LT3216B - Contrast agent - Google Patents

Contrast agent Download PDF

Info

Publication number
LT3216B
LT3216B LTIP391A LTIP391A LT3216B LT 3216 B LT3216 B LT 3216B LT IP391 A LTIP391 A LT IP391A LT IP391 A LTIP391 A LT IP391A LT 3216 B LT3216 B LT 3216B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
polymer
contrast agent
mmol
added
group
Prior art date
Application number
LTIP391A
Other languages
English (en)
Inventor
Jo Klaveness
Keith Redford
Pal Rongved
Jan Solberg
Per Strande
Unni Nordby Wiggen
Original Assignee
Nycomed Imaging As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Imaging As filed Critical Nycomed Imaging As
Publication of LTIP391A publication Critical patent/LTIP391A/xx
Publication of LT3216B publication Critical patent/LT3216B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1857—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. PLGA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujoms kontrastinėms medžiagoms, tiksliau, naujoms dujų turinčioms arba dujas generuojančioms kontrastinėms medžiagoms, naudojamoms diagnostiniame atvaizdavime.
Gerai žinoma, kad ultragarsinis atvaizdavimas yra potencialiai naudinga diagnostinė priemonė, pvz., kraujagyslių sistemos (ypač kardiografijoje) ir audinių kraujagyslių tinklo mikrocirkuliacinės dalies tyrimuose. Įvairiausios kontrastinės medžiagos buvo pasiūlytos taip gautų akustinių vaizdų sustiprinimui, įskaitant kietų dalelių suspensijas, skystų lašelių emulsijas, dujų burbulėlius ir dujų arba skysčių kapsules. Apskritai yra priimta, kad mažo tankio kontrastinės medžiagos, kurios yra lengvai suspaudžiamos, yra ypač efektyvios jų generuojamo akustinio atspindėto išsklaidymo požiūriu, ir todėl buvo parodytas didelis susidomėjimas dujų turinčių arba dujas generuojančių sistemų paruošimu.
Pradiniai tyrimai, apimantys laisvus dujų burbulėlius, generuotus organizme fiziologiškai priimtinų medžiagų injekcija į širdį, parodė potencialų tokių burbulėlių, kaip kontrastinių medžiagų, efektyvumą elektrokardiografijoje; tačiau tokie metodai praktikoje yra smarkiai apriboti trumpo laisvų burbulėlių išlikimo. Todėl buvo susidomėta dujų burbulėlių stabilizavimo metodais elektrokardiografijai ir kitiems tyrimams, pvz., panaudojant emulgatorius, aliejus, tirštintojus arba cukrų, arba supakuojant ar apvelkant dujas ar jų pirmtaką įvairiose polimerinėse sistemose, kokie yra, pvz., poringos dujų turinčios polimerinės mikrodalelės arba dujų mikrobalionai, apvilkti polimeriniais apvalkalais.
Taip, pvz., WO 80/02365 atskleidžia želatina apvilktus dujų mikroburbulėlius ultragarsinių vaizdų sustipriLT 3216 B nimui. Tačiau tokie mikroburbulėliai nėra atitinkamai stabilūs tinkamuose naudojimui elektrokardiografijoje 4 išmatavimuose (1-10 μιη), atsižvelgiant į apvelkančios plėvelės ypatingą plonumą. *
US-A-4774958 atskleidžia mikroburbulėlių dispersijų, stabilizuotų apvelkant denatūruotu proteinu, pvz., žmogaus serumo albuminu, panaudojimą. Tokios sistemos leidžia mikroburbulėlių sistemų, turinčių, pvz., 2-5 ųm dydį, gamybą, bet dar neduoda efektyvaus kairės širdies pusės ir miokardo infarkto regimojo vaizdo. Tokių proteino darinių panaudojimas gali taip pat sudaryti sunkumų dėl potencialių alerginių reakcijų.
»
EP-A-0327490 atskleidžia, tarp kitų, ultragarso ·, kontrastines medžiagas, susidedančias iš mikrodalelių * sintetinio biosuskaldomo polimero, turinčio laisvo pavidalo arba junginio pavidalo dujų ar lakaus skysčio (t.y. turinčio virimo temperatūrą žemiau 60°C) . Būdingi sintetiniai biosuskaldomi polimerai apima hidroksi karboninių rūgščių poliesterius, polialkilo cianoakrilatus, poliamino rūgštis, poliamidus, poliakriluotus sacharidus ir poliortoesterius.
Panašūs suskaldomi mikrodalelių polimerai, sudaryti polimerizuotų aldehidų pagrindu, yra aprašyti, EP-A0441468, tuo tarpu sistemos, besiremiančios smulkių dalelių poli (aminorūgšties) - poli (ciklinio imido) dariniais, yra aprašyti EP-A-0458079. “
EP-A-0458745 atskleidžia oro arba dujų pripildytus 1 mikrobalionus, kuriuose apvelkanti medžiaga yra deformuojamas ir elastingas paviršiuje išdėstytas polimeras, kuris geriau yra biosuskaldomas, kaip pavyzdžius įjungiant polisacharidus, poliamino rūgštis, polilaktidus, poliglikolidus, laktido/laktono kopolimerus, polipeptidus, proteinus, poliortoesterius, polidioksaLT 3216 B ik noną, ροΐί-β-aminoketonus, polifosfazenus, polianhidridus ir poli(alkilo cianakrilatus). Mikrobalionai yra paprastai gaunami emulsiniais būdais, vedančiais į polimero išsidėstymą apie lakaus skysčio, kuris paskui išgarinamas, lašelius.
W0 91/12823 yra aprašytos ultragarso kontrastinės medžiagos, susidedančios iš dujų arba garų pripildytų polimero mikrokapsulių; tinkamesni polimerai apima netirpius proteinus, tokius kaip denatūruotas albuminas. Mikrokapsulės gali būti paruoštos, sudarant proteino apdangalą apie kietą arba skystą šerdį (pvz., būdais, naudojančiais paprastą arba sudėtinę koacervaciją, dvigubą emulsiją ar tirpumo minimizaciją izoelektriniame taške), sutvirtinant apdangalą (cheminiu apdorojimu arba šildant) ir pašalinant šerdi (pvz., sublimacija arba garinimu). Dvigubos emulsijos būdų panaudojimas duos mikrokapsulės, turinčias korinę struktūrą su daugkartinėmis dujų ar garų pripildytomis kameromis.
