LU82206A1 - Derives d'amino thiazolines et leur application en therapetique - Google Patents

Description

Dérivés d'amino thiazolines et leur application 1 ^ en thérapeutique.-

La présente invention concerne des dérivés d'amino-thiazoline et leur application en thérapeutique, notamment comme antitussifs.

On connaît déjà comme médicament antitussif 5 le camphorate de 2-amino thiazoline. Toutefois, ce composé présente des effets secondaires gênants. Il provoque en effet des vomissements et des nausées.

La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 2-amino thiazoline qui ont une 10 activité antitussive et qui sont mieux tolérés.

La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule ~ R ~ i

JM

P > h Y (I) _ ” Jn dans laquelle R représente un radical alcoyle en 15 C-, àC0 1 o H Y représente l'acide chlorhydrique, l'acicle pamoîque ou l'acide camphorique, et n représente le nombre de groupes salifiables de l'acide.

20 Les composés de formule I peuvent être pré- « parés par réaction d'une amino thiazoline de formule ÛT" 0,) sous forme de base avec un acide de formule HnY , au sein d’un solvant organique convenable, notamment à 25 température ambiante.

Les composés de formule II sont connus (Helvetia Chimica Acta vol. 49-7, pages 2408-2415 et J. Org. Chem, vol. 55, pages 884-7).

Les exemples suivants illustrent la présente 3° invention.

* \ 2, 4 EXEMPLE 1 . Synthèse du pamoate de 2-méthylaraino thiazoline

Dans un Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 7,76 g, soit 0,02 mole, d’acide pamoïque dans 80 ml 5 d'éther.

Sous agitation, on ajoute une solution de 4,64 g, soit 0,04 mole, de 2-méthylamino thiazoline dissous dans 100 ml d’éther.

On agite durant 21 heures: la solution , 10 (l’acide pamoïque est insoluble dans l’éther) ini tialement jaune, blanchit peu à peu par formation du pamoate.

On essore le solide, le rince à l’éther, le dissout dans le mélange de 80 ml de chloroforme et 15 de 20 ml de méthanol, obtenant une solution brune qu’on décolore au charbon.

On concentre cette solution en ajoutant l80 ml d’éthanol en plusieurs fois: durant cette concentration, le pamoate précipite progressivement.

20 On amène ainsi à environ 60 ml, essore le solide, le rince par 20 ml d’éthanol, le sèche à 50°C sous vide.

On obtient 11,5 S de pamoate de 2-méthylamino thiazoline.

. 25 Point de fusion (tube) : 210-212°C.

EXEMPLE 2

Synthèse du camphorate de 2-méthylamino thiazoline

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 10 g, soit 0,05 mole, d’acide camphorique dissous dans 30 80 ml d’éther.

Sous agitation, on ajoute en 30 minutes 11,6 g, soit 0,1 mole, de 2-méthylamino thiazoline dans 3OO ml d’éther.

Durant la première moitié de l’addition, un 35 solide blanc précipite. En fin d’addition, il se transforme en une gomme qui adhère à la paroi.

Après 2 heures d’agitation, on triture la i \ s » O · gomme, décante la phase éthérée, ajoute 50 ml d’éther à la gomme qui, .par grattage, cristallise.

On essore le précipité, le rince à l'éther, le sèche sous vide.

5 Oïl obtient 6,1 g de camphorate de 2-méthyl amino thiazoline.

Point de fusion (tube) : 103-105°0.

EXEMPLE 3

Synthèse du pamoate de 2-éthylamino thiazoline 10 Dans un Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 8,70 g, soit 0,0225 mole, d’acide pamoîque dans 100 ml d’éther.

Sous agitation, on ajoute 6,50 g, soit 0,05 mole, de 2-éthylamino thiazoline dissous dans 150 ml 15 d’éther.

Sous agitation, la suspension, initialement . jaune, blanchit progressivement. Après 24 heures d’agitation, on essore un solide teinté, rince à 1’éther.

20 On dissout le solide dans 200 ml de chloro forme, décolore au charbon, rince et concentre au· rotavapor en ajoutant en plusieurs fois 400 ml d’éthanol et en amenant finalement à 120 ml.

Durant cette concentration, le pamoate pré-25 cipite progressivement. On rince par 20 ml .d'éthanol, sèche sous vide à 60°C.

On obtient 12 g de pamoate de 2-éthylamino thiazoline.

Point de fusion (tube) : 222-223°C.

