LU80975A1 - Methoxy-2 benzamides - Google Patents

Methoxy-2 benzamides Download PDF

Info

Publication number
LU80975A1
LU80975A1 LU80975A LU80975A LU80975A1 LU 80975 A1 LU80975 A1 LU 80975A1 LU 80975 A LU80975 A LU 80975A LU 80975 A LU80975 A LU 80975A LU 80975 A1 LU80975 A1 LU 80975A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
mole
hydrochloride
water
ether
acetone
Prior art date
Application number
LU80975A
Other languages
English (en)
Inventor
J Kaplan
D Obitz
H Najer
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7805579A external-priority patent/FR2418225A1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of LU80975A1 publication Critical patent/LU80975A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

I J- J
i ........-........... -..........-..........—.............-........1 i La présenté invc · t J. on a pour objet ·". :: y-2 b^zaric: s, sous forme oe raslr.ütûs ou â 1 OnantJ on* res , leurs sels d * ad ôêt 1 on aux acides pharmaceutiqueirent acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l’invention répondent à la formule générale (I) R -^^j^-CO-Nn-CE -2 TX f ,H !
““a I
(Cn2)f- - Ch 2 ! v i : dans laquelle i “ i n est 1, 2, 3 ou 4 ! R est soit un radical SC^NR-^R.-, dans lequel R^et représentent indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène ou un alkyle, soit un radical S(0) R-, dans lequel R, est un alkvle et m est O, ] ou 2, soit un atome d’halogène, soit le radical CF^,
Iles alkyles ayant ce 1 à 4 atomes ce carbone.
I i i | Les composés de l’invention sont actifs dans le domaine du système | nerveux central.
i: f i Les composés de l’invention sont préparés par réaction entre une I pyrrolidine, sous forme racémicue ou optiquement active, de formul< ; . (III) ---
; - ” KE2"CH2—kNX
I (III) (ciC)-------CH_ t n 2 et un acide benzoïque ou l’un de ses dérives fonctionnels, halogè-
i I
I nure ou ester alkylique, ce formule (τχ) i · • i11)
R ^COOK
î ! Les pyrrolidines (ïrl) sont obtenues manière classicue à partir / ! 'de la Y-nnrvrolactcne ou du chlorure ΥΙ,-,μ α i 'nr.
2
i fait réagir une arJ’nê. I
i (CH ) ! S I 1 puis on transforme la cycloalkyl-l cxo-2 pyrroli- ch2^^ 2 dîné obtenue en c y c 1 o a 1 ky 1-1 n i t r c - r. i e a h y 1 a r. a - 2 pyrrolicine que l'en hydrogène en aminométhyl-2 cycloalkyl~l pyrrolia5.ne.
La condensation est effectuée à une température de 0 à 30°C
i i : Les exemples suivants illustrent l'invention. j
Les analyses et spectres ÏR et RMN confirment la structure ces ! composés. ,
, · I
Exemple 1 . N-j(cyclopropyl-l pyrrolidinvl-2) " g C ! ; raëthyl mëthoxy-2 sulfarnoyl-5 fcenzamide et son méthane-· ' sulfonate. | 1. Chlorure de cvclooropylaminocarbonyl-3 propyle. j
Dans un réacteur de 2 litres en place 57,1 g (1 mole) de cvclo- i • ** propy.lamine distillée, 101,2 g (1 mole) de triéthylsmine et 750 mlj » d'éther sec. On refroidit dans un bain de glace-sel à environ -10°C et on y introduit goutte à goutte lentement une solution de 112 ml; (= 141 g : 1 mole) ce chlorure ce ^-chlorobutyryle dans 150 ml ; d'éther en s'assurant que la température ne dépasse pas -5°. Cette· addition demande plusieurs heures.On laisse ensuite le mélange réaeticme réchauffer et reposer la nuit. On rajoute 500 ml d'eau et du chlc-j roforme en quantité suffisante pour que tout solide ait disparu,onj agite et décante la phase aqueuse. On lave la phase organique a j i l'eau acidulée puis à l'eau bicarbonatée et enfin à l'eau et la ! sèche sur sulfate de magnésium. On filtre le minéral et évapore à j • sec le filtrat. On recueille un solide blanc. j
On le recristallise dans environ 350 ml d'éther isopropylicue. j ?T= 69,5-7l°C j ! 2. Cyclopropyl-1 oxo-2 pyrrolicine. j
Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 37 g (0,77 mole) d'hydrurej ce sodium que l'on lave 4 fois à l'éther de pétrole et recouvre de· 1 litre de DMSO sec. On chauffe doucement à 50-60° et laisse s'ache • ver le dégagement gazeux prouvant la formation ce l'ion cimsyie.
