LT3589B - Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs - Google Patents
Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs Download PDFInfo
- Publication number
- LT3589B LT3589B LTIP1501A LTIP1501A LT3589B LT 3589 B LT3589 B LT 3589B LT IP1501 A LTIP1501 A LT IP1501A LT IP1501 A LTIP1501 A LT IP1501A LT 3589 B LT3589 B LT 3589B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- rejection
- treatment
- transplantation
- organs
- Prior art date
Links
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 anti-uricopathics Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GLPCMJHDPXSCPC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-hydroxy-n-phenylbut-2-enamide Chemical class OCC=C(C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 GLPCMJHDPXSCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC=1ON=CC=1C(Cl)=O ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011549 displacement method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- CZGDYZDUMJDQSD-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(trifluoromethyl)aniline;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CZGDYZDUMJDQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimas skirtas N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazol4-karboksanilido ir N-(trifluormetilfenil)-2-cian-3krotonamido ir/arba jų fiziologiškai toleruojamų druskų panaudojimui vaistiniams preparatams, skirtiems recipiento atmetimo reakcijoms transplantuoto organo atžvilgiu gydyti, gaminti.
Iš Europos patento paraiškos Nr. 13376 yra žinomas N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazoi-4-karboksanilidas (junginys 1), kaip medžiaga, turinti priešuždegiminio veikimo savybių. Ten pat aprašytas ir šio junginio gavimo būdas.
Be to, yra žinoma, kad junginys 1 ir jo metabolitas N-(4-trifluormetilfenil)-2-cian-3-hidroksikrotonamidas (junginys 2) turi imuninio moduliavimo savybių, todėl jie gali būti naudojami, gydant chroniškas homologiškas ligas (transplantantas prieš šeimininką), o taip pat autoimuninius susirgimus, pavyzdžiui, sisteminius raudonosios vilkligės pasireiškimus (EP-A-217206).
JAV patente Nr. 4061767 aprašytas 2-hidroksietilidencianacetanilido darinių panaudojimas vaistiniams preparatams, turintiems priešuždegimini ir nuskausminanti veikimą, gauti.
Jungtinėse Amerikos Valstijose 1990 metais buvo atlikta 15 000 organų persodinimo operacijų. Didesniąją jų dalį sudarė insktų persodinimo operacijos, tačiau pastaruoju metu išaugo skaičius širdies, odos, plaučių, kepenų ir kasos persodinimo operacijų. Daugelio pacientų organizme Įvyksta organo, persodinto iš kito žmogaus, atmetimo reakcija. Šiais atvejais būna trys atmetimo reakcijų formos: ypatingai ūmus, ūmus ir chroniškas atmetimas .
Ypatingai ūmus atmetimas įvyksta dažniausiai dėl kraujyje cirkuliuojančių antikūnų, kurie veikia į persodinto organo (transplantanto) audinius, dėl to per labai trumpą laiką, kartais net per kelias minutes, gali įvykti transplantanto nekrozė.
Ūmaus transplantanto atmetimo atveju atmetimo reakcija šiek tiek uždelsta. Be to, chroniška atmetimo reakcija gali sukelti susirgimą. Transplantantai, sėkmingai atlaikę. pirmuosius persodinimo metus, kitais metais gali būti atmesti. Taip pat yra žinoma, kad priklausomybė transplantantas-šeimininkas neapsiriboja vien tuo atmetimu, kurį nulemia šeimininko organizmas. Tam tikrais atvejais gali įvykti iš transplantanto pusės imuninė reakcija, nukreipta prieš šeimininko audinius (EP-A-217 206). Todėl atmetimo reakcijas yra priimta skirstyti į atmetimo reakcijas tarp transplantanto ir šeimininko ir tarp šeimininko ir transplantanto.
Be to, yra žinoma, kad atmetimo reakcijos galimos ir tuo atveju, kada organų persodinimas yra atliktas iš skirtingo tipo organizmų, pavyzdžiui, iš pelės žiurkei (Roitt et ai., Immunology, Gower, Medical Publishing Ltd. 1985) .
Iki šiol nežinomas vaistinis preparatas, galintis užtikrinti efektyvią apsaugą nuo ypatingai ūmių atmetimo reakcijų. Klinikose iki šiol atliekami donoro ir recipiento suderinamumo tyrimai. 20-40% pacientų negali priimti persodinamo organo. Ūmios atmetimo reakcijos gali būti gydomos, tačiau medikamentai dažnai turi šalutinį nefrotoksišką veikimą. Iki šiol nežinomi tokie medikamentai, kurių veikimas būtų nukreiptas atmetimo reakcijų priežasčiai šalinti.