30 EXEMPLE 4

Synthèse du pamoate de 2-butylamino thiazoline

Dans un Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 8,70 g (soit 0,0225 mole, d'acide pamoîque dans 100 ml d’éther.

35 Sous agitation, on ajoute 7*90 g, soit 0,05 mole, de 2-butylamino thiazoline dissous dans 130 ml d'éther.

4.

ΐ s s

On agite: la suspension (acide pamoîque et pamoate: insolubles dans l’éther) blanchit progressivement.

Après 24 heures d'agitation, on essore un ^ solide teinté jaune, le rince à l’éther, puis on le dissout dans 160 ml de chloroforme, le décolore au charbon, rince et concentre la solution en ajoutant progressivement 250 ml d’éthanol.

Durant cette concentration, le pamoate pré-v 10 cipite progressivement.

On amène ainsi à 100 ml, refroidit au bain de glace, essore le solide, le rince par 30 ml d'éthanol, sèche sous vide à 50°C.

On obtient 11,4 g de pamoate de 2-butylamino 15 thiazoline.

Point de fusion (tube) : 172-174°C.

EXEMPLE 5

Synthèse du pamoate .de 2-propylamino thiazoline

Dans un Erlenmeyer de 230 ml, on introduit 20 5,60 g, soit 0,014 mole, d’acide pamoîque dans 70 ml d’éther.

On ajoute sous agitation 4,50 g, soit 0,312 mole, de 2-propylamino thiazoline dissous dans 80 ml d1 éther*.

„ 25 On agite à température ambiante: la suspension jaune (acide pamoîque et pamoate: insolubles dans l'éther) blanchit progressivement.

Après 24 heures d'agitation, on essore le solide, rince à l'éther: on le dissout dans I50 ml 30 de chloroforme, décolore au charbon, rince.

On concentre la solution obtenue en ajoutant peu à peu 250 ml d'éthanol. Durant cette concentration le pamoate précipite progressivement.

On amène à environ 70 ml, essore le solide, 35 rince par 15 ml d'éthanol, sèche sous vide à 60°C.

On obtient 8,8 g de pamoate de 2-propylàmino thiazoline.

Point de fusion (tube) : 224°C,

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5.

EXEMPLE 6

Synthèse du pamoate de 2-pe.ntylamino thiazoline

Dans un Erlenmeyer de 250 ml, on introduit 5^80 g, soit 0,015 mole, d'acide parnoîque dans 80 ml ► 5 d'éther.

On ajoute sous agitation 5*7° g, soit 0,0351 mole, de 2-pentylamino thiazoline dans 70 ml d'éther.

On agite cette suspension jaune qui blanchit progressivement.

Après 20 heures d'agitation, on essora, rince le solide à l'éther, le dissout dans 35 ml de chloroforme, décolora au charbon pour obtenir une solution ambre que l'on concentre en ajoutant peu à peu 200 ml d'éthanol. Durant cette concentration, le pamoate 15 précipite progressivement.

On amène ainsi à environ 50 ml, essore le solide, le rince par 20 ml d'éthanol, sèche sous vide à 50°C.

On obtient 10,2 g de pamoate de 2-pentylamino 20 thiazoline.'

Point de fusion (tube) : l69~170°C.

EXEMPLE 7

Synthèse du pamoate de 2-hexylamino thiazoline

Dans un Erlenmeyer de 250 ml, on introduit 25 5,25 g, soit 0,0135 mole, d'acide parnoîque, 200 ml de chloroforme et 5^58 g, soit 0,03 mole, de 2-hexyl amino thiazoline.

On porte ce mélange sous agitation: l’acide se solubilise par formation du pamoate soluble avec 30 dégagement de chaleur.

Après 2 heures d'agitation, la solution est concentrée à sec, puis reprise par βθ ml d'éther.

On fait cristalliser en triturant, essore et rince par 20 ml d'éther.

25 On dissout ce solide dans 80 ml de chloro forme, on décolore au charbon: on obtient une solution limpide, ambre, que l'on concentre en ajoutant

V

'1 β.

Peu à peu 200 ml d'éthanol, amenant ainsi à environ 50 ml. Durant cette concentration, le pamoate précipite progressivement.

On essore, rince par 20 ml d'éthanol, sèche 5 sous vide à 50°C.

On obtient 9,1 g de pamoate de 2-hexylamino thiazoline,

Point de fusion (tube) : 127-128°C.