3 lorsqu' i 1 Γ,-t le- ::m né,:n rendît le nHar,o réactionnel d,ns i'^, glzctyt introduit goutte à goutte assez vite une solution de 113,5 g (0,733 i , w . - ut < -rpci’?nt dans 3Π0 ml de D’îSO puis laisse 'mole) de l'amide chlore uru·—!'· j-u <- i . a .·-p-r.nérature ambiante .On agite 10 h et laisse re- ; reposer ...ne nuit a la r — i ... nn i^tte ensuite sur 2 kg de glace, rajoute du • ooser*encore une- nuit;· on j-u sel a saturation et extrait au chloroforme 3 fois.
Ces extraits sont ensuite lavés 4 fois avec environ 120 ml d'eau cuis 2 fois à l'eau salés et enfin séchés sur sulfate de magnésium'. Après filtration le solvant est évaporé sous vide et le résidu est - distillé avec une petite colonne adiabatique sous pression réduite·.
! Après 2 fractions de tête contenant essentiellement du DMSO ; ; (Sb13 : 75-112°) on recueille le produit : Sbl3 = 112-U4eC.
3· Cyclo?ropyl-l nitrométhylgne~2 pyrroliàine.
Dans un eriemnever de b00 ml on place 3b,05 g (0,28 mole) qu lactame précédent et 35,32 g (0,28 nole)de sûlfate_ce diméthyl/-puis on chauffe ce mélance è 60 pencanu 4 h. On rerroidir dans ce la glace et verse ooutte à courre une solution de métnylate ce sodium, (préparée à partir ce 6,44 g (0,28 atg) de sodium dans 80 ml de mëthanol) puis on chauffe à. 50° pendant 1/2 h.
On refroidit de nouveau à 0° et verse goutte à goutte 25,64 g (0,42 mole) de nitrc-iaéthane. On laisse reposer 12 h à la température ordinaire et chauffe pendant 5 h à 50°. On laisse reposer une : nuit. On évapore à sec la mëthanol et reprend le résidu entre le chloroforme et l'eau, agite, décante et réextrait 2 fois la phase aqueuse au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés è i l'eau puis séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaoorés è sec. On obtient un solide jaune un peu gommeux que l'on reorend 'avec de l'éther isopropylique, agite, refroidit et essore. On obtient ces cristaux jaunes.
On recristallise dans de l'éther isopropylique avec un oeu d'alcool isopropylique à chaud, refroidit et essore un solide jaune.
FT = 115,5-116,5°C.
4 4. Cyclcpropyj.“ 1 a:i:b:cr:éthyj -2 pyrrolidine. !
