the ester is carried out under the conditions especially those indicated in document WO-A-2005106011, for example by adding a base (for example NaOH) in an aqueous or organic solvent (for example THF). ).
  • a base for example NaOH
  • an aqueous or organic solvent for example THF.
  • the hydrolysis is carried out under the conditions customary for those skilled in the art.
  • the hydrolysis is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C, preferably between 10 and 30 ° C. Even more preferably, it is carried out at room temperature.
  • the hydrolysis is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
  • SalifiCation of the products can be carried out according to the usual methods.
  • the salt formation can, for example, be obtained by action on a product in acid form of any mineral base such as lithium hydroxide, sodium or potassium, sodium carbonate or potassium. It is also possible to use the salts of mineral acids such as trisodium phosphate. It is also possible to use salts of organic acids, such as, for example, sodium acetate.
  • Salification can also be obtained by the action of any organic amine base such as triethylamine or diethylamine.
  • the steps of the process according to the invention may be followed by a washing step, purification, recrystallization ... according to methods well known to those skilled in the art.
  • the products are purified by washing with a basic solution.
  • the washing is carried out with a saturated solution of NaHCO 3.
  • the washing consists of a single wash, or several successive washings. Washing eliminates impurities and increases the purity of products.
  • step (iii) reacting the compound formed in step (iii) with 4,5-methano-prolinamide; e. cyanation of the amide function;
  • steps (b) and (c) are described, for example, in application WO-A-20050601 1.
  • the reactions of steps (d), (e) and (f) are described in particular in application WO-A-2. 2004052850.
  • the synthesis can in particular be carried out according to the reaction schemes VII, VIIA and VIIB described in this application.
  • reaction medium is then poured onto a 5% solution of sodium hydrogencarbonate
  • the organic phase is recovered and diluted with 180 ml of toluene.
  • the aqueous phase is extracted with 60 ml of toluene.
  • the organic phase is reconcentrated slightly at 257 g or 237.8 ml.
  • the product is assayed in solution by HPLC compared to a commercial reference. 85.1 g (34.3% w / w) were obtained in toluene solution (172 g of toluene), which represents a yield of 86%.
  • the medium is then left at ambient temperature and under nitrogen for the night. HPLC monitoring indicates a conversion greater than 99%. 23.9g of ice water are added in the middle.
  • the aqueous phase is preserved.
  • the organic phase is washed with 25 ml of water.
  • the two recovered aqueous phases are combined and acidified to pH 2 or 3 with 12N hydrochloric acid and then extracted with 50 ml of dichloromethane. A second extraction is carried out with 25 ml of dichloromethane.
  • reaction medium is then concentrated to dryness and then taken up in 25 ml of methanol.
  • the reaction mixture is heated at 45 ° C for 40h. After this maintenance period, the HPLC analysis shows that the conversion is almost complete (> 95%).
  • reaction medium is then neutralized with a solution of sodium hydrogencarbonate (25 g NaHCO 3 in 100 ml of water). 75mL of isopropyl ether (IPE) is then added. The aqueous phase is re-extracted with 50mL of IPE. The two organic phases are combined, washed with 60 ml of a 7% sodium hydrogen carbonate solution and then concentrated to dryness in order to provide 4.8 g of a yellow oil.
  • sodium hydrogencarbonate 25 g NaHCO 3 in 100 ml of water
  • IPE isopropyl ether

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Abstract

The invention relates to compounds of formula (Formula III) (III) and of formula (Formula (IV) (IV), to methods for producing said compounds, and to the use thereof in the synthesis of saxagliptin.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES AD AMANT YLE S  PROCESS FOR THE PREPARATION OF AD AMANT YLE S COMPOUNDS
DOMAINE DE L'INVENTION FIELD OF THE INVENTION
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés utilisés dans la synthèse de composés adamantyles, ainsi que les produits intermédiaires de ce procédé.  The present invention relates to a process for the preparation of compounds used in the synthesis of adamantyl compounds, as well as the intermediate products of this process.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE TECHNICAL BACKGROUND
Le cétoacide AdCOC02H (Ad représentant le groupe Adamantoyl) et le cétoacide The ketoacid AdCOC0 2 H (Ad representing the Adamantoyl group) and the ketoacid
HOAdCOC02H, c'est-à-dire l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3. l .l]décane-l -acétique, sont des intermédiaires réactionnels importants notamment dans la synthèse de la saxagliptin HOAdCOCO 2 H, i.e. 3-hydroxy-α-oxotricyclo [3.3. 1-Decane-1-acetic acid, are important reaction intermediates especially in the synthesis of saxagliptin
((15',35',55)-2-[(25)-2-amino-2-(3-hydroxy-l-adamantyl) acétyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile). ((15 ', 35', 55) -2 - [(25) -2-amino-2- (3-hydroxy-1-adamantyl) acetyl] -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile) .
Des méthodes permettant de préparer ces composés sont connues dans l'art antérieur.  Methods for preparing these compounds are known in the art.
La demande de brevet WO-A-200452850 divulgue des dérivés d'adamantane de formule générale :  Patent Application WO-A-200452850 discloses adamantane derivatives of general formula:
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci  or a pharmaceutically acceptable salt thereof
R1 est choisi dans le groupe consistant en H et OH ; R 1 is selected from the group consisting of H and OH;
R2 est choisi dans le groupe consistant en -C(=0)-COR4, -C(=0)NR5R6, C(X)„-COR4 etR 2 is selected from the group consisting of -C (= O) -COR 4 , -C (= O) NR 5 R 6 , C (X) - COR 4 and
C-NR7R8COR4, dans lequel C-NR 7 R 8 COR 4 , wherein
X est un halogène ;  X is a halogen;
n vaut de 1 à 2 ;  n is 1 to 2;
R4 est choisi dans le groupe consistant en les groupes O-alkyle, NH2 et OH; et R5, R6, R7 et R8 sont chacun choisis dans le groupe consistant en H et COOR9, dans lequel R9 est un groupe alkyle substitué ou non substitué ; et R3 est choisi dans le groupe consistant en H, OH et R10, R 4 is selected from the group consisting of O-alkyl, NH 2 and OH; and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each selected from the group consisting of H and COOR 9 , wherein R 9 is a substituted or unsubstituted alkyl group; and R 3 is selected from the group consisting of H, OH and R 10 ,
12  12
dans lequel R10 est NHRnC(=0)R in which R 10 is NHR n C (= O) R
est R' OOH, R12 est un groupe de formule :
Figure imgf000003_0001
is R 'OOH, R 12 is a group of formula:
Figure imgf000003_0001
et R est un groupe alkyle ou aryle. and R is an alkyl or aryl group.
La demande WO-A-200452850 divulgue également des procédés d'obtention de certains composés mais ne divulgue pas de procédé conduisant au composé de formule (A) dans lequel R1 est H, R2 est -C(=0)-COR4, R3 est H, et R4 est NH2. The application WO-A-200452850 also discloses processes for obtaining certain compounds but does not disclose a process leading to the compound of formula (A) in which R 1 is H, R 2 is -C (= O) -COR 4 , R 3 is H, and R 4 is NH 2 .
