LT3376B - N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition - Google Patents

N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
LT3376B
LT3376B LTIP586A LTIP586A LT3376B LT 3376 B LT3376 B LT 3376B LT IP586 A LTIP586 A LT IP586A LT IP586 A LTIP586 A LT IP586A LT 3376 B LT3376 B LT 3376B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
group
phenyl
Prior art date
Application number
LTIP586A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of LTIP586A publication Critical patent/LTIP586A/xx
Publication of LT3376B publication Critical patent/LT3376B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas - N-pakeistiems heterocikliniams dariniams, jų gavimo būdui ir vaistinėms kompozicijoms, kurių sudėtyje yra minėti dariniai.
Išradime pateikti junginiai pasižymi antagonistinėmis savybėmis angiotenzino II atžvilgiu, kuris yra peptidinis hormonas, turintis šią formulę:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotenzinas II yra stiprus vazopresorius, biologiškai aktyvus reninangiotenzino sistemos produktas: reninui veikiant angiotenzinogeno plzmą, susidaro angiotenzinas 1, kuris, atitinkamo fermento veikiamas, virsta angiotenzinu II.
Šio išradimo junginiai yra nepeptidiniai junginiai, angiotenzino II antagonistai. Slopinant angiotenzino II veikimą per atitinkamus receptorius, šio išradimo junginiai stabdo kraujo spaudimo, susidarančio sąveikoje hormonas-receptorius, didėjimą, be to, jie pasižymi ir kitu fiziologiniu veikimu centrinės nervų sistemos lygyje.
Tokiu būdu, išradime pateikti junginiai yra naudingi gydant širdies-kraujagyslių susirgimus tokius kaip hipertenzija, širdies nepakankamumas, o taip pat centrinės nervų sistemos susirgimus, glaukomą ir diabetinę retikopatiją.
Šio išradimo objektas yra junginiai, kurių formulė:
K,
čia:
-Rx ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba grupė, parinkta iš alkilo Cx-C6, C1-C4-alkoksilo amino, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje alkoksigrupė yra Cx-C4 tipo, ciano, tetrazolino, metiltetrazolino, metilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cianoacetamido, N-hidroksiacetamido, N-/(4-karboksi)-1,3-tiazol-2-il/acetamido, ureido, 2-cianoguanidinkarbonilo, 2-cianoguanidinmetilo, 1-imidazolilkarbonilo, 3-ciano-2-metilizo-tioureidmetilo grupių, tuo atveju, kai mažiausiai vienas Rx arba R2 pakaitų skiriasi nuo vandenilio;
-R3 yra vandenilis, alkilas Οχ-Ο6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra C^-C^ tipo, fenilalkenilas, kuriame alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra vieną ar keletą katu nepakeistos halogeno atomu, alkilu Cx-C4, halogenalkilu Cx-C4, polihalogenalkilu Cx-C4, hidroksilu arba alkoksigrupė C1-C4;
-R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas Cx-C6, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra CxC3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keletu halogeno atomais, arba viena grupe, parinkta iš alkilo Cx-C4, hidroksilo, alkoksigrupės Cx-C4;
arba R4ir R5 kartu sudaro grupę, kurios formulė =CR7R8, ir kurioje R7 yra vandenilis, alkilas Cx-C4 arba fenilas, o R8 yra alkilas Cx-C4 arba fenilas;
- arba R4 ir R5, kartu sujungti, sudaro grupę, kurios formulė (CH2)n, arba (CH2) py(CH2) q, kur γ yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu Cx-C4, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, arba N-R6 grupe, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas Cx-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, alkilkarbonilas Cx-C4, halogenalkilkarbonilas Cx-C4, polihalogenalkilkarbonilas Cx-C4, benzoilas, alfa-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, R4 ir R5, kartu su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro indaną arba adamantaną:
-p+q=m;
-n - yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11;
-m - yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5;
-x yra deguonies atomas arba sieros atomas;
-Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui;
arba jų druskas.
Kai išradimo junginių anglis yra asimetrinė, tai išradimui priskiriami ir šių junginių optiniai 2 izomerai.
Šio išradimo /1/ formulės junginių druskoms priskiriamos druskos, kurių sudėtyje yra mineralinės arba organinės rūgštys, kuriomis galima išskirti arba tinkamai kristalinti /1/ formulės junginius, tokios kaip pikrino rūgštis, rūgštynių rūgštis optiškai aktyvi rūgštis, pavyzdžiui, migdolo rūgštis arba kamfosulforūgštis ir kurios sudaro vaistams tinkamas druskas, tokias kaip chlorhidratai, bromhidratai, sulfatai, hidrosulfatai, dihidrofosfatai, metansulfonatai, metilsulfonatai, maleatai, fumaratai, 2-naftalinsulfonatai.
Taip pat /1/ formulės junginių druskoms priskiriamos druskos su organinėmis ir mineralinėmis bazėmis, pvz. šarminių arba žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, kalio, kalcio druskos, be to, tinkamesnės natrio ir kalio druskos, arba su tretiniu aminu, tokiu kaip trimetamolis, arba arginino, lizino arba bet kokio fiziologiškai tinkamo amino druskos.
Šiame aprašyme ir kitose nuorodose halogeno atomais yra bromo, chloro arba fluoro atomai; N-apsaugos grupe (žymimos taip pat kaip Pr) yra grupė, paprastai naudojama peptidų chemijoje, norint laikinai apsaugoti aminogrupes, pavyzdžiui, grupės BOK, Z, FMOK arba benzilo grupė; esterifikuota karboksigrupė yra esteris, nepatvarus atitinkamose sąlygose, kaip, pavyzdžiui, metilo, etilo, benzilo arba tret-butilo esteris. Alkilas yra alifatinių prisotintų linijinių arba šakotų angliavandenilių liekanos.
Tinkamesni yra (I) formulės junginiai, kuriuose Rx, būdamas orto-padėtyje, yra karboksigrupė arba tetrazolilas, o R2 yra vandenilis.
Tinkamesni yra /1/ formulės junginiai, kuriuose R4 ir R5, kartu su anglimi, su kuria jie surišti, sudaro ciklopentaną arba cikloheksaną.
Analogiškai, /1/ formulės junginiai yra tinkamesni, kai R3 yra linijinė alkilinę grupė Cį-Cg.
Taip pat tinkamesni /1/ formulės junginiai, kuriuose X yra deguonies atomas.
Pagaliau, tinkamesni /1/ formulės junginiai, kuriuose Z-t=0.
Aprašyme ir pavyzdžiuose naudojami šie sutrumpinimai:
Et: etilas
n-But, t-Bu: n-butilas, tret-butilas
DMFA: dimetilfo rmamida s
THF: tetrahidrofuranas
eteris: etilo eteris
TFR: trifluoracto rūgštis
Z: benziloksikarbonilas
BOK: tret-butoksikarbonilas
FBO: fosfonio benzotriazoliloksitrisdi- metilamino heksafluorfosfatas
FMOK: fluorenilmetiloksikarbonilas
DChM: dichlormetanas
NBS: N-bromsukcinimidas
DCK: dicikloheksilkarbodiminas
DIPEA: diizopropiletilaminas
Šio išradimo objektas yra taip pat ir /1/ junginių gavimo būdas, be to, šis būdas skiriasi tuo, kad:
ai/ vyksta formulę:
reakcija heterociklinio darinio, turinčio
H (2) kurioje Z, t, R3, R4 ir R5 reikšmės nurodytos aukščiau /1/ junginiui, bifenil/-metilas, turinčio formulę:
yra tokios, kaip su dariniu /415
kurioje Hal yra atitinkamai arba R2 pirmtakas;
halogeno atomas, R] ir R2, arba o R'l ir grupuotė
R'2 yra Rx ir bl/esant reikalui, tokiu budu gauti junginiai, kurių formulė:
veikiami Lawesson reaktyvu: 2,4-bis/4-metoksifenil/1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu;
cl/junginio, gauto ai ir bl stadijoje, kurio formulė:
(5) ir kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, R’i ir/arba R’2 grupės verčiamos atitinkamai Rr ir/arba R2 grupėmis, norint gauti (1) junginį.
Tarp /2/ junginių /11/ formulės, kaip žemiau pažymėta, junginiai yra nauji.
Tokiu būdu, šio išradimo objektu yra taip pat /11/ junginiai, kurių formulė:
čia:
-R3 yra vandenilis, alkilas Cx-Cg, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilakilas, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, fenilakenilas, kurio alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba kelis kartus halogeno atomu, alkilu C^-C,,, halogenalkilu Cx-C4, polihalogenalkilu hidroksilu arba alkoksigrupe
C7-C4;
- R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas C^-Cg, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keletu halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo C^-C^, hidroksilo, alkoksigrupės C1-C4;
- arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, kurios formulė =CR7R8 ir kurioje R7 yra vandenilis, alkilas Cx-C4 arba fenilas, o RA yra alkilas Cx-C4 arba fenilas;
- arba R4 ir Rs, kartu sujungti, sudaro arba grupę, kurios formulė (CH2)n, arba grupę, kurios formulė (CH2) py(CH2) q, ir kurioje γ yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu Cx-C4, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra Οχ-Ο3 tipo, arba grupe N-R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas Cx-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra tipo, alkilkarbonilas Cx-C4, halogenalkilkarbonilas CxC4, polihalogenalkilkarbonilas C1-C4, benzoilas, arba aaminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5, kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu sudaro indaną arba adamantaną;
-p+q=m;
-n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11;
-m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5;
-x yra deguonies atomas arba sieros atomas;
-Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui;
apribojant tuo, kad:
- kai Z ir t lygūs nuliui, o X yra deguonies atomas, R4 ir R5 skiriasi nuo:
. alkilo Cį-Cg, fenilo, fenilalkilo, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo Cx-C4, hidroksilo, alkoksigrupės C^-C^;
io . arba R4 ir R5, kartu sujungti, skiriasi nuo grupės R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C1-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra C--C3 tipo;
. n skiriasi nuo 6;
- o kai Z=1 ir R3 yra fenilas, tai R4 ir R5 kiekvienas skiriasi nuo metilo.
Tarp /11/ junginio darinių tinkamesni yra junginiai, kuriuose Z=t=0, o R4 ir R5 kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu, sudaro ciklopentaną. Šių junginių formulė:
kuriuose X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas C1-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra Cį-03 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C,~CĄf halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu Cy-Cą, hidroksilu arba alkoksigrupe Cx-C4.
Tinkamesni yra /11/ junginiai, kuriuose Z=0 ir t = l, turintys formulę:
kurioje aukščiau
Rj1 R41 nurodytų
R5 ir X reikšmės /11/ junginių.
yra tokios, kaip
Pagaliau tinkamesni yra šios formulės /11/ junginiai, kuriuose Z=1 ir t=0:
kur:
-R3 yra vandenilis, alkilas C^-Cg, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-Cg, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra Ct-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C7-C4, halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu C1-C4, hidroksilu arba alkoksigrupe Ci~C4;
-R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas C^-Cg, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra CL-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo C1-C4, hidroksilo, alkoksigrupės C1-C4;
- arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, turinčią formulę =CR7Rb, kurioje R7 yra vandenilis, alkilas CL-C4 arba fenilas, o R8 yra alkilas C1-C4 arba fenilas;
- arba R4 ir R5, sujungti kartu, yra arba grupė, turinti formulę (CH2)n, arba grupė, turinti formulę (CH2) py(CH2) q, kur γ yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu C1-C4, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra Cr-C3 tipo, arba grupe -R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas
C1-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra tipo, alkilkarbonilas halogenalkilkarbonilas C^-C^, polihalogenalkilkarbonilas Οχ-Ο4, benzoilas, alfaaminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5, kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu, sudaro indaną arba adamantaną:
-p+q=m;
- n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11;
- m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5;
- X yra deguonies atomas arba sieros atomas;
apribojant tuo, kad R3 nėra fenilas, kai R4 ir R5 kiekvienas yra metilas;
Dariniai 2 gaunami žinomais būdais. Pavyzdžiui, galima panaudoti būdą, aprašytą Jasquien et ai (Bull. Chem Soc. France, 1971, 3, 1040-1051) arba Brunken et Bach (Chim. Ber., 1956, 89, 1363-1373), ir veikti aminorūgšti, arba jos esterį alkilimidatu pagal šią reakcijos schemą:
O/?
kur R yra alkilas C\-C4, R* yra vandenilis arba alkilas CL-C4, o R3, R4, Rs, Z ir t yra tokie, kaip anksčiau nurodyta /1/ junginiuose.
Reakcija vyksta rūgščioje terpėje kaitinant inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip ksilenas arba toluenas.
Junginys 2_ gali būti gaunamas kitu būdu, rūgščioje aplinkoje veikiant ortorūgšties alkilo esterį /10/ aminoalkilamidu /5 * */ pagal šią reakcijos schemą:
5J_ 10 2 kur R yra alkilas Cį-C,,.
Junginį 2 galima gauti kitu būdu, aprašytu Takenaka et ai (Heterocycles 1989, 29, /6/, 1185-89), veikiant darini 5'' rūgšties halogenanhidridu, kurio formulė:
R3 C20 Hal, kuriame Hal yra halogenas, tinkamesnis yra chloras.
Reakcija vyksta šarminėje terpėje.
Junginys _2, dalinai, pagal kitą šio išradimo objektą, gaunamas būdu, besiskiriančiu tuo, kad:
junginys, kurio formulė:
ir kurioje A yra grupė OH, grupė NH2 arba grupė OR', be to, R’ yra vandenilis arba alkilas Cx-C4, veikiamas junginiu, kurio formulė:
R3-B 14 kurioje B yra:
-grupuotė C/OF/3;
NH //
- grupuotė C \
OR
- arba grupuotė CoHal;
be to, R yra alkilas Cx-C4, o Hal yra halogeno atomas, 30 tinkamesnis yra chloras;
- po to, esant būtinumui, tokiu būdu gautas junginys veikiamas Lawesson reaktyvu: 2,4-bis/4-metoksifenil/
1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu.
Darinys /4-bifenilil/-metilas /3/ gaunamas atitinkamu būdu, aprašytu paraiškoje Europos patentui EP 324 377.
Grupių R'i ir/arba R'2 virtimas gupe R! ir/arba R2 vyksta būdais, gerai žinomais specialistui. Taigi, kai /1/ junginyje, kurį reikia gauti, yra grupė R! ir/arba R2 = karboksigrupė, tai R’y ir/arba R'2 yra esterinta karboksigrupė. Kada gautame /1/ junginyje grupė Ry ir/arba R2 - tetrazolilas, tai R*! ir/arba R'2 yra arba tetrazolilas, apsaugotas, pavyzdžiui, tritilo grupe, arba cianogrupė, kuri vėliau keičiama tetrazolilo grupe, esant būtinumui, apsaugota tritilu. Cianogrupės virtimas tetrazolilu gali vykti, veikiant azidu, pavyzdžiui, tributilo azidu arba natrio azidu.
Galima panaudoti tokias R'y ir/arba R'2 grupes, kaip nitro, karboksilo ciano arba chloranhidrido grupės, ir reakcijų, gerai žinomų specialistui, pagalba, jas paversti į grupes Ry ir/arba R2, t. y. tokias, kaip pažymėta /1/ junginiui.
Taigi, kai R'y ir/arba R'2 yra karboksigrupė, tai ji gali būti paversta į grupę Rx ir/arba R2, atitinkančią
1- imidazolilkarbonilą, arba i N-/(4-karboksi)-1,3tiazol-2-il/acetamidą.
Grupės R’x ir/arba R'2, kurios yra rūgšties chloranhidridas, gali virsti Rr ir/arba R2, atitinkančias Nhidroksiacetamidą, N-cianoacetamidą, ureidogrupę arba
2- cianoguanidikarbonilą.
Grupės R'x ir R'2, kurios yra nitrogrupė, gali būti paverstos į aminogrupę, iš kurios gaunamos Rx ir/arba R2, tokias kaip metilsulfonilaminogrupė, tifluormetilsulfonilamino grupė arba trifluormetilsulfonilaminometilas.
Grupės R’x ir R'2, kurios yra cianogrupė, gali būti paverčiamos į aminometilą, iš kurio gaunamas 3.ciano-2metilizotioureidometilas/pagal C. Ctordon et ai. J. Org. Chem., 197, 66 //, 2667-2669) ir 2-cianoguanidinmetilas / pagal R. W. Turner, Synthesys, 1975 /.
Stadija ai/ vyksta ineriniame tirpiklyje, tokiame kaip DMFA, DMSO arba THF, šarminėje aplinkoje, pavyzdžiui, dalyvaujant kalio hidroksidui, metalo alkoholiatui, metalo hidridui, kalcio karbonatui arba trietilaminui.
Stadija bl/ vyksta, kaitinant azoto atmosferoje tokiame tirpiklyje, kaip toluenas, pagal būdą, aprašytą M. P. Cava et ai. Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061.
Žemiau aprašytas būdas, apimantis stadijas ai, bl ir cl, vadinamas I būdu.
Iš kitos pusės, /1/ junginius galima gauti ir kitu būdu, kuris taip pat yra šio išradimo objektas. Šis būdas skiriasi tuo, kad:
a2/ vyksta aminorūgšties, turinčios šią formulę, reakcija:
CCeU kurioje Z, t, R4 ir R5 reikšmės tokios, kaip anksčiau nurodyta /1/ junginiui, ir kur aminogrupė apsaugota grupe Pr, su 4-bifenilil/-metilamino dariniu, kurio formulė:
kurioje R*! ir R'2 yra atitinkamai arba Rx ir R2 arba grupuotė - R! ir R2 pirmtakas;
