LU84031A1 - MEDIUM CONTAINING A LYOPHILIZED PENICILLINE DERIVATIVE - Google Patents
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Description
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AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N. J., USAAMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N.J., USA
Mittel mit einem Gehalt an einem lyophilisierten PenicillinderivatAgent containing a lyophilized penicillin derivative
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, ins-* besondere ein pharmazeutisches Mittel für parenteraleThe invention relates to a pharmaceutical agent, in particular * a pharmaceutical agent for parenteral
Verabreichung in Dosiseinheitsform mit einem Gehalt an einem Penicillinderivat, nämlich dem Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacet-amido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure (im folgenden als "Natriumpiperacillin" bezeichnet). Diese Verbindung wurde in der US-PS 4 112 090 beschrieben. Es handelt sich dabei um einen vorzüglichen antibakteriellen Wirkstoff. Die vorliegende Erfindung beAdministration in unit dose form containing a penicillin derivative, namely the sodium salt of 6- [2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido) -2-phenylacetamido] -3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as "sodium piperacillin"). This compound has been described in U.S. Patent 4,112,090. It is an excellent antibacterial agent. The present invention be
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* - 2 - trifft ein Verfahren zur Bereitung einer parenteralen Dosiseinheit.* - 2 - meets a procedure for preparing a parenteral dose unit.
Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten, parenteralen Dosiseinheit eines Penicillinderivats besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung mit 200 mg des Penicillinderivats/1 ml der wäßrigen Lösung bereitet und 5 ml dieser Lösung in eine Ampulle abfüllt und sodann den Inhalt lyophilisiert. Der getrocknete Kuchen liegt sodann in einer Menge von 1 g des Derivats vor. Wenn nun der Arzt das Arzneimittel verabreichen will, so wird der Ampulleninhalt mit 3,3 ml Wasser oder einem anderen zweckentsprechenden, parenteralen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Das Penicillinderivat verdrängt 0,7 ml des Verdünnungsmittels/1 g des Derivats. Das Endprodukt nach der Rekonstituierung des Derivats hat somit ein Volumen von 4,0 ml und die Konzentration beträgt 250 mg/ml.The conventional method for producing a lyophilized, parenteral dose unit of a penicillin derivative is to prepare an aqueous solution containing 200 mg of the penicillin derivative / 1 ml of the aqueous solution and to fill 5 ml of this solution into an ampoule and then to lyophilize the contents. The dried cake is then present in an amount of 1 g of the derivative. If the doctor wants to administer the drug, the contents of the ampoule are reconstituted with 3.3 ml water or another appropriate parenteral diluent. The penicillin derivative displaces 0.7 ml of the diluent / 1 g of the derivative. The final product after reconstitution of the derivative thus has a volume of 4.0 ml and the concentration is 250 mg / ml.
Nun zieht der Arzt eine zweckentsprechende Menge der Lösung mit Hilfe einer Injektionsspritze aus der Ampulle und verabreicht diese Dosis dem Patienten.Now the doctor draws an appropriate amount of the solution from the ampoule using an injection syringe and administers this dose to the patient.
Die Schwierigkeit bei einem parenteralen Mittel des obigen Typs besteht nun darin, daß der Arzt 4 ml der Lösung/1 g-Dosis verabreichen muß. Piperacillin ist, wie viele andere Penicillinderivate, hypertonisch und verursacht daher bei der intramuskulären Injektion Schmerzen. Darüber hinaus beträgt die Dosisgrenze für die Injektion in den Arm annähernd 2 ml, da die Muskulatur einfach keine größeren interstitiellen Volumina verträgt. Die zu einem Volumen von 4 ml führende Dosis gemäß dem Stand der Technik bedingt somit die weniger günstige Injektion in das Gesäß. Selbst in diesem Fälle bedeutet aber die große Dosis von 4 ml, daß die Verteilungszeitdauer erhöht ist.The difficulty with a parenteral agent of the above type is that the doctor must administer 4 ml of the solution / 1 g dose. Piperacillin, like many other penicillin derivatives, is hypertonic and therefore causes pain when injected intramuscularly. In addition, the dose limit for arm injection is approximately 2 ml because the muscles simply cannot tolerate large interstitial volumes. The dose leading to a volume of 4 ml according to the prior art thus results in the less favorable injection into the buttocks. Even in this case, however, the large dose of 4 ml means that the period of distribution is increased.