Pagrindiniu patogeniniu audinių ardymo faktoriumi transplantacijos atveju gali būti alofiliniai ir kseLT 3589 B nofiliniai antikūnai (Auchincloss H., Transplantation, 4 6, 1, 1988) . Šie antikūnai iš esmės ir nulemia persodintų organų atmetimą tarp tos pačios rūšies gyvūnų (alo) ir tarp dviejų skirtingų rūšių ( kseno ) .
Netikėtai buvo nustatyta, kad junginys 1 ir jo metabolitas, aukščiau minėtas junginys 2 yra potencialūs alofilinių ir ksenofilinių antikūnų susidarymo inhibitoriai. Todėl atsiranda galimybė daryti efektyvų poveikį ypatingai ūmioms, ūmioms ir chroniškoms recipiento atmetimo reakcijoms transplantuoto organo atžvilgiu .
Todėl šis išradimas skirtas N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazol-4-karboksanilido ir N-(4-trifluormetilfenil)-2-cian-3-hidroksikrotonamido ir/arba jo fiziologiškai toleruojamų druskų panaudojimui gaminti vaistiniams preparatams, skirtiems recipiento atmetimo reakcijoms transplantuoto organo atžvilgiu gydyti.
Tinkamos fiziologiškai toleruojamos junginio 2 druskos tai, pavyzdžiui, šarminių metalų, žemės šarminių metalų druskos arba amonio druskos, įskaitant fiziologiškai toleruojamų organinių amonio bazių druskas.
Terminą organai reikia suprasti, kad tai yra visi žinduolių organai, tarp jų žmogaus, pavyzdžiui, inkstai, širdis, oda, kepenys, kasa, raumenys, kaulai, skrandis arba žarnynas, o taip pat kraujas ir plaukai.
Atmetimo reakcija - tai recipiento organizmo apsauginės reakcijos, kurios galų gale atveda prie persodinto organo ląstelių arba audinių atminimo arba suirimo arba paveikia jo gyvybingumą.
Junginiai 1 ir 2 gali būti gauti šiuo būdu:
Junginys, kurio formulė I:
O
(D kurioje X - halogeno atomas, pavyzdžiui, chloras arba bromas, veikiamas aminu, kurio formulė II:
ir gaunamas junginys 1, o šis junginys gali būti toliau veikiamas bazdniu agentu ir paverčiamas junginiu 2.
Aukščiau nurodytos reakcijos gali būti vykdomos standartinėse sąlygose pagal žinomą būdą (EP-B-13 376, US 4 061 767).
Reakcijų pradinės medžiagos yra žinomos arba gali būti lengvai gautos literatūroje aprašytais metodais.
Išradimas taip pat skirtas vaistiniams preparatams, turintiems efektyvų kiekį junginio 1 arba junginio 2 ir/arba fiziologiškai 'oleruojamų juncmnio 2 druskų kartu su tinkamais faic ciniais priedais, medžiagomisnešėjcmis, skiedikliais ir/arba kitomis aktyviomis medžiagomis ir pagalbinėmis medžiagomis.
Išradimas taip pat skirtas vaistinio preparato, skirto gydyti recipiento atmetimo reakcijas persodinto organo atžvilgiu, gavimo būdui, kuris pasižymi tuo, kad junginį 1 arba 2 ir/arba fiziologiškai toleruojamą junginio 2 druską paverčia, kartu su farmaciškai tinkamu, fiziologiškai priimtinu nešėju, o, reikalui esant, ir su kitomis tinkamomis aktyviomis medžiagomis, priedais ir pagalbinėmis medžiagomis, tinkama vaistine forma.
Vaistiniai preparatai sutinkamai su šiuo išradimu gali būti vartojami oraliniu, lokaliniu, rektaliniu, intraveniniu arba parenteriniu būdu. Juos vartoja recipientas ir/arba donoras iki organo transplantavimo, jo metu ir po jo.
Tinkamomis kietomis arba skystomis galeninėmis vaisto formomis gali būti, pavyzdžiui, granulės, milteliai, dražė, tabletės, (mikro)kapsulės, žvakutės, sirupai, sultys, suspensijos, emulsijos, lašai arba tirpalai injekcijoms, o taip pat preparatai su prolonguotu aktyviosios medžiagos išsiskyrimu, kuriuos gaminant gali būti panaudojami įprastiniai farmaciniai priedai tai medžiagos-nešėjos, dezintegratoriai, rišamosios, aptraukiančiosios, brinkinančiosios, tepančiosios medžiagos, o taip pat skoninės medžiagos, pasaldinimo medžiagos arba tirpimo stimuliatoriai. Dažniausiai naudojamos pagalbinės medžiagos - tai, pavyzdžiui, magnio karbonatas, titano dioksidas, laktozė, manitas arba kiti cukrus, talkai, pieno baltymas, želatina, krakmolas, celiuliozė ir jos dariniai, gyvuliniai ir augaliniai aliejai, polietilenglikoliai ir tokie tirpikliai, kaip sterilus vanduo arba vien- ar daugiaatominiai alkoholiai, pavyzdžiui, glicerinas.