Dans un appareil à hycrcgèner on place 18,5 g (0,11 r.ole) de la pyrrolicine precedente, du méthanol et du nickel ce Raney puis on hydrogène sous pression ordinaire à la température ambiante. On fixe assez Vite 9,5 1 d'hydrogène puis l'absorption s'arrête. On laisse encore agiter 1 h puis filtre le catalyseur, on le rince au méthanol plu-j sieurs fois et évsoore â sec les riltrats. On recueille une nuils 1 inarron que l'on distille sous pression réduite. On recueille une : huile incolore. i nn21 = 1,4825 nb13 " ' ___________________________1 5 .. Np ^ (cycloprouvl-1 ryrrolidinyl-2) -nernyll .tarneny-2 sulrarpyl-S oen- zamice. ^ i
Dans un erlenmeyer de 250 ni, on place 6,03 g (0,043 noie) ae la pyrrolidine précédente avec 5,95 g (0,043 mole) ce carbonate de potassium dans de l'acétone (^120 ml). On refroidit entre 0 et 5° et on y verse goutte à goutte une solution ce 10,73 g (0,043 noie) de chlorure d'acide méthoxy-2 suifamoyl-5 benzoïque dans environ 100 ml d'acétone. On laisse ensuite revenir à la température ambiante et on agite 2 h à 20°. On évapore a sec l'aestene (T <.30 ) puis reprend le résidu solide entre l'eau et l'éther, agite et essore le solide nuis on le lave soigneusement à l'eau et à l'é!-..-rr. On obtient un solide blanc-beige.
On le recristallise dans un mélange méthanol/éthanol (50/50), filtfce à chaud un léger trouble puis on laisse recristalliser, essore, lave et sèche le solide blanc.
FT = 172-172,5eC (dec).
6. Méthane-suifonate.
Dans un peu de méthanol on met en suspension 5,3 g (0,015 mole) de la base précédente et on y ajoute 1,44 g (0,015 mole) d’acide méthane-sulfonique. Tout se dissout. On évapore le solvant a sec et reprend la gomme résiduelle à 1'acétone bouillante, ce qui rsiu cristalliser un fin solide blanc que l'on agite, refroidir et essore.
On le recristallise dans de l'éthanol et obtient uns frne poudre ; i
blanche. I
t π _ ·, ~> o i n c ri t -__\ ) L:^uPl!X.a h~ (eyclchc-xvi-1 pyrrolidinyl-2) riÄthyl"]methcxy~2 sulf an.ovi-3 et son méthane“ suifouate.
1. Cyclohexyl-1 oxo-2 pyrrolidine.
Dans une bombe de 500 ml, on in1roduit 86,1 g (1 mole) de ^-buty-rolactone, 105 g (1,058 mole) d- cyclohexvlamine et quelques cristaux c1hydroquinone. |
On fait passer un courant d’azote puis on ferme la bombe, on chauf- fe à 330°C durant 10 heures. On recu‘~'51ie ^"’le eue l’on cistil- i i T. o—.— --07b a-9 r>SLjri tmx—— »r-i-i - ____________________ . __________ _____--—· — * -XXÏ^ XX v. u r D XTutiA-Cj j % 2. Cyclohexyl-1 nitrcméthylëne-2 pyrrolidine.
ï
Dans un erlenmever de 500 ml, on introduit 66,9 g (0,4 mole) du lactame précédent et 50,44 g (0,4 mole) de sulfate de méthyle.
On chauffe durant 2 heures à 60°C. On refroidit avec un bain de j glace et introduit goutte à goutte le méthylate de sodium préparé ; à partir de 9,2 g (0,4 mole) ce ha dans 150 ml ce méthanol. On ; aaite 1 h à la température ambiants cuis en refroidissant en ajou!-: “ - - ! ~ ; te goutte à goutte 36,6 g (0,5 mole) de nitreméthane. Au bout ce i : quelques minutes un solide jaune précipita, on continue l'agita-! . tion durant 2 heures.
. On ajoute de l'eau, puis filtre le solide jaune. On le lave à ; l’eau puis à l'éther, le dissout dans du chloroforme, sëche sur ! , sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on rècristallise dans un mélange éther iscpropylique/acétate d'éthyle.
r i F -- 149-149,5°C.