Dujų turinčios kontrastinės terpės yra taip pat žinomos kaip efektyvios magnetinio rezonanso (MR) atvaizdavime, pvz., kaip jautrumo kontrastinės medžiagos, kurios mažina MR signalo intensyvumą. Deguonies turinčios kontrastinės terpės taip pat yra potencialiai naudingos paramagnetinio MR kontrastinės medžiagos.
Be to, rentgeno spindulių atvaizdavimo srityje buvo pastebėta, kad dujos, tokios kaip anglies dioksidas, gali būti naudojamos kaip neigiamos oralinės kontrastinės medžiagos.
Visuotinai pripažinta, kad kontrastinės medžiagos polimerų pagrindu turėtų būti biosuskaldomos tam, kad palengvintų jų galutinį pašalinimą arba juos lengviau absorbuotų tiriamas subjektas. Tačiau mažai dėmesio buvo skirta specifiniam polimerų sudarymui, kad būtų maksimizuotas šis objektyvus pasitikėjimas, paprastai ' paremtas būdingu nors lėtu polimerų, tokių kaip poliesteriai, polianhidridai, polikarbonatai, poliami- <· dai ir poliuretanai, biosuskaldomumu, kuris iš principo gaunamas dėl esterio, amido arba uretano grupių jautrumo fermentinei hidrolizei.
Viena išimtis yra EP-A-0458745, kur siūloma naudoti kaip ultragarso kontrastines medžiagas, tarp kitų, specifinę esterifikuotų, polipeptidinių darinių klasę, kuri rodo kontroliuojamą biosuskaldomumą. Šie polimerai, kurie yra aprašyti EP-A-0130935 kaip ilgalaikio atpalaidavimo nešėjai vaistams, susideda iš junginių, aprašomų formule.
-NH-CH-CO)X(CH2) y-COO-CRaRb-OCC-Rc (kurioje Ra ir Rb yra alkilo grupės arba vandenilio atomai ir Rc yra paprastai pakeista alifatinė ar aromatinė grupė, arba Rb yra vandenilio atomas ar alkilo grupė ir Ra bei Rc kartu sudaro dvivalentę grupę, tokią kaip dimetileno, vinileno ar fenileno grupė, y yra 1 arba 2, ir x yra toks, kad polimero molekulinė masė yra ne mažesnė kaip 5000), ir jų kopolimerų su kitomis poli(aminorūgštimis). Nurodoma, kad pirmas žingsnis į tokių polimerų biosuskaidymą turėtų būti šoninės grandinės metileno diesterio grupių suskaldymas, kad būtų gauti polimerai, turintys elementus, aprašomus formule
-(NH-CH-CO)(CH2) y-COOH
Yra tvirtinama, kad tokie polimerai toliau bus skaldomi peptidaze iki jų komponentinės aminorūgšties(čių), kuri gali būti absorbuota šeimininko, kuriam ši polimero/ vaisto kombinacija buvo paskirta, būdingai lėtai. Be to, peptidų struktūros gali sukelti alergines reakcijas.
Tuo būdu, išlieka kontrastinių medžiagų polimerų pagrindų, kurios jungtų gerą saugojimo stabilumą, stabilumą įvedus į organizmą, kraujotakos ratams injekcijų geriau bent keliems į širdį atveju, ir atitinkamai greitą biosuskaldymą, reikalingumas.
Šis išradimas remiasi mūsų išradimais, kad šie tikslai gali būti pasiekti, gaunant, kontrastines medžiagas polimerų pagrindu, kur šie polimerai turi metileno diesterio grupes, aprašomas (I) formule i-CO-O-C (RV)-O-COf (I), (kurioje R1 ir R2 kiekvienas yra vandenilio atomas arba prie anglies prijungta vienvalentė organinė grupė arba R ir R kartu sudaro prie anglies prijungtą dvivalentę organinę grupę). Tokie elementai yra ypač greitai suskaldomi paprastais esterazės fermentais, bet yra stabilūs, nesant fermentų. Jie gali būti prijungti ne tik prie anglies prijungtų organinių grupių, kaip paprastuose karboksilato esteriuose, bet taip pat prie -O- atomų, kaip karbonato esteriuose.
Šio tipo polimerai ir įvairūs jų sintezės būdai yra aprašyti ir įeina į išradimo apibrėžtį mūsų pateiktame WO 92/04392, kurio turinys čia yra cituojamas. (I) formulės elementai tuose polimeruose gali, pvz., būti polimero pagrinde, arba kaip pasikartojantys elementai, arba kaip jungiantys elementai tarp polimero dalių, arba gali būti skersiniu ryšiu jungiančiose grupėse tarp polimero grandinių.
Kita šio tipo polimerų klasė ir jų sintezės būdai yra ·* aprašyti ir įtraukti į apibrėžtį ta pačia data pateiktame pritaikyme, ir ten įeina neskersinio ryšio polimerai, silpnai tirpstantys arba netirpūs vandenyje, turintys nepolipeptidinio polimero pagrindą, nešantį šonines grandines, bent kai kurioms iš minėtų šoninių grandinių turint lipofilines dalis, prijungtas prie polimero pagrindo (I) formulės metileno diesterio elementais, kur minėtos lipofilinės dalys yra biosuskaldomos, kad duotų vandenyje tirpų polimerą.
Ir taip, pagal vieną šio išradimo aspektą čia pateikiamos kontrastinės medžiagos, susidedančios iš <
dujų turinčių arba dujas generuojančių polimero mikrodalelių ir/arba mikrobalionų, besiskiriančių tuo, kad polimeras yra biosuskaldomas polimeras, turintis (II) formulės elementus f (0^-00-0-0^^)-0-00-(0)^ (II), kurioje R1 ir R2 yra apibrėžti aukščiau, o m ir n, kurie gali būti tokie patys arba skirtingi, kiekvienas yra nulis arba vienetas.