b2/ pašalinus amino rūgšties apsaugą, nurodytu būdu gautas junginys, turintis šią formulę:
veikiamas ortorūgšties alkilo eteriu, kurio formulė R3C/OR/3 /10/, kur R3 reikšmė yra kaip aukščiau nurodyta /1/ junginio, o R yra alkilas CL-Cų;
c2/ esant būtinumui, tokiu būdu gautas junginys, kurio formulė:
veikiamas Lawesson agentu 2,4-bis-/4-metoksifenil/l,3ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu;
d2/ junginys, gautas nurodytu būdu stadijose b2 arba c2, kurio formulė:
po to veikiamas sąlygose, tinkančiose /1/ junginio gavimui, paverčiant R*! ir/arba R'2 grupes į atitinkamas Rj ir/arba R2 grupes.
Junginiai 7 yra žinomi arba gaunami žinomais būdais /Chemistry of the Amino Acids, Ctreenstein and Winitz, John Wiley et, 1961, tlf p.697/.
Junginiai _8_ gaunami pagal paraišką Europos patentui EP 324 377. Stadija a2/ vyksta sąlygose, įprastose rūgšties prisijungimui prie amino, pavyzdžiui, dalyvaujant FBO ir DIPEA.
Stadija b2/, kuri yra junginio 9 ciklizacija, dalyvaujant junginiui 10, vyksta Jacquie et ai. (Bull. Soc. Chem. France, 1971, /3/, 1040-1051) ir Brunken et Bach (Chem. Be 1956, 89, 1363-1373) aprašytais būdais.
Vėliausiai aprašytas būdas, apimantis stadijas a2-d2, vadinamas 2 būdu.
Pagal vieną 2 būdo variantą, stadijoje b2, galima, jeigu reikia, išskirti tarpinius junginius 9’, kurių formulė:
o po to galima gauti junginį _£, kaip ciklizacijos rūgščioje aplinkoje rezultatą.
Pagal kitą 2 būdo variantą, norint gauti I junginį, kuriame R4R5 yra grupė =CR7Rfl, reakcija turi vykti rūgščioje aplinkoje tarp aminorūgšties, turinčios formulę
CH^-/CH^/t-NHCOf?3 \
/CH^/i-COOH ir aldehido arba ketono, kurio formulė:
R^CORg, ir kur R7 ir R8 reikšmės tokios pat, kaip anksčiau nurodytos /1/ junginiui, o po to kaip junginio _8_ veikimo rezultatas gaunamas junginys, kurio formulė:
Šio junginio ciklizacijos rūgščioje aplinkoje metu susidaro junginys 4.
Pagal ši būdą, norint gauti /1/ junginį, kurio Rr ir/arba R2 yra karboksigrupė, R\ ir/arba R'2 tinkamesni yra tret-butoksikarbonilas.
Pagaliau, kita alternatyva pagal išradimą gauti /1/ jungini, kuriame Z ir t lygūs 0, yra fotooksidacijos būdas, esantis taip pat šio išradimo objektu.
Pastarasis būdas besiskiriantis tuo, kad:
a3/ imidazolo darinys, turintis formulę:
H kurioje R3, R4, R5 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau /1/ junginiui, veikiamas/-bifenilil/-metilo dariniu, turinčiu šią formulę:
kurioje Hal yra halogeno atomas, o R'x ir R’2 yra 5 atitinkamai arba Rr ir R2, arba grupuotė - R1 ir
R2 pirmtakas, dalyvaujant deguoniui ir veikiant ultravioletiniais spinduliais šarminėje aplinkoje;
b3/ jeigu reikia, gautas tokiu būdu junginys, turintis 10 šią formulę:
veikiamas Lawesson reagentu: 2,4-bis/4-metoksifenil/1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu;
c3/ junginys, gautas nurodytu būdu stadijose b3 ir c3, 5 kurio formulė:
po to veikiamas sąlygose, tinkamose gauti /1/ junginį, verčiant R’L ir/arba R'2 grupes į atitinkamai Rx ir/arba R2 grupes.
Imidazolo 11 darinys yra arba komercinis, arba žinomas, arba gautas žinomu būdu, nurodytu anksčiau, gaunant junginį 2 .
Stadija a3/ vyksta inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip
DMFA, pavyzdžiui: reakcijai pagerinti galima pridėti fotosensibilizuoj antį junginį, kaip, pavyzdžiui, metileno mėlį.
Žemiau aprašytas būdas, apimantis a3/ - c3/ stadijas vadinamas 3 būdu.
Pagal išradimą junginius, kurių R4 ir R5, kartu yra grupė, turinti formulę (CH2) py(CH2) q, kur γ yra NH grupė, galima gauti atliekant atitinkamo /1/ junginio katalitinį hidrinimą, kuriame γ yra N-R6 grupė, be to, R6 yra benzilas.
Produktų panašumas pagal išradimą angiotenzino II receptorių atžvilgiu buvo nagrinėjamas testo pagalba pagal angiotenzino II, žymėto iodu-125, surišimą su žiurkių kepenų ląstelių receptoriais. Šis metodas aprašytas S. Keppens et. ai., Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
Matuojamas Cl50: koncentracija, kuri 50% pakeičia žymėtą angiotenziną II, specifiškai surištą su receptoriumi.
Pagal išradimą junginių Cl50 reikšmė yra mažesnė, negu 10'6M.
Be to, produktų pagal išradimą antagonistinis veikimas angiotenzino II atžvilgiu buvo nustatytas įvairioms gyvūnų rūšims, kurioms iš anksto buvo suaktyvinta renino-angiotenzino sistema (C.Lacour et. ai, J. Hypertension, 1989, 7 /Suppl. 2/, .33- 35).
Pagal išradimą junginiai suaktyvinami, Įvedant įvairiais būdais, tame tarpe oraliniu būdu. Nebuvo aptikta jokio junginių toksiškumo požymio, naudojant farmakologiškai aktyvias dozes.
Pagal išradimą junginius galima naudoti, gydant įvairius širdies-kraujagyslių susirgimus, dalinai hipertenziją, širdies nepakankamumą, veninį nepakankamumą, taip pat gydant glaukomą, diabetines retinopatijas ir įvairius centrinės nervų sistemos susirgimus, pavyzdžiui, nerimą, depresiją, amneziją arba Alcheimerio ligą.
Taip pat šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, pagal išradimą turinčios efektyvią junginio dozę arba farmaciškai priimtiną druską ir tinkamas indiferentiškas medžiagas. Nurodytos indiferentiškos medžiagos parenkamos priklausomai nuo vaistinės formos ir nuo pageidaujamo panaudojimo būdo.
Pagal šį išradimą farmacinėse kompozicijose, naudojamose oraliniu būdu, po liežuviu, po oda, į raumenis, į veną, vietiniu būdu, į trachėjas, intranazaliniu būdu, transderminiu arba rektaliniu būdu, anksčiau nurodytos I formulės aktyvūs junginiai arba jų druskos gali būti panaudojami gyvuliams arba žmonėms profilaktiškai arba aukščiau nurodytų ligų ir sutrikimų gydymui, kaip vietinės formos arba mišinyje su klasikiniais farmaciniais nešikliais. Vienetinės panaudojimo formos gali būti oralinės formos, tokios kaip tabletės, želatino kapsulės, milteliai, granulės ir oraliniai tirpikliai arba suspensijos, taip pat poliežuvinio, savaiminio ištirpimo, vidutrachėjinio, intranazalinio panaudojimo būdo formos, poodinio, į raumenis, įvedimo į veną būdo formos ir rektalinio panaudojimo būdo formos. Vietiniam naudojimui pagal išradimą galima naudoti junginius, kurie yra kremuose, tepaluose arba losj onuose.
Aktyvaus komponento dozė gali svyruoti nuo 0,01 ir 50 mg/kg kūno svorio per dieną, norint gauti norimą profilaktinį arba terapinį efektą.
Kiekvienoje vienetinėje dozėje aktyvaus ingrediento kombinacijoje su farmaciniais nešikliais gali būti nuo 0,1 iki 1000 mg, tinkamesnė dozė nuo 1 iki 500 mg. Ši vienetinė dozė gali būti panaudojama nuo 1 iki 5 kartų per dieną taip, kad dienos norma sudarytų nuo 0,5 iki 5000 mg, tinkamesnė nuo 1 iki 2500 mg.
Kai ruošiama kieta kompozicija tablečių pavidalu, pagrindinis aktyvus komponentas sumaišomas su farmaciniais nešikliais, tokiais kaip želatina, krakmolas, laktozė, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas arba pan. Tabletes galima padengti apvalkalu iš sacharozės, celiuliozės darinio arba kitų atitinkamų medžiagų arba paveikti juo taip, kad jų veikimas būtų prailgintas arba uždelstas ir kad pastoviai atsilaisvintų nustatytas aktyvaus komponento kiekis.
Preparatas želatinos kapsulėse gaunamas aktyvų ingredientą sumaišant su skiedikliu ir gautą mišinį supilant į minkštas arba kietas želatinos kapsules.
Preparate, kuris naudojamas kaip sirupas arba eliksyras, arba lašų pavidalu, su aktyviu komponentu, gali būti ir saldinanti medžiaga, tinkamesnė mažai kaloringa, antiseptikai, kaip metilparabenas ir propilparabenas, taip pat medžiaga, gerinanti skoni, ir atitinkamas dažas.
Milteliuose ir granulėse, pasižyminčiais dispersija vandenyje, aktyvus ingredientas gali būti mišinyje su disperguojančiais agentais arba drėkinančiais agentais, arba pavertimo i suspensiją agentais, kaip, pavyzdžiui, polivinilpirolidonas, o taip pat pasaldinančiais arba gerinančiais skonį agentais.
Rektalinio panaudojimo būdui naudojamos žvakės, kurios gaminamos su surišamomis, besilydančiomis prie rektalinės temperatūros, pavyzdžiui, kakao sviestu arba polietilenglikoliu, medžiagomis.
Parenteraliniam būdui naudojamos vandeninės suspensijos, druskų izotoniai tirpalai arba sterilūs tirpalai, tinkami purškimui, kuriuose yra farmakologiškai suderinami disperguoj antys ir/arba drėkinantys agentai, pavyzdžiui, propilenglikolis arba butilenglikolis.
Aktyvus komponentas receptūroje gali būti mikrokapsulės pavidalu, o jeigu reikia, su vienu arba keliais nešikliais arba papildomomis medžiagomis.
Šio išradimo kompozicijoje su nurodytos aukščiau I formulės produktais arba viena farmakologiškai tinkama druska gali būti ir kiti aktyvūs komponentai, tokie kaip, pavyzdžiui, trankvilizatoriai arba kiti medikamentai, naudojami anksčiau minėtų ligų ir sutrikimų gydymui.
Tokiu būdu, šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, kuriose yra keletas sujungtų aktyvių komponentų, vienas jų yra pagal išradimą, o kitas arba kiti gali būti betablokuojančiais junginiais, kalcio antagonistu, diuretiku, nesteroidine priešuždegimine priemone arba trankvilizatoriumi.
Pastarieji pavyzdžiai iliustruoja išradimą, jo neapribodami. Šiuose pavyzdžiuose naudojami sutrumpinimai: d yra tankis; kT - kambario temperatūra, KHSO4-K2SO4 vandeninis tirpalas, kuriame yra 16,6 g kalio bisulfato ir 33,3 g kalio sulfato / 1 litrui.
Lydymosi temperatūra /Tlyd/ matuojama Celsijaus laipsniais; išskyrus kai kuriuos ypač pažymėtinus atvejus, temperatūra buvo išmatuojama, neperkristalinant produkto.
Produkto švarumas tikrinamas plonasluoksnės chromatogrfijos būdu (PCh) arba aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (ESCh) būdu. Produktai charakterizuojami BMR spektru, užregistruotu 200 MH2 deuteruotame DMSO, be to, vidinis standartas yra tetrametilsilanas.
BMR spektrų interpretavimui naudojamos šios reikšmės:
- s - singletas,
- p.s. - platus singletas,
-d - dubletas,
-t - tripletas,
-k - kvadrupletas,
- kv - kvintetas,
- sek - sekstetas,
- m - masyvas arba multipletas.
Be to, im yra imidazolas.
Klasikiniu būdu vandenilio atomai bifenilile numeruojami, kaip parodyta formulėje:
(I) iv
CH,
Žemiau nurodytuose pavyzdžiuose Z ir t lygūs nuliui, išskyrus atveją, kai gautas junginys yra pirimidinonas.
Pavyzdys
2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2’-tret-butoksikarbonilbifenil-4il)metil/-2-imidazolin-5-onas ir 2-nbutil-1/(2’-karboksi bifenil-4il)metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas /2būdas/.
A/ 1N-FMOK- -aminociklopentankarboninė rūgštis gaunama būdu, aprašytu Chi-Deu Chang et ai /Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15, 59-66/.
Tiyd.=89-91°C.
B/ N-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-l-(NFMOK-amino/ ciklopentan-l-karboksamidas.
Ištirpinama ankstesnėje stadijoje gauto 700 mg produkto 8 ml DMFA ir palaipsniui pridedama 57 6 mg 4aminometil/2’-tret-butoksikarbonil -bifenilo, 970 mg FBO ir toks DIPEA kiekis, kad pakelti pH=6.
Reakcinė terpė maišoma 1 vai, praskiedžiama 100 ml etilacetato ir 20 ml vandens; organinė fazė palaipsniui praplaunama prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, po to KHSO4-K2SO4 ir, pagaliau, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po džiovinimo natrio sulfatu tirpalas išgarinamas iki sausumo. Gaunamas skystas aliejus, turintis masę (m), lygią 1,2 g.
C/ N-/2’-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il-metil/-lamino/-ciklopentan-l-karboksamidas.
Ankstesnėje stadijoje susidaręs produktas ištirpinamas 10 ml DMFA: po to pridedama 1 ml dietilamino ir 1 vai min maišoma, esant kT. Reakcinė terpė ekstrahuojama 100 ml etilacetato ir 20 ml vandens, po to organinė fazė praplaunama 1 kartą vandeniu, 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo.
Likučio chromatografija atliekama silikagelyje eliuojant etilacetato/metanolo/amoniako 30% koncentracijos mišiniu (99/1/0,5; tūrio dalys. Gaunama 600 mg laukiamo junginio.
- IR /CHC13/:
3350 cm1: H/amidas ir aminas/,
1700 cm'1: C=0 /CO2-tBu)/,
1650 cm'1: C=0/CONH/,
BMR spektras:
- 1,25 m.d. : s: 9H: tBu,
- 2, 15 - b 40 m. .d. : m: 10H: /C5H6, NH2/,
- 4,40 m.d. : d: 2H: ch2-nh,
- 7, 15 - 7, 75 m. .d. : m: 8H: bifenilas,
- 8, 60 m.d. : t: 1H: nh-ch2.
D/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2’-tret-butoksikarbonil -bifenil-bifenil-4ii)metil/2-imidazolin-5-onas.
Ankstesnėje stadijoje gauto 354 mg produkto sumaišoma su 250 mg etilortovalerato 2 ml DChM. Pridedamas 1 lašas acto rūgšties, po to kaitinama iki 90°C temperatūros, kad išgaruotų DChM. Po 1 vai 15 min reakcijos mišinys ekstrahuojamas 50 ml etilacetato, 10 ml vandens ir 1 ml prisotintu natrio bikarbonato tirpalu. Po to organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo . Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant etilacetato/tolueno (1/2; v/v) mišiniu. Susidaro 390 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
Tlyd=63-65°C.
IR /CHC13/:
N 1710-1720 cm’1: C=0, C=O /esteris ir imidazolinas/:
- 1625 cm’1: C=N
BMR spektras:
- 0,88 m.d. : : t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,20 m.d. : s: 9H: tBu,
- 1, 35 m. d. : sek ;: 2H :: ch3-ch2-,
- 1,58 m.d. : kV: 2H: ch3—ch2—ch2—
- 1,95- -1,65 m. d. : m; 8H: ciklopentanas,
- 2,42 m.d. : t: 2H: ch3-ch2-ch2-ch2-,
- 4,78 m.d. : s : 2H: CH2-CgH4-,
- 7,20- -7,80 m. d. : m: 8H: aromatiniai prot
Masės spektras: MH+: 4 61
E/ 2-n-butil-l-/(2’-karboksi bifenil-4il)metil/-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 180 mg veikiama 3 ml DChM ir 4 ml TFR 45 minutes. Išgarinus vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Gaunama kieta baltos spalvos medžiaga, kuri filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama vakuume.
m=155 mg.
Tlyd.=176-178°C.
BMR spektras:
- 0,78 m.d.: t: 3H: CH3/nBut/.
- 1,25 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,50 m.d.: kV: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,75-2,00 m.d.: m: 8H: ciklopentanas,
- 2,65 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 4,83 m.d.: s: 2H: CH2-CgH4-,
- 7,20-7,75 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
Masės spektras: MH+:405
Pavyzdys
2-n-butil-l-/(2'-karboksi- bifenil-4-il)-metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas (1 būdas).
A/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
1-aminociklopentankarboninės rūgšties etilo esteris gaunamas /Adkins et Bllica,/ J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121/ aprašytu būdu.
Etilvalerimidatas gaunamas Mac Elvain /J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64. 1825-1827/ aprašytu būdu. Po to, veikiant kalio karbonatui ir DC1M ekstrakcija išskiriama iš savo hidrochlorido.
1-aminociklopentankarboninės rūgšties etilo eteris /1,57 g/ ir etilvalerimidatas /1,56 g/ ištirpinami 12 ml ksileno, į kurį įlašinama šeši acto rūgšties lašai, reakcinė terpė kaitinama šešias su puse valandos, susidarant flegmai, po to koncentruojama vakuume, ir atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: chloroformas/metanolas/acto rūgštis (94/4/2 tūrio dalys). Frakcija, kurioje yra norimas produktas, garinama kelis kartus, esant ksilenui, po to benzenui, norint pašalinti acto rūgštį. Gaunama 1,91 g produkto skysto aliejaus pavidalu.
IR /CHC13/:
- 1720 cm1: C=0
- 1635 cm 1: C=N
Pastaba: faktas, kad nesimato juosta tarp 1500 ir
1600 cm 1 rodo, kad chloroformo tirpale produktas yra imidazolinon -5- onas
BMR spektras:
- 0,92 m.d.: t: 3H: CH3/nBut/,
- 1,35 m.d.; sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,50-1,93 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas,
- 2,33 m.d.: t: 2H: CH2=CH2-CH2-CH2-,
- 10,7 m.d.: m: NH.
Masės spektras: MH+:195.
Stadijoje A gautą 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-oną galima gauti ir kitu būdu, aprašytu žemiau, panaudojant kaip pirminį reagentą ciklopentanoną.
a/ 1-aminociklopentannitrilas.
Ši stadija vyksta pagal A. Strecker /Org. Synth., 1955, 3/ aprašytą būdą.
1,97 g natrio cianido ištirpinama kolboje 3,9 ml vandens ir pridedamas tirpalas, kuriame yra 2,33 g amonio chlorido 5,9-iuose ml vandens ir 3,5 ml 20% amoniako, pagaliau, pridedama į kolbą 3 g ciklopentanono 3,8 ml metanolo. Maišoma 1,5 vai, po to išlaikoma 45 min. 60°C temperatūroje, nutraukus kaitinimą, vėl maišoma 45 minutes, atšaldoma iki 25°C. Ekstrahuojama keletą kartų metilenchloridu. Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Gaunama 4 g laukiamo produkto aliejingo skysčio pavidale.