La demande de brevet WO-A-2005106011 divulgue deux méthodes d'obtention du cétoacide AdCOC02H. La première méthode consiste à alkyler du bromure d'adamantyle en présence d ' un catalys eur, le chlorure de zinc afin de pro duire de l ' acide a- hydroxytricyclo[3.3.1. l]décane-l -acétique. L'acide a-hydroxytricyclo[3.3.1. l]décane-l -acétique est ensuite estérifïé en utilisant du chlorure d'acétyle dans du méthanol pour produire de l'ester méthylique de l'acide a-hydroxytricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique. L' ester méthylique de l'acide a-hydroxytricyclo[3.3. l .l]décane-l -acétique est ensuite converti en l'ester méthylique de l'acide a-oxotricyclo [3.3.1.1] décane- 1 -acétique, par oxydation de Swern. L'ester méthylique de l'acide a-oxotricyclo [3.3. l .l]décane-l -acétique est ensuite hydroxylé pour former l'ester méthylique de l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, qui est lui-même ensuite hydrolysé pour former l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3. l .l]décane-l -acétique, c'est- à-dire le composé HOAdCOC02H. Patent application WO-A-2005106011 discloses two methods for obtaining the ketoacid AdCOC0 2 H. The first method consists in alkylating adamantyl bromide in the presence of a catalyst, zinc chloride in order to produce α-hydroxytricyclo [3.3.1. l] decane-l-acetic. Α-Hydroxytricyclo [3.3.1. The decane-1-acetic acid is then esterified using acetyl chloride in methanol to produce α-hydroxytricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid methyl ester. The methyl ester of α-hydroxytricyclo [3.3. The 1-decane-1-acetic acid is then converted to the methyl ester of α-oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid by Swern oxidation. The methyl ester of α-oxotricyclo acid [3.3. The 1-decane-1-acetic acid is then hydroxylated to form the methyl ester of 3-hydroxy-α-oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid, which is then hydrolysed to form the 3-hydroxy-α-oxotricyclo [3.3. 1-Decane- 1- acetic acid, that is to say the compound HOAdCOC0 2 H.
La seconde méthode consiste à faire réagir le (2,2-dichloro-l-méthoxy-vinyloxy)- triméthylsilane avec du bromoadamantane, en présence de chlorure de zinc afin d'obtenir de l'ester méthylique de l'acide adamantan-l-yl-dichloro-acétique. L'ester méthylique de l'acide adamantan-l-yl-dichloro-acétique est ensuite hydroxylé avec de l'acide nitrique dans de l'acide sulfurique concentré afin d'obtenir de l'ester méthylique de l'acide dichloro-(3-hydroxy- adamantan-l-yl)-acétique. L'ester méthylique de l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)- acétique est ensuite hydrolysé par de l'hydroxyde de sodium aqueux dans du méthanol, à température ambiante. On obtient l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique. Enfin, l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique est traité par une base faible à température élevée, et le composé HOAdCOC02H est obtenu. La demande de brevet US-A-2006270870 divulgue un procédé de préparation de l'acide 3- hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, dans lequel un dérivé d'adamantane de formule :
Figure imgf000004_0001
The second method is to react (2,2-dichloro-1-methoxy-vinyloxy) trimethylsilane with bromoadamantane in the presence of zinc chloride to obtain methyl ester of adamantan-1 yl-dichloro-acetic acid. The methyl ester of adamantan-1-yl-dichloroacetic acid is then hydroxylated with nitric acid in concentrated sulfuric acid in order to obtain methyl ester of dichloro- hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid. The methyl ester of dichloro- (3-hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid is then hydrolysed with aqueous sodium hydroxide in methanol at room temperature. Dichloro- (3-hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid is obtained. Finally, dichloro- (3-hydroxy-adamantan-1-yl) -acetic acid is treated with a weak base at elevated temperature, and the compound HOAdCOCO 2 H is obtained. The patent application US-A-2006270870 discloses a process for the preparation of 3-hydroxy-α-oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid, wherein an adamantane derivative of formula:
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R est un hydrocarbyle en C1-C5, CH2OH, CHO, ou COOH, in which R is a C1-C5 hydrocarbyl, CH 2 OH, CHO, or COOH,
est mis à réagir avec un oxydant dans des conditions oxydantes menant à l'acide 3- hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, un dérivé ou un sel de celui-ci.  is reacted with an oxidant under oxidizing conditions leading to 3-hydroxy-α-oxotricyclo [3.3.1.1] decane-1-acetic acid, a derivative or a salt thereof.
Néanmoins, il existe encore le besoin d'une voie de synthèse alternative plus économique.  Nevertheless, there is still the need for a more economical alternative route of synthesis.
RESUME DE L'INVENTION SUMMARY OF THE INVENTION
Il est proposé deux nouveaux composés et des procédés pour leur préparation ainsi que des procédés les utilisant, notamment pour la synthèse de composés pharmaceutiques.  Two new compounds and methods for their preparation are proposed as well as methods using them, in particular for the synthesis of pharmaceutical compounds.
L'invention a pour objet un composé de formule :  The subject of the invention is a compound of formula:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10 et RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, ou un sel de celui-ci. wherein R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl and R1 is a hydroxyl or a hydrogen, or a salt thereof.
L'invention a pour objet un composé de formule The subject of the invention is a compound of formula
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, ou un sel de celui-ci. Avantageusement, R est un méthyle et RI est un hydrogène. in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, or a salt thereof. Advantageously, R is a methyl and RI is a hydrogen.
L'invention a encore pour objet un procédé réparation d'un composé de  The subject of the invention is also a method for repairing a compound of
Figure imgf000005_0001
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dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10 et RI représente un hydroxyle ou un hydrogène ou un sel de celui-ci, comprenant les étapes suivantes : wherein R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl and R1 is a hydroxyl or a hydrogen or a salt thereof, comprising the steps of:
(i) préparation du sulfoxyde du composé de formule (II). (i) preparing the sulfoxide of the compound of formula (II).
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
dans lequel R et RI sont définis comme précédemment. wherein R and RI are defined as above.
Selon un mode de réalisation, le sulfoxyde est préparé en présence de l'anion DMSO. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) est préparé par l'étape (ia) (ia) estérifïcation d'un composé de formule According to one embodiment, the sulfoxide is prepared in the presence of the DMSO anion. According to one embodiment, the compound of formula (II) is prepared by step (ia) (ia) esterification of a compound of formula
Figure imgf000005_0003
ou un de ses dérivés d'acide.
Figure imgf000005_0003
or one of its acid derivatives.
Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (IV): According to another aspect, the subject of the invention is a process for the preparation of a compound of formula (IV):
Figure imgf000005_0004
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à CIO, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, comprenant l'étape (ii) d'oxydation d'un composé de formule(III)
Figure imgf000005_0004
in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, comprising the step (ii) of oxidizing a compound of formula (III)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
dans lequel R et RI sont définis comme précédemment, ou un sel de celui-ci. wherein R and R1 are defined as above, or a salt thereof.
Selon un mode de réalisation, l'oxydation est une halogénation, de préférence une bromation, avantageusement effectuée en présence de N-bromosuccinimide. According to one embodiment, the oxidation is a halogenation, preferably a bromination, advantageously carried out in the presence of N-bromosuccinimide.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) est préparé par le procédé selon l'invention.  According to one embodiment, the compound of formula (III) is prepared by the method according to the invention.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (V)  The subject of the invention is also a process for the preparation of a compound of formula (V)
(V)
Figure imgf000006_0002
(V)
Figure imgf000006_0002
comprenant l'étape (iii) de cétoesterifïcation d'un composé de formule (IV) : comprising step (iii) of ketoesterification of a compound of formula (IV):
Figure imgf000007_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, avec un agent de cétoestérifïcation qui est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol.
Figure imgf000007_0001
in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, with a ketoesterification agent which is a C1 to C6 primary or secondary alcohol, preferably a C1 to C6 primary alcohol, preferably a primary alcohol in C1 to C4, especially methanol.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) est préparé par le procédé selon l'invention. According to one embodiment, the compound of formula (IV) is prepared by the method according to the invention.
Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre une étape de conversion du composé de formule (V) en un composé de formule (VII)  According to one embodiment, the process according to the invention further comprises a step of converting the compound of formula (V) into a compound of formula (VII)
Figure imgf000007_0002
ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000007_0002
or a salt of it.
Selon un mode de réalisation, l'étape de conversion comprend les sous-étapes suivantes (iv) oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule (VI) : According to one embodiment, the conversion step comprises the following sub-steps (iv) oxidation of the compound of formula (V) into a compound of formula (VI):
Figure imgf000008_0001
hydrolyse du composé de formule (VI) ainsi obtenu en un composé de formule (VII)
Figure imgf000008_0001
hydrolysis of the compound of formula (VI) thus obtained into a compound of formula (VII)
Figure imgf000008_0002
ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000008_0002
or a salt of it.