Rekomenduojama gauti ir vartoti preparatus unifikuotomis dozuotomis formomis, o kiekviena iš tų formų turi savyje turėti kaip aktyvų komponentą tam tikrą junginio 1 /·
Ό arba 2 ir/arba fiziologiškai toleruojamų junginio 2 druskų dozę. Kietose vaistų formose, pavyzdžiui, tabletėse, kapsulėse arba žvakutėse ši dozė gali sudaryti iki 300 mg, o geriausiai - nuo 10 iki 200 mg.
Paciento (70 kg), kuriam yra persodintas organas, gydymui ankstyvosiose po persodinimo fazėse atliekamas intraveninis Įpylimas, kur maksimalus veikliojo junginio kiekis yra 1200 mg per dieną, o vėlyvesnėse reabilitacijos stadijose - oraliniu būdu įvedama 3 kartus per dieną po 300 mg junginio 1 arba 2 ir/arba atitinkamų junginio 2 druskų.
Tačiau tam tikromis aplinkybėmis gali atsirasti reikalas įvesti didesnes arba mažesnes dozes. Dozė gali būti priimama per vieną kartą kaip atskira vienetinė dozė arba kelios mažesnės dozės, arba ji gali būti padalinta į daugiau mežesnių dozių ir būti priiminėjama tam tikrais laiko intervalais.
Ir, pagaliau, junginys 1 arba 2 ir/arba jo atitinkamos druskos, gaminant aukščiau nurodytas vaistines formas, gali būti kombinuojami su kitomis aktyviosiomis medžiagomis, pavyzdžiui, medžiagomis, vartojamomis gydant šlapimo organus, trombocitų agregacijos inhibitoriais, analgetikais ir steroidinėmis bei nesteroidinėmis priešuždegiminėmis medžiagomis.
Toliau pateiktieji pavyzdžiai paaiškina išradimą, jo neapribodami.
Pavyzdys 1
Farmakologiniai bandymai ir gauti rezultatai
2-3 mėnesių amžiaus žiurkės (LEW) buvo sensibrlizuojamos, suleidžiant i pilvo ruimą (i.p.) 2x10' žmogaus periferinio kraujo limfocitų. Prieš 4 dienas iki sensibilizacijos buvo pradedamas junginio 2 įvedimas į pilvo ruimą ir užbaigiamas, praėjus 10 dienų po žiurkių sensibilizacijos. Iš stuburgalio venos buvo imami serumo mėginiai ir laikomi -80°C temperatūroje. Šiluminės dezaktyvacijos dėka išvengiama komplemento funkcijos .
Natūralios kilmės ksenofiliniai antikūnai (ΝΧΑ) ir sensibilizacijos indukuoti ksenofiliniai antikūnai (SXA) titruojami ir pridedama žmogaus periferinio kraujo gyvų limfocitų (45 min. 20°C) . Po intensyvaus perplovimo pridėta FITC-žymėtų ožys-prieš-žiurkę IgG arba IgM antikūnų ir nustatomas susijungimas su SXA arba ΝΧΑ srovės citometrijos metodu (FACScan, Becton Dickinson).
A) Nesensibilizuotos žiurkės
Žiurkių (LEW) patinėlių serume yra ΝΧΑ, kurie susijungia su gyvybingais žmogaus periferinio kraujo limfocitais, tiksliau sakant, paprastai esant vidutiniam IgM titrui 1:4 ir vidutiniam IgG titrui, mažesniam už 1:1.
Žiurkės (n=8) kasdien veikiamos 10 mg/kg junginio 2 ir 11-ją dieną rodo 30% IgG titro sumažėjimą ir 50% IgM titro sumažėjimą.
B) Sensibilizuotos žiurkės
Sensibilizuotos žiurkės turi žymiai padidintą SXA kiekį. IgG titras yra nuo 1:1024 iki 1:16384, o IgM titras yra nuo 1:4 iki 1:256. IgG titras išlieka stabilus daugiau negu 50 dienų, tuo tarpu IgM titras po 10-osios dienos lėtai mažėja.