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Es ist Aufgabe der Erfindung, eine parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnliche Penicillinderivate zu schaffen, welche in einem verringerten Injektionsvolumen im Vergleich zum herkömmlichen Injektionsvolumen verbunden ist, und zwar durch eine höhere Konzentration des Endprodukts .It is an object of the invention to provide a parenteral dose unit for piperacillin and similar penicillin derivatives, which is associated in a reduced injection volume compared to the conventional injection volume, namely by a higher concentration of the end product.
Die Schwierigkeit bei der Herstellung eines höherkonzentrierten, rekonstituierten Präparats eines lyophilisierten Penicillinderivats liegt nun darin, daß mit steigender Konzentration des rekonstituierten Endprodukts auch die Rekonstituierungszeit steigt. Bei einer endgültigen Konzentration von 400 mg/ml beträgt die Rekonstituierungszeit mehrere Minuten, selbst bei ständigem Schütteln. Die für die Rekonstituierung solcher Produkte erforderliche lange Zeit führt dazu, daß Ärzte weniger geneigt sind, Mittel mit einer derartigen Konzentration zu verabreichen. Dies führt dazu, daß in der Regel stärker verdünnte Präparate verabreicht werden, wobei die oben erwähnten Nachteile auf-treten.The difficulty in producing a more concentrated, reconstituted preparation of a lyophilized penicillin derivative now lies in the fact that the reconstitution time increases with increasing concentration of the reconstituted end product. At a final concentration of 400 mg / ml, the reconstitution time is several minutes, even with constant shaking. The long time required to reconstitute such products means that doctors are less inclined to administer agents at such a concentration. As a result, preparations which are more dilute are generally administered, and the disadvantages mentioned above occur.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnliche Penicillinderivate zu schaffen, welche auf einfache Weise zu einem hochkonzentrierten Endprodukt rekonstituierbar ist.It is therefore an object of the invention to provide a lyophilized, parenteral dose unit for piperacillin and similar penicillin derivatives which can be reconstituted to a highly concentrated end product in a simple manner.
Die erfindungsgemäße parenterale Dosiseinheit liegt in Form eines losen, aufgeblähten und expandierten Kuchens des lyophilisierten Penicillinderivats vor. Dabei kommt als Penicillinderivat insbesondere das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure in Frage, welches als Natriumpiper- I · - 4 - Λ- » acillin bezeichnet wird. Der Ausdruck "aufgeblähter Kuchen" bedeutet, daß der lyophilisierte Kuchen ein größeres Volumen einnimmt als ein "Standardkuchen" gemäß dem Stand der Technik.The parenteral dose unit according to the invention is in the form of a loose, inflated and expanded cake of the lyophilized penicillin derivative. The sodium salt of 6- [2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido) -2-phenyl-acetamido] -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia comes in particular as the penicillin derivative. 1-azabicyclo [3.2.0] -heptane-2-carboxylic acid in question, which is referred to as sodium piper-I · - 4 - Λ- »acillin. The term "puffed cake" means that the lyophilized cake occupies a larger volume than a "standard cake" according to the prior art.
Das Penicillinderivat wird in Wasser bis zu einer Konzentration von 125 mg/ml aufgelöst. 8 ml dieser Lösung werden sodann in eine Ampulle eingefüllt, so daß die Gesamtmenge des Penicillinderivat pro Ampulle 1 g beträgt. Die Ampullen werden ausgewählt entsprechend ihrer Befähigung, dem Lyophilisierungsverfahren standzuhalten. Ferner müssen solche Ampullen gewählt werden, die mit einem Stöpsel versehen werden können, der das Entnehmen des Inhalts mit Hilfe einer Injektionsspritze gestattet.The penicillin derivative is dissolved in water up to a concentration of 125 mg / ml. 8 ml of this solution are then poured into an ampoule so that the total amount of the penicillin derivative per ampoule is 1 g. The ampoules are selected according to their ability to withstand the lyophilization process. Furthermore, ampoules must be selected which can be provided with a stopper which allows the contents to be removed using an injection syringe.
Das Penicillinderivat wird sodann in der Ampulle nach Standardverfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, gefroren und lyophilisiert. Während der Lyophilisierungsstufe behält der gefriergetrocknete Kuchen das Volumen bei, welches von der flüssigen Einfülldosis eingenommen wurde. Man erhält eine kristalline, lose zusammenhängende Masse unter dem angewendeten negativen Druck. Da das Volumen der flüssigen Füllung 8 ml beträgt, ist somit der lyophilisierte Kuchen wesentlich voluminöser und lockerer (expandierter Kuchen) als der übliche 5 ml Kuchen des Standes der Technik. Nach der Lyophilisierung werden die Ampullen mit zweckentsprechenden Verschlüssen für die Entnahme mit Hilfe der Injektionsspritze verschlossen.The penicillin derivative is then frozen and lyophilized in the ampoule using standard methods known to those skilled in the art. During the lyophilization stage, the freeze-dried cake maintains the volume that was taken up by the liquid filling dose. A crystalline, loosely connected mass is obtained under the negative pressure applied. Since the volume of the liquid filling is 8 ml, the lyophilized cake is much more voluminous and looser (expanded cake) than the usual 5 ml cake of the prior art. After lyophilization, the ampoules are closed with appropriate closures for removal using the injection syringe.