SXSMPLE 8 10 Synthèse du pamoate de 2-isopropylamino thiazoline

Dans un ballon de 100 ml, on introduit 2,8 g (0,019^ mole) de 2-isopropylamino thiazoline, 3,4 g (O,ΟΟ88 mole) d’acide pamoïque et 50 ml de chloroforme.

15 Le mélange, initialement hétérogène et jaune, est agité; il se décolore et tend à la limpidité par formation du pamoate soluble.

Après 2 heures d'agitation, on concentre à sec, reprend le résidu à l'éther, le triture, essore, 20 rince à l'éther;

On dissout ce solide dans 60 ml de chloroforme; on le décolore au charbon et le concentre en ajoutant peu à peu 200 ml d'éthanol, amenant à environ 60 ml. Durant cette concentration, le pamoate 25 précipite.

On essore, rince par 20 ml d'éthanol, sèche sous vide à 50°C.

On obtient 4,90 g de pamoate de 2-isopropyl amino thiazoline.

30 Point de fusion (tube) : 224°C.

EXEMPLE 9

Synthèse du chlorhydrate de 2-méthylamino thiazoline ’ Dans un Erlenmeyer de 250 ml, on introduit 41,7 g, soit 0,36 mole, de 2-méthylamino thiazoline 35 dissous dans 50 ml de chloroforme.

Sous agitation, en ajoute 120 ml d'éthanol Ί *» 7.

chlorhydrique 3*7 N provoquant un échauffement de la solution.

On filtre et concentre cette solution jusqu’à 80 ml et on essore pour obtenir un solide 5 blanc.

On concentre à sec le filtrat, reprend le résidu cristallisé par 20 ml d’Isopropanol, triture et essore un solide blanc.

On dissout ces deux solides dans 9° ml d’é- » 10 thanol chaud; on amène la solution à 50°C et, sous agitation, on ajoute 200 ml d'éther provoquant la précipitation du chlorhydrate.

On agite en refroidissant au bain d’eau, essore, rince par 130 ml d’éther et on sèche.

15 On obtient 46,6 g de chlorhydrate de 2-méthyl amino thiazoline.

Point de fusion (tube) : 157-159°C.

Les composés de formule 1 présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notam-20 ment une activité anti-tussive et une faible toxicité.

On donnera ci-après des résultats des études toxicologiques et pharmacologiques, qui mettent en évidence ces propriétés.

25 a) Toxicité aiguë

On a déterminé la DL_.~ des composés de pu formule I par voie orale chez la souris.

Les valeurs sont données dans le tableau I ci-après.

30 b) Activité antl-tussive .

1 - Méthode aux aérosols d'ammoniaque * Les mouvements de toux sont provoqués chez les cobayes par des aérosols d’ammoniaque, suivant la technique de Salle J., Brunaud M., Arch. Int. 35 Pharmacodyn. 126, n° 1-2, 1960.

Ils sont enregistrés à l’aide d’un 1 * 8.

microphone et d'un compteur électronique. Les animaux sont leur propre témoin, le produit est administré per os, 1 heure avant le test. Les résultats sont exprimés de la façon suivante : ’ 5 · N est le nombre de mouvement de toux lors du 1er essai, 24 heures avant l'administration du produit.

. N2 est le nombre de mouvements de toux 1 heure „ après l'administration du produit.

10 N2 " N1 - = Variation du nombre de mouvements de % toux 1 heure après l'administration de l'anti-tussif.

La DAca est la dose qui inhibe 5° £ des mou-vements de toux,

15 Les résultats sont regroupés dans le tableau I

ci-après.

TABLEAU I

~ TT DLj-o. per os DA*« anti-tussive

Compose I 50 mg/kg mg/kg

Ex. 1 >2000 16,4

Ex. 2 1800 15,9

Ex. 5 870 10,8

Ex. 6 1580 41,0

Ex. 8 630 31,2

Ex. 9 750 15,0

Phosphate 0 de codéine 320 23,8

Il ressort de ce tableau que les composés de formule I possèdent une forte activité anti-tussive.

En particulier, les composés des exemples 1 et 2 pos-20 sèdent un indice thérapeutique très nettement supérieur à celui du phosphate de codéine.

Λ, ·» 9.

2 - Excitation du nerf laryngé supérieur

Le réflexe de toux est provoqué par excitation du nerf laryngé supérieur,, chez léchât, selon la technique de Domenjoz (Arch. Exper. Path, Pharmakol.