3. Cyclohexyl-1 anincnéthyl-2 pyrrolidine.
On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique, 21 g (0,1 mole) du composé précédent avec du nickel de Raney comme catalyseur, dans du méthanol.Lorsque la quantité théorique d'hycroçène a été absorbée, on filtre le catalyseur et évapore la solution alcoolique.
On distille l'huile résiduelle.
β 4 . N- (cyclohoxyl--1 pyrrο 1 i d5.n y 1 ~ 2 ) .-.éfhyl réthoxv~2 syilf arr.oy 1-JSi benzanlue.
Dans un erlenmeyer on introduit 9 g (0,0493 noie) d’amine et 12,2 g , (0,047 mole) d'ester éthylique de l'acide méthcxy-2 sulfamoyl-5 benzoïque et 50 ml d'eau.
i
On chauffe à reflux durant 5 heures.
I On refroidit et triture entra l'eau et 1'éther, filtre le solide ; blanc. Cn le dissout dans du chloroforme, le sèche sur sulfate j de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on récristalr i lise dans de 1'isoorooanol.
! i F = 194-194,5°C.
5. Methanesulfonate.
Dans un ballon, on introduit 11,1 g (0,028 mole) de base dans le méthanol et 2,69 g (0,028 mole) d'acide méthanesulfonique dans le mêthanol.
On évapore à sec et triture l’huile résiduelle dans de l'alcool i isopropylique.
: Le sel cristallise. On le filtre, le recristallise dans un mélange alcool éthyliqiie/alcool méthyl-ique.
F = 196-197°C.
] EXEMPLE 3 N-[(cyclopropyl-Γ pyrrolidinyl-2)méthylJméthcxy-2 néthylthio-5 benzamide et son chlorhydrate.
n= 1, m= O, R3=CH3J
Dans une fiole d1Erlenmeyer rodée, refroidie dans un bain de glace et placée sous courant d’azote, on met 6,6 g (0,047 mole) ce N-|_(cy-clopropyl-1 pyrrolidinyl-2) méthÿl amine et 6,5 g (0,047 mole) de carbonate de ootassiuin dans 100 ml d'acétone. On refroidit 1s mêler- j tje à 1-2°, et on y verse goutte à goutte une solution de 10,2 ç |(0,047 mole) de chlorure .de nëthcxy-2 m.éthy 1 thio-5 benzoyle dans l'acétone. On abandonne pendant 2 heures à ternuerature ambiante, on. évapore le solvant s___sicczhtfL· et_.cn. -r eor e n d—1- e—r é s-i du - d an s- ce - I .
i T f' ' ” * ......... " “ — 1 1 C-3U et eu chloroforme . C-n : 'r-ure la r ha r. <3 organique, qu ' en 1:.VC avec de l'eau et sache sur sulfate ce ;ce;cs:.un. haras filtration : i " t .et distillation, le résidu visqueux est maris car de l'éther, - traite car du noir de carbone et filtré sur Hvfio-supercel, ce qui l * ‘permet d'éliminer une gomme résineuse.
; i * : \ ! i
< I
i i J Après avaooration du solvant, il reste une huile jaune pâle que
: i I
. jjl'on élue sur colonne sèche d'alumine (1700c, ÛSC) à l'aide de chic-‘ i 1 ; ; roforme. Far fractionnement, on recueille une huila jaune pâle ccn- : * j nant une tache unicue en chromatocraphie (Silice-acétone et Alumine- : j , chloroforme) et se décomposant si l’en essaie de la distiller.
, ; i • - i : gCatte huile est-transformée en chlorhydrate par réaction de la base . > i ! “ avec l'acide chlorhydrique au sein de l'éther. Le chlorhydrate de [ccyclopropyl—1 pyrrolidinyi-2) mëthyl"|méthoxy-2 méthylthio-5 Jôenzamide fond à 155-166°C.
; !; i I i : ; ! . EXEMPLE 4 N-£(cvclcpentyl-l pvrrolidinyl-2) méthvljêthylthio-5 i j i iïîéthoxv-2 benzamide et son chlorhvcrats.