Gautas 1-aminociklopentannitrilas ištirpinamas 300 ml acetono ir pilamas maišant tirpalas, kuriame yra 2,25 g dihidratuotas rūgštynių rūgšties 200 ml acetono.
Susidariusios nuosėdos centrifuguojamos, praplaunamos acetonu, po to džiovinamos.
m=4,71 g.
Tlyd =220°C.
Tas junginys yra I-aminociklopentanitrilo hemioksalatas.
b/ I-aminociklopentanacetamidas.
Ši stadija vyksta pagal J. Zabicky /The chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970.,, 119../ aprašytą būdą.
Ankstesnėje stadijoje gauto oksalato 5,1 g. 45 min. maišant veikiama 7,65 ml koncentruota sieros rūgštimi /d=l,84/.
Išsiskiria dujos, temperatūra pakyla iki 100 °C. Atšaldoma iki 35°C temperatūros ir prie mišinio pridedamas ledas ir koncentruotas amoniakas (10 g/
2,8 ml) .
Susidariusi suspensija ekstrahuojama 6 kartus iš eilės chloroformu, kuriame yra 5 % metanolio. Į vandeninę fazę įpilama 3 ml amoniako /d=0, 92/ ir vėl ekstrahuojama chloroformu, kuriame yra metanolis (1/0,5 tūrio dalys). Sujungtas organines fazes džiovina natrio sulfatu, filtruoja ir koncentruoja. Laukiamas produktas gaunamas baltos spalvos kieto kūno pavidalu.
m=3,79 g
Tlyd.=95°C.
Analizės rezultatai ir IR spektras patvirtina struktūrą.
c/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
Ši stadija vyksta pagal H. Takenaka et ai. Heterocycles 1989, 29 /6/, 1185-89 aprašytą būdą.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 3 g įdedami į 70 ml bevandenio THF ir 3,3 ml trietilamino ir maišant pridedama 3 ml valerilchlorido 10 ml bevandenio THF. Gaunama baltos spalvos suspensija. Gautas tarpinis junginys, kurio negalima išskirti gryname pavidale, yra l-/N-valeril/ aminociklopentankarboksiamidas. Pridedama 5 g kalio hidroksido tablečių pavidalu, 7 ml vandens ir 16 ml metanolio. Kaitinama dvi su puse valandos, kol susidaro flegma, po to pridedama 9 g amonio chlorido. Maišoma 15 minučių, po to koncentruojama vakuume. Gautos nuosėdos ištraukiamos 40 ml vandens ir ekstrahuojamos 10 ml etilacetato, o po to 2 kartus po 5 ml etilacetato. Sujungtos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu ir filtruojamos. Filtratas koncentruojamas iki sausumo. Gaunama 4,85 g laukiamo produkto. BMR spektras panašus į prieš tai aprašytą. Galima gauti šio junginio chlorhidratą, pridėjus koncentruotą chloro vandenilio rūgštį. Chlorhidratas lydosi 240°C temperatūroje, tuo pačiu sublimuodamasis.
b/ 2-n-butil-4-spirociklopentanas-l-(2'-tret-butoksikarbonil -bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
Gauto ankstesnėje A/ stadijoje produkto ištirpinama metilato ir suspensiją ml DMFA. Pridedama 270 mg paliekama maišant 15 min, esant pridedama 2,08 g butoksikarbonil/-bifenilo, po kaitinti 40°C temperatūroje
970 mg natrio kT. Į
4-brommetil-/2’-tret30 minučių pradedama azoto atmosferoje ir kaitinama tris su puse valandos. Reakcijos terpė ekstrahuojama mišiniu, kuriame yra 100 ml etilacetato, 10 ml vandens ir 1 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: etilacetatas/toluenas (1/2; tūrio dalys). Gaunama 125 g laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
Tlyd.=63-66°C.
IR, BMR ir masės-spektras, o taip pat Rf yra identiški gautiems stadijoje D/ 1 pavyzdyje.
c/ 2-n-butil-l-/2'-karboksi -bifenil-4-il)metil/-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1,22 g maišoma 40 min. tirpale, kuriame yra 6 ml DChM ir 8 ml TFR. Po koncentravimo vakuume likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, susidariusios baltos spalvos nuosėdos filtruojamos, plaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 1,15 laukiamo produkto.
Tiyd.=176-178°C
IR, BMR ir masės spektrai yra identiški gautiems pavyzdyje 1E, analogiškai P, esantis TSCh, yra identiškas.
Pavyzdys 3.
2-n-butil-l-/2'-karboksi bifenil-4-il)metil-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas /3 būdas/.
A/ Gaunamas 2-n-butilbenzimidazolas pagal wo. Pool /J. Amer. Chem. Soc. 1937, 59, 178/ aprašytą būdą, po to gaunamas 2-n-butil-4-5,6,7-tetrahidrobenzimidazolas pagal M. Hartmann and L. Panizzon, Helv. Chim. Actą, 1938, 21, 1692-1694/ aprašytą būdą.
Tlyd =145°C.
BMR spektras:
- 0,82 m.d.: t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,23 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,50 m.d.: kV: 2H; CH3-CH2-CH2-,
- 1,65 m.d.: s: 4H: H5,H6 (tetrahidrobenziimidazolas),
- 2,35 m.d.: s: 4H: H4,H7 (tetrahidrobenziimidazolas),
- 2,45 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 11,1 m.d.: m: NH.
Masės spektras: Mt:178.
B/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2’-tret-butoksikarbonil-4-bifenilil/-metil/-2-imidazolin-5-onas.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1 gramas ištirpinamas 45 ml DMFA, kuriame yra 303 mg natrio metilato ir keli mg metileno mėlio. Į reakcijos terpę, kuri švitinama ultravioletine lempa, pučiamas deguonis. Po 15 minučių pridedama 2,14 g 4-brommetil-/2’-tretbutoksikarbonil/-bifenilo, po valandos reakcijos terpė ekstrahuojama 300 ml etilacetato, įpilant 50 vandens ir 5 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Po to organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant etilacetato/tolueno mišiniu (1/2; tūrio dalys). Gaunama 610 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
Tiyd.=62-65°C
IR, BMR spektrai, masės spektras, o taip pat R yra identiški anksčiau gautam tam pačiam junginiui.
C/ 2-n-butil-l-/(2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
Šis junginys gaunamas rūgščioje terpėje kaip aprašyta 1 pavyzdžio ir 2 pavyzdžio vėliausioje stadijoje. Fiziko-cheminiai duomenys yra identiški tam pačiam junginiui, paruoštam pagal 1 ir 2 būdus.
Pavyzdys
2-n-butil-4,4-dimetil-l-/(2’-butoksikarbonil bifenil-4il)metil/-2-imidazolin-5-onas ir 2-n-butil-l-/(2’karboksi bifenil-4-il)metil/-4,4-dimetil-2-imidazolin5-ono trifluoracetatas /1 būdas/.
A/ 2-n-butil-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-onas.
Alfa-aminoizosviesto rūgšties etilo esteris gaunamas pagal R. Jacąuier et ai Bull, Soc., Chim. Fran. 1971/3/, 1040-1051. aprašytą būdą.
650 mg šio junginio ir 780 mg etilvalerimidato ištirpinama 8 ml ksileno, kuriame yra 4 lašai acto rūgšties ir kaitinama 7 valandas, kol susidaro flegma. Tada reakcijos terpė koncentruojama vakuume, ir atliekama likučio chromatografija siliagelyje eliuojant mišiniui chloroformas/metanas/acto rūgštis (95/5/2; tūrio dalys). Keletą kartų išgarinus su ksilenu, o po
to benzenu, norint pašalinti acto rūgštį, gaunama
560 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
Tiyd.=35-38°C.
IR/CHCI3/:
- 1725 cm1: C=0,
- 1635 cm’1: C=N.
Pastaba: pagal tai, kad tarp 1500 ir 1600 cm 1 nėra
signalo, galima spręsti, kad junginys, esąs chloroformo
tirpale, yra 2-imidazolin-5-onas.
BMR spektras:
- 0, 92 m.d. : t: 3H: CH3/nBu/,
- b 20 m.d. : s: 6H: C/CH3/2,
- b 38 m.d. : sek : 2] H: CH3-CH2-,
- 1, 63 m.d. : kV: 2H : CH3-CH2-CH2-,
- 2, 38 m.d. : t: 2H: ch3-ch2-ch2-ch2
- 10 »7 m.d. : m: 1H: N-H.
Masės spektras: MH+:169.
B/ 2-n-butil-4,4-dimetil-l-/(2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
Gauto ankstesnėje stadijoje produkto 520 miligramų ištirpinama 10 ml DMFA, pridedama 167 mg natrio metilato ir azoto atmosferoje maišoma 15 minučių. Po to pridedama 1,25 g 4-brommetil-/2’-tret-butoksikarbonil/bifenilo ir paliekama maišant trims su puse valandos 40°C temperatūroje,. Reakcinė terpė ekstrahuojama 150 ml etilacetato, po to 20 ml vandens ir 2 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: etilacetatas/toluolas (1,2/2; tūrio dalys)/. Gaunama 570 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
Tiyd.=98-100°C.
IR/CHCI3/:
1710-1720 cm’1: C=0, C=0 (imidazolinonas, esteris),
- 1625 cm'1: C=N.
BMR spektras:
- 0,78 m.d. : t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,08 m.d. : s: 9H: C/CH3/3 f
- 1,15 m. d. : s: c/ch3/2
► 8H
- 1,20 m. d. : sek : CH3-CH2-
- 1,45 m. d. : kV: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 2,30 m.d. : t: 2H: CH3-CH2 -ch2-ch2-,
- 4,65 m.d. : s: 2H: CH2-C6H 4-'
-7,15-7,65 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai.
Pagal OBE (Overhauzerio branduolinis efektas) tyrimus galima patvirtinti pakaitų 5-ono ir 4,4-dimetil imidazoline padėtį:
Masės spektras: MH+:435.
C/ 2-n-butil-l-/(2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4,4dimetil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
Gauto ankstesnėje stadijoje produkto 400 mg veikiama 3 ml DChM ir 4 ml TFR 40 minučių. Po koncentravimo vakuume likutis ekstrahuojamas eteriu, o susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 450 mg laukiamo produkto baltos spalvos, kieto kūno pavidalu.
Tlyd =168-171°C.
BMR spektras:
- 0,82 m.d
- 1,30 m.d
1,35 m.d.
1,55 m.d.
2, 62 m. d.
4, 82 m.d.
7,20- -7,75
t: 3H: CH3/nBu/, sek: CH3-CH2- Į
8H s: C/CH3/2kV: 2H: CH3-CH2-CH2-, t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-, s: 2H: CH2-C6H4-,
m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
Masės spektras: MH+:379.
Pavyzdys
1-/(2'-ciano bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-spirociklopentan -2-imidazolin-5-onas ir 2-n-butil-4spirociklopentan-I-//2'-(tetrazol-5-il)bifenilil-4il) met.il/-2-imidazolin-5-onas (1 būdas).
A/ I-/(2’-ciano bifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
Azoto atmosferoje gaunamas mišinys, kuriame yra 250 mg natrio hidrido (80% disperguoto mineraliniame aliejuje) ir 5 ml DMFA, ir pridedama lašais tirpalas, kuriame yra 0, 97 g 2— n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono (gauto 2 pavyzdžio A stadijoje) 10 ml DMFA. Maišoma 30 minučių esant kT, po to pridedama tirpalo, kuriame yra 1,5 g 4-brommetil-2-cianobifenilo 10 ml DMFA. Maišoma 1 vai. prie kT, po to išgarinamas DMFA, esant sumažintam slėgiui, po to likutis ekstrahuojamas etilacetatu, organinė fazė praplaunama vandeniu, po to džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir garinama. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: DChM /etilacetatas (9/1; tūrio dalys). Išskiriama 1,68 g laukiamo produkto.
Tlyd =92-93°C.
B/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
1,56 g ankstesnėje stadijoje gauto produkto, 2,6 g tributilolo azido ir 30 ml ksileno kaitinama 66 valandas, kol susidaro flegma. Po to ksilenas išgarinamas, o likutis tirpinamas 20 ml DChM ir 5 ml THF, pridedant 0,8 ml 10N natrio hidroksido ir po 30 min maišymo - 2,5 g trimetilchlorido, po to paliekama maišant 26 valandas. Po to išgarinus tirpiklius likutis ekstrahuojamas etilacetatu ir praplaunama vandeniu, po to 3% kalio hidrosulfato tirpalu ir vandeniu. Džiovinama ir garinama. Atliekama nuosėdų chromatografija aliuminio okside eliuojant mišiniu: heksanas/etilacetatas (9/1; tūrio dalys).
Gaunama 1, 97 g laukiamo produkto.
Tlyd.=150-152°C.
C/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/2'-(tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1,96 g ištirpinama 10 ml metanolio ir 10 ml THF. Atšaldžius reakcijos tirpalą iki 5°C temperatūros, pridedama 1,5 ml 4 N chloro vandenilio rūgšties ir maišoma 3 vai kT, ir 1 vai. 30°C temperatūroje. Išgarinus tirpiklius, likutis ekstrahuojamas vandeniu ir sureguliuojamas pH=12, pridedant 10 N natrio hidroksido. Vandens fazė ekstrahuojama eteriu, toluenu ir vėl eteriu. Vandens fazė parūgštinama iki pH=2, pridedant 1 N chlorvandenilio rūgštį, po to ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama ir garinama. Gauta baltos spalvos kieta medžiaga džiovinama 50°C temperatūroje, esant slėgiui 0,05 mm gyvsidabrio stulpelio. Gaunama 840 g laukiamo produkto.
Tlyd.=180-180°C.
BMR spektras:
- 0,75 m.d.: t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,10 m.d.: sek: 2H; CH3-CH2-,
1,20 m.d.: kV: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,5-2 m.d.: m: 8H: - C5H8,
- 2,2 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 4,6 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
- 7 m.d. : m; s: 4H: CH2-C6H4-,
- 7,35-7,7 m.d.: m; 4H: H3, 4, 5, 6 aromatiniai protonai
OBE nagrinėjimas patvirtina pakaito 5-ono imidazole padėtį.
D/ 2-n-butil-4-spirocilopentan-l-/(2’-(tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-ono kalio druska.
Ankstesnėje stadijoje gauto junginio 970 mg ištirpinama 40 ml izopropanolo -metanolo (1/1; tūrio dalys), mišinyje, sureguliuojamas pH=12, pridedant 85% kalio hidroksido tirpalo mišinyje: metanolis-vanduo (20/1; tūrio dalys). Išgarinama, likutis ekstrahuojamas izopropanolu ir vėl garinama.
Likutis tirpinamas 20 ml izopropanolo lengvai kaitinant, po to vėl sumažinama iki kambario temperatūros. Dekantuojama, išgarinamas filtratas, po to likutis ekstrahuojamas heptanu. Po to produktas koncentruojamas, filtruojamas, vėl praplaunamas heptanu ir džiovinamas vakuume. Gaunama 945 mg laukiamos kalio druskos.
Tlyd.=142-144°C.
Elementų analizė: C25H27KN,,OxH2O
Išskaičiuota: C: 61,95 H: 6,03 N: 17,34
Rasta, % 62,02 6,13 17,34
Pavyzdys
2-n-butil-l-/2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4-/-spirotetrahidropiran/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas ir 2-n-butil-4-/4-spirotetrahidropiran/-l-/2'-tretbutoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas /2 būdas/.
A/ 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilo rūgštis gaunama iš tetrahidropiran-4-ono pagal būdą, aprašytą vokiečių patente Nr. 2215 721.
B/ 4-/N-benziloksikarbonilamino/-4-karboksitetrahidropiranas.
Iš A stadijos 1,015 g produkto įdedama į 12 ml vandens ir 10°C temperatūroje veikiama 1,22 ml diizopropiletilamino, po to 3,33 g N-/benziloksikarboniloksi/sukcinimido, ištirpinto 12 ml acetonitrilo. Po 1 vai. 15 min. reakcijos terpė praskiedžiama 70 ml etilacetatu ir 10 ml vandens, po to reguliuojamas pH=2, pridedant prisotinto kalio bisulfato tirpalą.
Po dekantavimo organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfate, po to džiovinama vakuume. Likutis skiedžiamas 60 ml eterio, po to pridedama 7 moliai dicikloheksilamino. Susidariusios nuosėdos filtruojamos ir praplaunamos eteriu; po to jos tirpinamos etilacetato-vandens mišinyje ir reguliuojamas tirpalo pH=l,5, pridedant prisotintą kalio bisulfato tirpalą. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, išgarinama vakuume, gaunama 1,9 g baltos spalvos kieta medžiaga
Tlyd.=110-115°C.
C/ N-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il—metil/-4-/Nbenziloksikarbonilamino/ -tetrahidropiran-4-karboksamidas.
850 mg B stadijoje gauto produkto ištirpinama 15 ml DMFA ir pridedama ekvimoliarinis kiekis 4-aminometil/2'-tret-butoksikarbonilbifenilo, DIPEA, po to FBO/ su 10% pertekliumi/. Po 40 min. reakcijos terpė ekstrahuojama 200 ml etilacetato ir 200 ml vandens. Organinė fazė dekantuojama, po to praplaunama 2 kartus prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, 2 kartus 5% natrio bisulfato tirpalu, po to 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu. Po džiovinimo natrio sulfatu organinė fazė išgarinama iki sausumo. Gaunama 1,8 g laukiamo produkto.
D/ N-/2'-tret-butoksikarbonil-bifenil-4-il—metil/-4amino-tetrahidropiran-4-karboksamidas.
Produktas, gautas C stadijoje, tirpinamas 30 ml metanolo. Pridedama 400 mg paladžio, 10% anglyje ir hidrinama atmosferos slėgyje. Po 1 vai. katalizatorius nufiltruojamas, po to filtratas koncentruojamas vakuume. Atliekama likučio chromatografija silicio okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas-metanolisamoniakas 33 % koncentracijos (99/1/0,5; tūrio dalys). Gaunama 0, 93 g laukiamo produkto baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
Tlyd. = 125-127ūC.
BMR spektras:
- 8,50 m.d.: t: 1H: amidinis H,
- 7,60-7,05 m.d.: m; 8H: aromatiniai protonai
- 4,25 m.d.: d: 2H: CH2-C6H4-,
- 3,70-3,50 m.d.: m; 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje,
- 2,00-1,80 m.d.: m; 4H: CH2 tetrahidropirano 3 ir 5 padėtyje.
- 1,05 m.d.: s: 9H, tBu.
E/ 2-n-butil-4-/4-spirotetrahidropiran/-l/2'-tetrabutoksikarbonilbifenil-4-il)metil-2-imidazolin-5-onas.
Mišinys, kuriame yra 0,9 g junginio, gauto D stadijoje, 327 mg metilortovalerato ir 2 lašai acto rūgšties, kaitinamas 3val. 110°C temperatūroje. Reakcinė terpė ekstrahuojama 100 ml etilacetato tirpalu, praplaunama prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfate, ir išgarinamas etilacetatas. Gauto likučio chromatografija atliekama silicio okside eliuojant mišiniu: etilacetatas/toluenas (2.1; tūrio dalys).