L'invention a encore pour objet de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé selon la revendication 12 ou 13; The invention further relates to the synthesis of saxagliptin comprising the steps of: a. preparing a compound of formula (VII) by the process according to claim 12 or 13;
b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ;  b. amination of the carbonyl function in alpha of adamantyl;
c. protection de la fonction aminé ;  vs. protection of the amino function;
d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano-prolinamide ; e. cyanation de la fonction amide ;  d. reacting the compound formed in step (iii) with 4,5-methano-prolinamide; e. cyanation of the amide function;
f. déprotection de la fonction aminé. BREVE DESCRIPTION DES FIGURES  f. deprotection of the amino function. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
La figure unique est un schéma réactionnel d'un procédé selon l'invention.  The single figure is a reaction diagram of a method according to the invention.
DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION DESCRIPTION OF EMBODIMENTS OF THE INVENTION
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit des modes de réalisation de l'invention. L'invention fournit donc le composé de formule III ci-dessous. Other characteristics and advantages of the invention will appear on reading the detailed description which follows of the embodiments of the invention. The invention thus provides the compound of formula III below.
Figure imgf000009_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, ou un de ses sels.
Figure imgf000009_0001
wherein R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, or a salt thereof.
Il est aussi proposé un procédé de préparation dudit composé de formule III : There is also provided a process for preparing said compound of formula III:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène. wherein R is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen.
Ce procédé comprend une étape (ia) d'estérifïcation d'un composé de formule This process comprises a step (ia) of esterification of a compound of formula
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
ou un de ses dérivés d'acide. or one of its acid derivatives.
L'étape (ia) permet d'obtenir un composé de formule (II) Step (ia) makes it possible to obtain a compound of formula (II)
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0004
dans lequel R est un aryl en C6 à C10 ou alkyl en Cl à C6, notamment méthyle et éthyle, préférence méthyle, et RI est comme défini ci-dessus. Le procédé comprend une étape (i) de formation de sulfoxyde du composé de formule (II) avec un agent de sulfoxydation approprié pour l'obtention d'un composé de formule (III). wherein R is a C6-C10 aryl or C1-C6 alkyl, especially methyl and ethyl, preferably methyl, and R1 is as defined above. The process comprises a step (i) of sulfoxide formation of the compound of formula (II) with a sulfoxidation agent suitable for obtaining a compound of formula (III).
Dans l'étape (ia), le composé de formule (I) peut être sous la forme de son dérivé d'acide. Le dérivé d'acide du composé de formule (I) peut être par exemple, l'anhydre d'acide ou le chlorure d'acide correspondant. In step (ia), the compound of formula (I) may be in the form of its acid derivative. The acid derivative of the compound of formula (I) may be, for example, the acid anhydride or the corresponding acid chloride.
L'estérifïcation est réalisée par tout réactif adapté. Typiquement, l'estérification est réalisée est présence de l'alcool correspondant à l'ester souhaité, par exemple un alcool en Cl à C6. Par exemple, elle est réalisée par ajout de méthanol ou d'éthanol. De préférence, l'estérification est réalisée en présence de méthanol. The esterification is carried out by any suitable reagent. Typically, the esterification is carried out is presence of the alcohol corresponding to the desired ester, for example a C1 to C6 alcohol. For example, it is carried out by adding methanol or ethanol. Preferably, the esterification is carried out in the presence of methanol.
L'estérifïcation est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier et peuvent être adaptées en fonction de la nature du composé de formule (I). Par exemple, l'estérification à partir d'un acide carboxylique est effectuée à une température comprise entre 40 et 100°C, de préférence entre 55 et 75°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée entre 60 et 65°C.  The esterification is carried out under the conditions customary for those skilled in the art and can be adapted depending on the nature of the compound of formula (I). For example, the esterification from a carboxylic acid is carried out at a temperature between 40 and 100 ° C, preferably between 55 and 75 ° C. Even more preferably it is carried out between 60 and 65 ° C.
Par exemple, l'estérification à partir du chlorure d'acyle correspondant est réalisée à une température comprise entre 10 et 60°C, de préférence entre 20 et 40°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante.  For example, the esterification from the corresponding acyl chloride is carried out at a temperature between 10 and 60 ° C, preferably between 20 and 40 ° C. Even more preferably, it is carried out at room temperature.
Par exemple, l'estérification est réalisée à pression atmosphérique. For example, the esterification is carried out at atmospheric pressure.
Dans l'étape (i), la fonctionnalisation peut être réalisée en présence de tout composé permettant d'obtenir à partir du composé de formule (II) un composé de formule (III). Par exemple, l'agent de sulfoxydation peut être l'anion dimsyl ou ses dérivés dissymétriques comprenant un groupement alkyl en Cl à C6 ou aryl en C6 à C10. La formation du dérivé sulfoxyde est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, les conditions de cette fonctionnalisation sont décrites dans le document J. Am. Chem. Soc. 88, 5498-5504 (1966). Par exemple, la réaction est effectuée à une température comprise entre -20°C et 60°C, de préférence entre 10 et 30°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante. La fonctionnalisation peut être réalisée dans tout solvant ou mélange de solvant organique adapté. Par exemple, le solvant est choisi parmi les éthers, par exemple le THF, le DMSO, les aromatiques, par exemple le toluène, les alcanes, par exemple l'heptane. In step (i), the functionalization can be carried out in the presence of any compound which makes it possible to obtain from the compound of formula (II) a compound of formula (III). For example, the sulfoxidation agent may be the dimethyl anion or its asymmetric derivatives comprising a C1 to C6 alkyl or C6 to C10 aryl group. The formation of the sulfoxide derivative is carried out under the conditions customary for those skilled in the art. For example, the conditions of this functionalization are described in J. Am. Chem. Soc. 88, 5498-5504 (1966). For example, the reaction is carried out at a temperature between -20 ° C and 60 ° C, preferably between 10 and 30 ° C. Even more preferably, it is carried out at room temperature. The functionalization may be carried out in any suitable solvent or mixture of organic solvent. For example, the solvent is chosen from ethers, for example THF, DMSO, aromatics, for example toluene, alkanes, for example heptane.
L'anion diméthylsulfoxyde (anion dimsyl) ou ses dérivés dissymétriques comprenant un groupement alkyl en C 1-C6 ou aryl en C6-C10 peuvent être préparés par des méthodes bien connues par l'homme du métier. Par exemple, l'anion dimsyl peut être obtenu par réaction du diméthylsulfoxyde (DMSO) avec une base forte, par exemple, NaH, NaNH2, tBuOK, n-BuLi, LDA, LiHMDS peuvent être utilisés. De préférence, une solution de n-butyl lithium est utilisée. Il est également proposé un nouveau composé de formule, utile dans la synthèse de composés pharmaceutiques : The dimethylsulfoxide anion (dimsyl anion) or its asymmetric derivatives comprising a C 1 -C 6 alkyl or C 6 -C 10 aryl group may be prepared by methods well known to those skilled in the art. For example, the dimethyl anion can be obtained by reaction of dimethylsulfoxide (DMSO) with a strong base, for example, NaH, NaNH 2 , tBuOK, n-BuLi, LDA, LiHMDS can be used. Preferably, a solution of n-butyl lithium is used. It is also proposed a new compound of formula, useful in the synthesis of pharmaceutical compounds:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, ou un de ses sels. in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, or a salt thereof.
Il est également proposé un procédé de préparation d'un tel composé de formule : There is also provided a process for preparing such a compound of formula:
Figure imgf000011_0002
par oxydation du composé de départ selon l'étape (iii), ainsi qu'il est indiqué dans la publication JACS 1966 précitée. L'oxydation peut se faire par halogénation (route g, composé (1) vers (7)). On peut encore procéder comme indiqué dans le schéma réactionnel du schéma (c) par hydrolyse en le dérivé hydroxyle. L'action d'un thiol R'SH conduira de la même façon au dérivé soufré correspondant.
Figure imgf000011_0002
by oxidation of the starting compound according to step (iii), as indicated in the aforementioned JACS 1966 publication. The oxidation can be done by halogenation (route g, compound (1) to (7)). It is also possible to proceed as indicated in the reaction scheme of scheme (c) by hydrolysis to the hydroxyl derivative. The action of a R'SH thiol will lead in the same way to the corresponding sulfur derivative.