Sensibilizuotos žiurkės (n=5) buvo veikiamos 3 arba lOmg/kg junginio 2. 11-ją dieną buvo gautos tokios SXA titro reikšmės:
| Junginys (mg/kg) | IgG | IgM |
| 0 | 1:2048 | 1:90 |
| 3 | 1:25 | 1:16 |
| 10 | 1:1 | 1:1,5 |
| Junginio 2 poveikis | alofilinių antikūnų | susidarymu. |
Brown-Norway žiurkių patinėliai, kurių svoris nuo 200 iki 250 g, buvo panaudoti kaip širdies donorai. Jų širdys buvo transplantuotos to paties svorio Lewis žiurkių patinėliams. Visoms žiurkėms buvo taikoma standartinė dieta ir vandens režimas. Žiurkės buvo laikomos 12-os valandų šviesos/tamsos ciklo sąlygomis.
Iš žiurkių-recipienčių (Lewis žiurkės) širdies transplantavimo dieną, po to kas 4 dienos buvo imama iš stuburgalio venos po 1 ml kraujo. Alofilinių antikūnų titras žiurkių-recipienčių kraujyje nustatomas inkubuojant įvairaus praskiedimo recipiento kraują su žiurkių-donorų (Brown-Norway žiurkės) blužnies ląstelėmis ir triušio komplementu. Citotoksiškumas buvo nustatytos Trypan Blue išstūmimo metodu. Antikūnų p-reikšmės nustatyta, panaudojant standartinį t-testą, ir palyginta su nepaveiktų kontrolinių gyvuliukų reikšme.
Veikimas junginiu 2 buvo pradėtas 4-ją dieną po transplantavimo. Kiekvienu atveju vieną kartą per dieną į pilvo ruimą suleidžiama 10 mg/kg junginio 2. Vienu metu bandomų gyvuliukų skaičius yra 5 (n=5). Veikimas baigiamas 17-ją dieną. Žemiau pateiktoje lentelėje parodytos vidutinės citotoksiškumo reikšmės (%) bandymo eigoj e.
Serumo Dienos po transplantacijos p-reikšmė
| praskiedimas | 0 | 4 | 7 | 11 | 14 | 17 | 17-ją dieną |
| 1:5 | 3 | 63 | 36 | 19 | 22 | 11 | 0,001 |
| 1:25 | 3 | 58 | 31 | 16 | 11 | 6 | 0,001 |
| 1:125 | 4 | 34 | 20 | 9 | 6 | 5 | 0,050 |
Pavyzdys 2
N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazol-4-karboksanilidc gavimas (Junginys 1)
0,05 molio 5-metilizoksazol-4-karbonilo chlorido (7,3 g) tirpalo 20-je ml acetonitrilo kambario temperatūroje sulašinama į 0,1 molio 4-trifluormetilanilino (16,1 g) tirpalą 150-je ml acetonitrilo. Po 20 min. maišymo iškritusios 4-trifluormetilanilino hidrochlorido nuosėdos nusiurbiamos ir du kartus perplaunamos po 20 ml acetonitrilo. Jungtinis filtratas koncentruojamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama 12,8 g balto kristalinio produkto, kuris yra N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazol-4-karboksanilidas (junginys 1).
io
Pavyzdys 3
N-(4-trifluormetilfenil)-2-cian-3-hidroksikrotonamidas (Junginys 2)
0,1 mol N-(4-trifluormetil)-5-metilizoksazol-4-karboksanilido ištirpinama 100 ml metanolio ir 10°C temperatūroje veikiama 0,11 molio (4,4 g) natrio hidroksido tirpalu 100 ml vandens. Mišinys maišomas 30 minučių, atskiedžiamas vandeniu ir parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi. Iškritusi kristalų masė nusiurbiama, plaunama vandeniu ir išdžiovinama ore. N-(4-trifluormetilfenil)-2-cian-3-hidroksikrotonamido (junginys 2) išeiga yra 24,4 g. Lyd. temp.: 205-206°C (iš metanolio).
Pavyzdys 4
Ūmus toksiškumas Įvedant į pilvo ruimą
Ūmaus toksiškumo, Įvedus tiriamąsias medžiagas į pilvo ruimą, nustatymas buvo atliktas su NMRI pelėmis (20-25 g) ir SD žiurkėmis (120-195 g). Tiriamoji medžiaga buvo suspenduota 1 %-niame natrio karboksimetilceliuliozės tirpale. Įvairios tiriamosios medžiagos dozės pelėms buvo Įvedamos 10 ml/kg kūno svorio tūryje, o žiurkėms 5 ml/kg kūno svorio tūryje. Kiekvienam dozavimui buvo imta po 10 gyvuliukų. Po 3 savaičių buvo nustatytas u
ūmus toksiškumas pagal Litchfield ir Wiicoxon. Rezultatai pateikti lentelėje.