Polimerai, turintys elementaus pagal (II) formulę, kurioje vienas arba abu m ir n yra 1, t.y. turintys karbonato esterio grupes, anksčiau nebuvo pasiūlyti, išskyrus W0 92/04392, cituotą aukščiau, ir gali būti * ypač greitai biosuskaldomi kai kuriais atvejais.
Polimerai, turintys polipeptidinį pagrindą, gali duoti nepageidaujamas alergines reakcijas, ir apskritai tinkamesni yra nepolipeptidiniai polimerai.
Polimerai, naudingai panaudojami pagal· šį išradimą, gali turėti elementus pagal (III) formulę f (O) m-CO-O-C (R4R2)-O~CO-(O) n-R3f (III),
2 kurioje R , R , m ir n turi aukščiau apibrėžtas reikšmes ir R3 yra dvivalentė organinė grupė, t. y. prie anglies prijungta dvivalentė organinė grupė.
Tokie polimerai gali turėti daugybę elementų pagal (III) formulę, turinčią įvairias m, n, R , R ir R reikšmes, pvz., kaip blokiniuose kopolimeruose arba skiepytuose kopolimeruose. Diesteriniai junginiai gali pasirodyti kas intervalą per visą polimerą, pvz., kaip skersinio ryšio grupės, arba tarp kopolimero dalių, ir tuo atveju R bus polimerinė grupė. Alternatyviai ryšiai gali būti iš esmės per visą polimerą, ir tuo atveju tinkamesnė R3 bus mažesnės molekulinės masės grupė.
Ypač įdomūs (III) formulės elementai yra tie, kuriuose m yra 0 ir n yra 0 arba 1, t.y. dikarboksilato elementai pagal (IV) formulę f CO-O-C (R1R2) -O-CO-R3} (IV) , arba karboksilato-karbonato elementai pagal (V) formulę:
f CO-O-C (RrR2) -O-CO-O-R3f (V) .
R ir R gali, pvz., kiekvienas būti vandenilis arba prie anglies prijungta hidrokarbilo grupė ar heterociklinė grupė, pvz., turinti 1-20 anglies atomų, pvz., alifatinę grupė, tokia kaip alkilo arba alkenilo grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), cikloalkilo grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), arilalifatinė grupė, tokia kaip arilalkilo grupė (geriau turinti iki 20 anglies atomų), arilo grupė (geriau turinti iki 20 anglies atomų) arba heterociklinė grupė, turinti iki 20 anglies atomų ir vieną ar daugiau heteroatomų, parinktų iš O, S ir N.
Tokia hidrokarbilo arba heterociklinė grupė gali nešti vieną ar daugiau funkcionalinių grupių, tokių kaip halogeno atomai arba grupės pagal formules -NR4R5,
CONR4R5, -OR6, -SR6 ir -COOR7, kur R4 ir R5, kurie gali būti tie patys arba skirtingi, yra vandenilio atomai, acilo grupės, arba hidrokarbilo grupės, kaip apibrėžta
R ir R ; R yra vandenilio atomas arba acilo grupė, 12 7 arba grupė, apibrėžta R ar R , ir R yra vandenilio 12 12 atomas arba grupė, apibrėžta R ir R . Kur R ir R yra dvivalentė grupė, tai gali būti, pvz., alkilidenas, alkenilidenas, alkilenas arba alkenileno grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), kuri gali turėti vieną ar daugiau funkcionalinių grupių, kaip apibrėžta aukščiau.
Kaip apibrėžta aukščiau, (I) formulės diesterio grupės gali būti išskirtos plačiose grupių ribose. Kur reikalinga, kad polimeras suskiltų į santykinai trumpas dalis padėti biosuskaldymui, grupė R3, kuri skiria (II) formulės diesterio elementus, gali, pvz., būti alkileno arba alkenileno grupė (pvz., turinti iki 20, geriau iki anglies atomų), cikloalkileno grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), arilalkileno grupė (geriau turinti iki 20 anglies atomų ir galinti būti prijungta per arilo ir/arba alkilo dalis - tokios grupės apima, pvz., dvi arilo grupes, sujungtas alkileno grandine) arba heterociklinė grupė, turinti vieną ar daugiau heteroatomų, parinktų iš O, S ir N (geriau turinti iki anglies atomų). Grupė R3 gali turėti funkcionalines grupes, pvz., kaip nurodyta aukščiau R ir R , ir/arba . 3 .
pakaitalus, tokius kaip okso grupes; n, R grupių anglies grandines gali būti įterpti ir/arba jos gali būti užbaigtos heteroatomais, tokiais kaip O, N arba S, pvz., kartu su okso pakaitalais, kad būtų sudaryti junginiai, tokie kaip esteris, tioesteris arba amido grupės. Tam, kad būtų padidintas polimerų hidrofrliskumas, R gali susidėti iš vienos arba daugiau oksietileno ar poliokšietileno elementų rinkinių, arba/ir hidroksilo-pakeistų anglies grandinių rinkinių (pvz., kaip hidroksialkilo grupės arba cukraus grupės). Tokie elementų rinkiniai gali, pvz., būti prijungti per oksikarbonilo grupes, pvz., trumpų grandinių dikarboninių rūgščių grupėmis, tokiomis kaip oksalilas, malonilas, sukcinilas, gliutarilas arba adipoilas.
Kur grupe R susideda is polimerinės grupės, tai gali būti, pvz., poliamidas, poli(hidroksi rūgštis), poliesteris, polikarbonatas, polisacharidas, polioksietilenas, polioksietileno-polioksipropileno blokinis kopolimeras, polivinilo alkoholis arba eterio/alkoholio grupė.
Plati galimų grupių R1, R2 ir R3 sritis įgalina pritaikyti polimero hidrofobiškumą ir hidrofiiiškurną bet kokiam reikalingam panaudojimui. Ir taip, polimerai gali būti naudingai sudaryti, kad netirptų vandenyje, bet duotų vandenyje tirpius skilimo produktus fermentinėje hidrolizėje.