Cette oxydation est de préférence une halogénation (X est un atome d'halogène). Le procédé comprend alors une étape (iii) d' halogénation d'un composé de formule (III). This oxidation is preferably a halogenation (X is a halogen atom). The process then comprises a step (iii) of halogenating a compound of formula (III).
L'atome d'halogène X peut être choisi parmi Cl, Br ou I, de préférence Br. The halogen atom X can be chosen from Cl, Br or I, preferably Br.
L' halogénation est réalisée en présence d'un agent d'halogénation. Par exemple, l'halogénation est une bromation, une iodation ou une chloration. Les agents d'halogénation utilisés sont les agents bien connus par l'homme du métier. Notamment, les conditions sont telles que décrites dans le document Synthesis 1982, 41-42. Par exemple, l'agent d'halogénation peut être choisi parmi Cl2 Br2, S02C12 le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide ou les dérivés d'hydantoine tels que le 1,3-dibromo- 5,5-diméthylhydantoin, HBr plus de l'iode, le monochlorure d'iode, l'iode. De préférence, l'agent d'halogénation est le N-bromosuccinimide. The halogenation is carried out in the presence of a halogenating agent. For example, halogenation is bromination, iodination or chlorination. The halogenating agents used are the agents well known to those skilled in the art. In particular, the conditions are as described in the document Synthesis 1982, 41-42. For example, the halogenating agent may be selected from Cl 2 Br 2 , SO 2 Cl 2, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide or hydantoin derivatives such as 1,3-dibromo 5,5-dimethylhydantoin, HBr plus iodine, iodine monochloride, iodine. Preferably, the halogenating agent is N-bromosuccinimide.
L'halogénation est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier, et dépend de la nature de l'agent d'halogénation. Par exemple, l'halogénation est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C. Dans le cas d'une bromation, elle est effectuée de préférence entre 20 et 40°C. De manière encore plus préférentielle la bromation est réalisée à température ambiante. The halogenation is carried out under the conditions customary for those skilled in the art, and depends on the nature of the halogenating agent. For example, the halogenation is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C. In the case of bromination, it is preferably carried out at 20 to 40 ° C. Even more preferably bromination is carried out at room temperature.
L'halogénation est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique. The halogenation is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
L'halogénation peut être réalisée dans tout solvant ou mélange de solvant adapté et bien connu de l'homme du métier. Par exemple, le solvant peut être choisi parmi l'acétone ou ses dérivés, l'acétonitrile, le DMF, le toluène ou un autre solvant aromatique, un solvant éthéré, par exemple le dioxane ,ou un solvant alcane.  Halogenation can be carried out in any suitable solvent or solvent mixture and well known to those skilled in the art. For example, the solvent may be chosen from acetone or its derivatives, acetonitrile, DMF, toluene or another aromatic solvent, an ethereal solvent, for example dioxane, or an alkane solvent.
L'hydrolyse est mise en œuvre dans les conditions décrites dans JACS 1966 précitée. L'action d'un thiol se fera sensiblement dans les mêmes conditions. Les conditions de l'halogénation, autres bien entendu que le réactif, sont aussi appropriées. The hydrolysis is carried out under the conditions described in JACS 1966 supra. The action of a thiol will be substantially under the same conditions. The conditions of halogenation, other than of course the reagent, are also suitable.
Si on souhaite isoler le dérivé hydroxyle, on peut le protéger. La protection n'est cependant pas nécessaire compte tenu des réactions ultérieures (notamment le réarrangement de Pummerer). If it is desired to isolate the hydroxyl derivative, it can be protected. Protection is not necessary, however, in view of the subsequent reactions (notably the Pummerer rearrangement).
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape (iv) de cétoestérification d'un composé de formule (IV) en un composé de formule (V) : According to one embodiment, the process further comprises a step (iv) of ketoesterification of a compound of formula (IV) to a compound of formula (V):
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
La cétoestérification est réalisée de préférence en milieu acide. De préférence, elle est réalisée par ajout d'acide concentré, par exemple, d'acide chlorydrique concentré. Alternativement, elle est réalisée par ajout d'acide sulfurique. The ketoesterification is preferably carried out in an acidic medium. Preferably, it is carried out by adding concentrated acid, for example concentrated hydrochloric acid. Alternatively, it is carried out by adding sulfuric acid.
La cétoestérification peut être réalisée dans tous les solvants bien connus de l'homme du métier. Par exemple, le solvant peut être un solvant organique tel qu'un alcool ou de l'eau ou un mélange hydroalcoolique. Préférentiellement, le solvant est un mélange hydroalcoolique. The ketoesterification can be carried out in all the solvents well known to those skilled in the art. For example, the solvent may be an organic solvent such as an alcohol or water or a hydroalcoholic mixture. Preferably, the solvent is a hydroalcoholic mixture.
L'étape (iv) de cétoestérification peut être réalisée après isolement du composé de formule (IV) ou directement, sans isolement du composé. Préférentiellement, il est réalisé un échange de solvant après l'étape (iii) d'oxydation afin de réaliser la cétoestérification dans un solvant adapté, par un jeu de concentrations et dilutions successives. La cétoestérification est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, la cétoestérification est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C, de préférence entre 25 et 65°C. De manière encore plus préférentielle la cétoestérification est réalisée entre 35 et 55°C. The step (iv) of ketoesterification can be carried out after isolation of the compound of formula (IV) or directly, without isolation of the compound. Preferentially, a solvent exchange is carried out after the oxidation step (iii) in order to effect the ketoesterification in a suitable solvent, by a set of successive concentrations and dilutions. The ketoesterification is carried out under the conditions customary for those skilled in the art. For example, the ketoesterification is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C, preferably between 25 and 65 ° C. Even more preferably, the ketoesterification is carried out between 35 and 55 ° C.
La cétoestérification est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique.  The ketoesterification is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
Par exemple, la cétoestérification est conduite dans les conditions réactionnelles décrites dans Synthesis 1982, 41-42 ou les conditions de la publication JACS 1966.  For example, the ketoesterification is carried out under the reaction conditions described in Synthesis 1982, 41-42 or the conditions of the JACS 1966 publication.
L'agent de cétoestérification est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol. Le procédé peut comprendre en outre une étape (v) d'oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule : The ketoesterification agent is a C1 to C6 primary or secondary alcohol, preferably a C1 to C6 primary alcohol, advantageously a C1 to C4 primary alcohol, especially methanol. The process may further comprise a step (v) of oxidizing the compound of formula (V) to a compound of formula:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
L'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant, telle qu'une solution HNO3/H2SO4, telle que décrit dans la demande WO-A-2005106011, selon le schéma suivant : The oxidation is carried out by adding an oxidant, such as an HNO 3 / H 2 SO 4 solution , as described in application WO-A-2005106011, according to the following scheme:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
Selon une variante, l'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant classique, tel que, et de manière non limitative, le nitrite de sodium, le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène, le dioxyde de chlore, le dichromate de potassium, le trioxyde de chrome. De préférence, l'oxydant utilisé est l'acide nitrique dans l'acide sulfurique. Les conditions opératoires utilisées sont celles décrites par exemple dans la demande de brevet US 2006/0207870 ou encore dans la demande WO-A-2005106011.  According to one variant, the oxidation is carried out by adding a conventional oxidant, such as, and without limitation, sodium nitrite, potassium permanganate, hydrogen peroxide, chlorine dioxide, sodium dichromate, potassium, chromium trioxide. Preferably, the oxidant used is nitric acid in sulfuric acid. The operating conditions used are those described for example in the patent application US 2006/0207870 or in the application WO-A-2005106011.
De préférence, l'étape d'oxydation est réalisée à l'acide nitrique dans l'acide sulfurique dans un rapport massique HNO3/H2SO4 de 1/10 à 1/20. Preferably, the oxidation step is carried out with nitric acid in sulfuric acid in a weight ratio HNO 3 / H 2 SO 4 of 1/10 to 1/20.