Gaunama 550 mg laukiamo produkto vaško pavidalu.
BMR spektras:
- 7,65-7,60 m.d.: m: .8.H: aromatiniai protonai
- 4,63 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
- 3,85-3,55. ppm: m: 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje.
- 2,30 m.d.: t: 2H: CH2-C3H7,
- 1,05-1,80 m.d.: m: 8H: CH2-CH2-CH2-CH3 ir CH2 tetrahidropirano 3 ir 5 padėtyje.
- 1,03 m.d.: s: 9H: tBu;
- 0,75 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3
IR /CHC13/:
- 1710-1720 -1 cm : C=0, C=0,
- 1625 cm'1: C=N
F/ 2-n-butil-4-/4-spirotetrahidropiran/-l-(2'-tretbutoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-2imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 530 mg veikiama 4 ml dichlormetano ir 5 ml TFR 45 minutes. Po garinimo vakuume likutis ekstrahuoj amas eteriu, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 510 mg laukto produkto.
Tlyd.=159-162°C.
BMR spektras:
- 7,80-7,10 m.d.: m; 8H: aromatiniai protonai
- 4,80 m.d.:s: 2H: CH2-Cf.H4-,
- 4,00-3,75 m.d.: m: 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje;
- 2,60 m.d.: t: 2H: CH2-C3H7,
- 1,45-2, 00 m.d.: m: 6H: CH2-CH2-CH2-CH3 ir CH2 tetrahidropirano 3 ir 5 padėtyje,
- 1,30 m.d.: sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 0,80 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3.
Pavyzdys
2-n-butii-1-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4-/spiro(l-benzil-4-piperidin)/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas ir 2-n-butil-4-/spiro-(l-benzil-4-piperidin)/1-/2’-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2imidazolin-5-onas /1 būdas/.
A/ 4-amino-l-benzilpiperidin-4-karboksilo rūgštis gaunama iš N-benzilpiperidin-4-ono pagal Vokietijos patente Nr. 2215 721 aprašytą būdą.
B/ 4-amino-l-benzil etilpiperidin-4-karboksilatas.
Į tirpalą, kuriame yra 13 g druskos rūgšties 50 ml etanolo, pridedama 3,8 g junginio, gauto A stadijoje, esant 0°C temperatūrai, po to išlaikoma 5 valandas flegmos susidarymo temperatūroje. Sukoncentravus vakuume, likutis praplaunamas eteriu, po to ištirpinamas mišinyje eteris-vanduo, į kurį pridedamas prisotintas kalio karbonato tirpalas, kol pasiekiamas pH=9. Eterinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Gaunama 3,50 g laukiamo produkto aliejaus pavidalu.
BMR spektras:
- 7,20-7,40 m.d.: m: 5H: aromatiniai protonai
- 4,10 m.d. : k: 2H: ch2-ch3,
- 3,45 m.d. : s: 2H: CH2 benzilo,
- 2,25-2,60 6 padėtyse, m.d.: m: 4H: CH2 piperidino 2 ir
1, 80-2, 05 m.d. : m: 2H: 2H2 piperidino 3 ir padėtyse.
- 1,20-1,40 m.d.: m: 2H: 2H2 piperidino 3 ir 5 padėtyse.
- 1,12 m.d.: t: 3H: CH3-CH2-.
C/ 2-n-butil-4-/spiro-(l-benzil-4-piperidin)/-2imidazolin-5-onas.
Etilvalerimidatas gaunamas taip pat, kaip 2 pavyzdyje A stadijoje. Sumaišoma 2,06 g etilvalerimidato, 3,40 g junginio, gauto B stadijoje, ir 8 lašai acto rūgšties su 15 ml ksileno ir kaitinama 6 valandas, kol susida-ro flegma. Sukoncentravus vakuume, likučio chromatografija atliekama silikagelyje eliuojant mišiniu: chloroformas/ metanolas/acto rūgštis (82/15/5; tūrio dalys). Acto rūgštis pašalinama, ekstrahuojant chloroformu prie pH=9 ir gaunama 2,80 g laukiamo produkto.
Tlyd.=170-172°C.
IR /chloroformas/:
- 1725 cm1: C=0,
- 1640 cm'1: C=N.
BMR spektras:
- 7,10-7,30 m.d.: m: 5H: aromatiniai protonai
- 3,45 m.d.: s: 2H: -CH2-C6H5-,
- 1,10-2,75 m.d.: 5 m: 14H: CH2 piperidino 2, 3,
5, 6 padėtyse ir /CH2/3-CH3.
- 0,80 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3,
D/ 2-n-butil-4-/spiro-(l-benzil-4-piperidin)/-1-/(2’tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5onas.
2,78 g junginio, gauto C stadijoje, ištirpinama 25 ml DMFA, pridedama 513 mg natrio metilato ir po 15 min 4,16 g 4-brommetil-/2'-tret-butoksikarbonilbifenilo/. Kaitinama 40°C temperatūroje 5 vai, po to reakcijos mišinys ekstrahuojamas 300 ml etilacetato, 50 ml vandens ir 5 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama vieną kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama chromatografija atliekama mišiniu: etilacetatas/metanolas (95/5; Gaunama 0,98 g laukiamo produkto.
iki sausumo. Likučio silicio okside eliuojant tūrio dalys).
Tlyd.=103-106 C,
IK /CHC13/:
1710-1725 cm1: C=0, C=0 /imidazolinas, esteris/;
- 1630 cm1: C=N.
BMR spektras:
- 7,70-7,10 m.d.: m: 13H: aromatiniai protonai
- 4,70 m.d.: s: 2H: CH2-C6H„-,
- 3,55 m.d.: s: 2H: CH2-C6H5,
- 1,20-2,75 m.d.: 5m: 14H: CH2 piperidino 2, 3, 5, 6 padėtyse ir /CH2/3-CH3,
- 1,15 m.d.: s: 9H: tBut
- 0,85 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3.
E/ 2-n-butil-l-/(2’-karboksibifenil-4-il)metil/-4/spiro-(l-benzil-4-piperidin)/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
350 mg junginio, gauto D stadijoje, ištirpinama 4 ml dichlormetano ir 5 ml TFR. Po 45 min reakcijos terpė koncentruojama vakuume, po to likutis ekstrahuojamas eterio-heksano mišiniu, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu ir džiovinamos vakuume. Gaunama 350 mg laukiamo produkto.
Tlyd =198-200°C.
BMR spektras:
- 7,05-7,75 m.d.: m: 13H: aromatiniai protonai
4,75 m.d.: s: 2H: CH2-C,H4-,
- 4,40 m.d.: s: 2H: CH2-CęH5,
- 3,20-3, 60 m.d. : m: 4H: CH2 piperidino 2 ir 6 padėtyse.
- 2,35 m.d.: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 2,20-1,40 m.d.: 3 signalai: CH2 piperidino 3 ir padėtyse ir CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,25 m.d.: sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 0,80 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3.
Pavyzdys
2-n-butil-l-/(2-karboksibifenil-4-il)-metil-4-/4spiropiperidino/-2-imidazolin-5-ono ditrifluoracetatas ir n-2-butil-4-/4-spiropiperidin/-l-(2'-tretbutoksikarbonil-bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
A/ 2-n-butil-4-/4-spiropiperidin/-l-/21-tretbutoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
300 mg junginio, gauto 7 pavyzdyje D stadijoje, ištirpinama 10 ml metanolio. Pridedama 180 mg paladžio 10% anglyje ir hidrinama 3 vai atmosferos slėgyje. Nufiltruojamas katalizatorius ir filtratas koncentruojamas vakuume. Gaunama 200 mg laukiamo produkto.
BMR spektras:
- 7,20-7,75 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
4,75 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
3,00-1,70 m.d.: 3 signalai 4CH2-grupėms
piperidino,
- 2,40 m.d.: m: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1, 60 m.d.: kV: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,35 m.d. : sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,20 m.d. : s: 9H: tBu,
- 0,90 m.d. : t: 3H: /CH2/3-CH3.
B/ 2-n-butil-l-/(2’-karboksibifenil-4-il)metii/-4-/4spiropiperidin/-2-imidazolin-5-ono ditrifluoracetatas.
160 mg produkto, gauto A stadijoje, maišoma 3 ml dichlormetano ir 4 ml trifluoracto rūgšties 45 minutes. Koncentruojama vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Gaunama i kaučiuką panaši medžiaga, o išdžiovinus vakuume - į putas panaši medžiaga.
m=150 mg
Tiyd.=80-85°C.
BMR spektras:
- 7,15-7,80 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
- 4,75 m.d.: s: 2H: CH2-C„H4-,
3,20-1,60 m.d.: 3 signalai 4CH2 grupės,
- 2,40 m.d.: t: 2H: CH2-CH2-CH7-CH3, piperidino
- 1,50 m.d. : kV: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,30 m.d. : sek; 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 0,80 m.d. : t: 3H: /CH2/3-CH3.
Pavyzdys
2-n-butil-l-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4,4-difenil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas ir 2-butil-4,4difenil-l-/2’-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil)2-imidazolin-5-onas /1 būdas/.
A/ Valerimidino chlorhidratas.
g etilo valerimidato chlorhidrato pridedama i tirpalą, kuriame yra 6,75 g amoniako 80 ml metanolio, esant 0°C temperatūrai. Po 18 vai reakcijos terpė koncentruojama vakuume, ir gaunamas baltos spalvos kietas produktas.
B/ 2-n-butil-4,4-difenil-2-imidazolin-5-onas.
Šis junginys gaunamas iš dibenzoilo ir valerimidino chlorhidrato J. Nyitrai, K.Lempert, Tetrahedron, 1969, 25, 4265-75 nurodytu būdu.
Tlyd.=135°C.
IR /CHC13/:
- 1725 cm1: C=0,
- 1640 cm'1: C=N.
BMR spektras:
- 7,20-7,50 m.d.: m: 10H: aromatiniai protonai
- 2,50 m.d.: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,65 m.d.: kV: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,35 m.d.: sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 0,90 m.d.: t: 3H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 11 m.d.: p.s: NH.
C/ 2-n-butil-4,4-difenil-1-/(2'-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
Šis junginys gaunamas įprastiniu būdu, junginį, gautą B stadijoje, veikiant 4-brommetil-/2’-tret-butoksikarbonil-bifenilu, dalyvaujant natrio metilatui DMFA.
IR /CHC13/:
- 1715-1725 cm1: C=0, C=0 /esteris, imidazolinonas/,
- 1635 cm 1: C=N.
BMR spektras:
- 7,25-7,80 m.d.: m: 18H: aromatiniai H,
- 4,85 m.d. : s: 2H: n-ch2-c6h4-,
- 2, 60 m. d. : t: 2H: ch2-ch2-ch2-ch3,
- 1,75 m. d. : kV: : 2H- -: CH2-CH2-CH2-CH3,
1,40 m.d.: sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,15 m.d.: s: 9H: tBu,
- 0,90 m.d.: t: 3H: CH3 n-butilo.
D/ 2-n-butil-l-/2’karboksibifenil-4-il)metil/-4,4-difenil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
500 mg produkto, gauto C stadijoje, veikiama 2,5 ml dichlormetano ir 2,5 ml trifluoracto rūgšties 40 minučių 20°C temperatūroje. Sukoncentravus vakuume, likutis ekstrahuojamas mišiniu eteris-heksanas, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos heksanu ir džiovinama. Gaunama 440 mg laukiamo produkto.
Tlyd.=55-60°C.
BMR spektras:
- 7,15-7,80 m.d.: m: 18H: aromatiniai protonai
- 4,85 m.d.: s: N-CH2-C6H4-,
- 2,60 m.d.: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,70 m.d.: kV: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 1,40 m.d.: sek: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3,
- 0,90 m.d.: t: 3H: CH3 butilo.
Pavyzdys
2-n-butil-3-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil-6spirociklopentan-5,6-dihidro-lH-4-pirimidinono trifluoracetatas.
A/ /l-aminociklopentil/-acto rūgštis.
Ciklopentilidenacto rūgštis gaunama G. A. R. Kon, R. P. Linstead, J. Chem. Soc. 1925, 127, 616 nurodytu būdu. 740 mg šios rūgšties ir 5 ml 20% amoniako autoklave 150°C temperatūroje kaitinama 24 vai. Išgarinus tirpiklius, atliekama likučio chromatografija kolonėlėje su silicio oksidu eliuojant mišiniu: DChMmetanolis-20% amoniako tirpalas (70/30/1; tūrio dalys). Gaunama 330 mg laukiamos rūgšties.
B/ /l-aminociklopentil/-etilacetatas.
330 mg rūgšties ištirpinama 10 ml metanolio. Atšaldoma ledinėje vonioje ir pridedama dujinė druskos rūgštis. Išlaikius 24 vai temperatūroje, kurioje susidaro flegma, reakcijos terpė išgarinama, likutis ekstrahuojamas natrio ekstrahuojama etilacetatu, sulfatu, filtruojama ir karbonato tirpalu ir po to džiovinama natrio garinama. Gaunama 312 mg laukiamo esterio.
C/ 2-n-butil-6-spirociklopentan-5,6-dihidro-lH pirimidin-4-onas
Pasiekiama flegmos būsena mišinio, susidedančio iš 310 mg B stadijoje gauto produkto, 348 mg etilvalerimidato, 10 ml ksileno ir 6 lašų acto rūgšties. Tada po 2 vai ir po 18 valandų vėl pridedama 348 mg etilvalerimidato, ir visas mišinys išlaikmas 24 vai flegmos susidarymo temperatūroje, tada reakcijos terpė išgarinama, po to atliekama chromatografija silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolis (97/3; tūrio dalys). Gaunama 153 mg laukiamo produkto.
D/ 2-n-butil-3/(2’-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il) metil/-5,6-dihidro-lH pirimidon-4-onas
Azoto atmosferoje paruošiamas mišinys, kuriame yra 10 ml DMFA ir 40 mg natrio hidrido 80% koncentracijos skystame aliejuje. Kambario temperatūroje po lašą pridedama 144 mg junginio, gauto C stadijoje ir ištirpinto DMFA. Maišoma 30 min, po to pridedama 288 mg 4-brommetil-2'-tret-butoksikarbonilbifenilo, ištirpinto 5 ml DMFA. Paliekama 2 vai maišant, po to garinama, likutis ekstrahuojamas vandeniu, o iš jo ekstrahuojamas etilacetatu. Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir garinama, po to valoma chromatografijos būdu kolonėlėje, eliuojant mišiniu heksanas-etilacetatas (85/5: V/K). Gaunama 174 mg laukiamo produkto.
E/ Vandens-ledo vonioje atšaldoma 10 ml trifluoracto rūgšties ir pridedama 161 mg junginio, gauto D stadijoje. Paliekama 30 min maišant, po to išgarinama. Ši operacija pakartojama, po to likutis džiovinamas vakuume. Gaunama 140 mg laukiamo junginio amorfinių miltelių pavidale.
Tlyd =108-115°C.
BMR spektras:
- 0,9 m.d.: t: 3H: /CH2/3-CH3,
- 1,1-2,1 m.d.: m: 12H: ciklopentanas ir CH2-CH2CH2-CH3,
2,7 m.d. : t; 2H: ch2-ch2-ch2-ch
3,1 m.d. : s : 2H: -CH-CO,
5,1 m.d. : s: 2H: -CH2-Cf,H5,
- 7,2-7,8 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
Pavyzdys
2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2’-tert-butoksikarbonil-bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-tionas ir 2-n-butil-l-/(2’-karboksi bifenil-4-il)metil/-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-tiono trifluoracetatas
A/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-tionas.
5,63 g junginio, gauto 1 pavyzdžio D stadijoje, ištirpinama 40 ml bevandenio tolueno ir azoto atmosferoje 80°C temperatūroje veikiama 3 g Lawesson reagentu. Po 6 vai reakcijos terpė filtruojama ir koncentruojama. Atliekama chromatografija silicio okside eliuojant mišiniu: DChM:etilacetatas (95/5; tūrio dalys). Gaunamas aliejaus pavidalu laukiamas produktas, kuris šaltyje kristalinasi.
m=4,5 g
Tiyd.=77-79°C.
BMR spektras:
- 0, 90 m.d. : t: 3H: CH3 (nBu) ,
- 1,20 m. d. : s: 9H: tBu,
- 1,35 m. d. : sek : 2H : CH3-CH2-,
- 1, 60 m. d. : kV: 2H: ch3-ch2-ch2-,
- 1,80- 2, 10 m.d. : m: 8H: ciklopentanas
- 2, 60 m. d. : t: 2H: ch2-ch2-ch2-ch2,
- 5,35 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
- 7,25-7,80 m.d.: 8H: aromatiniai protonai
B/ 2-n-butil-l-/(2’-karboksibifenil-4-il)metil/-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-tiono trifluoracetatas.
225 mg junginio, gauto A stadijoje, veikiama 5 ml DChM ir 5 ml TFR 30 minučių. Sukoncentravus likutis ekstrahuojamas eteriu.
Gaunamas geltonos spalvos miltelių pavidalo produktas, kuris perplaunamas heksanu.
m=160 mg
Tlyd.=185-190°C.
Masė-spektras: MH+: 421
BMR spektras:
0,78 m.d. : t: 3H: CH3/nBu/,
1,20 m.d. : sek :: 2H: CH3-CH2-,
1,50 m.d. : kV: 2H: CH2-CH2-CH2-,
1,75- -2, 00 m.d. : m: 8H: ciklopentanas
2,40 m.d. : t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH2-,
5,20 m.d. : s: 2H: CH3-CgH„-,
- 7,00-7,65 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
Pavyzdys
2-n-butil-l-/(2'-spiroindan/-l-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas ir
2-n-butil-l-/(2’-karboksibifenil-4-il)metil/-4-/2spiroindan/-2-imidazolin-5-onas (1 būdas).
A/ 2-aminoindano Z-karboksilo rūgštis gaunama R.M.Pinder, J.Med. Chem., 1971, 14, 9, 892 nurodytu būdu, o atitinkamas esteris gaunamas Adkins nurodytu būdu (nuoroda 2A pavyzdyje).
B/ 2-n-butil-4-/2-spiroindan/-2-imidazolin-5-onas.
2,78 g etilo esterio, gauto A stadijoje, ir 2,5 g etilvalerimidato ištirpinama 20 ml ksileno, naudojant 60 μΐ acto rūgšties, išlaikoma 3 valandas flegmos susidarymo temperatūroje. Vėl pridedama 500 mg etilvalerimidato ir išlaikoma flegmos susidarymo temperatūroje papildomai 3 vai. Reakcijos terpė koncentruojama, po to valoma chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: heksanas: etilacetatas-acto rūgštis (3/8/03; tūrio dalys). Išvalytos frakcijos sujungiamos ir išgarinamos su toluenu. Gaunama 3,07 g laukiamo produkto, baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
Tlyd. = 148-150°C.
BMR spektras:
- 0,90 m.d.: t: 3H: CH3.nBu/,
- 1,2-1,7 m.d.: m: 4H: CH2-CH7-CH3,
2,4 m.d.: t: 2H: CH?-/CH2/2-CH3
- 2,8-3,2 m.d.: k: 4H: 2CH2 /indanas/,
- 4,90 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
- 7,2 m.d.: m: 4H: aromatiniai protonai
C/ 2-n-butil-4-/2-spiroindan/-l-/(2'-tret-butoksikarbonil-bifenil metil/-2-imidazolin-5-onas.
Ankstesnėje stadijoje 20 ml bevandenio DMFA 450 mg natrio metilatu.
gautas produktas ištirpinamas ir azoto atmosferoje veikiamas Po 20 min kT pridedama 3,6 g 4brommetil-2'tret-butoksikarbonilbifenilo ir paliekama maišant 6 valandas 40°C temperatūroje. Reakcijos terpė koncentruojama, po to, paprastai, praplaunama ir valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: dichlormetanas - etilacetatas (95.5; tūrio dalys) ir gaunamas laukiamas junginys, putos pavidalu.
