LU82843A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (4-PYRIDINYL) ANILINE FROM THE OXIME OF 3- (4-PYRIDINYL) -2-CYCLOHEXENE-1-ONE - Google Patents
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Description
“N.· · »"NOT.· · "
Cette invention concerne un procédé amélioré de préparation de la 3-(4-pyridinyl)aniline, intermédiaire de préparation de la rosoxacine, un agent antibactérien.This invention relates to an improved process for the preparation of 3- (4-pyridinyl) aniline, an intermediate for the preparation of rosoxacin, an antibacterial agent.
Les brevets des E.U.A. Nos 4.026.900 et 4.075.217 5 décrivent le chauffage de l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-l-one avec un agent d'acétylation pour former la O-acétyloxime résultante puis le chauffage de la O-acétyloxime dans des conditions acides, de préférence en présence d'un acide minéral fort. L'acétylation et les étapes de chauffage 10 ultérieures sont de préférence effectuées en combinaison par chauffage de l'oxime avec l'acide acétique, l'anhydride acétique et un halogénure d'hydrogène, de préférence le gaz chlorhydrique. La réaction est effectuée entre 80e et 140°C, de préférence entre 100° et 120°C. Puis la N-acétyl-3-(4-15 pyridinyl)aniline est hydrolysée pour former la 3-(4-pyridinyl)-aniline, intermédiaire de préparation de la rosoxacine.U.S. patents Nos. 4,026,900 and 4,075,217 5 describe the heating of the 3- (4-pyridinyl) -2-cyclohexen-l-one oxime with an acetylating agent to form the resulting O-acetyloxime and then the heating of O-acetyloxime under acidic conditions, preferably in the presence of a strong mineral acid. The acetylation and the subsequent heating steps are preferably carried out in combination by heating the oxime with acetic acid, acetic anhydride and a hydrogen halide, preferably hydrochloric gas. The reaction is carried out between 80 ° and 140 ° C., preferably between 100 ° and 120 ° C. Then the N-acetyl-3- (4-15 pyridinyl) aniline is hydrolyzed to form 3- (4-pyridinyl) -aniline, intermediate in the preparation of rosoxacin.
Newman et Hung [J. Org. Chem. 38_, 4073-4074 (1973) 1 décrivent la transformation de certaines oximes d'a-tétralones (7-méthyl- et 7-chloro-a-tétralones) en N-(1-naphtyl)-20 acêtamides correspondants par chauffage de l'oxime dans l'anhydride acétique et l'acide phosphorique anhydre § 80ÛC pendant 30 minutes. On obtient des résultats peu satisfaisants dus à des réactions secondaires quand on utilise ces conditions de réaction avec l'oxime de la 6-méthoxy-a-tétralone. On a 25 utilisé l'anhydride phosphorique pour préparer l'acide phosphorique anhydre.Newman and Hung [J. Org. Chem. 38_, 4073-4074 (1973) 1 describe the transformation of certain oximes of a-tetralones (7-methyl- and 7-chloro-a-tetralones) into N- (1-naphthyl) -20 corresponding acetamides by heating the oxime in acetic anhydride and anhydrous phosphoric acid § 80 ° C for 30 minutes. Unsatisfactory results are obtained due to side reactions when these reaction conditions are used with the oxime of 6-methoxy-a-tetralone. Phosphoric anhydride was used to prepare anhydrous phosphoric acid.
L'invention concerne une amélioration du procédé de transformation de l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexên-l-one en 3-(4-pyridinyl)aniline, amélioration qui consiste à 30 chauffer ladite oxime avec un excès d'anhydride acétique et un excès d'acide phosphorique anhydre, à distiller l'acide acétique formé au cours de la réaction puis à hydrolyser la N-acêtyl-3-(4-pyridinyl)aniline.The invention relates to an improvement in the process for transforming the oxime of 3- (4-pyridinyl) -2-cyclohexen-1-one into 3- (4-pyridinyl) aniline, an improvement which consists in heating said oxime with an excess of acetic anhydride and an excess of anhydrous phosphoric acid, distilling the acetic acid formed during the reaction and then hydrolyzing the N-acetyl-3- (4-pyridinyl) aniline.