Lentelė
Junginys 1 ūmus toksiškumas į pilvo ruimą LD50 (mg/kg)
Junginys 2 ūmus toksiškumas į pilvo ruimą LD50 (mg/kg)
Pelei NMRI
Žiurkei SD
185 (163-210) 150 (100-200)
170 (153-189)
Claims (4)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTISCF, (2) kur junginys 2 yra toks, ruojamos druskos formoje, tus, skirtus labai ūmioms reakcijoms transplantuoto arba jo fiziologiškai tolepanaudoj imas, gaminant vaisrecipiento organizmo atmetimo organo atžvilgiu gydyti.
- 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiai yra naudojami atmetimo reakcijoms, transplantuojant organus iš vieno tipo organizmo į kito tipo organizmą, gydyti.
- 3. Panaudojimas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiai yra naudojami žinduolių, jų tarpe žmogaus, atmetimo reakcijoms gydyti .
- 4. Panaudojimas pagal vieną ar daugiau iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad kartu gali būti naudojamos ir kitos veikliosios medžiagos, tokios kaip antiurikopatikai, trombocitų agregacijos inhibitoriai, analgetikai ir steroidinės arba nesteroidinės priešuždegiminės medžiagos.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP1501A LT3589B (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP1501A LT3589B (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1501A LTIP1501A (en) | 1995-06-26 |
| LT3589B true LT3589B (en) | 1995-12-27 |
Family
ID=19721295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1501A LT3589B (en) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT3589B (lt) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061767A (en) | 1975-06-05 | 1977-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyano acetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing these compounds |
| EP0013376A2 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-23 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel |
| EP0217206A2 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arzneimittel gegen chronische Graft-versus-Host-Krankheiten sowie gegen Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes |
-
1993
- 1993-11-30 LT LTIP1501A patent/LT3589B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061767A (en) | 1975-06-05 | 1977-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyano acetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing these compounds |
| EP0013376A2 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-23 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel |
| EP0217206A2 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arzneimittel gegen chronische Graft-versus-Host-Krankheiten sowie gegen Autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen Lupus erythematodes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP1501A (en) | 1995-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3285226B2 (ja) | 臓器移植における拒絶反応治療用医薬 | |
| AU2011230081A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention or the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and the method for prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease using the same | |
| JPH07507569A (ja) | ヒトの窒素保持の促進方法 | |
| RU2167659C1 (ru) | Способ коррекции иммунной системы живого организма | |
| NL8602933A (nl) | Geneesmiddel voor het behandelen van dementie. | |
| EP0534907B1 (en) | The use of furanone derivatives for the prevention or treatment of autoimmune diseases | |
| US6133301A (en) | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations | |
| LT3589B (en) | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs | |
| JPH02117622A (ja) | 免疫抑制を行なう方法 | |
| Snieszko et al. | The effect of some sulfonamides on the growth of brook trout, brown trout, and rainbow trout | |
| CN1245058A (zh) | 一种兽用抗病毒组合物 | |
| WO2005102320A1 (fr) | Medicament pour traiter des infections virales | |
| EP0990441A1 (en) | A drug for treating diabetic nephrosis | |
| RU2252778C1 (ru) | Применение трипептида pro-gly-pro в качестве средства профилактики и лечения диабета, способ профилактики и лечения диабета и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета | |
| PT1562571E (pt) | Combinação de derivados de diamina e agentes imunossupressores para a indução da tolerância imunológica | |
| EP0290817A2 (en) | A Use of oxetanocin for inhibiting HIV | |
| KR0132568B1 (ko) | 이뇨 또는 항고혈압 조성물 | |
| JPS5938207B2 (ja) | 腎疾患治療剤 | |
| Lehman et al. | Cinchophen Toxicosis: Results of Experimental Subacute and Chronic Cinchophen Poisoning | |
| JPH10158160A (ja) | 遅延型アレルギー抑制剤 | |
| JPH03291220A (ja) | アスコクロリン誘導体を有効成分とするＣａ代謝異常改善剤 | |
| JPH03287531A (ja) | 膵炎治療薬 | |
| MULNIX et al. | Hyperadrenocorticism in a dog: a case report | |
| Evans | A steroid anaesthetic for cats | |
| RU2005479C1 (ru) | Средство для стимуляции репаративных процессов в печени после оперативных вмешательств на ней в условиях поражения организма 131j |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20131130 |