Esančios alifatinės grupės, pvz., R1 ir R2 gali būti linijinės arba šakotos, prisotintos arba neprisotintos, ir apima, pvz., alkilo ir alkenilo grupes, pvz., metilo, etilo, propilo, izopropilo butilo decilo arba aūlo grupes. Aralifatinės grupės apima (monokarbociklines arilo)- alkilo grupes, pvz., benzilo grupes. Arilo grupės apima mono- arba biciklines arilo grupes, pvz., fenilo, tolilo arba naftilo grupes. Heterociklinės grupės apima 5- arba 6-ių narių heterociklines grupes, geriau turinčias vieną heteroatomą, pvz., furilo, tienilo ar piridilo grupes. Halogeno atomo pakaitalai gali, pvz., būti chloras, bromas arba jodas.
Polimerų, turinčių (III) formulės elementus, biosuskaldymas apskritai vyks jungčių, jungiančių grupę -OC (R R)-O- prie gretimų karbonilo grupių, fermentiniu hidroliziniu skilimu, paprastai duodančiu aldehidą arba ketoną pagal formulę R -CO-R . Įsiterpiančios dalys sudarys skirtingus produktus priklausomai nuo to, ar m arba n yra nulis, ar 1. Kur m arba n yra nulis, hidrolizinis skilimas paprastai duoda karboksilo grupę; kur m ir n yrą 1, yra sudaroma hipotetinė karboninės rūgšties grupė -R3-O-COOH, kuri paprastai pašalina anglies ,dioksidą, kad būtų sudaryta grupė -R -OH. Tai gali būti naudinga, kur anglies dioksido atpalaidavimas yra fiziologiškai arba funkcionaliai reikalingas.
Kaip pažymėta aukščiau, (III) formulės elementai gali būti skirtingi to paties polimero viduje, t. y. polimerai gali būti kopolimerai, tokie kaip blokiniai arba graftkopolimerai. Polimerai gali būti kopolimerai, sudaryti su bionesuskaldomais monomerais; bionesuskaidomos dalys, pasiliekančios po fermentinio arba kitokio skilimo, turėtų būti priimtino dydžio, kad užtikrintų jų tirpumą vandenyje arba išsisklaidymą vandenyje, tuo būdu leistų greitą išsklaidymą arba pašalinimą; galima nagrinėti tokias bionesuskaidomas dalis kaip grupių R3 dalis (III) formulėje, kurios iš esmės jungia kartu (II) formulės biosuskaidomas grupes.
Polimerai gali būti linijiniai, šakoti arba skersinio ryšio. Šakotuose ir skersinio ryšio polimeruose apskritai naudojamos funkcionalinės grupės arba dvigubos jungtys jų monomerų grupėse R1, R2 arba R3. Gaunami skersinio ryšio arba šakoti polimerai, tuo būdu, turės kai kuriuos elementus pagal (III) formulę, kur R , R ir u
/arba R yra pakeisti skersinio ryšio arba šakotomis grandinėmis.
Apskritai kur anglies atomai, jungiantys grupes R3 prie (II) formulės grupių, yra chiraliniai, tinkamesnis chirališkumas yra tas, kuris randamas natūraliuose produktuose, kadangi skaldantys fermentai paprastai veiks tokias struktūras efektyviau.
Apskritai buvo pastebėta, kad skersinio ryšio biosuskaidomuose polimeruose skersinio ryšio segmentai dažnai skyla pirmiausiai, tuo atidengdami likusi tinklą fermentinei hidrolizei. Todėl ypač naudinga turėti (II) formulės grupes polimero skersinio ryšio grandinėse. Tuo būdu, viena galimybė yra transformuoti vandenyje tirpią ilgos grandinės natūralią arba sintetinę biologiškai nesuskaidomą ar lėtai suskaidomą medžiagą, pvz., polisacharidą arba oligosacharidą, arba trumpos grandinės poliakrilamidą į vandenyje netirpų pavidalą skersiniu ryšiu, panaudojant skersinio ryšio elementus, turinčius (II) formulės grupes. Tai gali minimizuoti galutinio produkto kainą, sumažinant santykinai brangių biosuskaidomų (II) formulės elementų kieki.
Blokiniai kopolimerai gali, pvz., turėti struktūrą
-E (O) h-CO-O-C (R1R2) -O-CO- (O) m-R3?qA (O)n-CO-O-C (R1R2) -O-CO- (O)m-R3rB, kurioje tinkami R , R , R , m ir n dydžiai yra tokie, kad pasikartojantys elementai blokuose A ir B yra skirtingi ir q bei r yra sveiki skaičiai, pvz., 10-20. Vienas ar daugiau tolesnių blokų gali būti prijungti prie tų, kurie parodyti aukščiau.
Polimerai, turintys (III) formulės elementus, kurie yra naudingi pagal šį išradimą, gali, pvz., būti gauti, kaip aprašyta aukščiau paminėtoje WO 92/04392 paraiškoje.
Kita polimerų, naudingų pagal šį išradimą, klasė turi elementus, aprašomus (VI) formule f Al· (L) j-(O)m-CO-O-C (RXRZ)-O-CO-(O) n-RJa (VI) , kurioje A yra pasikartojantis nepolipeptidinio polimero pagrindo grandinės elementas; L yra jungianti grupė; 1 1 · 2 yra nulis arba vienetas; m, n, R ir R yra tokie, kaip čia apibrėžta aukščiau; ir R3a yra lipofilinė organinė grupė, pvz., organinė grupė, kaip aukščiau apibrėžta R1 ir R2. Grupė A ir grupė L (kur yra) turėtų būti tokios, kad polimerinio suskaidymo produktai, gaunami iš metileno diesterio grupės bioskilimo, kurie būdingai turi elementus, aprašomus (VII) formule
Έ Af
(L)l- COOH (VII),
(kurioje A, L ir 1 yra kaip čia apibrėžta anksčiau),
kai m (VI) formulėje yra . nulis , ir elementus, aprašomus
formule 4 Ai
(L)x- OH (VIII),
(kurioje A, L ir 1 yra kaip čia apibrėžta anksčiau),
kai m (VI)-oje formulėje yra 1, yra tirpūs vandenyje.
Faktoriai, darantys įtaką šių polimerinio suskaidymo produktų tirpumui vandenyje, apima pasikartojančių elementų A ir bet kurių komonomero elementų, kurių gali būti, prigimtį, bet kurios jungiančios grupės L ilgį ir polimero visos grandinės ilgį.