L'invention concerne une amélioration apportée au 35 procédé de préparation de la 3-(4-pyridinyl)aniline, procédé qui consiste à acëtyler la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-l-oxime pour obtenir la O-acétyloxime correspondante et à chauffer cette dernière dans des conditions acides, ladite amélioration ,ft * 2 consistant à chauffer l'oxime de la 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexèn-l-one avec un excès d'anhydride acétique et un excès d'acide phosphorique anhydre, à distiller l'acide acétique obtenu comme sous-produit et l'excès d'anhydride 5 acétique et à hydrolyser la N-acêtyl-3-(4-pyridinyl)aniline restante dans des conditions alcalines. Dans un mode de réalisation préféré, on effectue la première étape du procédé en utilisant environ 7 à 10 équivalents molaires d'anhydride acétique et environ 3 à 10 équivalents molaires d'acide 10 phosphorique anhydre par équivalent molaire d'oxime et en chauffant les réactifs à environ 90-120°C, de préférence 95-120°C.The invention relates to an improvement to the process for the preparation of 3- (4-pyridinyl) aniline, which process comprises acetylating 3- (4-pyridinyl) -2-cyclohexen-l-oxime to obtain O-acetyloxime corresponding and to heat the latter under acidic conditions, said improvement, ft * 2 consisting in heating the oxime of 3- (4-pyridinyl) -2-cyclohexen-l-one with an excess of acetic anhydride and an excess anhydrous phosphoric acid, distilling the acetic acid obtained as a by-product and excess acetic anhydride and hydrolyzing the remaining N-acetyl-3- (4-pyridinyl) aniline under alkaline conditions. In a preferred embodiment, the first step of the process is carried out using about 7 to 10 molar equivalents of acetic anhydride and about 3 to 10 molar equivalents of anhydrous phosphoric acid per molar equivalent of oxime and heating the reactants at about 90-120 ° C, preferably 95-120 ° C.
On prépare l'acide phosphorique anhydre utilisé dans le procédé en déshydratant de l'acide phosphorique à 85 % par 15 réaction avec de l'anhydride acétique.Anhydrous phosphoric acid used in the process is prepared by dehydrating 85% phosphoric acid by reaction with acetic anhydride.
On peut effectuer la première étape du procédé en utilisant davantage d'anhydride acétique et d'acide phosphorique anhydre, c'est-à-dire jusqu'à environ 15 à 20 équivalents molaires de chacun par équivalent molaire d'oxime, mais il 20 n'y a aucun avantage particulier.The first step in the process can be carried out using more acetic anhydride and anhydrous phosphoric acid, i.e. up to about 15 to 20 molar equivalents of each per molar equivalent of oxime, but there is no particular advantage.
La seconde étape est commodément effectuée en utilisant un hydroxyde de métal alcalin aqueux, de préférence 1'hydroxyde de sodium.The second step is conveniently carried out using an aqueous alkali metal hydroxide, preferably sodium hydroxide.
Les exemples suivants illustreront mieux 25 l'invention sans toutefois la limiter.The following examples will better illustrate the invention without, however, limiting it.
EXEMPLE 1 t H- t—mm 3-(4-Pyridinyl)aniline, également appelée 3—(4— pyridinyl)benzène-amine.EXAMPLE 1 t H- t-mm 3- (4-Pyridinyl) aniline, also called 3— (4-pyridinyl) benzene-amine.