Selon une variante, le rapport massique HNO3/H2SO4 est de 1/12 à 1/15. According to one variant, the mass ratio HNO 3 / H 2 SO 4 is 1/12 to 1/15.
Selon une autre variante, le rapport massique HNO3/H2SO4 est de 1/20. According to another variant, the mass ratio HNO 3 / H 2 SO 4 is 1/20.
Le procédé peut comprendre également une étape d'hydrolyse du composé de formule (VI) en un composé de formule The process may also comprise a step of hydrolysis of the compound of formula (VI) to a compound of formula
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
L'hydrolyse de l'ester est réalisée dans les conditions notamment celles indiquées dans le document WO-A-2005106011, par exemple par ajout d'une base (par ex. NaOH) dans un solvant, aqueux ou organique (par ex. THF). L'hydrolyse est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, l'hydrolyse est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C, de préférence entre 10 et 30°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante. The hydrolysis of the ester is carried out under the conditions especially those indicated in document WO-A-2005106011, for example by adding a base (for example NaOH) in an aqueous or organic solvent (for example THF). ). The hydrolysis is carried out under the conditions customary for those skilled in the art. For example, the hydrolysis is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C, preferably between 10 and 30 ° C. Even more preferably, it is carried out at room temperature.
L'hydrolyse est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique. The hydrolysis is carried out at any suitable pressure, preferably it is carried out at atmospheric pressure.
La salifîcation des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.  SalifiCation of the products can be carried out according to the usual methods.
La salifîcation peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide de toute base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques, tels que, par exemple, l'acétate de sodium.  The salt formation can, for example, be obtained by action on a product in acid form of any mineral base such as lithium hydroxide, sodium or potassium, sodium carbonate or potassium. It is also possible to use the salts of mineral acids such as trisodium phosphate. It is also possible to use salts of organic acids, such as, for example, sodium acetate.
La salifîcation peut également être obtenue par action de toute base aminée organique comme la triéthy lamine ou la diéthy lamine.  Salification can also be obtained by the action of any organic amine base such as triethylamine or diethylamine.
De manière générale, les étapes du procédé selon l'invention peuvent être suivies d'étape de lavage, purification, recristallisation... selon les méthodes bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les produits sont purifiés par lavage par une solution basique. Par exemple, le lavage est effectué par une solution saturée de NaHC03. Le lavage consiste en un lavage unique, ou en plusieurs lavages successifs. Le lavage permet d'éliminer les impuretés et d'augmenter la pureté des produits.  In general, the steps of the process according to the invention may be followed by a washing step, purification, recrystallization ... according to methods well known to those skilled in the art. For example, the products are purified by washing with a basic solution. For example, the washing is carried out with a saturated solution of NaHCO 3. The washing consists of a single wash, or several successive washings. Washing eliminates impurities and increases the purity of products.
Il est également proposé un procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : It is also proposed a method of synthesizing saxagliptin comprising the steps of:
a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé objet de l'invention; b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ;  at. preparation of a compound of formula (VII) by the process which is the subject of the invention; b. amination of the carbonyl function in alpha of adamantyl;
c. protection de la fonction aminé ;  vs. protection of the amino function;
d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano-prolinamide ; e. cyanation de la fonction amide ;  d. reacting the compound formed in step (iii) with 4,5-methano-prolinamide; e. cyanation of the amide function;
f. déprotection de la fonction aminé.  f. deprotection of the amino function.
Les réactions des étapes (b) et (c) sont décrites par exemple dans la demande WO-A- 20050601 1. Les réactions des étapes (d), (e) et (f) sont notamment décrites dans la demande WO-A-2004052850. La synthèse peut notamment être mise en œuvre selon les schémas réactionnels VII, VIIA et VIIB décrits dans cette demande.  The reactions of steps (b) and (c) are described, for example, in application WO-A-20050601 1. The reactions of steps (d), (e) and (f) are described in particular in application WO-A-2. 2004052850. The synthesis can in particular be carried out according to the reaction schemes VII, VIIA and VIIB described in this application.
De préférence, la synthèse de la saxagliptin est réalisée selon le schéma donné dans la figure 1. De manière non limitative, les exemples suivants permettent de mieux illustrer l'invention, les détails expérimentaux donnés s'appliquant mutatis mutandis aux autres cas. EXEMPLES Preferably, the synthesis of saxagliptin is carried out according to the scheme given in FIG. 1. Without limitation, the following examples make it possible to better illustrate the invention, the given experimental details applying mutatis mutandis to the other cases. EXAMPLES
Exemple 1 Example 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Synthèse  Synthesis
Dans cette synthèse, le chlorure d'acide d'adamantyl commercial a été utilisé.  In this synthesis, commercial adamantyl acid chloride was used.
Essai Quantité de Conditions Conversion Rendement Pureté par Aspect chlorure (par GC) (%) GC d'acyle Test Quantity of Conditions Conversion Efficiency Purity by Aspect chloride (by GC) (%) Acyl GC
(1) 22.2 g - méthanol (réactif et >90% 43% - N/A (3.2 g) Solide (1) 22.2 g - methanol (reagent and> 90% 43% - N / A (3.2 g) Solid
ACROS solvant) 20 mL (9.4 g à partir - N/A (6.2 g) blanc ACROS solvent) 20 mL (9.4 g from - N / A (6.2 g) white
(exothermicite détectée de 2 phases)  (exothermicity detected from 2 phases)
+10°C) pertes =  + 10 ° C) losses =
- décantation observée à 28.5%  - decantation observed at 28.5%
la fin de la synthèse  the end of the synthesis
- traitement des 2  - treatment of 2
phases (concentration à  phases (concentration to
sec)  dry)
- cristallisation dans  - crystallisation in
methanol  methanol
(2) 21.0 g - DCM30 mL >90% 43% - 96.2% Solide (2) 21.0 g - DCM30 mL> 90% 43% - 96.2% Solid
ACROS - addition de méthanol (8.8 g) pds/pds blanc sur solution DCMde pertes = 32% comparé à la chlorure d'acyle référence ACROS - addition of methanol (8.8 g) wt / wt white on DCM solution of losses = 32% compared to reference acyl chloride
(réactif) 35 mL HPLC  (reagent) 35 mL HPLC
- distillation du DCM  - distillation of DCM
- cristallisation dans  - crystallisation in
méthanol  methanol
(3) 24.7 g - DCM 50 mL >90% 54% -97.8% Solide  (3) 24.7 g - DCM 50 mL> 90% 54% -97.8% Solid
- addition de méthanol (13.2 g) pds/pds blanc sur solution DCMde  addition of methanol (13.2 g) wt / wt white on DCM solution
chlorure d'acyle  acyl chloride
(réactif) 25 mL  (reagent) 25 mL
- distillation du DCM  - distillation of DCM
- cristallisation dans  - crystallisation in
méthanol  methanol
(4) Retraitement - cristallisation dans N/A 13.8 g obtenus - 99.6% Solide de (3) methanol pds/pds blanc Résultats (4) Reprocessing - crystallization in N / A 13.8 g obtained - 99.6% Solid of (3) methanol w / w white Results
Point de fusion : 38,5°C HPLC w/w = 96.2% (Synergi Max-RP 60, 4μηι, 150*4.6 mm, 0.5 ml/min, H3P04 0.1%/ACN) Melting point: 38.5 ° C HPLC w / w = 96.2% (Synergi Max-RP 60, 4μηι, 150 * 4.6 mm, 0.5 ml / min, H 3 PO 4 0.1% / ACN)
Les pics caractéristiques obtenus avec des paramètres standard 1H RMN (Brucker 200MHz) sont les suivants : 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, C02Me) The characteristic peaks obtained with standard parameters 1H NMR (Brucker 200MHz) are the following: 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, C0 2 Me)
FT-IR (ATR): Vcsp3-H 2900 et 2852 cm 1, Vc=o 1726 cm 1, Vc-o 1234 et 1072 cm"1 Exemple 2
Figure imgf000017_0001
FT-IR (ATR): Vcsp 3 -H 2900 and 2852 cm 1 , Vc = 1726 cm 1 , Vc-o 1234 and 1072 cm -1 Example 2
Figure imgf000017_0001
Synthèse Synthesis
Essai Quantité Conditions Conversion Rdt (%) Pureté par Aspect de (par HPLC) HPLC AdC02H Quantity Test Conditions Conversion Yield (%) Purity by Aspect (by HPLC) HPLC AdC0 2H
(5) 5.3 g - méthanol 5 vol, H2SO4 >99% 85% 94% w/w par Solide (5) 5.3 g - methanol 5 vol, H 2 SO 4 > 99% 85% 94% w / w by Solid
(2% mol), chauffage à (5.3 g) rapport à la blanc 65°C suivant après une pertes dans référence  (2% mol), heating to (5.3 g) compared to the next 65 ° C white after a loss in reference
nuit avec distillation phase aq = commerciale.  night with distillation phase aq = commercial.