/m=l,84 g/.
BMR spektras:
- 0,80 m.d. : t: 3H: CH3: nBu,
- 1,20 m.d: s : 9H: tBu,
- 1,20 -1,60 m.d . : m: 4H: CH2-CH2-CH3,
- 2,40 m.d. : t: 2H: CH2-/CH2/2-CH3,
- 2, 9- 3, 3 m .d. : k: 4H: 2-CH2 /indanas/,
- 4,80 m.d. : s: 2H: N-CH-,-CgH4,
7,20 - 7,80 m.d.: m: 12H: aromatiniai protonai
D/ 2-n-butil-l-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4-/2spiroindan/-2-imidazolin-5-onas.
1,71 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ištirpinama 15 ml DChM ir veikiama 20 ml TFR. Po 30 min reakcijos terpė koncentruojama, tada ekstrahuojama eteriu. Po to, kai susidaro milteliai, gauta kieta medžiaga nusunkiama, perplaunama eteriu ir džiovinama. Gaunama 1,42 g laukiamo produkto.
Tlyd.=217-218°C.
BMR spektras:
- 0,70 m.d.: t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,10-1,50 m.d.: m: 4H: CH2-CH2-CH3,
- 2,30 m.d.: t: 2H: CH2-/CH2/2-CH3,
- 2,8-3,3 m.d.: k: 4H: 2CH2 /indanas/,
- 4,70 m.d.: s: 2H: N-CH2-CfiH4-,
- 7,1-7,7 m.d.: m: 12H: aromatiniai protonai
Kiti junginiai, nurodyti išradime, buvo gauti vienu iš anksčiau nurodytų būdų. Pavyzdžiai surinkti 1 lentelėje. Kiekvieno junginio struktūra patvirtinta BMR spektro analize.
Pavyzdys
2-n-butil-l-/[ 2'-(1-imidazol-1-ii karbonil) bifenil-4il) metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas f/··
If o
R2—H, R3—nC4H9,
CR4R5=ciklopentanas, X=0
Mišinys, kuriame yra 404 mg junginio, gauto 1 pavyzdžio E stadijoje, 15 ml TMF ir 260 mg karbonilimidazolo, maišomas kT 72 vai. Reakcijos terpė išgarinama, ekstrahuojama etilacetatu, praplaunama vandeniu, po to natrio chlorido tirpalu ir gaunama 420 mg produkto, kuris valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM-etilacetatas (70/30; tūrio dalys), norint gauti laukiamą junginį.
m=230 mg,
Tlyd =120°C.
Pavyzdys
2-n-butil-l-[ /2'-(3-ciano-2metilizotioureidometil bifenil-4-il) metil] -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5onas
S CH3 I /1 : R1=-CH2-NH-C=N--CN, R=H, R3=n-C4H9,
CR4R5 - ciklopentanas, X=0/
A/ 1-/2'-aminometilbifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
Šis junginys gaunamas hidrinant 5 pavyzdyje gautą junginį.
g junginio, gauto 5 pavyzdyje A stadijoje, įdedama į 15 ml absoliutaus metanolio ir 2,3 ml etanolio, panaudojant 0,5 g paladžio 5% anglyje ir hidrinama kT 24 vai. Po apdorojimo gaunama 730 mg laukiamo produkto aliejaus pavidalu.
B/ Mišinys, susidedantis iš 300 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje ir 113 mg N-cianimido-S,Sdimetilditiokarbonato 3 ml etanolio, kaitinamas flegmos susidarymo temperatūroje 24 vai. Po įprasto apdorojimo reakcijos terpė valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM/etilacetatas (50/50; tūrio dalys)/.
Laukiamas produktas išskiriamas baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
m=307 mg.
Tlyd =83°C.
Pavyzdys
2-n-butil-l-[ /2’ (-cianoguanidinmetil) bifenil-4-il) metil]-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
NH2
I /1: R1=CH2-NH-C =N-CN, R2=H, R=n-C4H9,
CR4R5-ciklopentanas, X=0/.
Šis junginys gaunamas iš junginio, gauto ankstesniame pavyzdyje. 200 mg junginio įdedama į 10 ml absoliutaus etanolio, prisotinama amoniaku apytikriai 10 °C temperatūroje, po to pakaitinama iki 80°C autoklave per naktį. Sukoncentravus rėkeijos terpę iki sausumo valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM-metanolas (95/5; tūrio dalys). Gaunama 130 mg laukiamo produkto.
Tlyd =100°C.
Pavyzdys
2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2’trifluormetilsulfonilaminobifenil-4-il)metii/-2imidazolin-5-ono trifluormetilsulfonatas /1 : R1=-NHSO2CF3, R2=H, R3=n-C4H9,
CR4R5=ciklopentanas, X=0/
A/ 4-metil-2’-nitrobifenilas.
Sumaišoma 11,2 g 2-nitrobrombenzeno ir 15 g 4jodtolueno, pakaitinama iki 195°C temperatūros ir paliekama toje temperatūroje maišant tris su puse valandos. Nukritus temperatūrai iki kT, ekstrahuojama DChM, privedama iki flegmos susidarymo, ir karštas tirpalas filtruojamas per celitą®, po to išgarinamas DChM.
m=6,5 g
Virimo temperatūra Tvir =80-120°C esant slėgiui 0,22 mm gyvsidabrio stulpelio.
nD24=l,6042.
B/ 4-brommetil-2'-nitrobifenilas.
Mišinys, kuriame yra 6,5 g 4-metil-2-’nitrofenilo, 5,42 g NBC, 118 mg azobisizobutironitrilo ir 500 ml anglies tetrachlorido, kaitinamas drėkinant flegmai vai. Atšaldoma iki 0°C temperatūros, centrifuguojama, filtratas koncentruojamas ir gaunama 9 g produkto aliejaus pavidalu, kuris tokiu pavidalu naudojamas sekančioje stadijoje.
C/ 2-n-butil/(2’-nitrobifenil-4-il)metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
Paruošiamas mišinys, kuriame yra 260 mg natrio hidrido 80 % koncentracijos 5 ml DMFA, pridedama kT azoto atmosferoje 500 mg 2-n-butil-4-spirociklopentan-2imidazolin-5-ono, gauto 2 pavyzdyje A stadijoje. Maišoma 15 min, po to pridedama 901 mg 4-brommetil-2 ’nitrobifenilo 5 ml DMFA ir išlaikoma maišant 24 vai. Reakcijos terpė koncentruojama iki sausumo; ekstrahuojama vandens - etilacetato mišiniu. Organinė fazė dekantuojama, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, po to etilacetatas išgarinamas. Gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio oksidu, eliuojant mišiniu DChM-etilacetatas (9/1; tūrio dalys). Gaunama 500 mg laukiamo produkto.
D/ 1- (2’-aminobifenil-4-il)metil/-2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
450 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje, kT įdedama hidrinimui į 10 ml metanolio, pridedant paladžio, 5% koncentracijos anglyje. Nufiltravus katalizatorių ir išgarinus, lieka 240 mg laukiamo produkto.
E/ 225 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje, 0,1 ml trietilamino sumaišoma 4 ml DChM ir argono atmosferoje -78°C temperatūroje pridedama 0,2 ml trifluormetilsulforūgšties anhidrido, po to palaukiama, kol nukris iki kT. Reakcijos terpė praplaunama vandeniu, natrio hidrokarbonato tirpalu, po to džiovinama ir koncentruojama. Gaunama 150 ml baltos spalvos amorfinė kieta medžiaga.
BMR spektras:
- 0,4-1,3 m.d.: m: 7H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,4-2,3 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2-CH2 ir ciklopentanas,
- 4 -4,8 m.d.: AB sistema: 2H: N-CH2-C6H4-,
- 7-7,6 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
- 8,3 m.d.: s: 1H: -NH,
- 10 m.d.: p.s.: 1H: CF3-SO3H.
Pavyzdys
2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'trifluormetilsulfonilaminometilbifenil-4-il)-metii/-2imidazolin-5-onas trifluormetilsulfonatas.
/ 1 : R1=CH?NHCO2CF3, R2=H, R3=n-C4H7,
CR4R5=ciklopentanas, X=0/
Sintezė vyksta iš 1/(2'aminometilbifenil-4-il)-metil/2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono, gauto 14 pavyzdyje A stadijoje. Įdedama 322 mg šio junginio ir 0,122 ml temperatūroje sulforūgšties nukris iki ekstrahuojama DChM, išgarinamas DChM.
trietilamino į 3,4 ml DChM -70 C ir pridedama 0,294 ml trifluormetilanhidrido. Palaukiama, kol temperatūra kT, įpilama į praskiestą acto rūgštį, džiovinama natrio sulfatu, ir Likutis valomas du kartus chromatografijos būdu, eliuojant mišiniu: DChM:
etilacetatas (95/5; tūrio dalys), po to (99,5/0,5; tūrio dalys).
Gaunama m=90 mg.
Tlyd.=90°C.
BMR spektras:
- 0,4-1,2 m.d.: m: 7H: -CH2-CH2-CH3,
- 1,3-2,45 m.d.: m: 10H: CH2-CH2-CH2-CH3 ir ciklopentanas,
- 4,1-5 m.d.: m: 4H: N-CH2-C6H4- ir NH-CH2-CgH4-,
- 7,1-7,7 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai,
- 8,4 m.d.: s: 1H: NH.
Pavyzdys
2-n-butil-l-[ /2'-(N-hidroksiacetamid)-bifenil-4-il/metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
/1: R^-CO-NHOH, R2=H, R-,=n-C2H9,
CR4R5=ciklopentanas, X=0/
Junginys, gautas 2 pavyzdyje, atlaisvinamas iš trifluoracto rūgšties druskos, ekstrahuojant jį mišiniu etilacetatas-vanduo ir nustatant pH=6 prisotintu natrio hidrokarbonatu. Organinė fazė praplaunama natrio sulfatu, filtruojama ir koncentruojama, kol susidaro laisva bazė baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
450 mg šio junginio ištirpinama chloroforme, pridedama 860 mg tionilchlorido 0°C temperatūroje ir paliekama 2 vai kT maišant. Tirpalas koncentruojamas, o tionilchlorido pėdsakai pašalinami distiliuojant su toluenu. Tokiu būdu gautas rūgšties chloranhidridas DMFA tirpalo pavidalu lašinamas į tirpalą, kuriame yra 200 mg hidroksilamino chlorhidrato ir 700 ųL DIPEA 10 ml DMFA. Po 2 vai 0°C temperatūroje reakcijos terpė koncentruojama, ekstrahuojama 100 ml DChM ir 50 ml vandens. Nustatomas pH=7, organinė fazė ekstrahuojama, džiovinama natrio sulfatu. Nufiltravus tirpalas koncentruojamas. Gautas produktas perkristalinamas iš etilacetato-etilo eterio-heksano mišinio.
m=360 mg.
Tlyd.=85°C.
Pavyzdys
2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-ureidobifenil-4il)metil/-2-imidazolin-5-onas /1: R1=NHCONH2, R2=H, R3=n-C4H9, CR4R5=ciklopentanas,
X=0/
Šis junginys gaunamas B.B.Kobu et. ai ., Otg. Synth., 1957, 37, 52 aprašytu būdu iš 1-/(2’-aminobifenil-4il)-metil/-2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5ono, gauto 14 pavyzdyje A stadijoje.
g minėto junginio tirpinama 50 ml 6N chlorvandenilio rūgšties ir temperatūroje. ekstrahuoj ama hidrokarbonatu, veikiama kalio Reakcijos etilacetatu, izocianatu 1 vai. 5 C terpė koncentruojama, praplaunama natrio po to prisotintu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltruojama, ir tirpalas koncentruojamas, o gautas skystas aliejus valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolis (9/1; tūrio dalys).
m=600 mg
BMR spektras:
- 0,85 m.d.: t: 3H: CH2-CH3,
- 1,35 m.d.: sek: 2H: CH2-CH3,
- 1,6 m.d.: kV: 2H: ch2-ch2-ch3,
- 1,7-2 m.d . : m : 8H : ciklopentanas,
- 2,45 m.d. : t: 2H: ch2-ch2-ch2-ch3,
- 4,8 m.d.: s: 2H: -ch2-c6h4-,
- 6,05 m.d. : s: 2H: nh2,
- 7,8 m.d.: m: 9H: 8H aromatiniai+NHCO
20 ir 21 Pavyzdžiai
1-/(2'-karboksibifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas ir l-/(2'-Ncianokarboksiamidbifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas /1: R^CO-NH-CH, RZ=H, R3=n-C3H7,
CR4R5=ciklopentanas, X=0/
A/ Etilbutirimidato chlorhidratas:
NH //
CH3-CH2-CH2-C , HCl \
OC2H5
Šis junginys gaunamas Mc. Elvain /J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827/aprašytu būdu.
Į tirpalą, kuriame yra 10,6 g dujinio chloro vandenilio 20 ml bevandenio etanolio 0°C temperatūroje pridedama 23 ml butironitrilo, po to reakcijos terpė išlaikoma 4 paras 0°C temperatūroje ir supilama toje pačioje temperatūroje maišant susidariusios nuosėdos eteriu, po to vakuume laukiamo produkto.
200 ml bevandenio eterio;
filtruojamos, praplaunamos džiovinamos. Gaunama 25,8 g
B/ Etilbutirimidatas g imidato, gauto A stadijoje, ištirpinama 100 ml dichlormetano ir 50 ml vandens, pridedama 15 g kalio karbonato. Po dekantavimo dichlormetanas džiovinamas kalio karbonatu, po to nekaitinant išgarinamas iki sausumo.
C/ 1-aminocikloheksano karboksilines rūgšties etilo eteris
1-aminocikloheksano karboksilinė rūgštis yra komercinis produktas. 15 g šios rūgšties 0°C temperatūroje įdedama į tirpalą, kuriame yra 23 g dujinio chloro vandenilio ir 150 ml bevandenio etanolio. Kaitinama 5 valandas, lašant flegmai, po to reakcijos terpė koncentruojama iki sausumo ir ekstrahuojama eteriu. Gauta baltos spalvos kieta medžiaga filtruojama, praplaunama eteriu, po to tirpinama mišinyje, susidedančiame iš 300 ml eterio ir 100 ml vandens. Kalio karbonato tirpalu nustatomas pH=9. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Gaunama 14 g laukiamo produkto skysto aliejaus pavidalu.
D/ 2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas.
14 g produkto, gauto C stadijoje, tirpinama 200 ml ksi'leno, kuriame yra 0,6 ml acto rūgšties. Pridedama pusė kiekio imidato, gauto B stadijoje, ir kaitinama, kol susidaro flegma. Po pusantros valandos pridedama pusė kiekio likusios dalies imidato, o dar po 4 vai 15 paskutinis ketvirtis. Visas mišinys išlaikomas flegmos susidarymo temperatūroje 7 vai., tada reakcijos terpė išgarinama iki sausumo. Gauta kieta medžiaga ekstrahuojama heksanu, filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama.
Gaunama 10,3 g laukiamo imidazolinono.
Tlyd.=124-125°C.
· IR /CHC13/:
- 1715 cm’1: C=0,
- 1635 cm'1: C=N.
Pastaba: IR spektro juostų reikšmė rodo, kad junginys, esąs tirpale, yra 5-imidazolinonas.
E/ 2-n-propil-4-spirocikloheksan-l-/(2'-tret-butoksi35 karbonilbifenil-4-il)-metil/-2-imidazolin-5-onas.
L T 3376 B
Į suspensiją, kurioje yra 80% koncentracijos skystame aliejuje 0,24 g natrio hidrido 10 ml dimetilformamido, pridedama 970 mg imidazolinono, gauto D stadijoje. Maišoma 20 min azoto atmosferoje, tada per 5 min pridedama 1,91 g 4-brommetil-2’-tret-butoksikarbonilfenilo, gauto pagal paraišką Europos patentui Nr. 324 377. Reakcijos terpė maišoma 1 vai. Koncentruojama iki pusės tūrio vakuume ir ekstrahuojama 100 ml etilacetatu, po to 20 ml vandens. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Likutis valomas chromatografiškai, eliuojant mišiniu: etilacetatas-toluenas. Gaunama
2,10 g laukiamo produkto, vaško pavidalo medžiaga.
IR /CHC13/:
- 1705-1715 cm1: C=0, C=0 /esteris, imidazolinonas/,
- 1635 cm1: C=N.
BMR spektro analizė patvirtina struktūrą.
F/ 1-t (2'-karboksibifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas /20 pavyzdys/.
Mišinys, kuriame yra 11 ml dichlormetano ir 15 ml trifluoracto rūgšties, pridėjus 1,25 g tret-butilo esterio, gauto E stadijoje, maišomas 45 min. Sukoncentravus vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Susidariusi kieta medžiaga filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama. Gaunama 1,04 g baltos spalvos kieta medžiaga.
Tlyd =170-172°C.
BMR spektras:
- 7,10-7,80 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
- 4,90 m.d.: s: 2H: N-CH2-C6H4-,
- 2,45 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,40-1,80 m.d.: m: 12H: CH3-CH2-CH2- ir spirocikloheksanas,
- 0,90 m.d.: :3H: CH3-CH2-CH2-.
1,60 g anksčiau gauto trifluoracetato ištirpinama 150 ml etilacetato ir 20 ml vandens. Pridedama 1 N natrio hidroksido nustatyti pH=5,0. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Kietas likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, filtruojamas ir džiovinamas.
m=l,14 g
Tlyd =208-210°C.
G/ 1-/(2’-N-cianokarboksamidbifenil-4-il)-metil/-2propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas /21 pavyzdys/.
Į suspensiją, kurioje 5 ml DChM yra 300 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, pridedama 0,54 ml tionilchlorido. Po pusantros valandos reakcijos terpė koncentruojama vakuume, po to 2 kartus garinama su benzenu. Tokiu būdu gautas rūgšties chloridas tirpinamas 2 ml dioksano ir pridedamas prie 42 mg cianamido, ištirpinto 1 ml dioksano, kuriame yra 0,2 ml 10N natrio hidroksido. Po pusantros valandos reakcijos terpė praskiedžiama 150 ml etilacetato, 20 ml vandens ir acto rūgštimi nustatomas pH=5, organinė terpė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Likutis valomas chromatografijos būdu silicio oksidu, eliuojant mišiniu: chloroformas/ metanolis/ acto rūgštis (90/8/2; tūrio dalys). Gaunama 160 mg laukiamo produkto kietos medžiagos pavidalu.
IR /kVg/:
-2150 cm'1: C=N.
Masė-spektras: MH
BMR spektras:
- 7,20-7,70 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai
- 4,75 m.d.: s: 2H: N-CH2-C6H4-,
- 2,40 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,30-1, 80 m.d.: m: 12H: CH3-CH2-CH2· - ir
spirocikloheksanas.
- 0,85 ppm: t: 3H: CH -CH2-CH2-.
Pavyzdys
1-(/2'-N-(4'-karboksi-1,3-tiazol-2-ilacetamid) bifenil4-il)metil)-2-n-ipropil-4-spirocikloheksan-2imidazolin-5-onas.
/1: RX=CONH j--j COOH \ /
R?—H r R3—n-C3H7,
CR4R5=cikloheksanas, X=0/
Šis junginys gaunamas iš junginio, gauto 20 pavyzdyje.
2-Amino-4-etoksikarbonil-l,3-tiazol gaunamas B.
Plouvier. et. ai., J. Heterocycl. Chem. 1989, 26/ 6/, 1646 nurodytu būdu.
A/ l-{ /N-(4-karboetoksi)-l,3-tiazol-2-il-acetamido-2’bifenil-il-metil} -2-n-propil-4-spirocikloheksan-2imidazolin-5-onas.
Į tirpalą, kuriame yra 404 mg junginio, gauto 20 pavyzdyje, 190 mg 4 ml DChM ir 1 ml DMFA tiazolo darinio, pridedama 500 mg FBO ir 0,14 ml trietilamino. Maišoma 40 vai kT, po to 7 vai 50°C temperatūroje. Reakcijos terpė ekstrahuojama 50 ml etilacetato, 2 kartus praplaunama KHSO4-K2SO4 tirpalu, po to 2 kartus prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, po to 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus natrio sulfatu, organinė fazė koncentruojama vakuume, ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas - toluenas. Gaunama 120 mg laukiamo produkto.