! Il
j ! ;| [n= 37 °' R3=C2a5J
; ; il 1 Dans une fiole d'Erienneyer, refroidie dans un bain ce glace et pla ! cée sous courant d'azote, on introduit 5,84 g (0,0346 mole) de N- £(cyclcpentyl-l pyrrol.idinyl-2) DëthylJ amine et 4,8 g (0,0346 mol ; ice carbonate de potassium dans de l'acétone. On ajoute goutte à . ^goutte a ce mélange 8g (0,0346 mole)de chlorure d'éthylthio-5 mëtho xy-2 benzoyle dans l'acétone. On laisse la fiole revenir à la tempe ; ; j ratura ambiante et on agite pendant 2 heures.
i ^ jjApres évaporation eu solvant, on reprend le résidu car de l’eau et • | , |da -'euher/ la phase organique est extraite en milieu acide; puis j j jon. alcalmisa et extrait à l'éther. Après séchage sur sulfate de : | ; imagnésium, on évapore 1 éther et on recueille une huile eue l'on ; I | purifie par passage sur colonne de silice avec ëlution ä.· 1 ' acétone.
1 î !i ; | rar urartement ce cette base avec de 1'acids chlcrhvdricue i | j, ___ r i ; dans 1 erher, on préparé le chlorhydrate es h— \ (cvclccentvl—1 tVi· j polrcinyl-2) meuhylj éthylthio-5 méthcxy-2 bsr.zrrnce qui fond à i i i
I - J
KJ
r.....Ί i · ....... ................. ' ' 1 1 j; ’F:"r'V.?îÆ 5 h · Γί.-vc-r -y rrolidinyl--2 ) m.étbyl jm.éthoxy-·2 ; i | ........- L J ί I j i é t h y 1 -- s υ 1 f ο π y 1 - 5 benzanide et g on chlorhydrate. ; il r i ; : ; η- 1, m~ 2, R^t=CH3j
; I
1 Dans une fiole d'Erlenmeyer, on dissout 5,33 g (0,038 mole) de p- ^(cyclopropyl-i pyrrolidinyl-2) methylj amine dans 100ml ji'acétone anhycra et on ajouts 5,25g (0,038 mole) ce carbonate ce potassium. On refroidit cette suspension à 2° environ et on y ajoute goutte à goutte une solution de 9,45g (0,038 mole) de chlorure ce jnëthoxy-2 méthylsulfonyl -5 benzcyle dans 200ml d'acétone, tout en agitant. On enlève alors le bain de glace et on laisse le nslance I IJ ...... „
J isous aciraticnra la temcérature ambrants Cendant 2 neures. On evapcre i 1 I
le solvant à siccita et on reprend le résidu avec ce l'eau et du chloroforme. La phase organique est lavée. à l'eau, puis à l'eau salée et est enfin séchée sur sulfate de magnésium.
Il/ j i i [ Aüres filtration et évaooration du solvant, il reste une huile | ! brune qui, grattée sous acétate d'athyle, se transforme en solide i j i rose que l'on essore, lave et sèche.
_ F= 140-141°C.
! Après recristallisation dans l'alcool isoprcpylicue, le îî-£"(cyclo-propyl-1 pyrrolidinyl-2) met hyl] methoxy-2 méthylsu ironyl—b benzs.-| mide est un solide blanc fondant à 140,5-141,5°C.
Il t ; I ;.La chlorhydrate, prépare car réaction de la base ci-dessus avec ! i I 1'acide chlorhydrique au sein d'acétone, méthanol et éthanol, fond I · a. 165-166°C.
! !
Dans le tableau r, sont rassembles les ccmcosés (i) préparés de . i ’ - - - façon similaire et un composé (n°l) cui exemolifie les radicaux du brevet principal.