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Wenn nun der Arzt eine Dosis verabreichen will, so wird zunächst der lyophilisierte Kuchen mit 2,5 ml eines zweckentsprechenden Verdünnungsmittels rekonstituiert. Beispiele solcher Verdünnungsmittel sind z„B. Wasser oder Lido-cain-hydrochlorid, ein Lokalanästhetikum , welches zugesetzt werden kann, um dem Schmerz entgegenzuwirken, der I * - 5 - mit der Injektion verbunden ist und auf der hypertonischen Wirkung des Penicillinderivats, z.B. des Piperacillins, beruht. Die Zeitdauer, welche zur Rekonstituierung von 1 g des lyophilisierten Derivats erforderlich ist, beträgt etwa 35 sec unter Schütteln. Das endgültige Produkt hat ein Volumen von 2,5 ml. Die Konzentration des gewünschten Penicillinderivats beträgt 400 mg/ml der Lösung. Die Injektionsdosis beträgt 2,5 ml/g im Vergleich zu 4 ml/g der herkömmlichen Dosis.If the doctor wants to administer a dose, the lyophilized cake is first reconstituted with 2.5 ml of a suitable diluent. Examples of such diluents are, for example. Water or lido-cain hydrochloride, a local anesthetic that can be added to counteract the pain associated with injection and on the hypertonic effects of the penicillin derivative, e.g. of piperacillin. The time required to reconstitute 1 g of the lyophilized derivative is approximately 35 seconds with shaking. The final product has a volume of 2.5 ml. The concentration of the desired penicillin derivative is 400 mg / ml of the solution. The injection dose is 2.5 ml / g compared to 4 ml / g of the conventional dose.
Das obige Verfahren kann modifiziert werden im Sinne der Einstellung größerer oder kleinerer Mengen des Endprodukts. Hierzu wird eine Erhöhung oder eine Verringerung der Menge der vor der Lyophilisierung in die Ampullen eingefüllten Flüssigkeit vorgenommen, und zwar im Vergleich zu der Menge von 125 mg/ml. Ferner wird naturgemäß die Menge des Verdünnungsmittels, welche für die Rekonstituierung zum Endprodukt erforderlich ist, entsprechend erhöht oder gesenkt, so daß man eine Endkonzentration von 400 mg/ml erhält.The above process can be modified in the sense of setting larger or smaller amounts of the final product. For this purpose, an increase or decrease in the amount of the liquid filled into the ampoules before the lyophilization is carried out, in comparison with the amount of 125 mg / ml. Furthermore, the amount of the diluent required for reconstitution to the end product is naturally increased or decreased accordingly, so that a final concentration of 400 mg / ml is obtained.
Das obige Verfahren kann auch in dem Sinne modifiziert werden, daß man eine Konzentration der Flüssigfüllung wählt, welche über 125 mg/ml liegt oder darunter, obgleich solche Konzentrationen weniger günstig sind. Bei einer höheren Konzentration der Flüssigfüllung steigt die Dichte des lyophilisierten Kuchens und die für die Rekonstituierung * erforderliche Zeitdauer bis zur Solubilisierung des Penicillinderivats bei einer Konzentration von 400 mg/ml steigt an, jedoch in einem überproportionalen Maß. Wenn man z.B. die Konzentration der Flüssigfüllung um 15% erhöht, so führt dies zu einer Verlängerung der Rekonstituierungszeit um mehr als 100%. Dies wird in Beispiel 3 belegt. Alternativ kann eine geringere Konzentration der Flüssigfüllung gewählt werden. Je geringer jedoch die Konzentration der « Ί - 6 - ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit ist, umso größer muß das Volumen der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit sein, um zu einer vorbestimmten Menge des lyophilisierten Derivats zu kommen. Umsogrößer muß aber auch die Lyophilisierungsampulle sein. Wenn eine verdünntere Flüssigkeit mit einer geringeren Konzentration eingesetzt wird, so sind sehr große Ampullen erforderlich, damit diese das entsprechend höhere Einfüllvolumen aufnehmen können. Nach der Rekonstituierung auf 400 mg/ml nimmt nun aber das Endprodukt nur einen relativ geringen Anteil des Gesamt-Ampullenvolumens ein. Aus praktischen Gründen sollte daher die Konzentration der ursprünglichen Füllung im Bereich von 100 bis 135 mg/ml liegen, wobei eine Konzentration von etwa 125 mg/ml bevorzugt ist.The above method can also be modified in the sense that one chooses a concentration of the liquid filling which is above or below 125 mg / ml, although such concentrations are less favorable. At a higher concentration of the liquid filling, the density of the lyophilized cake and the time required for reconstitution * to solubilize the penicillin derivative at a concentration of 400 mg / ml increases, but to a disproportionate extent. If you e.g. the concentration of the liquid filling increases by 15%, this leads to an extension of the reconstitution time by more than 100%. This is demonstrated in Example 3. Alternatively, a lower concentration of the liquid filling can be selected. However, the lower the concentration of the liquid initially filled, the greater the volume of the liquid originally filled in order to obtain a predetermined amount of the lyophilized derivative. However, the lyophilization ampoule must also be larger. If a thinner liquid with a lower concentration is used, very large ampoules are required so that they can hold the correspondingly higher filling volume. After reconstitution to 400 mg / ml, however, the end product now takes up only a relatively small proportion of the total ampoule volume. For practical reasons, the concentration of the original filling should therefore be in the range from 100 to 135 mg / ml, a concentration of about 125 mg / ml being preferred.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with the aid of examples.
Beispiel 1example 1
Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (2 g/Ampulle)Determination of the optimal concentration of the final product (2 g / ampoule)
Das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure wird in Wasser bis zu einer Endkonzentration von 200 mg/ml aufgelöst. 10 ml dieser Lösung werden in jeweils fünf Ampullen eingefüllt und nach Standardverfahren lyophilisiert. Jeder der erhaltenen, lyophilisierten Kuchen wird nun mit verschiedenen Mengen Wasser rekonstituiert. Dabei erhält man eine Reihe von Endkonzentrationen des Natriumpiperacillins.The sodium salt of 6- [2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2 .0] heptane-2-carboxylic acid is dissolved in water up to a final concentration of 200 mg / ml. 10 ml of this solution are filled into five ampoules and lyophilized according to standard procedures. Each of the lyophilized cakes obtained is now reconstituted with different amounts of water. This gives a number of final concentrations of sodium piperacillin.
Dabei wird berücksichtigt, daß je 1 g des Natriumpiperacillins 0,7 ml Wasser verdrängt. Die Produktewerden hinsichtlich pH, Dichte und Viskosität getestet, und zwar nach Standardverfahren. Die Solubilisierungszeit wird ge- * 1 l - 7 - «» messen, wobei die Ampullen mit dem lyophilisierten Kuchen und dem Rekonstituierungswasser von Hand geschüttelt werden, Es wird dabei die Zeitdauer gemessen, welche erforderlich ist, bis das Natriumpiperacillin in Lösung gegangen ist. Die Injizierbarkeit wird ebenfalls abgeschätzt, und zwar anhand der Messung der Zeitdauer, welche erforderlich ist, um 1 ml der Lösung aus einer Ampulle mit dem Endprodukt zu ziehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.It is taken into account that 1 g of sodium piperacillin displaces 0.7 ml of water. The products are tested for pH, density and viscosity using standard procedures. The solubilization time is measured * 1 l - 7 - «», shaking the ampoules with the lyophilized cake and the reconstituting water by hand. The time required for the sodium piperacillin to dissolve is measured. Injectability is also estimated based on the measurement of the amount of time required to draw 1 ml of the solution from an ampoule with the final product. The results are summarized in the following table.
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Beispiel 2Example 2
Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (1 g/Ampulle)_Determination of the optimal concentration of the final product (1 g / ampoule) _
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man jeweils 5 Ampullen mit jeweils 5 ml einer Lösung füllt. Die Lösung enthält 200 mg Natriumpiperacillin/ml. Sodann erfolgt die Lyophilisierung, wobei in den Ampullen 1 g/Ampulle verbleibt. Die Ampullen werden sodann, wie oben erläutert, verdünnt und die gleichen Tests werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.The procedure of Example 1 is repeated, filling 5 ampoules each with 5 ml of a solution. The solution contains 200 mg sodium piperacillin / ml. The lyophilization then takes place, 1 g / ampoule remaining in the ampoules. The ampoules are then diluted as explained above and the same tests are carried out. The results are summarized in the table below.
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Pi + M + + Λ l - 11 - « ·»Pi + M + + Λ l - 11 - «·»
Aufgrund der drastischen Steigerung der Solubilisierungszeit und der Dichte sowie der drastischen Senkung der Geschwindigkeit, mit der die Lösung in die Injektionsspritze eingezogen werden kann (im Bereich zwischen 400 und 500 mg/ml), wird aus den Beispielen 1 und 2 der *Due to the drastic increase in the solubilization time and the density as well as the drastic reduction in the speed at which the solution can be drawn into the injection syringe (in the range between 400 and 500 mg / ml), Examples 1 and 2 become the *
Schluß gezogen, daß 400 mg/ml die oberste praktische Konzentration für die Rekonstituierung sind.Concluded that 400 mg / ml is the top practical concentration for reconstitution.
Beispiel 5Example 5
Relation zwischen Einfüllkonzentration und Rekonstituie-rungszeitRelationship between filling concentration and reconstitution time
Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu vier verschiedenen Konzentrationen aufgelöst, nämlich bis zu den Konzentrationen 200 mg/ml, 166,7 mg/ml, 142,9 mg/ml und 125 mg/ ml. Eine zweckentsprechende Menge einer jeden flüssigen Füllung mit der jeweiligen Konzentration zur Bildung eines Rückstandes von 1 g des NatriumpiperaciHins wird in die Ampullen eingefüllt. Dabei wird eine Anzahl von jeweils vier Ampullen verwendet. Sodann erfolgt die Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung wird jeweils der Kuchen in einer Menge von 1 g mit 1,8 ml Wasser rekonstituiert, wobei man ein Endvolumen von 2,5 ml mit einer Konzentration von 400 mg/ml erhält. Die Rekonstituierungszeit wird gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.Sodium piperacillin is dissolved in water up to four different concentrations, namely up to the concentrations 200 mg / ml, 166.7 mg / ml, 142.9 mg / ml and 125 mg / ml. An appropriate amount of each liquid filling with the respective Concentration to form a residue of 1 g of sodium piperacin is poured into the ampoules. A number of four ampoules is used in each case. The lyophilization then takes place. After lyophilization, the cake is reconstituted in an amount of 1 g with 1.8 ml of water, giving a final volume of 2.5 ml with a concentration of 400 mg / ml. The reconstitution time is measured. The results are summarized below.
* « * ♦ » - 12 - i* «* ♦» - 12 - i
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Pi + - 13 - 4 * « * ♦Pi + - 13 - 4 * «* ♦
Beispiel 3Example 3
Die folgende Tabelle zeigt die Menge der Flüssigfüllung bei einer Konzentration von 125 mg/ml Lösung, welche erforderlich ist, damit man ein lyophilisiertes Produkt er-Ä hält, welches bei der Rekonstituierung eine Endkonzentra tion von 400 mg/ml liefert. Dabei wird die USP-Überschuß-menge in Rechnung gestellt.The following table shows the amount of liquid filling at a concentration of 125 mg / ml of solution, which is required in order to obtain a lyophilized product, which provides a final concentration of 400 mg / ml when reconstituted. The USP surplus amount will be invoiced.
Etiketten- ml einer Lö- Tatsächl. Menge(ml) Endkonz, angabe der sung von Menge(mg)/ für d.Re- (mg/ml) Menge(g)/ 125 mg/ml Ampulle konst.aufLabels- ml of a solder- Act. Amount (ml) final concentration, indication of the amount of (mg) / for d.Re- (mg / ml) amount (g) / 125 mg / ml ampoule constant
Ampulle 400mg/ml+ 1 8,64 1 080 2,0 400 2 17,28 2 160 4,0 400 5 25,92 3 240 6,0 400 4 34,24 4 280 7,8 404 6 50,56 6 320 11,6 400 + 1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 g Wasser ++ Die Endkonzentration trägt der USP-Überschußmenge Rechnung, welche zur Kompensation des in der Ampulle verbleibenden Produktes sowie des toten Raums der Injektionsspritze in Rechnung gestellt werden muß.Ampoule 400mg / ml + 1 8.64 1 080 2.0 400 2 17.28 2 160 4.0 400 5 25.92 3 240 6.0 400 4 34.24 4 280 7.8 404 6 50.56 6 320 11.6 400 + 1 g sodium piperacillin displaces 0.7 g water ++ The final concentration takes into account the USP excess amount, which must be taken into account to compensate for the product remaining in the ampoule and the dead space of the injection syringe.
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