TYyd =96-98°C.
B/ Prie 110 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje ir ištirpinto 1 ml metanolio ir 1 ml dioksano, pridedama 0,5 ml 2 N natrio hidroksido. Reakcijos terpė maišoma 35 minutes, po to praskiedžiama 2 ml vandens ir 60 ml etilacetato ir nustatomas pH=5, vandenilio rūgšties. Organinė praplaunama prisotintu natrio džiovinama natrio sulfatu, po Likutis ekstrahuojamas eteriu džiovinamas.
pridedant 1 N chloro fazė dekantuojama, chlorido tirpalu, to koncentruojama.
, filtruojamas ir m=100 mg.
Tlyd =145-148°C.
BMR spektras:
- 8,0 m.d.: s: 1H: H tiazolo 5 padėtyje,
- 7,1-7,7 m.d.: m: 8H: aromatiniai H,
- 4,7 m.d.: s: 2H: N-CH2-C6H4-,
- 2,25 m.d.: t: 2H: CH2-CH2-CH3,
- 1,2-1,8 m.d.: m: 12H: CH2-CH2-CH3 ir cikloheksanas,
- 0,85 m.d.: t: 3H: CH2-CH2-CH3.
Pavyzdys
2-n-butil-l-{ /2'-(2-cianoguanidinkarbonil) -bifenilil4 — i1)metil} -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
NH2 i
/ 1: R1=CONH-C=N-CN, R2=H, R3=n-C4H9,
CR4R5=ciklopentanas, X=0/
Junginio, sintetinto 2 pavyzdyje, chloranhidridas gaunamas šiuo būdu: 1 g junginio Įdedama į 20 ml DChM, pridedant 1,8 ml tionilchlorido ir maišoma 2 vai kT. Sukoncentravus reakcijos terpė ekstrahuojama benzenu, po to vėl koncentruojama. Išskirtas nevalytas produktas naudojamas toliau,
Jis sumaišomas su 417 mg dicianodiamidu, 0,5 ml 10 N natrio hidroksido, 0,5 ml vandens ir 10 ml dioksano, 5 vai. Reakcijos terpė etilacetatu, pridedant koncentruojama. Gaunamas po to maišant paliekama ekstrahuojama vandeniu ir kalio karbonatą, po to likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM metanolas (95/5; tūrio dalys). Išskiriama 100 mg laukiamo produkto.
Tlyd.=105 C.
Pavyzdys
4-benziliden-2-n-butil-l-/(2’karboksi) bifenil-4il)metil/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
/1: R1=CO2H, R2=H, R3=n-C4H9, R4R5= =CH-C6H5, X=0/
A/ 4-/l-benziliden-l-valerilaminometilamidometil/-2'bifenil-tret-butilkarboksilatas n=C4H9-CO-NH-C-CO-NH-CH2-C6H4II ch-c6h5
CO^tBu
Alfa-dehidro-/ L /-fenilalanino N-karboksianhidridas gaunamas R. Jacquier et ai. Tetrahedron Lett 1984, 25/26, P.2775 aprašytu būdu iš N-BOK-alfa-dehidro-/ L / -fenilalanino. Prie 430 mg šio junginio, ištirpinto 5 ml THF, pridedama 644 mg 4-aminometil-2'-bifenilkT tret-butil-karboksilato, 2 vai pridedama 1 ml metilortovalerato ir išgarinama vakuume iki sausumo nekaitinant. Likutis kaitinamas 3 valandas maišoma, po to
100°C temperatūroje, koncentruojamas vakuume, po to valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: heksanas-etilacetatas (4/1; tūrio dalys).
Gaunama 580 mg baltos spalvos kieta medžiaga.
Tlyd =154°C.
BMR spektras:
- 1,3 m.d.: s: 9H: tBu.
- 0,65 ‘m.d.: t: 3H: CH3-/nBu/,
- 2 m. d.: t: 2H : CH3-CH2-CH2-CH2
- 4,4 m.d.: d: 1H: CH2-NH,
- 8,8 m.d.: s: 1H: CH/=CH-C6H5/.
B/ 4-benziliden-2-n-butil-l-/(2'-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
Ištirpinama 440 mg junginio, gauto A stadijoje, 1 ml acto rūgšties ir kaitinama 30 min 100°C temperatūroje.
Išgarinama iki sausumo vakuume ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu:heksanas-etilacetatas (4/1; tūrio dalys). Gaunama 130 mg laukiamo produkto skysto aliejaus pavidalu.
BMR spektras:
- 4,9 m.d.: s: 2H: CH2 (N-CH2-C6H4-) .
C/ 100 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ištirpinama 1 ml DChM ir pridedama 1 ml trifluoracto rūgšties, po to paliekama maišant 40 min kT ir išgarinama vakuume. Ištraukiama keletą kartų DChM, po to išgarinama. Pridėjus etilo eterį, iškrinta baltos spalvos kietos nuosėdos.
m=101 mg
Tlyd =85°C.
Masė-spektras: M+: 439.
BMR spektras:
0,82 m.d. : t: 3H: CH3/nBu/,
1,3 m.d. : sek: 2H : CH3/CH2-,
1,6 m.d. : m: 2H: ch3-ch2-ch2-,
2,6 m.d. : t: 2H: ch3-ch2-ch2-ch2-,
- 4,82 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4-,
- 7,05 m.d.: s: 1H: =CH-C6H5,
- 7,20-8,2 m.d.: m: 13H:aromatiniai protonai
Pavyzdys
4-benziliden-l-/2'-karboksi)bifenil-4-il)metil/-2fenil-2-imidazolin-5-onas.
/1: R1=CO2H, R2=H, R3=C(SH5, R4R5= =CH-C6H5,
X=0/
A/ 4-benziliden-2-fenil-5-oksazolonas.
1.8 g hipuro rūgšties ir 0,4 g kalio bikarbonato ištirpinama 4 ml acto rūgšties anhidrido, keletą minučių kaitinama 50°C temperatūroje, po to atšaldoma iki kT ir pridedama 1,49 g benzaldehido. Išlaikoma 1 vai kT, tada pridedama 20 ml distiliuoto vandens 80°C temperatūroje. Kieta medžiaga, kuri iškrenta į nuosėdas, išspaudžiama, praplaunama vandeniu, etanoliu, po to džiovinama. Gaunama 1,24 g laukiamo produkto geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
Tlyd =215°C.
BMR spektras:
- 7,4 m.d.: s: 1H: CH-C6H5,
- 8,1-8,4 m.d.: m: 10H: aromatiniai protonai
B/ Tret-butil 4-/l-benzilamino-l-benzilidenmetilamidometil/bifenil-2’-karboksilatas
Mišinys, kuriame yra 500 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, 570 mg tret-butil 4-aminometilbifenil-2' karboksilato ir 10 ml piridino, kaitinamas 110°C temperatūroje 3 vai. Išgarinama vakuume, ekstrahuojama chloroformu, po to vėl išgarinama. Likutis valomas chromatografiniu būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: heksanas-etilacetatas (3/1, po to 2/1; tūrio dalys). Gaunama 106 mg laukiamo produkto geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
BMR spektras:
- 1,1 m.d.: s: 9H: tBu,
4,35 m.d.: t: 2H: -CH2-NH,
- 7,05-7,06 m.d.: m: 19H; aromatiniai protonai+C6H5-CH=,
- 8,65 m.d.: t: 1H: NH-CH2,
- 9,9 m.d.: s: 1H: NH-CH=.
Mišinys, kuriame yra 1,2 g 5 ml acto rūgšties junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ir 1,1 g šviežiai ištirpinto natrio acetato, kaitinamas 6 vai., lašant flegmai. Atšaldoma, po to netirpi medžiaga nusodinama, pridėjus chloroformo. Filtratas garinamas, o likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: chloroformas-metanolis (98/2; tūrio dalys). Gauta kieta medžiaga perkristalinama etilo eteryje.
m=692 mg
Tlyd =120°C.
BMR spektras:
- 4,95 m.d.: s: 2H: CH2-C6H4~,
- 7,1-8,3 m.d.: m; 19H: aromatiniai protonai=CH-C6H5.
ir 27 pavyzdžiai
2-n-butil-l-[ /2’-(2-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4il)metil] -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas /26 pavyzdys/ ir 2-n-butil-l-[ /2’-(l-metiltetrazol-5il)-bifenil-4-il) metil] -4-spirociklopentan-2imidazolin-5-onas /27 pavyzdys/.
500 mg junginio, gauto 5 pavyzdyje, ir 58 mg natrio hidrido maišoma 10 ml DMFA 30 minučių, po to pridedama 179 mg metil jodido ir 2 ml DMFA ir paliekama 4 vai kT maišant. Reakcijos terpė koncentruojama, ekstrahuojama vandeniu, po to ekstrahuojama etilacetatu. Džiovinama natrio sulfatu filtruojama ir išgarinamas tirpiklis. Likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: heksanetilacetatas: (6/4; tūrio dalys). Išskiriamos 2 frakcijos:
- 90 mg junginio pagal 26 pavyzdį,
- 184 mg junginio pagal 27 pavyzdį.
BMR spektras:
26 Pavyzdys:
- 0,7 m.d.: t: 3H: CH3-/nBu/,
- 1,2 m.d.: sek : 2H: CH3-CH2-,
- 1,4 m.d.: kv: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,5-1,9 m.d.: m; 8H: ciklopentanas,
- 2,25 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 4,15 m.d.: s: 3H: N-CH3,
- 4,6 m.d.; s: 2H: - N-CH2-C6H4-,
- 7 m.d.: AA', BB' sistema: 4H: CH2-C
- 7,3-7,75 m.d. : m: 4H: CH2-C6H4-C6H4-.
Pavyzdys:
0,7 m.d.: t: 3H: CH-/nBu/,
- 1,15 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,38 m.d.: kv: 2H: CH3-CH2-CH2-,
- 1,5-1,9 m.d.: m: 8H: ciklopentanas,
- 2,2 m.d.: t: 2H; CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 3,35 m. d.; s: 3H: N-CH3,
- 4,6 m.d.: s: 2H: -N-CH2-C6H4-, »
- 7 m.d.: AA', BB' sistema: 4H:N-CH2-C6H4-,
- 7,4-7,8 m. d.: m: 4H: CH2-C6H4-C6H4-.
Pavyzdys
2-n-butil-6-spirociklopentan-3-[ (2’—/ tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil] -4-/1H/-5,6-dihidro-4-pirimidinonas.
A/ Etilciklopentilidenacetatas.
g 80% natrio hidrido įdedama į 40 ml benzeno ir temperatūroje, žemesnėje negu 35°C, po lašą pridedama 57,1 ml trietilfosfonoacetato. KT išlaikoma 1 vai, tada pridedama po lašą 24,3 ml ciklopentanono. Kaitinama 65°C temperatūroje 15 min, po to atšaldoma iki kT ir paviršiuje susidaręs skystis dekantuoj amas. Pridedama 25 ml benzeno, 15 min kaitinama 65°C temperatūroje, atšaldoma, dekantuojama, po to atskiriamas paviršiuje plaukiantis skystis. Operacija dar kartą pakartojama. Išgarinus gautą skystį, gaunama 42 g laukiamo produkto, kuris distiliuojamas.
Tvlr =102JC/ll mm gyvsidabrio stulpelio.
m=22,8 mg.
B/ /l-aminociklopentil/-acetamidas.
Prie ankstesnėje stadijoje gauto 20 g etilciklopentilidenacetato pridedama 150 ml dujinio amoniako ir kaitinama 72 vai 150°C temperatūroje. Išgarinus gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM-metanolis20% amoniakas (90/10/1; tūrio dalys). Gautas produktas tirpinamas DChM, džiovinamas natrio sulfatu. Filtruojamas, išgarinamas DCHM ir gaunama 7,2 g laukiamo produkto.
C/ 2-n-butil-6-spirociklopentan-4—/1H/-5,6/dihidropirimidin-4-onas
Mišinys, kuriame yra 4,57 g / 1-aminociklopentil/acetamido, gauto ankstesnėje stadijoje, 25 ml metilortovalerato ir keletas lašų acto rūgšties, kaitinama 18 vai. 100°C temperatūroje. Išgarinus ortovalerato perteklių, likutis ekstrahuojamas etilacetato-natrio bikarbonato mišiniu, po to praplaunamas vandeniniu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM: metanolis (98/2; tūrio dalys).
m=5 g
- 0,75 m.d.: t: 3H: CH3-/nBu/,
- 1,2 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,3-1,8 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas,
- 2 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 2,15 m.d.: sek: 2H: CH2-CO,
- 9,95 m.d.:p.s.: 1H: NH.
Šis junginys yra tas, kuris gautas 10 pavyzdyje C stadij oje.
D/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil/ pirimidin-6-onas
327 g 80% natrio hidroksido 30-yje ml DMFA ir 1,5 g pirimidinono, gauto ankstesnėje stadijoje, maišoma 30 min azoto atmosferoje ir pridedama 5,27 g 4brommetil-2'-/trifenilmetil-tetrazol-5-il)bifenilo. Maišoma 4 vai kT, po to tirpikliai išgarinami, tada ekstrahuojama etilacetatu ir vandeniu, džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama. Gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas/heksanas (3/7; tūrio dalys).
m=3,2 g
E/ 3 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, įdedama į 15 ml metanolio ir atšaldoma vandens-ledo vonioje, pridedama 2,2 ml 4 N HC1 ir paliekama kT maišant 5 valandoms. Išgarinus ekstrahuojama etilacetatu ir vandeniu, po to pridedama natrio hidroksido, kad susidarytų šarminė terpė /pH=ll·/. Dekantuojama, vandens fazė praplaunama etilo eteriu ir toluenu, po to vėl eteriu. Po to nustatomas šios fazės pH=5 praskiesta chloro vandenilio rūgštimi, po to ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama ir koncentruojama. Gautas produktas valomas silicio okside, eliuojant mišiniu DChM-metanolis (93/5; tūrio dalys). Gaunama 800 mg laukiamo produkto.
BMR spektras:
- 0,85 m.d.: t: 3H:CH3-/nBu/.
- 1,30 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2~,
- 1,40-1, 95 m.d.: m: 10H: CH2-CH2-CH2-CH3 ir ciklopentanas,
2,30 m.d. : t: 2H:CH2-CH2-CH2-CH.
2.55 m.d. : s: 2H: CH2-CO,
4, 95 m.d. : s: 2HN-CH2-C6H4-,
7,05 m.d. : m: 4H: CH2-C6H4-,
7,55- -7, 82 m.d. . : m: 4H: CH2-C6H4
Pavyzdys
2-n-butil-3-/(2’-karboksibifenil-4-il)metil/-5spirociklopentan-5-lH/-5,6- -dihidropirimidin-4-ono trifluoracetatas.
A/ Etilo 1-cianociklopentankarboksilatas
Šis junginys gaunamas Helv. Chem. Actą, 1952, 35 /7/
2561, nurodytu būdu.
9,2 natrio ištirpinama 200 ml absoliutaus etanolio. Pusė susidariusio natrio etilato tirpalo kiekio supilama Į kolbą. Į likusią pusę sudedama 24,88 g etilcianoacetato ir kaitinama, kol susidaro flegma.
Į kitą kolbą pripilama 43,19 g 1,4-dibrombutano, 1 reakcijos terpę po lašą vienu metu pridedama natrio etilato ir 1,4-dibrombutano. Sudėjus viską į reakcijos terpę, 2 valandas šildoma lašant flegmai. Išgarinama, ekstrahuojant etilo eterio-vandems mišiniu, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama. Gautas produktas distiliuojamas 115-120°C temperatūroje 11 mm gyvsidabrio stulpelio slėgyje.
m=24 g.
B/ 1-etilo-l-aminometilciklopentankarboksilatas.
Šis junginys susidaro etilo 1-cianociklopentankarboksilato katalitinio hidrinimo metu.
g etilo 1-cianociklopentankarboksilato įdedama į 200 ml etanolio ir 10% amoniako ir hidrinama 80°C temperatūroje 72 vai 100 barų slėgyje panaudojant rodį aliuminio okside. Nufiltravus per celitą P ir išgarinus, likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolas-20% amoniakas (98/2/0,5; tūrio dalys).
m=12,8 g.
C/ 2-n-butil-5-spirociklopentan-4-/lH/-5,6-dihidropirimidin-4-onas.
Mišinys, kuriame yra 13,12 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ir 13,5 etilvalerimidato 100 ml ksileno, turinčio keletą lašų acto rūgšties, išlaikomas 13 vai. lašant flegmai. Reakcijos terpė išgarinama, ekstrahuojama etilacetatu ir 10% natrio karbonato tirpalu, po to džiovinama ir koncentruojama.
m=14 g.
T,yd. = 89-91°C
BMR spektras:
- 0,80 m.d.: t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,10-1,80 m.d.: m: 12H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas,
- 2,05 m.d.: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-,
- 3,20 m.d.: s: 2H: CH2 /pirimidinonas/,
- 10 m.d.: s: 1H: NH-CO.
D/ 2-n-butil-5-spirociklopentan-3-/(2'-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il)-metil/-4/lH/-5,6-dihidropirimidin-4-onas
500 mg produkto 40 ml DMFA, gauto ankstesnėje stadijoje, argono atmosferoje, esant 80% 115 g natrio hidrido skystame aliejuje maišoma kT pusę valandos. Pridedama 1,08 g 4-brommetil-2' tret-butoksikarbonilbifenilo ir išlaikoma 2 valandas maišant. Išgarinus likutis ekstrahuojamas etilacetato-vandens mišiniu, praplaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama, koncentruojama ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: etilacetatas-heksanas (3/7; tūrio dalys).
m=280 mg.
E/ Ištirpinama 250 mg tret-butilo esterio, gauto ankstesnėje stadijoje, 10 ml DChM. Atšaldoma vandensledo vonioje, po to pridedama 5 ml šaltos trifluoracto rūgšties ir paliekama 1 valandai šaltyje maišant, po to 1 valandai - kT. Išgarinama esant sumažintam slėgiui. Likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, po to išgarinamas.
Operacija pakartojama 3 kartus, po to garinama, likutis ekstrahuojamas heksanu, susidaro milteliai, to dekantuojama heksanu. Ekstrahuojama etilo eteriu, nuosėdos nufiltruojamos.
m=190 mg
Tlyd =153-155°C
BMR spektras:
- 0,85 m.d.: t: 3H: CH3/nBu/,
- 1,35 m.d.: sek: 2H: CH3-CH2-,
- 1,45-2,20 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas, ir
P° ir
- 2,80 m.d. : t: 2H: ch3-ch2-ch2-ch2-,
- 3, 80 m.d. : s: 2H: CH2- /pirimidinonas/,
- 5, 15 m.d. : s: 2H: n-ch2-,
7,25 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai lentelė
Pvz. Nr. Ri r3 CFUR5 Drus- ka _ o_ Tlyd. t C
30 CO2H n-C4H9 cikloheksanas TFK 172-174
31 co2ch3 n-C4H9 ciklopentanas — 86-87
32* co2h n-C4H9 C/CH3/C6H5 TFK 58-60
33 co2h n-C4H9 c/c2h5/2 TFK 82-84
34 co2h4 n-C3H7 ciklopentanas TFK 164
35 /**/ n-C4H9 ciklopentanas — 163-164
36 co2h c6h5 ciklopentanas TFK 178
37 co2h n-C4H9 ciklopentanas TFK 160-162
38 co2h ch3 ciklopentanas TFK 140
39 co2h n-C4H9 ciklopropanas — 204-205
40 tetrazol-5-il -Oį<H2-CH=CH2 ciklopentanas — 110
41 -tetrazol-5-il n-C4H9 cikloheksanas — 130
42 -tetrazol-5-il n-C3H7 cikloheksanas — 141
43 OO2H ciklopentilas ei klopentanas TFK 82-88
44 co2h n-C4H11 ciklopentanas TFK 151
45 co2h ch2-c6h6 ciklopentanas TFK 88
46 co2h H ciklopentanas — 230
47 co2h n-C4H9 ciklobutanas TFK 178
48 oo2h n-C4H9 ciklododekanas TFK 130-135
49 oo2h n-C4H9 2-adaman t ama s TFK 164-166
50 co2h n-C4H9 /4-fenil/- cikloheksanas TFK 155-157
Pvz. Ri r3 CR^Rį Drus- Tlyd./C
Nr. ka
51 CO2H n-C4H9 /4-metil/- TFK 198-200
cikloheksanas
52 oo2h n-C4H9 /N-acetii/-4- TFK 90-95
piperidin
53 co2h C3H7 ciklopentanas — 141-143
54* 002H n C4H9
55* 00,H n-C4H9
CF« CF3 — 'Cl
TFK
207-209
105
OO,H n-C4H9
C02H
CO2H
CHS
yCO
CF.,
TFK 95-105
TFK 125-135
TFK 85-90 šių junginių anglis yra asimetrinė, ir jie išskiriami optinių izomerų mišinio pavidalu.
R^H ir R2=CO2H.