\ i
Les énantiomères des composés (I) sont obtenus, soit par découblemen soit par synthèse stéréospécifique.
ί i i
j ! | ' " ; : -MJ I
| ! ! Cor .posé n° n R Point ca fusion ('C) i j ?_________._ __________________________________ ____________________________________________________________________,_______________________________________ 1 (ex. 1) 1 SO„KH„ Me thanesulfonate 173-180 base 172-172,5 - v Méthanesuifonate 196-7 2 {eX· 2) 4 S02llh2 base 194-194,5 i ~~ | 3 2 S02NH2 Hase 171-172
Chlcrhvdrste 237,5-238,5 i * ! ! ______________„_______________ i j i | j 4 (ex.3) 1 CH^S Chlorhydrate 165-166 * j S___________________ . j 5 2 CH3S Chlorhydrate 117,5- 118
’ I
; r ““ 6 3 CH3S Chlorhydrate 130,5-131,5 j _____________________ ______________________________ η 4 CH3S Base Eb0,05 = 250 ’ Chlorhydrate 127,5-128,5 ; 8 (£X> 4) 3 C^H5S Chlorhydrate 125,5-127,5 i 9 4 C2H5S Chlorhydrate 95-96 10 (ex.5) 1 SO CS3 Base 140,5-141,5
Chlorhydrate 155-166 1η . 2 S02.CH3 Base 136,5-137,5
Chlorhydrate 177-178 12 3 S02CH3 Chlorhydrate 157-158 , 13 4 S02CH3 Chlorhydrate 140-141 14 1 C?3 Chlorhydrate 151-151,5 I 15 2 CP3 Chlorhydrate 140-140,5 i Π " ................'......... ' .......... ! ‘ Les composés ce 1· invention ont été so-;:-.5.s à ces essais phar- · I -Ρ.Ί ira colchiques dans le domaine gu système nerveux central. : i
La toxicité aiguë a été évaluée chez ces souris mâles, P miss ; CDl, d'un poids moyen de 20 g, par voie i.p. · L'activité neuroleptique a été déterminée par l'antaconisrr.e ; vis-à-vis du "climbing" (redressement) induit par 1'apemorphine : 1 chez la souris selon le protocole de Gouret C., J. Pharmacol. (Paris) ! i ! 4., 341 (1973).
I I ! i 1 ! Les DL 50 vont de 60 à 10C0inc/lc car voie i.o.
i ! “
i I
! i * I | La DA 50 dans l'épreuve du redressement varie de 0,3 à 1 mg/kg ! | par voie i.p. ; elle est ce 0,5 mg/kg/ de 0,6 mg/kg eu de 0,3 mg/kg ! | 'pour, respectivement, les composés 4, 10 et 14.
| jl I I Les composés de l'invention sont utilisables pour le traitement j de diverses affections psychosomatiques et ce troubles psychiques (états dépressifs et psychoses).
L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques ren-: fermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients aporooriês à leur administration ' i " ‘ ; j par voie orale, endorectale ou parentérale. ; » . ; j Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, ; i 1endorectale ou Darenterale conviennent. t 'i·! ! iLa posologie quotidienne peut aller de 5 à 300 mg.
! ! ! : }: \
< I
t : : - i ! i j! : : !! 1 ' l ! » l * s : ! ! : ; M < . i î i ; j j ; ; Γ • i .