On prépare de l'acide phosphorique anhydre par 30 addition de 1 020 g (10 moles, d = 1,082, 940 ml) d'anhydride acétique à 540 g (4,68 moles, d 1,7, 320 ml) d'acide phosphorique à 85 % vigoureusement agité, en 20 minutes en maintenant la température près de 50°C avec un refroidissement quand nécessaire. A la solution chaude limpide, on ajoute 188 g 35 (l mole) d'oxime de 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexên-l-one en une fois. On chauffe la solution jaune initialement limpide sur un bain de vapeur jusqu'à une température d'environ 95°C à laquelle on arrête la vapeur. A ce moment, le mélange 3 é te réactionnel commence à se séparer en deux couches, formant finalement une couche supérieure mobile de la couleur de l'eau et une gomme visqueuse jaune brun. La température interne du mélange réactionnel monte très progressivement 5 jusqu'à environ 110-120°C. Dès que la température commence à diminuer, on applique à nouveau de la vapeur d'eau pendant 90 minutes. Puis l'acide acétique formé (couche supérieure incolore, 650-700 ml) est enlevé par distillation sous vide puis on enlève l'excès d'anhydride acétique sous vide. Le 10 résidu visqueux chauffé et continuellement agité se dissout facilement dans 500 ml d'eau chaude. On traite la solution foncée limpide progressivement et avec un refroidissement occasionnel, par environ 800 ml d'hydroxyde de sodium aqueux â 35 % à une température de 60-80°C, jusqu'à un pH faiblement 15 basique (8-9). On solubilise le produit qui précipite par addition de 500 ml d'éthanol et chauffage à 80°C. On enlève à chaud la couche inférieure visqueuse incolore contenant principalement des phosphates (1 1, 1430 g) ; elle se solidifie à la température ambiante. On ajoute à la solution 20 foncée restante 320 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on chauffe à reflux pendant une nuit (environ 16 heures) le mélange réactionnel à deux phases résultant. On refroidit à 5°C la solution foncée homogène. On filtre le solide qui cristallise, on le presse soigneusement puis on le lave avec 25 la quantité minimale (la quantité juste suffisante pour recouvrir le solide) d'éthanol aqueux à 50 % refroidi à la v température du bain de glace et de méthanol. Pour enlever tous les sels minéraux restants dans le gâteau de filtration, on lave abondamment le solide avec de l'eau chaude (environ 30 35-50°C). On sèche le résidu sous vide à 60°C et l'on obtient 134,5 g (79 %) du produit beige désiré, la 3-(4-pyridinyl)-aniline, p.f. 168-171° ; une seule tache en CCM (silice ; mélange 90:5:5 de chloroforme, de méthanol et d'isopropyl-amine ; UV).Anhydrous phosphoric acid is prepared by adding 1,020 g (10 moles, d = 1.082, 940 ml) of acetic anhydride to 540 g (4.68 moles, d 1.7, 320 ml) of acid 85% phosphoric vigorously stirred, in 20 minutes maintaining the temperature near 50 ° C with cooling when necessary. To the clear hot solution, 188 g (l mole) of 3- (4-pyridinyl) -2-cyclohexen-l-one oxime are added at once. The initially clear yellow solution is heated on a steam bath to a temperature of about 95 ° C at which the steam is stopped. At this time, the reaction mixture begins to separate into two layers, ultimately forming a mobile upper layer of the color of water and a viscous yellow-brown gum. The internal temperature of the reaction mixture rises very gradually to about 110-120 ° C. As soon as the temperature starts to drop, steam is applied again for 90 minutes. Then the acetic acid formed (colorless upper layer, 650-700 ml) is removed by vacuum distillation and then the excess acetic anhydride is removed in vacuo. The continuously stirred, heated viscous residue easily dissolves in 500 ml of hot water. The clear dark solution is treated gradually and with occasional cooling, with about 800 ml of 35% aqueous sodium hydroxide at a temperature of 60-80 ° C, to a weakly basic pH (8-9). The product which precipitates is solubilized by adding 500 ml of ethanol and heating to 80 ° C. The colorless viscous lower layer containing mainly phosphates is removed hot (111430 g); it solidifies at room temperature. To the remaining dark solution was added 320 ml of 35% aqueous sodium hydroxide and the resulting two-phase reaction mixture was heated under reflux overnight (about 16 hours). The homogeneous dark solution is cooled to 5 ° C. The solid which crystallizes is filtered, pressed carefully and then washed with the minimum amount (the amount just sufficient to cover the solid) of 50% aqueous ethanol cooled to the temperature of the ice and methanol bath. To remove all the mineral salts remaining in the filter cake, the solid is washed thoroughly with hot water (about 30-50 ° C). The residue is dried under vacuum at 60 ° C and 134.5 g (79%) of the desired beige product, 3- (4-pyridinyl) -aniline, m.p. 168-171 °; a single TLC spot (silica; 90: 5: 5 mixture of chloroform, methanol and isopropylamine; UV).