avec méthanol pour 1.5%  with methanol for 1.5%
compléter la réaction  complete the reaction
- neutralisation inverse  - reverse neutralization
avec NaHCOj sat à  with NaHCOj sat at
température ambiante  ambient temperature
- addition de 20 mL de  - addition of 20 mL of
MTBE  MTBE
- concentration à sec de  - dry concentration of
la phase organique  the organic phase
(6) 5.3 g - méthanol 2 vol, SOCh >99% 87% 94% w/w par Solide  (6) 5.3 g - methanol 2 vol, SOCh> 99% 87% 94% w / w by Solid
(1.15 eq) (5.4 g) rapport à la blanc (1.15 eq) (5.4 g) compared to white
- neutralisation inverse pertes dans référence - reverse neutralization losses in reference
avec NaHCOj sat à phase aq = commerciale.  with NaHCOj sat at phase aq = commercial.
température ambiante 0.5%  room temperature 0.5%
- addition de 20 mL de  - addition of 20 mL of
MTBE  MTBE
- concentration à sec de  - dry concentration of
la phase organique Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté par Aspect de HPLC HPLC AdC02H the organic phase Quantity Conv.par test Conditions Yield (%) Purity by HPLC Aspect HPLC AdC0 2H
(7) 91.6 g - méthanol 2 vol, H2SO4 >97% 86% N/A solution Solution (7) 91.6 g - methanol 2 vol, H 2 SO 4 > 97% 86% N / A Solution
Réacteur (2% mol), chauffage à (Rdt brut limpide double 60°C suivant après une 94%)  Reactor (2% mol), heating to (Crude raw crude yield 60 ° C following a 94%)
enveloppe nuit avec distillation  overnight envelope with distillation
azéotropique avec  azeotropic with
méthanol pour  methanol for
compléter la réaction  complete the reaction
(2.3 vols)  (2.3 flights)
- neutralisation inverse  - reverse neutralization
avec NaHC03 5% à with NaHC0 3 5% to
température ambiante  ambient temperature
- addition  - addition
de toluène (1.4 vols)  of toluene (1.4 flights)
- extraction de la phase  - extraction of the phase
aqueuse plus dilution of  aqueous plus dilution of
la solution finale avec  the final solution with
toluène  toluene
Détails ex érimentaux de l'essai (7) Exerimental details of the test (7)
Dans un réacteur double enveloppe de IL, muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule de coulée, d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, 91,6g d'adamantyl acide carboxylique sont introduits à température ambiante et sous ciel d'azote ainsi que 183mL de méthanol anhydre. La solution est chauffée à 55°C en masse puis 0,5mL d'acide sulfurique concentré sont rajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux du méthanol pendant 24h (distillation azéotropique de méthanol 2,3vols environ afin d'éliminer l'eau formée).  In an IL jacketed reactor equipped with a mechanical stirrer, a dropping funnel, a Dean Stark surmounted by a coolant, 91.6 g of adamantyl carboxylic acid are introduced at room temperature and under a cloud. nitrogen and 183 ml of anhydrous methanol. The solution is heated to 55 ° C. by mass and then 0.5 ml of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is then refluxed with methanol for 24 hours (azeotropic distillation of methanol approximately 2.3 vols to remove the water formed).
Le milieu réactionnel est ensuite coulé sur une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium The reaction medium is then poured onto a 5% solution of sodium hydrogencarbonate
(6.4g dans 128mL d'eau) et de 128mL de toluène (neutralisation inverse, pas d'exothermie forte observée). (6.4 g in 128 ml of water) and 128 ml of toluene (reverse neutralization, no strong exotherm observed).
La phase organique est récupérée et diluée avec 180mL de toluène. La phase aqueuse est extraite avec 60mL de toluène.  The organic phase is recovered and diluted with 180 ml of toluene. The aqueous phase is extracted with 60 ml of toluene.
La phase organique est reconcentrée légèrement à 257g ou 237.8mL. Le produit est dosé en solution par HPLC par rapport à une référence commerciale. 85,1g (34.3% p/p) ont été obtenus en solution toluènique (172g de toluène), ce qui représente un rendement de 86%>.  The organic phase is reconcentrated slightly at 257 g or 237.8 ml. The product is assayed in solution by HPLC compared to a commercial reference. 85.1 g (34.3% w / w) were obtained in toluene solution (172 g of toluene), which represents a yield of 86%.
(Un extrait sec a été réalisé afin de confirmer ce titre).  (A dry extract was made to confirm this title).
Résultats  Results
%Aire solution finale par HPLC = 97,9% (210 nm) % Final solution area by HPLC = 97.9% (210 nm)
1H RMN 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, C02Me) Exemple 3
Figure imgf000019_0001
1H NMR 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, C0 2 Me) Example 3
Figure imgf000019_0001
Essai Quantité Conditions Conversion Rdt (%) Pureté Aspect de par HPLC par Adester HPLC Test Quantity Conditions Conversion Yield (%) Purity Aspect of HPLC by Adester HPLC
(8) 6.8 g Formation Dimsvl anion (2 ea/ester): >99% 80% -96.2% Huile  (8) 6.8 g Formation Dimsvl anion (2 ea / ester):> 99% 80% -96.2% Oil
-DMSO à 70°C puis introduction tBuOK corrigé jaune (poudre) avec  -DMSO at 70 ° C then introduction tBuOK corrected yellow (powder) with
- solution maintenue 0.5h à 70°C DMSO  - solution maintained 0.5h at 70 ° C DMSO
Formation sulfoxvde: résiduel Formation sulfoxvde: residual
- addition de 5 g d 'ester portions par (par addition of 5 g of ester portions per
portions (poudre directement) RMN 'H) portions (powder directly) NMR 'H)
- solution maintenue 24 h et analysée. 8.1 g - solution maintained 24 hours and analyzed. 8.1 g
- traitement : 25 ml de THF, 25 ml de IPE  treatment: 25 ml of THF, 25 ml of IPE
et 25 ml d'eau froide ajoutée.  and 25 ml of cold water added.
- phase aqueuse extraite deux fois avec 25  - aqueous phase extracted twice with 25
mL de IPE, acidification à pH 1-2 et  mL of IPE, acidification at pH 1-2 and
extraction avec DCM (25 ml) trois fois.  extraction with DCM (25 ml) three times.
- phase organique DCM lavée avec  - DCM organic phase washed with
NaHCOs sat/eau 1/1 (12.5/12.5 ml)  NaHCOs sat / water 1/1 (12.5 / 12.5 ml)
- concentration à sec de la phase DCM  - dry concentration of the DCM phase
après séchage sur Na2SC>4 after drying on Na 2 SC> 4
(9) 12.8 g Formation Dimsvl anion (2 ea/ester): >95% 60% > 97% Solide (9) 12.8 g Formation Dimsvl anion (2 ea / ester):> 95% 60%> 97% Solid
FU -DMSO à 70°C puis introduction tBuOK 9.5 g blanc 1394A (poudre) 16% de FU -DMSO at 70 ° C then introduction tBuOK 9.5 g white 1394A (powder) 16%
- solution maintenue 2h à 65°C pertes  - solution maintained 2h at 65 ° C losses
Formation sulfoxvde: dans  Sulphoxide formation: in
- addition de 12.8 g d'ester portions par liqueurs portions (poudre directement) mères  addition of 12.8 g of ester portions by liquor portions (powder directly)
- solution maintenue une nuit et analysée.  - solution kept overnight and analyzed.