Geriau, kai pasikartojantys elementai A ir bet kurie komonomero elementai yra santykinai trumpi, pvz., turintys iki 10, pvz., 1-6 anglies atomų ir į juos paprastai gali būti Įterpti vienas ar daugiau hetero atomų, parinktų iš deguonies, azoto ir sieros, ir/arba pakeisti vienu ar daugiau pakaitalų, susidedančių iš tokių heteroatomų (pvz., okso, hidroksilo ir amino grupėse). Kur hidrofilinės grupės yra įjungiamos pasikartojančiuose elementuose A ir/arba bet kuriuose komonomero elementuose, šių elementų dydžio nereikia riboti, ir tuo būdu galimi elementai apima polioksietileną (pvz., kaip metakrilo rūgšties polioksietileno esteriuose).
Bet kurios jungiančios grupės L yra geriau trumpos ir apima, pvz., Cx_3 alkileno grupes, tokias kaip metilenas, etilenas arba propilenas, paprastai prijungtas prie polimero pagrindo per ir/arba į kurias įterptos (kur tinka), pvz., oksi, karbonilo, oksikarbonilo, imino arba iminokarbonilo grupės. Kur yra poliarinės grupės, tokios kaip deguonies atomai arba imino grupės, jungiančios grupės gali būti ilgesnės be per didelio tirpumo vandenyje slopinimo. Tinkami polimerinio suskaidymo produktai, tuo būdu, apima, pvz., polivinilo alkoholį, poliakrilo rūgštį, polimetakrilo rūgštį, polihidroksialkilo akrilatus ir metakrilatus, tokius kaip poli(2-hidroksietilo akrilatas), polisacharidus, tokius kaip krakmolas ir dekstranas, poliesterius, polieterius, tokius kaip polioksietilenai ir polioksipropilenai, poliakrilamidus ir polimetakrilamidus, tokius kaip poli(N-hidroksialkil)akrilamidai ir metakrilamidai (pvz., poliN-(2hidroksipropil)metakrilamidas), poliamidus, poliureta nūs ir epoksipolimerus.
Apskritai biosuskaldomų polimerų polimerinio skilimo produktai, turintys (VI) formulės elementus, dėl jų tirpumo vandenyje patys gali nebūti biosuskaidomi; tuo būdu jie gali, pvz., būti poliviniliniai arba poliakriliniai. Todėl į išradimą įeina polimerų, turinčių (VI) formulės, kurioje A yra pasikartojantis poliolefino elementas, pvz., etilenas ar propilenas, elementų, panaudojimas. Bus suprantama, kad šio tipo polimerai gali būti paruošti laisvų radikalų polimerizacijos metodais santykinai lengvai ir ekonomiškai, skirtingai nuo, pvz., sudėtingesnių polipeptidinės sintezės būdų, reikalingų paruošti polimerus, aprašytus EP-A-0130935.
R1, R2 ir R3a (VI) formulės elementuose prigimtis ir dydis darys įtaką tiek lygiui, iki kurio tokie elementai padaromi lipofiliniais ir tuo būdu netirpūs vandenyje, tiek laipsniui, prie kurio šoninė grandinė yra biologiškai suskaldoma. Tuo būdu, didelės ir/arba masyvios grupės bus linkusios sumažinti biosuskaidomumą per erdvines kliūtis, tuo padidindamos polimero lipofiliškumą. Vienoje naudingoje šoninių grandinių klasėje kiekvienas iš R1 ir R2 yra parenkamas iš vandenilio atomų ir alkilo grupių, tokių kaip metilas, ir R3a yra žemesnio alkilo grupė, pvz., turinti bent 3 anglies atomus, kaip propilo ir butilo grupėse; tokios šoninės grandinės jungia esminius lipofiliškumo ir biosuskaldomumo laipsnius.
Suprantama, kad, pvz., linijiniai polimerai, turintys (VI) formulės elementus, gali parodyti padidintus apdorojamumo parametrus (pvz., tirpumą organiniuose tirpikliuose ir lydymąsi), palyginus su skersinio ryšio polimerais, pvz., turinčiais skersinio ryšio grupes, įjungiančias (II) formulės elementus. Tuo požiūriu jie taip pat gali būti kontrastu polimerams, aprašytiems
EP-A-0130935, kurie turi potencialų trūkumą, kad dėl aukšto vandenilio jungčių susidarymo lygio, parodyto polipeptiduose, jie bus linkę turėti santykinai aukštas lydymosi temperatūras, tokias, kad jie negali būti sulydomi be nepageidaujamo skilimo.
Polimerai, turintys (VI) formulės elementus, gali būti gauti bet kuriuo patogiu būdu, pvz., arba (A): iš anksto sudaryto vandenyje tirpaus polimero reakcija su reagentu, tarnaujančiu reikalingos lipofilinės grupės metileno diesterio šoninės grandinės įvedimui, arba (B): funkcionalinio monomero, kuris turi reikalingą lipofilinę metileno diesterio šoninę grandinę, polimerizacija.
(A) procesas gali būti atliktas, pvz., polimero, turinčio papildomas alkoholines hidroksilo grupes (pvz., polivinilo alkoholio, polihidroksialkilo akrilato ar metakrilato, arba polisacharido) reakcija su junginiu pagal (IX) formulę
X-CO-O-C (RXR2) -O-CO- (0) n-R3a (IX) r kurioje R1, R2, R3a ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ir X yra atskylanti grupė, tokia kaip halogeno atomas, pvz., fluoras, chloras, bromas arba jodas). (IX) formulės reagentai gali, pvz., būti gauti, kaip aprašyta Folkman and Lund, Synthesis, 1990, 1159. Tokios reakcijos, kurios duos polimerus, turinčius •elementus pagal (VI) formulę, kurioje m yra 1, yra patogiai atliekamos tirpale, pvz., tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, djalyvaujant silpnai nukleofilinei bazei, tokiai kaip ipiridinas. Katalitinis tretinio amino, tokio kaip 4-dimetilaminopiridinas, kiekis gali būti panaudotas ; taip pat. Polimero hidroksilo grupių, kurios yra veikiamos, kad susidarytų reikalingos lipofilinės metileno diesterio grupės, skaičius gali būti kontroliuojamas, tinkamai parenkant faktorius, tokius kaip reagentų kiekiai, reakcijos laikas ir temperatūros, kad būtų palaikomas galutinis lipofilizuoto polimero hidrofilinis-lipofilinis balansas. Produktas gali būti išvalytas standartiniais būdais, tokiais kaip ekstrahavimas tirpikliu ir /arba ištirpinimas/ pakartotinas nusodinimas ir/arba impulsinė chromatografija.