5 215, pp. 19-24 (1952)).

Les chats sont anesthésiés au pentobar-bital sodique à la dose de 30 mg/kg par voie I.P.

Le nerf laryngé est stimulé toutes les 3 minutes.

* 10 Le composé de l'exemple 2 a été adminis tré aux chats par voie intragastrique à la dose de 63,2 ïïig/kg. Il est comparé au camphorate d’aminothiazoline à dose équimolaire en base.

L'activité anti-tussive du composé ap-15 paraît dans les 20 minutes qui suivent l'administration du produit. Elle atteint son maximum entre 40 et 60 minutes, s'y maintient pendant plus d'une heure. Le pourcentage d'inhibition de toux est de l'ordre de 9° à 75 20 L'effet anti-tussif du produit est très comparable à celle du camphorate d'aminothiazoline,

Camphorate Exemole 2 aminothiazoline Exemple 2 - % moyen moyen d'inhibition d'inhibition 0 à 20 mn. 38,7 32,5 20 à 40 mn. 65>9 65,8 40 à 60 mn. 80,6 88,0 60 à 80 mn. 71,4 77,0 c) Tolérance gastrique per os

La tolérance gastrique des composés de formule I a été étudiée chez le chien par rapport au cam-25 phorate d'aminothiazoline.

On a administré per os, sous forme de gélules, les produits à des chiens groupés par 5 pour 10.

.. f.

« * chaque dose.

On trouvera ci-après le tableau des résultats qui montrent une meilleure tolérance des composés de formule I, par. rapport au camphorate d’amino-5 thiazoline.

Les résultats sont exprimés en pourcentage de chiens ayant présenté des vomissements,

TABLSAU II

Composé de 121,7mg 152,2mg l'exemple ; 1 Résultats 0 fo 0 f> 60 f

Composé de 30,lmg ^6),5^5 62mg 77.»5mg 1 1P vp h ni p 2 Résultats 0 fo 0 f 0 f 40 f

Camphorate 10mg 15 mg 20mg d'amino- thiazoline Résultats kO f hQ fo 80 fo

De plus, les composés de formule I présentent l'originalité, par rapport à la codéine, de ne pas dé-10 primer le centre respiratoire - tout en agissant sur le centre de la toux -, De même, ils ne diminuent pas le transit intestinal. Ainsi, administré dans le duodénum chez le chien anesthésié à la dose de 77,5 mg/kg, le composé de l’exemple 2 n'a pas provoqué de modifications 15 des différents paramètres enregistrés : pression artérielle, fréquence cardiaque,électrocardiogramme, rythme et amplitude des mouvements respiratoires, pH, P02 et pCO^ du sang artériel.

Les composés de formule I sont administrables 20 à l'homme par voie orale (sous forme de comprimés, * 11.

dragées* gélules* suspension* sirop)* par voie rectale (suppositoires)* ou localement (pommades* collyre).

A titre d'exemple de composition* on peut citer : 5 Exemple de dragées

Camphorate de méthylamino thiazoline ......... 280 mg

Excipient de compression q.s................. 400 mg (Lactose* aérosil* kaolin* amidon* acide algi-nique* gomme arabique* saccharose* précirol* 10 talc* stéarate de magnésie)

Enrobage q.s. p. une dragée .................. 642 mg (gomme laque* saccharose* gomme arabique* acé-tophtalate de cellulose* jaune orange S* bleu patenté).

15 La posologie journalière peut varier de 0*1 à 1*2 g.

¥ 9

Claims (5)

1. Composés de formule ~ R ~ ^Ss.NH [H - V (i) 1-11 n dans laquelle R représente un radical alcoyle en C, à Cg-, + 1 6

5 HnY représente l’acide chlorhydrique, l’acide pamoîque ou l’acide camphorique, et n représente le nombre de groupes sali-fiables de l’acide.

2, Le pamoate de 2-méthylamino thiazoline.

3. Le camphorate de 2-méthylamino thia- zoline. il-. Composition thérapeutique ayant une activité anti-tussive contenant à titre de principe actif un composé selon l’une quelconque des reven-15 dications 1 à 3.

5. Procédé de préparation d’un composé de formule I, telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l’on fait réagir une amino-thiazoline de formule R ,a /HH » (J sous forme de base avec un acide de formule H Y, H Y ayant la signification donnée à la revendication 1, au sein d’un solvant organique. ft ü