- traitement : 50 ml de IPE et 75 ml d'eau  - treatment: 50 ml of IPE and 75 ml of water
froide ajoutée.  cold added.
- phase aqueuse extraite avec 75 ml d'  aqueous phase extracted with 75 ml of
IPE, acidification à pH 1-2 et extraction  IPE, pH 1-2 acidification and extraction
avec DCM (50 ml) trois fois.  with DCM (50 ml) three times.
- phase organique DCM lavée avec  - DCM organic phase washed with
NaHC03 sat/eau 1/1 (25/25 ml) NaHC0 3 sat / water 1/1 (25/25 ml)
- concentration à sec de la phase DCM  - dry concentration of the DCM phase
après séchage sur Na2S04 after drying on Na 2 S0 4
- recristallisation avec 70 ml d' IPE,  recrystallization with 70 ml of IPE,
fiïtration et lavages trois fois avec 10 ml  filtration and washes three times with 10 ml
d'IPE. (10) 2.34 g Formation Dimsvl anion (2 eq/ester): >99% 66% > 75% SolideIPE. (10) 2.34 g Formation Dimsvl anion (2 eq / ester):> 99% 66%> 75% Solid
(solution - DMSO à -20°C puis introduction de légèrement toluène THF (dilution - 23 vol) et nBuLi (2.7 M sol jaune à 34,3% dans heptane - 2 eq/ester)) (solution - DMSO at -20 ° C then introduction of slightly toluene THF (dilution - 23 vol) and nBuLi (2.7 M yellow sol at 34.3% in heptane - 2 eq / ester))
p/p) - solution maintenue lh à -15-20°C  p / p) - solution maintained lh at -15-20 ° C.
Formation sulfoxvde:  Sulphoxide formation:
- addition de 6.8 g de solution ester en 20  addition of 6.8 g of ester solution in 20
min  min
- solution laissée à température ambiante,  - solution left at room temperature,
maintenue une nuit et analysée  kept overnight and analyzed
- traitement : 50 ml eau froide ajoutée,  - treatment: 50 ml cold water added,
phase aqueuse acidifiée à pH 2.  acidified aqueous phase at pH 2.
Extraction avec DCM (20 vol + 10 vol)  Extraction with DCM (20 vol + 10 vol)
- séchage, concentration à sec  - drying, dry concentration
Détails expérimentaux de l'essai (10) Experimental details of the test (10)
Dans un tricol de lOOmL muni d'un réfrigérant, d'une ampoule de coulée et d'une sonde de température, sont chargés sous ciel azote 10.0g de DMSO et 50.0g de THF. La solution est refroidie à -20°C puis 6,84g de n-BuLi (2,7 M dans l'heptane) sont ajoutés. Après 1 heure de maintien environ, 6.8g d'ester adamantyl méthylique en solution dans le toluène (34.3 %p/p) est coulé (représentant 2,34g d'ester en poids sec).  In a 100mL three-neck tube equipped with a condenser, a dropping funnel and a temperature probe, 10.0 g of DMSO and 50.0 g of THF are charged under nitrogen. The solution is cooled to -20 ° C. and then 6.84 g of n-BuLi (2.7 M in heptane) are added. After about 1 hour of maintenance, 6.8 g of adamantyl methyl ester dissolved in toluene (34.3% w / w) is cast (representing 2.34 g of ester by dry weight).
Le milieu est ensuite laissé à température ambiante et sous azote pour la nuit. Un suivi par HPLC indique une conversion supérieure à 99%. 23,9g d'eau glacée sont ajoutés au milieu.  The medium is then left at ambient temperature and under nitrogen for the night. HPLC monitoring indicates a conversion greater than 99%. 23.9g of ice water are added in the middle.
La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée avec 25mL d'eau. Les deux phases aqueuses récupérées sont rassemblées et acidifiées jusqu'à pH 2 ou 3 par de l'acide chlorhydrique 12N puis extraites avec 50mL de dichlorométhane. Une seconde extraction est réalisée avec 25mL de dichlorométhane.  The aqueous phase is preserved. The organic phase is washed with 25 ml of water. The two recovered aqueous phases are combined and acidified to pH 2 or 3 with 12N hydrochloric acid and then extracted with 50 ml of dichloromethane. A second extraction is carried out with 25 ml of dichloromethane.
Les deux phases d'extraction avec le dichlorométhane sont rassemblées puis lavées avec un mélange de 12,5mL de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 12,5mL d'eau.  The two extraction phases with dichloromethane are combined and then washed with a mixture of 12.5 ml of saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 12.5 ml of water.
La phase organique obtenue après ce lavage est concentrée à sec. 2.4g d'une solide jaune huileux sont obtenus et analysés.  The organic phase obtained after this washing is concentrated to dryness. 2.4g of an oily yellow solid are obtained and analyzed.
Le produit est dosé en solution par HPLC par rapport à une référence purifiée, le titre est estimé à 79% p/p (solvants inclus), ce qui représente un rendement de 66%>.  The product is assayed in HPLC solution relative to a purified reference, the title is estimated at 79% w / w (solvents included), which represents a yield of 66%.
Résultats Results
Essai (9) lH RMN 1.68-2.05 ppm (15H, m; Ad), 2.68 ppm (3H, s, alpha S=0), 3.75 (1H, d, 2J=16Hz, alpha C=0 and S=0), 4.13 (1 H, d, 2J=16Hz, alpha C=0 and S=0) Test (9) 1 H NMR 1.68-2.05 ppm (15H, m, Ad), 2.68 ppm (3H, s, alpha S = O), 3.75 (1H, d, 2 J = 16Hz, alpha C = O and S = 0), 4.13 (1H, d, 2 J = 16Hz, C alpha = 0 and S = 0)
Pas de DMSO détecté. No DMSO detected.
HPLC % Area > 95% (97.3%) HPLC% Area> 95% (97.3%)
Point de fusions 85°C. Exemple 4
Figure imgf000021_0001
Melting point 85 ° C. Example 4
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
Détails expérimentaux de l'essai (12) Experimental details of the test (12)
Dans un tricol de 250mL muni d'une ampoule de coulée et d'une sonde de température, sont chargés sous ciel azote 6.05g de sulfoxyde et 30mL d'acétone. A température ambiante, sont ajoutés en une fraction 4.39 g de N-Bromosuccinimide. L'addition est exothermique (+10°C) et le milieu devient orangé puis s'éclaircit petit à petit.  In a 250mL tricolor equipped with a dropping funnel and a temperature probe, 6.05g of sulfoxide and 30mL of acetone are charged under the sky. At room temperature, 4.39 g of N-Bromosuccinimide are added in a fraction. The addition is exothermic (+ 10 ° C) and the medium becomes orange then clears gradually.
Après lh30 de maintien à température ambiante, l'analyse HPLC montre que la conversion est quasi complète (>99 %).  After 1:30 of holding at room temperature, HPLC analysis shows that the conversion is almost complete (> 99%).
Le milieu réactionnel est alors concentré à sec puis repris dans 25 mL de méthanol. Résultats The reaction medium is then concentrated to dryness and then taken up in 25 ml of methanol. Results
1.73-2.10 ppm (15H, m; Ad), 2.79 ppm (3H, d, 2J=9Hz, alpha S=0), 5.48 (1H, s, alpha Br, C=0 and S=0) 1.73-2.10 ppm (15H, m, Ad), 2.79 ppm (3H, d, 2 J = 9Hz, alpha S = 0), 5.48 (1H, s, alpha Br, C = 0 and S = 0)
Exemple 5 Example 5
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
Détails expérimentaux de l'essai (14)  Experimental details of the test (14)
Dans un tricol de 250mL est introduit la solution méthanolique contenant le dérivé bromé préparé préalablement (voir page 25) sous ciel azote. 35mL de méthanol sont rajoutés ainsi que 20mL d'acide chlorhydrique concentré. In a 250mL tricolor is introduced the methanolic solution containing the brominated derivative prepared beforehand (see page 25) under nitrogen. 35 ml of methanol are added together with 20 ml of concentrated hydrochloric acid.