Alternatyviai procesas (A) gali būti atliktas polimero, turinčio papildomas karboksilo grupes (pvz., poliakrilo rūgštį, polimetakrilo rūgštį arba vandenyje tirpų peptidą) reakcija su polimeru pagal (X) formulę:
Χ-Ο^^-Ο-ΟΟ-(O) n-R3a (X) , (kurioje R , R R , X ir n yra tokie, kaip čia apibrėžta anksčiau). Tokios reakcijos, kurios duos polimerus, turinčius (VI) formulę, kurioje m yra nulis, elementų, yra patogiai atliekamos tirpale, pvz., tirpiklyje, tokiame kaip N,N-dimetilformamidas, dalyvaujant stipriai bazei, pvz., šarminio metalo alkoksidui, tokiam kaip kalio t-butoksidas. Katalitinis krauno eterio, tokio kaip 18-kraun-6, kiekis gali būti panaudotas taip pat. Vėl hidrofilinis- lipofilinis polimero produkto balansas gali būti kontroliuojamas tinkamu reakcijos parametrų parinkimu, kad būtų nustatytas karboksilo grupių, kurios yra veikiamos, skaičius, ir produktas gali būti išvalytas įprastais būdais.
(X) formulės reagentai gali būti gauti pvz., aldehido arba ketono pagal formulę R -CO-R reakcija su rūgšties halogenidu arba halogen-formiato esteriu pagal formulę R3a-(O)n-CO-X, pvz., dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip cinko chloridas arba piridinas.
(A) procesas taip pat gali būti įvykdytas, pvz., polimero, turinčio funkcionalines grupes, reakcija su reagentu, turinčiu reikalingą lipofilinę metileno diesterio grupę ir turinčiu galinę grupę, reaguojančią su tokiomis funkcionalinėmis grupėmis; galinės grupės, reaguojančios su epoksigrupėmis, apima amino hidroksilo ir karboksilo grupes. Panašiai pastarosios grupės gali būti pradiniame polimere, ir reagentas gali turėti galinę epoksi grupę.
Kur produktai yra skirti intraveniniam naudojimui, apskritai geriau, kad polimero pradinės medžiagos, naudojamos (A) procese, turėtų ne didesnę kaip 40000 molekulinę masę. Kur produktai naudojami kitiems tikslams, molekulinė masė nėra esminis dalykas.
(B) procesas gali būti atliktas, panaudojant bet kurį monomerą, kuris gali būti polimerizuotas arba kopolimerizuotas, kad sudarytų neskersinio ryšio polimerus, ir kuris turi vieną ar daugiau pakaitalų, kurie nedalyvauja polimerizacijoje ir kurie gali būti išvesti prieš polimerizaciją, kad būtų įvesta reikalinga lipofilinė metileno diesterio grupė. Gali būti panaudoti laisvų radikalų, kondensacijos ir joninės polimerizacijos būdai.
Laisvų radikalų polimerizacija gali, pvz., būti atlikta, panaudojant karboksilo grupę turinčius monomerus, tokius kaip akrilo rūgštis arba metakrilo rūgštis, gautus reakcija su (X) formulės junginiu, arba panaudojant hidroksilo grupę turinčius monomerus, tokius kaip 2-hidroksietiloakrilatas arba N-(2hidroksipropil)metakrilamidas, gautus reakcija su (IX) formulės junginiu. Alternatyviai hidroksilo grupę turintys monomerai gali būti paveikti junginiu pagal (XI) formulę:
X-CO-O-C (rV)-X (XI), (kurioje R1, R2 ir X yra tokie, kaip čia apibrėžta aukščiau), ir gautas produktas paveiktas su tinkama karboksilo rūgšties druska R3a-COOH.
Laisvų radikalų polimerizacija gali taip pat būti atlikta, panaudojant vinilo karbonato esterius pagal (XII) formulę:
CH2=CH-O-CO-O-C (R^2) -O-CO- (O) n-R3a (XII) , (kurioje n, R1, R2 ir R3a yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau). Tokie monomerai, pvz., turintys n=0, gali būti gauti vinilo chloroformato reakcija su aldehidu arba ketonu R1R2C=:0, dalyvaujant' katalitiniam, pvz., piridino arba Lewis rūgšties, kiekiui, kad gautų paprastai pakeistą chlorometilvinilo karbonatą pagal (XIII) formulę:
CH2=CH-O-CO-O-C(R1R2)-C1 (XIII), (kurioje R1 ir R2 yra tokie, kaip apibrėžti ankščiau), po to reakcija su, pvz., tinkama karboksilo rūgšties R3a-COOH druska, geriau dalyvaujant katalitiniam tinkamo krauno eterio kiekiui. Suprantama, kad šie junginiai (XII) gali formaliai būti laikomi vinilo alkoholiu, išvestu iš (IX) formulės junginio. Taip gauti polimerai turėtų atitinkamai būti fermentiškai biosuskaldomi į polivinilo alkoholį.
Gali būti panaudoti įprasti bendrosios, tirpalo, emulsijos ir suspensijos polimerizacijos būdai. Naudojamo intraveniškai polimerinio produkto molekulinė masė, kuri geriau turėtų neviršyti 40000, gali būti kontroliuojama, panaudojant grandinės augimo veiksnius, tokius kaip merkaptanai, iš kurių auganti polimero grandinė gali ątskirti protoną, vedanti, į grandinės užbaigimą ir sieros radikalo, kuris pradės naują polimero grandinę, susidarymą;tuo būdu, polimero molekulinė masė bus valdoma grandinės augimo veiksnio tipu ir koncentracija.