: i j ! L J I____ ;·

Claims (2)

1 CjC i ^ i avec une oyrrolidine, sous forme de racémate ou c'énantiomère, de - ! j î i formule (III) ! i : | φ ; * J * I « ni : i r : ï : ! i ! I | kN>-c,J2":™2 _ : j ! cüv (xxI) ! X \ ! (CH2Jn- ch2 i i les radicaux ayant les significations données dans la revendication. ] i J * 1 i
5. Médicament renfermant comme orincipe actif l'un au moins ces ! i I ; ;c empesés spécifiés dans l'une cruelconcue ces rmemicstions 1 et 2. il'· ' J * ! i i i I h \ \ \ 1 il i 1 vv'V'Anw ! ^ V Vv i i Ni ! ! I i i J I i I I ! I , — i l i 1 t i t
LU80975A 1978-02-27 1979-02-27 Methoxy-2 benzamides LU80975A1 (fr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7805579 1978-02-27
FR7805579A FR2418225A1 (fr) 1978-02-27 1978-02-27 Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique
FR7900259A FR2445829A2 (fr) 1978-02-27 1979-01-05 Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique
FR7900259 1979-01-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU80975A1 true LU80975A1 (fr) 1980-09-24

Family

ID=26220462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU80975A LU80975A1 (fr) 1978-02-27 1979-02-27 Methoxy-2 benzamides

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS54135765A (fr)
AU (1) AU521027B2 (fr)
BE (1) BE874489A (fr)
DE (1) DE2907378A1 (fr)
DK (1) DK82179A (fr)
ES (1) ES478072A1 (fr)
FI (1) FI790657A (fr)
FR (1) FR2445829A2 (fr)
GB (1) GB2016467A (fr)
GR (1) GR66972B (fr)
IL (1) IL56738A0 (fr)
IT (1) IT1113417B (fr)
LU (1) LU80975A1 (fr)
NL (1) NL7901473A (fr)
NO (1) NO790647L (fr)
NZ (1) NZ189770A (fr)
PT (1) PT69289A (fr)
SE (1) SE7901707L (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0320630A1 (fr) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Iodobenzamides énantiomeriques

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH584688A5 (fr) * 1972-06-23 1977-02-15 Delmar Chem
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
FR2393794A2 (fr) * 1977-06-06 1979-01-05 Synthelabo Preparation de methoxy-2 benzamides
JPS52106863A (en) * 1976-03-03 1977-09-07 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Synthesis of substituted benzamides
FR2360572A1 (fr) * 1976-08-05 1978-03-03 Synthelabo Pyrrolidines substituees et leur preparation
JPS5365875A (en) * 1976-11-24 1978-06-12 Teijin Ltd Preparation of benzenesulfone amide derivs.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ189770A (en) 1980-11-14
ES478072A1 (es) 1979-07-01
DE2907378A1 (de) 1979-09-06
FR2445829A2 (fr) 1980-08-01
IT7920541A0 (it) 1979-02-26
FR2445829B2 (fr) 1982-09-10
DK82179A (da) 1979-08-28
AU521027B2 (en) 1982-03-11
NL7901473A (nl) 1979-08-29
IL56738A0 (en) 1979-05-31
PT69289A (fr) 1979-03-01
SE7901707L (sv) 1979-08-28
GB2016467A (en) 1979-09-26
FI790657A (fi) 1979-08-28
GR66972B (fr) 1981-05-15
AU4460379A (en) 1979-09-06
BE874489A (fr) 1979-08-27
IT1113417B (it) 1986-01-20
NO790647L (no) 1979-08-28
JPS54135765A (en) 1979-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
BE1000164A5 (fr) Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne- et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques.
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2468601A1 (fr) Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants
EP0486386A2 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0461986A1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6326099B2 (fr)
EP0064445B1 (fr) Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués
BG62349B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици
LU80975A1 (fr) Methoxy-2 benzamides
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0067094B1 (fr) Dérivés hétérocycliques d&#39;amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH653011A5 (fr) Derives benzylideniques, leur preparation et les medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA1276644C (fr) Benzamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
CH407087A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la diphénylacétamide
EP0687252A1 (fr) Derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1265799A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide thiophene acetique
CH637378A5 (fr) Benzamides cycloalkylalkyliques.
EP0220104A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH629771A5 (fr) N-(1&#39;-ethyl-2&#39;-oxo-5&#39;-pyrrolidinylmethyl)benzamides.
FR2750427A1 (fr) Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique