LU503836B1

LU503836B1 - Anwendung des GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen

Info

Publication number: LU503836B1
Application number: LU503836A
Authority: LU
Inventors: Junxi Pan
Original assignee: First Affiliated Hospital Kunming Medical Univ
Priority date: 2022-12-16
Filing date: 2023-04-03
Publication date: 2023-10-03
Also published as: CN115844890A

Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart die Anwendung des GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen, basierend auf den unterschiedlichen Pathologien von Depressionen bei Frauen, die geschlechtsspezifische Unterschiede in ihrer Häufigkeit, ihren Symptomen und ihrer Regression aufweisen, was geschlechtsspezifische Präventions- und Behandlungsstrategien erfordert; die vorliegende Erfindung schlägt die Verwendung des Östrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 als therapeutisches Medikament gegen Depressionen und Angstzustände bei Frauen vor, das in Tierversuchen validiert wurde und deutliche Wirkungen hat; sie bietet eine neue klinische Behandlungsrichtung und ein Medikament zur Verbesserung von Depressionen und Angstzuständen bei Frauen.

Description

Anwendung des GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und LU503836

Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen

Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung gehört zum technischen Gebiet der Entwicklung von

Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und bezieht sich insbesondere auf die

Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von

Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen.

Technologie im Hintergrund

Depressionen sind eine weit verbreitete psychische Erkrankung, an der weltweit etwa 300

Millionen Menschen leiden, laut der jüngsten epidemiologischen Studie über depressive

Störungen bei Erwachsenen in China liegt die Lebenszeitprävalenz depressiver Störungen in China bei 6.8%, doch nur 9.5% der Patienten mit depressiven Störungen wurden behandelt, und nur 0.5% erhielten eine angemessene Behandlung (Lu et al. 2021). Depressionen beeinträchtigen die

Lebensqualität der Patienten erheblich, vermindern ihre Lern- und Arbeitseffizienz, erhöhen die

Belastung der Patienten und ihrer Familien und können sogar zu Selbstmord führen, was den

Patienten, den Familien und der Gesellschaft schweren Schaden zufiigt (Kitanaka, Ecks und Wu 2021).

Es gibt erhebliche geschlechtsspezifische Unterschiede bei Depressionen, wobei Frauen mehr

Risikofaktoren fiir Depressionen aufweisen und die Prävalenz von MDD bei Frauen im gebarfahigen Alter mehr als doppelt so hoch ist wie bei Männern desselben Alters (Bangasser und

Cuarenta 2021). Auch bei der Ausprägung von Depressionen gibt es erhebliche Unterschiede zwischen den Geschlechtern, wobei depressive Frauen eher Symptome wie Angstzustände und

Wahnvorstellungen aufweisen, während bei Männern Symptome wie Zurückgebliebenheit und antisoziale Persönlichkeit stärker ausgeprägt sind. Obwohl psychosoziale und kulturelle

Unterschiede einen wichtigen Beitrag zu Depressionen bei Frauen leisten können, sollten biologische Faktoren nicht außer Acht gelassen werden, da Frauen im gebärfähigen Alter durch erhebliche Schwankungen der Sexualhormone gekennzeichnet sind und Frauen während dieser erheblichen Schwankungen, wie z. B. PMS, pränatale/postnatale Depressionen und perimenopausale Depressionen, mit größerer Wahrscheinlichkeit an Depressionen leiden (Dwyer etal 2020), dies macht die Diagnose und Behandlung von Depressionen bei Frauen komplexer und variabler. Andererseits ist auch das Geschlecht ein wichtiger Faktor für die Wirksamkeit einer antidepressiven Behandlung. So sprechen weibliche depressive Patienten besser auf SSRI-basierte

Antidepressiva an als männliche Patienten, und SSRI in Kombination mit Östrogen verbessern die depressive Stimmung bei postmenopausalen Frauen deutlich besser als SSRI allein (Williams und

Trainor 2018). Diese Bandbreite an Unterschieden kan n mit Faktoren wie neuroendokrinen, psychosozialen Faktoren und Persônlichkeitsmerkmalen bei Frauen zusammenhängen.

In den letzten Jahren hat sich der Ostrogen-Membranrezeptor GPR30 zu einem der

Brennpunkte der neurowissenschaftlichen Forschung entwickelt. Er befindet sich hauptsächlich auf der Membranstruktur von Zellen und vermittelt die raschen nicht-genomischen Wirkungen von

Ostrogen, die nicht von der nuklearen Transkription abhängen und oft in sehr kurzer Zeit eine

Vielzahl von intrazellulären Kinasen aktivieren, die eine Effektorzellreaktion auslösen. GPR30 ist in mehreren Hirnregionen verbreitet, die mit der Emotionsregulierung in Verbindung gebracht werden, darunter der Hippocampus, die Amygdala und der Kortex, und seine Gewebeverteilung deutet darauf hin, dass GPR30 an der Regulierung von emotionalen Störungen wie Depressionen beteiligt sein könnte (Erli et al. 2020). GPR30 wird in neuralen Stammzellen in hohem Maße exprimiert, und Östrogen kann in angemessenen Mengen die p-ERK1/2-Expressidr/503836 hochregulieren und die Proliferation und Differenzierung neuraler Stammzellen zu Neuronen fördern (Zhang et al. 2019). Die GPR30-Konzentrationen waren in der Amygdala von ovarektomierten weiblichen Mäusen mit neuropathischem Schmerz signifikant reduziert und wurden von Veränderungen im depressiven Verhalten begleitet, die sich durch die Injektion von

G-1, einem Agonisten von GPR30, effektiv verbesserten, was darauf hindeutet, dass die

Interaktion zwischen Nozizeption und depressivem Verhalten bei Nagetieren möglicherweise durch Ostrogen in der Amygdala über das Initiierungssignal von GPR30 reguliert wird (Tongta,

Daendee und Kalandakanond-Thongsong 2022). Der Östrogenrezeptor GPR30 könnte eine

Schlüsselrolle bei der Entstehung von Depressionen bei Frauen spielen, aber der genaue

Wirkmechanismus von GPR30 bei Depressionen ist noch unklar.

Weibliche Patienten sind im Vergleich zu männlichen Patienten schwieriger zu behandeln, und Frauen neigen dazu, mehr Symptome, einen höheren Schweregrad der Symptome und mehr subjektiven Leidensdruck zu haben. Die derzeitigen Antidepressiva, die in den weltweiten

Diagnose- und Behandlungsleitlinien für MDD beschrieben werden, berücksichtigen die geschlechtsspezifischen Unterschiede nicht wirklich, die Wirksamkeit trizyklischer

Antidepressiva bei depressiven Patienten verschiedener Geschlechter ist umstritten, selbst bei prä- und postmenopausalen Frauen, und es wird von mehr medikamentenbedingten Nebenwirkungen bei depressiven Frauen berichtet, die diese Medikamente einnehmen (Herzog et al. 2019).

Andererseits gibt es erhebliche Wechselwirkungen zwischen Geschlechtshormonen und

Depressiva, wobei die weiblichen Geschlechtshormone die Pharmakokinetik vieler Antidepressiva beeinflussen. So können beispielsweise Monoaminoxidasehemmer und selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer bei weiblichen Patienten wirksamer sein, während trizyklische

Antidepressiva und Ketamin eher für Männer geeignet sind (Seney, Glausier und Sibille 2022).

Trotzdem wurde der Forschung über Frauen mit Depressionen nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt, und es gibt noch immer keinen allgemeinen Konsens über geschlechtsspezifische

Unterschiede in der Wirksamkeit von Antidepressiva.

Die verschiedenen Pathologien von Depressionen bei Frauen weisen geschlechtsspezifische

Unterschiede in Bezug auf Häufigkeit, Symptome und Ergebnisse auf, was geschlechtsspezifische

Präventions- und Behandlungsstrategien und umfassendere individualisierte Behandlungspläne für weibliche Patienten erfordert.

Inhalt der Erfindung

Um die oben genannten technischen Probleme zu lösen, bietet die vorliegende Erfindung die

Behandlung von Depressionen und Angstzuständen bei Frauen mit dem Östrogenrezeptor-GPR30-

Agonisten G-1, der sich als deutlich wirksam erwiesen hat;

Um die oben genannten technischen Ziele zu erreichen, wird die vorliegende Erfindung durch die folgenden technischen Lösungen erreicht:

Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von

Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen;

Vorzugsweise reguliert der Östrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 die Expressionsniveaus von p-ERK1/2 hoch und fördert die Proliferation und Differenzierung von neuralen Stammzellen in Neuronen;

Vorzugsweise wird der Östrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 in einer Konzentration von 5 yg/kg bis 30 yg/kg verabreicht;

Vorzugsweise umfasst das Medikament eine Injektion, eine Tablette, eine Kapsel, ein alkoholisches Getränk, eine orale Flüssigkeit, eine Pille. LUS03836

Die vorteilhaften Wirkungen der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:

Die vorliegende Erfindung schlägt die Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten

G-1 als therapeutisches Mittel für Depressionen und Angststôrungen bei Frauen vor, dessen eindeutige Wirkung in Tierversuchen nachgewiesen wurde; sie bietet eine neue klinische

Behandlungsrichtung und ein neues Medikament zur Verbesserung von Depressionen und

Angststorungen bei Frauen.

Beschreibung der beigefiigten Zeichnungen

Um die technischen Lösungen der Ausführungsformen der Erfindung besser zu veranschaulichen, wird im Folgenden eine kurze Beschreibung der begleitenden Zeichnungen gegeben, die für die Beschreibung der Ausfithrungsformen erforderlich sind. Es wird offensichtlich sein, dass die begleitenden Zeichnungen in der folgenden Beschreibung nur einige

Ausführungsformen der Erfindung darstellen und dass andere begleitende Zeichnungen auf der

Grundlage dieser Zeichnungen ohne jegliche kreative Anstrengung seitens einer Person mit gewôhnlichem Fachwissen auf dem Gebiet der Technik erhalten werden können.

Bild 1 ist ein Histogramm der Verhaltensergebnisse des Schwanzsuspension-Experiments mit dem hängenden Schwanz;

Bild 2 ein Histogramm der Ergebnisse des erzwungenen Schwimmens;

Bild 3 ist ein Histogramm der Verhaltensergebnisse für das offene Feld;

Bild 4 ist ein Histogramm der Verhaltensergebnisse fiir das erhöhte Kreuzlabyrinth.

Detaillierte Beschreibung

Die technischen Lösungen in den Ausführungsformen der Erfindung werden im Folgenden in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen in den Ausfithrungsformen der Erfindung klar und vollständig beschrieben, wobei klar ist, dass die beschriebenen Ausführungsformen nur einen

Teil der Ausfithrungsformen der Erfindung darstellen und nicht alle von ihnen. Ausgehend von den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung fallen alle anderen Ausführungsformen, die von einem Fachmann ohne schopferische Arbeit erreicht werden, in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.

Ausführungsform 1

Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von

Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen;

Vorzugsweise reguliert der Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 die Expressionsniveaus von p-ERK 1/2 hoch und fördert die Proliferation und Differenzierung von neuralen Stammzellen in Neuronen;

Vorzugsweise wird der Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 in einer Konzentration von 5 yg/kg bis 30 yg/kg verabreicht;

Vorzugsweise umfasst das Medikament eine Injektion, eine Tablette, eine Kapsel, ein alkoholisches Getränk, eine orale Flüssigkeit, eine Pille.

Ausführungsform 2

Methoden der Studie

Acht Wochen alte weibliche C57BL/6L-Mäuse wurden nach dem Zufallsprinzip in drei

Vierergruppen eingeteilt, darunter eine Kochsalzgruppe (Kontrollgruppe, n=10) und drei Gruppen mit dem Ostrogenrezeptor-Agonisten G1 (n=10 in jeder Gruppe). Jede Gruppe wurde intraperitoneal verabreicht - einmal täglich über 14 Tage und am 15. Tag wurden

Verhaltensuntersuchungen (erzwungenes Schwimmen, Schwanzsuspension-Experiment,

Experiment im offenen Feld, Erhöhtes Kreuzlabyrinth-Experiment) durchgeführt, wobei sich dt&/505836

Verhaltensexperimente hauptsächlich auf frühere Studien bezogen (Pan J X, et al. J Neurol Sci.

Sci. 2019; 400:160-168; Zheng P, et al. Sci Adv. 2019; 5(2): eaau8317) für Design und

Durchführung. Alle = Verhaltensaufzeichnungen wurden mit dem — ANY-maze

Tierverhaltensanalysesystem durchgeführt.

Erzwungenes Schwimmen

Der Test wurde über insgesamt 6 Minuten durchgeführt: Die erste Minute war die

Anpassungsphase im Wasser; ab der zweiten Minute wurde gezählt, wie oft die beiden

Mäusegruppen im Wasser stillstanden und wie lange die 5 Minuten insgesamt dauerten. Je länger die Gesamtdauer der Stillstandszeit, d.h. die Dauer der Unbeweglichkeit, desto stärker war das

Gefühl der Hoffnungslosigkeit und desto stärker die depressiven Symptome der Mäuse.

Schwanzsuspension-Experiment

Vor jeder Mäusegruppe wurde das Innere der Schwanzaufhängungskammer mit 75% Alkohol gereinigt. Der Schwanz der Mäuse wurde mit Klebeband fixiert, so dass die Mäuse mit dem Kopf nach unten aufgehängt wurden und der Aufhängepunkt der Mäuseschwänze 50 cm von der

Oberfläche des Versuchstisches entfernt war. Nach einer Minute der Akklimatisierung wurde die kumulative Immobilitätszeit der Mäuse für die nächsten 5 Minuten aufgezeichnet.

Experiment im offenen Feld

Die Mäuse wurden für 6 Minuten in eine saubere 44.5 cmx44.5 cmx45 cm große offene

Feldtestkammer gesetzt, und ihre Bewegungen im offenen Feld wurden für die nächsten 5 Minuten aufgezeichnet. Ausgewertet wurden die Gesamtbewegungsdistanz in horizontaler Richtung, die

Verweildauer im zentralen Bereich, der prozentuale Anteil der Bewegungsdistanz und die Anzahl des Stehens in vertikaler Richtung. Vor dem Versuch wurde jede Mäusegruppe an der Innenseite der Suspensionskammer mit 75% Alkohol gereinigt.

Erhöhtes Kreuzlabyrinth-Experiment

Das erhöhte Kreuzlabyrinth besteht aus zwei offenen und zwei geschlossenen Armen (jeder

Arm ist 5 cm breit und 35 cm lang), die in Form eines Kreuzes gekreuzt sind, wobei der mittlere

Teil des Kreuzes der zentrale Bereich ist und die Höhe über dem Boden 50 cm beträgt. Es wurde aufgezeichnet, wie oft die Mäuse den offenen Arm betraten, wie lange sie im offenen Arm verweilten, wie oft sie den geschlossenen Arm betraten und wie lange sie im geschlossenen Arm verweilten. Vor jeder Gruppe von Mäusen wurde die Innenwand der Suspensionskammer mit 75%

Alkohol gereinigt.

Ergebnisse der Studie

Bild 1 zeigt, dass die Ergebnisse des Verhaltens des hängenden Schwanzes darauf hindeuten, dass die Dauer der Immobilität der Mäuse in der 5 yg/kg- und 30 ug/kg-G1-Gruppe im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe signifikant geringer war als in der Kochsalzgruppe (p<0.05, p<0.01).

Kontrollgruppe: Kochsalzgruppe; G1(5 ug/kg)-Gruppe: 5 ug/kg-G1-Gruppe; G1(30 ug/kg)-

Gruppe: 30 ug/kg G1-Gruppe; G1(400 yg/kg) Gruppe: 400 yg/kg G1-Gruppe. Dies zeigt, dass G1 in Konzentrationen von 5-30 yg/kg antidepressive Wirkungen auf weibliche Mäuse hat.

Siehe Bild 2 für die Ergebnisse des erzwungenen Schwimmexperiments, die darauf hindeuten, dass die Dauer der Immobilität der Mäuse in der 5 yg/kg- und 30 yg/kg-G1-Gruppe signifikant niedriger war als die der normalen Kontrollgruppe (p<0.01, p<0.001). Kontrollgruppe:

Kochsalzgruppe; G1(5 yg/kg)-Gruppe: 5 ug/kg-G1-Gruppe; G1(30 yg/kg)-Gruppe: 30 ygkg G1-

Gruppe; G1(400 yg/kg) Gruppe: 400 yg/kg G1-Gruppe. Dies zeigt, dass G1 in Konzentrationen von 5-30 yg/kg antidepressive Wirkungen auf weibliche Mäuse hat.

Siehe Bild 3 für die Ergebnisse des Verhaltens im offenen Feld, die darauf hindeuten, dab4/503836 die Mäuse in der 5 ug/kg- und 30 yg/kg-G1-Gruppe im Vergleich zur Kochsalzgruppe signifikant mehr Zeit im zentralen Bereich verbrachten (p<0.05, p<0.01). Kontrollgruppe: Kochsalzgruppe;

G1(5 ug/kg)-Gruppe: 5 yg/kg-G1-Gruppe; G1(30 ug/kg)-Gruppe: 30 ug/kg-G1-Gruppe; G1(400 5 uyg/kg)-Gruppe: 400 ug/kg-G1-Gruppe. Dies deutet darauf hin, dass G1 in Konzentrationen von 5- 30 ug/kg eine anxiolytische Wirkung auf weibliche Mäuse hat.

Bild 4 zeigt, dass die Mäuse in der 5 yg/kg- und 30 yg/kg-G1-Gruppe mit signifikant höherer

Anstrengung im offenen Arm blieben als die Mäuse in der Kochsalzgruppe (p<0.05, p<0.01).

Gruppe. 30 yg/kg G1 Gruppe; G1(400 yg/kg) Gruppe: 400 yg/kg G1 Gruppe. Dies deutet darauf hin, dass G1 in Konzentrationen von 5-30 yg/kg eine anxiolytische Wirkung auf weibliche Mäuse hat.

In der Beschreibung dieser Spezifikation bedeutet die Bezugnahme auf die Beschreibung des

Begriffs „eine Ausführungsform“, „Beispiel“, „spezifisches Beispiel“ usw., dass die spezifischen

Merkmale, Strukturen, Materialien oder Eigenschaften, die in Verbindung mit der

Ausführungsform oder dem Beispiel beschrieben werden, in mindestens einer Ausführungsform oder einem Beispiel der Erfindung enthalten sind. Der Begriff „eine Ausführungsform“, „Beispiel“, „spezifisches Beispiel“ usw. wird verwendet, um sich auf ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur, ein bestimmtes Material oder eine bestimmte Eigenschaft zu beziehen, die im

Zusammenhang mit der Ausführungsform oder dem Beispiel beschrieben werden. In dieser

Beschreibung beziehen sich die schematischen Ausdrücke der oben genannten Begriffe nicht notwendigerweise auf die gleiche Ausführungsform oder das gleiche Beispiel. Darüber hinaus können die beschriebenen spezifischen Merkmale, Strukturen, Materialien oder Eigenschaften in geeigneter Weise in einer oder mehreren der Ausführungsformen oder Beispiele kombiniert werden.

Die obige Offenlegung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung soll nur zur

Veranschaulichung der Erfindung beitragen. Die bevorzugten Ausführungsformen sind keine erschöpfende Aufzählung aller Details und beschränken die Erfindung nicht auf die beschriebenen spezifischen Ausführungsformen. Offensichtlich können viele Modifikationen und Variationen in

Übereinstimmung mit dem Inhalt dieser Beschreibung gemacht werden. Diese

Ausführungsformen wurden ausgewählt und speziell in dieser Beschreibung beschrieben, um die

Prinzipien und praktischen Anwendungen der Erfindung besser zu erklären, so dass die Erfindung von den Fachleuten auf dem Gebiet, zu dem sie gehören, gut verstanden und genutzt werden kann.

Die Erfindung wird nur durch die Ansprüche und deren vollen Umfang und Äquivalente begrenzt.

Claims

Ansprüche LU503836

1. Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen.

2. Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 die Expressionsniveaus von p- ERK 1/2 hochreguliert und die Proliferation und Differenzierung von neuralen Stammzellen in Neuronen fordert.

3. Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonist G-1 in einer Konzentration von 5 yg/kg bis 30 yg/kg verabreicht wird.

4. Anwendung des Ostrogenrezeptor-GPR30-Agonisten G-1 bei der Entwicklung von Antidepressiva und Medikamenten gegen Angstzustände bei Frauen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament umfasst eine Injektion, eine Tablette, eine Kapsel, ein alkoholisches Getränk, eine orale Flüssigkeit, eine Pille.