Tinkamiems vinilo monomerams, pvz., turintiems karbonilo grupę, gretimą vinilo grupei, kaip akrilo arba metakrilo esteriuose, pvz., susintetintiems, kaip aprašyta aukščiau, gali taip pat būti pritaikyti joninės polimerizacijos būdai, tiek anijoniniai, tiek ir katijoniniai; tokie būdai yra ypač tinkami gerai nustatytos molekulinės masės polimero gamybai, ypač santykinai mažos molekulinės masės medžiagoms.
Kondensacinė polimerizacija gali būti atlikta, panaudojant daug tinkamai funkcionalizuotų monomerų, kurių pavyzdžiai gali būti aprašomi (XIV) ir (XV) formulėmis:
Y (CH2)a
CH- (O) m-CO-O-C (RLR2) -O-CO- (O) n-R3a (XIV) (CH2)b
Y (CH2)a
CH- (O) m-CO-O-C (RLR2) -O-CO- (O) n-R3a (XV) , (CH2)b
I
CH- (O)m-CO-O-C (RrR2) -O-CO- (O)n-R3a (CH2)c
Y (kurioje R1, R2, R3a, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, Y yra reaguojanti grupė, tokia kaip karboksilo, hidroksilo arba epoksi-grupė, tokia kaip 2,3-epoksipropiloksi, o a, b ir c kiekvienas gali būti nulis arba mažas sveikas skaičius, toks kaip 1,2 arba 3. (XV) formulėje grupės R , R ir R bei m ir n gali būti tie patys arba skirtingi dviejose šoninėse grandinėse. Tokie monomerai gali būti naudojami įprastose kondensacijos reakcijose su, kas būdinga, reagentais, tokiais kaip dikarboksilo rūgštys, dialkoholiai, diaminai, di(rūgšties chloridai), diizocianatai ir bisepoksi junginiai, kad duotų polimerus, tokius kaip poliesteriai, poliamidai, poliuretanai ir epoksipolimerai. Polimerinio produkto molekulinė masė gali būti kontroliuojama, tinkamai parenkant tinkamus reakcijos laikus, temperatūras ir t.t., ir/arba panaudojant monofunkcionalinius grandinės užbaigėjus.
Kur tinka, polimerai gali būti gauti panaudojant emulsinės polimerizacijos būdus; tai gali būti ypač vertinga, pvz., jei reikia gauti monodispersinių dalelių pavidalo polimerus. Emulsinės polimerizacijos metodai dalelių, ypač monodispersinių dalelių gamybai, yra aprašyti EP-A-0003905, EP-A-0091453, EP-A-0010986 ir EP-A-0106873.
Polimerai, naudojami kontrastinėse medžiagose pagal šį išradimą, gali patogiai būti santykinai mažos molekulinės masės, pvz., neviršijančios 40000, kadangi tai gali padėti tiek biosuskaldymui, tiek skilimo produktų išsklaidymui. Todėl čia naudojamas terminas polimeras turėtų būti suprantamas kaip apimantis žemos molekulinės masės medžiagas, tokias kaip oligomerai.
Suprantama, kad polimerai, skirti naudoti medicininiams tikslams, turi sudaryti netoksinius, fiziologiškai priimtinus skilimo produktus; todėl grupės R1, R2, R3 ir R3a (III) ir (IV) formulių elementuose turėtų būti parinktos pagal šį reikalavimą ir poreikį, kad skilimo produktai būtų lengvai išsklaidomi organizme. Anglies dioksidas, atpalaiduotas karbonato esterio grupių skilimu, paprastai bus fiziologiškai priimtinas.
Kontrastinės šio išradimo medžiagos gali būti panaudotos įvairiuose diagnostinio atvaizdavimo būduose, įskaitant ultragarsą, MR ir rentgeno spindulių atvaizdavimą. Jų panaudojimas diagnostiniame ultragarsiniame atvaizdavime ir MR atvaizdavime, pvz., kaip jautrumo kontrastinių medžiagų, sudaro pirmenybines šio išradimo savybes.
Šio išradimo kontrastinėse medžiagose gali būti panaudojamos bet kokios biosuderinamos dujos, pvz., oras, azotas, deguonis, vandenilis, azoto oksidas, anglies dioksidas, helis, argonas, sieros heksafluoridas ir mažos molekulinės masės, paprastai fluoruoti angliavandeniliai, tokie kaip metanas, acetilenas arba anglies tetrafluoridas. Dujos gali būti laisvos mikroburbulėlių viduje arba gali būti įjungtos ar pakrautos į turimą medžiagą. Čia naudojamas terminas dujos apima visas dujų pavidalo 37°C temperatūroje medžiagas.
Dujų pirmtakai apima karbonatus ir bikarbonatus, pvz., natrio arba amonio bikarbonatą ir amino malonato esterius.
Ultragarsiniams taikymams, tokiems kaip echokardiografija, kad būtų įgalintas laisvas praėjimas per plaučių sistemą ir pasiektas rezonansas su tinkamiausiu apie 0.1-15 MHz atvaizdavimo dažniu, gali būti patogu naudoti mikroburbulėlius, kurie yra 0.1-10 ųm, pvz., 17 ųm, dydžio. Tačiau iš esmės didesni burbulėliai, pvz., esantys virš 50 ųm dydžio, gali būti naudingi kituose tyrimuose, pvz., skrandžio-žarnyno atvaizdavime arba gimdos ar kiaušintakių tyrimuose.
Jei reikia, į mikroburbulėlius gali būti įjungti λ atskiri stabilizatoriai, pvz., amfifilai ir neorganinės medžiagos, tokios kaip silicis arba geležies oksidas, kurie yra tik iš dalies sudrėkinti naudojama tirpiklio sistema, pvz., turintys 1-500 nm dalelės dydį. Koloidinis silicis, turintis 5-50 nm dalelės dydį, gali būti naudingai panaudotas šiam tikslui.