Le mélange réactionnel est chauffé à 45°C pendant 40h. Après cette période de maintien, l'analyse HPLC montre que la conversion est quasi complète (>95 %).  The reaction mixture is heated at 45 ° C for 40h. After this maintenance period, the HPLC analysis shows that the conversion is almost complete (> 95%).
Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (25g NaHC03 dans lOOmL d'eau). 75mL d'isopropylether (IPE) sont ensuite ajoutés. La phase aqueuse est réextraite avec 50mL d'IPE. Les deux phases organiques sont rassemblées, lavées avec 60 mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 7% puis concentrées à sec afin de fournir 4.8 g d'une huile jaune. The reaction medium is then neutralized with a solution of sodium hydrogencarbonate (25 g NaHCO 3 in 100 ml of water). 75mL of isopropyl ether (IPE) is then added. The aqueous phase is re-extracted with 50mL of IPE. The two organic phases are combined, washed with 60 ml of a 7% sodium hydrogen carbonate solution and then concentrated to dryness in order to provide 4.8 g of a yellow oil.
Résultats  Results
Ce produit a été purifié par chromatographie sur colonne afin d'avoir un rendement isolé de 41%. (15) 1H RMN 1.72-2.06 ppm (Ad, 15H), 3.83 ppm (3H, C02Me) This product was purified by column chromatography to give an isolated yield of 41%. (15) 1H NMR 1.72-2.06 ppm (Ad, 15H), 3.83 ppm (3H, C0 2 Me)
Point de fusion = 64°C Melting point = 64 ° C
Exemple 6 Example 6
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté Aspect Essai de HPLC par Test Quantity Conditions Conv.by Yield (%) Purity Aspect HPLC Test by
Adester HPLC  HPLC Adester
16 0.6 g - conditions du />reve/WO2005106011 > 99% 36% N/A Huile N/A  16 0.6 g - conditions of the dream / WO2005106011> 99% 36% N / A Oil N / A
(HN03/H2S04) (20% en jaune (HN0 3 / H 2 S0 4 ) (20% in yellow
- addition d 'eau à la fin de la réaction phase  - addition of water at the end of the phase reaction
(3 ml) organique - (3 ml) organic -
- extraction avec DCM 2 fois (10 ml 16% en phase - extraction with DCM 2 times (10 ml 16% in phase
chaque) aqueuse)  each) aqueous)
- concentration à sec  - dry concentration
17 1.9 g - conditions du brevet > 99% 32% brut N/A Huile N/A  17 1.9 g - patent conditions> 99% 32% crude N / A Oil N / A
WO2005106011 jaune  WO2005106011 yellow
- traitement non réalisé en totalité - dosage du milieu réactionnel  - treatment not carried out completely - determination of the reaction medium

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule : 1. Compound of formula:
Figure imgf000024_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10 et RI représente un hydroxyle un hydrogène, ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000024_0001
wherein R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl and R1 is a hydroxyl hydrogen, or a salt thereof.
2. Composé de formule : 2. Compound of formula:
Figure imgf000024_0002
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000024_0002
in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, or a salt thereof.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R est un méthyle et RI est un hydrogène. The compound of claim 1 or 2 wherein R is methyl and R1 is hydrogen.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule: 4. Process for the preparation of a compound of formula
Figure imgf000025_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10 et RI représente un hydroxyle ou un hydrogène ou un sel de celui-ci, comprenant les étapes suivantes : préparation du sulfoxyde du composé de formule (II).
Figure imgf000025_0001
wherein R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl and R1 is a hydroxyl or a hydrogen or a salt thereof, comprising the steps of: preparing the sulfoxide of the compound of formula (II).
Figure imgf000025_0002
dans lequel R et RI sont définis comme précédemment.
Figure imgf000025_0002
wherein R and RI are defined as above.
5. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le sulfoxyde est préparé en présence de l'anion DMSO. The process of claim 4 wherein the sulfoxide is prepared in the presence of the DMSO anion.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5 dans lequel dans le composé de formule (II) est préparé par l'étape (ia) 6. Process according to claim 4 or 5 wherein in the compound of formula (II) is prepared by step (ia)
(ia) estérifïcation d'un composé de formule (Ia) esterification of a compound of formula
Figure imgf000025_0003
ou un de ses dérivés d'acide.
Figure imgf000025_0003
or one of its acid derivatives.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (IV): 7. Process for preparing a compound of formula (IV)
Figure imgf000026_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, comprenant l'étape (ii) d'oxydation d'un composé de formule(III)
Figure imgf000026_0001
in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, comprising the step (ii) of oxidizing a compound of formula (III)
Figure imgf000026_0002
dans lequel R et RI sont définis comme précédemment, ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000026_0002
wherein R and R1 are defined as above, or a salt thereof.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'oxydation est une halogénation, de préférence une bromation, avantageusement effectuée en présence de N-bromosuccinimide. The process according to claim 7, wherein the oxidation is halogenation, preferably bromination, advantageously carried out in the presence of N-bromosuccinimide.
9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le composé de formule (III) est préparé par le procédé selon l'une des revendications 4 à 6. 9. The method of claim 7 or 8, wherein the compound of formula (III) is prepared by the method according to one of claims 4 to 6.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (V) 10. Process for preparing a compound of formula (V)
Figure imgf000026_0003
comprenant l'étape (iii) de cétoesterifïcation d'un composé de formule (IV) :
Figure imgf000026_0003
comprising step (iii) of ketoesterification of a compound of formula (IV):
Figure imgf000027_0001
dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, RI représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, avec un agent de cétoestérifïcation qui est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol.
Figure imgf000027_0001
in which R is a C1-C6 alkyl or a C6-C10 aryl, R1 is hydroxyl or hydrogen, and X is a halogen, an optionally protected alcohol, preferably in syline form, a sulfur derivative SR ', with R 'which is a C1 to C6 alkyl or a C6 to C10 aryl, with a ketoesterification agent which is a C1 to C6 primary or secondary alcohol, preferably a C1 to C6 primary alcohol, preferably a primary alcohol in C1 to C4, especially methanol.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le composé de formule (IV) est préparé par le procédé selon l'une des revendications 7 à 9. 11. The method of claim 10, wherein the compound of formula (IV) is prepared by the method according to one of claims 7 to 9.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 1 1 , comprenant en outre une étape de conversion du composé de formule (V) en un composé de formule (VII) The process according to claim 10 or 11, further comprising a step of converting the compound of formula (V) to a compound of formula (VII)
Figure imgf000027_0002
ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000027_0002
or a salt of it.
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'étape de conversion comprend les étapes suivantes : The method of claim 12, wherein the converting step comprises the following steps:
(iv) oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule : (iv) oxidation of the compound of formula (V) to a compound of formula:
Figure imgf000028_0001
hydrolyse du composé de formule (VI) ainsi obtenu en un composé de formule (VII)
Figure imgf000028_0001
hydrolysis of the compound of formula (VI) thus obtained into a compound of formula (VII)
Figure imgf000028_0002
ou un sel de celui-ci.
Figure imgf000028_0002
or a salt of it.
14. Procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé selon la revendication 12 ou 13; 14. A method of synthesizing saxagliptin comprising the steps of: a. preparing a compound of formula (VII) by the process according to claim 12 or 13;
b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ;  b. amination of the carbonyl function in alpha of adamantyl;
c. protection de la fonction aminé ;  vs. protection of the amino function;
d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano-prolinamide ; e. cyanation de la fonction amide ;  d. reacting the compound formed in step (iii) with 4,5-methano-prolinamide; e. cyanation of the amide function;
f. déprotection de la fonction aminé.  f. deprotection of the amino function.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 14, dans lequel R est un groupe méthyle et RI est un atome d'hydrogène. 15. The process according to any one of claims 3 to 14, wherein R is a methyl group and RI is a hydrogen atom.
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