35 EXEMPLE 235 EXAMPLE 2
On prépare la 3-(4-pyridinyl)aniline avec un rendement comparable à l'échelle du pilote en utilisant le même mode opératoire comme suit : on introduit 55 kg ÿ' ‘ * 4 d'anhydride acétique dans un réacteur à revêtement intérieur de verre d'une capacité de 115 1 appartenant à une unité de distillation. On ajoute l'acide phosphorique en une demi-heure, la température montant à 100°C. On chauffe la solution 5 a 120°C et on arrête l'arrivée de vapeur d'eau. On ajoute une solution de 14,6 kg d'oxime dans 36 1 d'acide acétique à une vitesse permettant de maintenir le reflux sans provoquer la distillation. On ajoute environ 3/4 de la solution en une heure et demie ce qui remplit le récipient. On applique de la 10 vapeur d'eau sous pression (2,4-2,75 bars) pour commencer la distillation de l'acide acétique. Après une demi-heure, il y a de la place dans le récipient et on ajoute lentement le - reste de la solution d'oxime, en maintenant la distillation.3- (4-pyridinyl) aniline is prepared with a comparable yield on a pilot scale using the same procedure as follows: 55 kg ÿ '' * 4 of acetic anhydride are introduced into a reactor with an internal coating of glass with a capacity of 115 1 belonging to a distillation unit. Phosphoric acid is added in half an hour, the temperature rising to 100 ° C. The solution 5 is heated to 120 ° C. and the arrival of water vapor is stopped. A solution of 14.6 kg of oxime in 36 l of acetic acid is added at a speed allowing the reflux to be maintained without causing distillation. About 3/4 of the solution is added over an hour and a half which fills the container. Pressurized steam (2.4-2.75 bar) is applied to start the distillation of acetic acid. After half an hour, there is room in the container and the rest of the oxime solution is added slowly, maintaining the distillation.
La couche limpide d'acide acétique est distillée à la pression 15 atmosphérique en deux heures, et laisse un résidu foncé etThe clear layer of acetic acid is distilled at atmospheric pressure in two hours, leaving a dark residue and
visqueux mais pouvant être agité, à 120°C. On applique un vide progressif pour chasser le reste de l'acide acétique et de l'anhydride acétique, en maintenant la température du récipient au-dessus de 100°C. Pendant que l'on agite le résidu 20 a 100°C (chauffage arrêté), on ajoute 20 1 d'eau en 5 minutes. La température tombe à 85°C mais on poursuit l'agitation. On refroidit le récipient avec de l'eau jusqu'à une température de 60°C et on ajoute en une demi-heure et à une température de 50-65°C 54 kg d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 %. On 25 ajoute 20 1 d'éthanol et on refroidit le mélange à 30°Cviscous but can be stirred at 120 ° C. A progressive vacuum is applied to remove the rest of the acetic acid and acetic anhydride, keeping the temperature of the container above 100 ° C. While the residue 20 is stirred at 100 ° C. (heating stopped), 20 l of water are added over 5 minutes. The temperature drops to 85 ° C but the stirring is continued. The container is cooled with water to a temperature of 60 ° C and 54 kg of 35% aqueous sodium hydroxide are added over a period of half an hour and at a temperature of 50-65 ° C. 20 l of ethanol are added and the mixture is cooled to 30 ° C.
avant de le laisser se séparer. On prélève une couche aqueuse limpide de 66 1 et on transfère la couche organique très foncée, 56 1, jusqu'à un récipient en acier inoxydable. On ajoute à ce récipient 34 kg d’hydroxyde de sodium aqueux à 35 % 30 et on chauffe le mélange à reflux (83°C) pendant 12 heures.before letting it separate. Take a clear 66 L aqueous layer and transfer the very dark organic layer 56 L to a stainless steel container. 34 kg of 35% aqueous sodium hydroxide are added to this container and the mixture is heated at reflux (83 ° C) for 12 hours.
Au matin, on refroidit le mélange de 60 à 5°C avant de le filtrer. On lave les solides foncés avec trois fois 6 1 d'éthanol à 25 % froid pour obtenir un produit jaune brun.In the morning, the mixture is cooled from 60 to 5 ° C before filtering. The dark solids are washed with three times 6 l of cold 25% ethanol to obtain a yellow-brown product.
On délaie le gâteau de filtration dans 40 1 d'eau à 30°C 35 pendant une demi-heure et on le filtre à nouveau. On lave les solides généreusement avec de l'eau et on les sèche à 60°C à l'air pendant une nuit. On obtient 10,08 kg de produit brut, la 3-(4-pyridinyl)aniline, soit 10080/77,8 x 170 = 76,3 % de la valeur théorique, avec un point de fusion de 165-167°C.The filter cake is diluted in 40 l of water at 30 ° C for half an hour and filtered again. The solids are washed liberally with water and dried at 60 ° C in air overnight. 10.08 kg of crude product is obtained, 3- (4-pyridinyl) aniline, ie 10080 / 77.8 x 170 = 76.3% of the theoretical value, with a melting point of 165-167 ° C.
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