Claims (21)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS kurioje:
    -Rx ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir, nepriklausomai vienas nuo kito, kiekvienas jų yra arba vandenilis arba grupė, parinkta iš alkilo Cx-C6, Cx-C4-alkoksilo, amino, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurio alkoksigrupė yra Cx-C4 tipo, ciano, tetrazolino, metiltetrazolino, metilsulfanilamino, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cianoacetamido, N-hidroksiacetamido, N-[ (4-karboksi)-1,3tiazol-2-il]acetamido, ureido, 2-cianoguanidinkarbonilo, 2-cianoguanidinmetilo, imidazol-l-ilkarbonilo, 3-ciano-2-metilizotioureidmetilo grupių, tuo atveju, jei mažiausiai bent vienas pakaitų Rx ir R2 skiriasi nuo vandenilio;
    -R3 yra vandenilis, alkilas Cx-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra vieną arba keletą kartų nepakeistos arba pakeistos halogeno atomu, alkilu Cx-C6, halogenalkilu Cx-C4, polihalogenalkilu Cx-C4, hidroksilu arba alkoksigrupė Cx-C4;
    -R4 ir R5 kiekvienas, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas C^-Cg, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo C1-C4, hidroksilo, alkoksigrupių C^-Cį;
    -arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, kurios formulė =CR7R8, ir R7 yra vandenilis, alkilas C3-C4 arba fenilas, Re yra alkilas 07-Ο4 arba fenilas;
    -arba R4 ir R5, kartu sujungti, yra arba grupė, kurios formulė (CH2)n, arba grupė, turinti formulę (CH2)p γ (CH2)q, kur gama yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu C7-C4, fenilu arba fenilalkilu, turinčiu alkilą C1-C3 tipo, arba grupe N-Rę, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C3-C4 tipo, fenilalkilas, kurio alkilas yra C7C3 tipo, alkilkarbonilas halogenalkilkarbonilas
    Ci-C4, polihalogenalkilkarbonilas C1-C4, benzoilas, alfa-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5, kartu su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro indaną arba adamantaną;
    -p+q=m;
    -n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11; -m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5; -X yra deguonies atomas arba sieros atomas; -Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus
    nuliui, o kitas yra vienetas; arba jo druska.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra orto-padėtyje ir yra karboksigrupė arba tetrazolo grupė, o R2 yra vandenilis.
  3. 3. Junginys pagal vieną iš 1 ir 2 punktų, besiskiriantis tuo, kad R4 ir R5 su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro ciklopentaną arba cikloheksaną.
  4. 4. Junginys pagal vieną iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 yra linijinė alkilo grupė C!-c6.
  5. 5. Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad X yra deguonis.
  6. 6. Junginys pagal vieną iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad Z=t=0.
  7. 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-[ { 2'(tetrazol-5-il)bifenil-4-il} metil] -2-imidazolin-5-onas arba viena jo druskų su rūgštimi arba bazėmis.
  8. 8. I formulės junginio pagal vieną iš 1-7 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:
    ai) vykdo heterociklinio darinio, turinčio formulę:
    H kurioje Z, t, R3, R4 ir R5 reikšmės yra tokios pat, kaip ir (I) junginio pagal 1 punktą, reakciją su (bifenil-4il)metilo dariniu, kurio formulė:
    kurioje Hal yra halogeno atomas, o R'y ir R’2 yra 5 atitinkamai arba Rx ir R2, arba grupuotė - Rx ir
    R2 pirmtakas;
    bl) jeigu reikalinga, tokiu būdu gautą junginį, kurio formulė:
    10 veikia Lawesson reagentu: 2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu;
    cl) junginio, gauto ai) ir bl) stadijose, kurio formulė:
    kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, grupes R'y ir R'2 pakeičia atitinkamai grupėmis Ry ir/arba R, norint gauti (I) junginį.
  9. 9. (I) formulės junginio pagal vieną iš 1-7 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad a2) amino rūgštis, kurios formulė:
    e/ (pJ*
    COCH kurioje Z, t, R4 ir R5 reikšmės yra tokios pat, kaip nurodyta (I) junginiui pagal 1 punktą, ir kurioje
  10. 10 aminogrupė apsaugota Pr grupe, reaguoja su (bifenil-4il)metilamino dariniu, turinčiu formulę:
    kurioje R'y ir R'2 yra atitinkamai arba Ry ir R2, arba grupuotė - R, ir R2 pirmtakas;
    100 b2) pašalinus nuo aminogrupės apsauginę grupę, nurodytu būdu gautą junginį, turintį formulę:
    po to veikia ortorūgšties alkilo esteriu, kurio formulė R3C(OR)3 (10), kurioje R3 reikšmės yra tokios, kokios
    5 nurodytos (I) junginiui pagal 1 punktą, o R yra alkilas Ci-C4;
    c2) esant būtinumui, tokiu būdu gautą junginį, turintį formulę:
    10 veikia Lawesson reagentu: 2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu;
    d2) tokiu būdu b2 arba c2 stadijose gautą jungini, kurio formulė:
    101 po to veikia sąlygose, tinkančiose (I) junginio gavimui, paverčiant R’2 ir/arba R’x grupes atitinkamai R2 ir/arba Rx grupėmis.
    10. (I) formulės junginio pagal besiskiriantis tuo,
    6 punktą gavimo būdas, kad:
    a3) imidazolo darinį, turintį formulę kurioje R3, R4, Rs reikšmės yra tokios, kokios nurodytos (I) junginiui pagal 1 punktą, veikia (bifenil-4il)metilo dariniu, kurio formulė ir kurioje Hal yra halogeno atomas, atitinkamai arba Rx ir R2 arba R2 pirmtakas, esant deguoniui o R\ ir R'2 yra grupuotė -Rx ir ir veikiant ultravioletiniais spinduliais šarminėje aplinkoje.
    b3) esant būtinumui, tokiu budu gautą junginį, kurio formulė:
    102 veikia Lawesson reagentu: 2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3ditia-2,4-difosfenat-2,4-disulfidu;
    c3) tokiu būdu b3) ir c3) stadijose gautą junginį, 5 kurio formulė:
    po to veikia tokiose sąlygose, kurios tinkamos (I) junginio gavimui, paverčiant R'į ir/arba R'2 grupes atitinkamai Rj ir/ arba R2 grupėmis.
    10
  11. 11. Tarpiniai junginiai, turintys formulę:
    kurioje:
    103
    - R3 yra vandenilis, alkilas C1-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas Cx-C3tipo, fenilalkenilas, turintis alkenilą C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomais, alkilu C-^-Cą, hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4;
    - R4 ir R5 kiekvienas, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas C^-Cg, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iŠ perfluoralkilo C1-C4, hidroksilo, alkoksigrupės Cj^-Cą;
    - arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, turinčią formulę =CR7R8, kurioje R7 yra vandenilis, alkilas C7-C4 arba fenilas, o R8 yra alkilas C1-C4 arba fenilas;
    - arba R4 ir Rs, sujungti kartu, yra arba grupė, kurios formulė (CH2)n, arba grupė, turinti formulę (CH2)p γ (CH2)q, kurioje γ yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu Cx-C4, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra C1-C3 tipo, arba grupe N-RĄ, kurije R6 yra vandenilis, alkilasC1-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra CxC3 tipo, alkilkarbonilas C7-C4, halogenalkilkarbonilas Cx-C4, polihalogenalkilkarbonilas C^Cą, benzoilas, alfa-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5 kartu su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro indaną arba adamantaną;
    - p+q=m;
    - n yra svekas skaičius nuo 2 iki 4;
    104
    - m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5;
    - X yra deguonies atomas arba sieros atomas;
    - Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui, apribojant tuo, kad:
    - jeigu Z ir t lygūs nuliui, o X yra deguonies atomas, tai R4 ir R5 nėra:
    - alkilas Cj-Cg, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra Cx-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo C1-C4, hidroksilo, alkoksigrupės C^C^;
    arba R4 ir R5, sujungti kartu, nėra N-R6 grupė, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C1-C4, fenilalkilas, turintis tipo alkilą;
    - n nėra 6; arba kai R3 yra pakeistas fenilas, o R4 ir R5 kartu nėra (CH2)n grupė, kurioje n yra tarp 3 ir 5;
    - o kai Z=1, ir R3 yra fenilas, tai R4 ir R5, kiekvienas jų, nėra metilas.
  12. 12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
    π (II')
    105 kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas Cx-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais; alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra CL-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C7-C4, halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu C^-C^, hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4.
  13. 13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
    (II) kurioje R3, R4, R5 ir X reikšmės tokios, kaip nurodytos aukščiau (11) junginiui pagal 10 punktą.
  14. 14. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
    (II ’) kurioje
    R3 yra vandenilis, alkilas C^-Cg, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra Ο7-Ο3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų
    106 halogeno atomu, alkilu C^-Cą, halogenalkilu C^-C^, polihalogenalkilu C^C,,, hidroksilu arba alkoksigrupe
    Οχ-C,;
    - R4 ir Rs kiekvienas, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas Cj^-Cg, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra C1-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo Cx-C4, hidroksilo, alkoksigrupių Ο4-Ο4;
    arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, turinčią formulę =CR7R8, kurioje R7 yra vandenilis, alkilas C^-C, arba fenilas, o R8 yra alkilas C1-C4 arba fenilas;
    - arba R4 ir R5, kartu sujungti, sudaro arba grupę, kurios formulė (CH2)n, arba grupę, turinčią formulę (CH2)p γ (CH2)q, kurioje γ yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu C-į-Cą, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra Cx-C3 tipo, arba grupė N-R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas Cj-C^, fenilalkilas, kurio alkilas yra CxC3 tipo, alkilkarbonilas C^-C^, halogenalkilkarbonilas Ci-C4, polihalogenalkilkarbonilas C4-C4, benzoilas, alfa-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5, kartu su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro indaną arba adamantaną;
    - p+q=m;
    - n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 11;
    - m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5;
    107
    - X yra deguonies atomas arba sieros atomas, apribojant tuo, kad R3 nėra fenilas, kai R4 ir R5 kiekvienas yra metilas.
  15. 15. Junginio pagal vieną iš 11-14 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
    - junginį, kurio formulė:
    r4-^^ ^•(CH2) zcoa r5-^^ ^(CH2)tNH2 13 ir kurioje R4 ir R5 reikšmės yra tokios, kokios buvo nurodytos anksčiau (11) junginiui pagal 10 punktą, o A yra OH, NH2 arba OR', be to, R' yra vandenilis arba
    alkilas C^-Czį, veikia junginiu, turinčiu formulę:
    R3-B, 14 kurioje R3 reikšmės tokios, kaip nurodytos aukščiau (11) junginiui pagal 10 punktą, o B yra:
    - grupė C(OR)3;
    - grupė C
    ZH \ OR
    - arba grupė COHal;
    be to, R yra alkilas C^-Cų, o Hal yra halogeno atomas, tinkamesnis chloras;
    - po to, esant būtinumui, tokiu būdu gautą junginį veikia Lawesson reagentu: 2,4-bis-(4-metoksifenil)-1,3ditia-2,4-difosfatan-2,4-disulfidu.
    108
  16. 16. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad kaip aktyvi medžiaga į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų.
  17. 17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su beta-blokuoj ančių junginiu.
  18. 18. Farmacinė kompozicija, besisirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su diuretiku.
  19. 19. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su nesteroidiniu priešuždegiminiu junginiu.
  20. 20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su kalcio antagonistu.
  21. 21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su trankvilizatoriumi.
LTIP586A 1990-03-20 1993-05-31 N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition LT3376B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP586A LTIP586A (en) 1994-12-27
LT3376B true LT3376B (en) 1995-08-25

Family

ID=9394923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP586A LT3376B (en) 1990-03-20 1993-05-31 N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition

Country Status (3)

Country Link
FR (1) FR2659967B1 (lt)
LT (1) LT3376B (lt)
ZA (1) ZA912072B (lt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL P. CAVA, MATTHEW I. LEVINSON: "Thionation reactions of lawessons reagents", TETRAHEDRON, 1985, pages 5061 - 5087, XP026645720, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(01)96753-5

Also Published As

Publication number Publication date
ZA912072B (en) 1992-03-25
FR2659967A1 (fr) 1991-09-27
LTIP586A (en) 1994-12-27
FR2659967B1 (fr) 1992-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
US5183899A (en) Pyrazole derivative
JPH07215947A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
JPH05186431A (ja) Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物
CA2286870C (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
SK283463B6 (sk) Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
EP0358903A2 (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA04005999A (es) Derivado de piperazina.
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US4945096A (en) Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
AU2008320718A1 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
LT3148B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
JP2011505334A (ja) 新規化合物
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
JPH09268172A (ja) 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Free format text: SANOFI,32-34 RUE MARBEUF, 75008 PARIS,FR,19970918

PC9A Transfer of patents

Free format text: SANOFI-SYNTHELABO, 174 AVENUE DE FRANCE, 75013 PARIS,FR, 0000515,

PC9A Transfer of patents

Owner name: YARA INTERNATIONAL ASA, NO

Effective date: 20041213

Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR

Effective date: 20041213

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130531