Kontrastinės šio išradimo medžiagos gali būti gautos visa eile būdų, paprastai emulsiniais būdais, kurie yra žinomi polimerų srityje. Taip, pvz., mikrokapsulių sudarymo būdai, skirti mikrokapsulių, turinčių polimerinės medžiagos sienelę arba membraną, paruošimui, yra aprašyti literatūroje, kaip P.D. Deasy,
Microencapsulation and Related Drug Processes, Marcei Dekker Ine., New-York (1984).
Vienas naudingas būdas atitinka tarppaviršinį nusodinimo būdą, aprašytą aukščiau paminėtame EP-A-0458745 ir susideda iš polimerinę sienelę sudarančios medžiagos ištirpinimo arba suspendavimo vandenyje nesimaišančiame žemos virimo temperatūros organiniame tirpiklyje (pvz., alifatiniame arba cikloalifatiniame angliavandenilyje arba periluoruotame angliavandenilyje, pvz., turinčiame iki 10 anglies atomų, arba tinkamame eteryje, esteryje ar kitame lipofiliniame tirpiklyje, gauto tirpalo ar suspensijos emulgavimo (pvz., didelio apsisukimo maišymu) vandens fazėje (geriau turinčioje paviršiaus aktyvią medžiagą, kad stabilizuotų gaunamą aliejaus vandenyje emulsiją), ir galiausiai organinės fazės atskyrimo (pvz., išgarinant arba liofilizuoj ant, geriau dujų, kurias reikia įjungti, atmosferoje), su kuriuo polimeras sudaro membraną, padalinančią vandens ir organinę fazę.
Taip sudarytų mikrodalelių/mikroburbulėlių dydis gali būti kontroliuojamas, reguliuojant maišymo greitą emulgavimo metu, greitam maišymui duodant mažesnes daleles, ir yra veikiamas paviršiaus aktyvios medžiagos, kuri gali, pvz., būti parinkta iš riebių rūgščių (pvz., linijinės grandinės prisotintų arba neprisotintų rūgščių, turinčių 10-20 anglies atomų) karbohidrato ir jų triglicerido esterių, fosfolipidų (pvz., lecitino), baltymų (pvz., žmogaus serumo albumino), polioksietilenų ir blokinių kopolimerų, turinčių hidrofilinius ir hidrofobinius blokus (pvz., polioksietileno-polioksipropileno blokinių kopolimerų, tokių kaip Pluronics). Būdinga, kad tokie emulgatoriai yra naudojami 1-10 sv./tūr. % kiekiais, santykyje su vandens faze. Įprasti priedai gali būti įjungti į polimerą; taip, pvz., medžiagos, tokios kaip polietilenglikoliai, gali būti įvestos, kad pakeistų membranos lankstumą ir/arba poliariškumą. Alternatyviai polimero dalelės gali būti apvilktos su, pvz., elementais, baltymais arba kad pakeistų jų agregacijos polietilenglikolio polisacharidais, tendencijas ir/arba biologines savybes
Membranos poriškumas ir jos pralaidumas tirpikliams, tirpalams bei dujoms taip pat gali būti kontroliuojamas, būdamas priklausomas nuo lakios organinės fazės virimo temperatūros ir supančios vandens fazės virimo temperatūros skirtumo; ir taip, membranos poriškumas didėja, didėjant skirtumui tarp virimo taškų.
Alternatyviai polimeras gali būti ištirpintas tinkamame 10 organiniame tirpiklyje (pvz., metileno dichloride, dimetilsulfokside, tetrahidrofurane arba dimetilformamide) ir tada disperguotas (pvz., panaudojant didelio greičio maišytuvą) vandens fazėje (geriau turinčioje polimerinės medžiagos, tokios kaip poiivinilo alkoholio arba poloksamero), taip kad būtų nusodinta smulkių dalelių polimerinė medžiaga, kuri gali būti surinkta ir liofilizuota, kad duotų poringą mikrodalelių polimerą pagal šį išradimą. Tokie būdai yra aprašyti aukščiau paminėtame EP-A-0458079. Mikrodalelių paruošimo variantai apima organinio polimero tirpalo, geriau kartu su fiziologiškai priimtinu stabilizatoriumi, tokiu kaip hidroksipropilo celiuliozė, įleidimą į skystą azotą. Alternatyviai polimeras gali būti ištirpintas tinkamame organiniame tirpiklyje (pvz., metileno chloride arba tetrahidrofurane), po to tirpalas arba organinio polimero tirpalo aliejausvandenyje arba vandens-aliejuje emulsija su vandens faze išdžiovinama purškiant.
Mikrodalelės pagal šį išradimą gali taip pat būti paruoštos, naudojant koacervacijos arba dvigubos emulsijos techniką pvz., kaip aprašyta aukščiau paminėtame WO 91/12823. Tuo būdu, pvz., vandens fazė, turinti vandenyje tirpų polimerą, (čia toliau vadinamą prepolimeru), gali būti emulguota su lakiu organiniu tirpikliu (pvz., alifatinių arba cikloalifatinių angliavandeniliu, arba perfluorintu angliavandeniliu, turinčiu iki 10 anglies atomų), kad sudarytų aliejausvandenyje emulsiją, dehidravimo veiksnio, druska, tokia kaip indukuoja prepolimero
Koacervacijos agento (pvz., tokio kaip izopropanolis arba natrio sulfatas) pridėjimas koncentraciją apie aliejaus lašelius, po ko pridedama norimos paviršiaus aktyvios medžiagos slopinti mikrodalelių sulipimą, kurios susidaro sujungiant skersiniu ryšiu prepolimerą biosuskaldomų (II) formulės elementų Įvedimui, tuo generuojant vandenyje netirpias poringo polimero mikrodaleles, kurios gali būti išdžiovintos liofilizacija. Atitinkami skersinio ryšio būdai ir reagentai skersinio ryšio vandenyje tirpiems prepolimerams, tokiems kaip poliakrilamidai, yra smulkiai aprašyti mūsų aukščiau paminėtame WO 92/04392.
Šio išradimo kontrastinės medžiagos gali būti saugomos ir transportuojamos sausame pavidale, tokiose sąlygose jos normaliai neribotai stabilios, o prieš vartojimą sumaišomos su tinkamu skystu nešikliu (pvz., steriliu fiziologiniu tirpalu ar fosfato įleistos ar kitaip Įvestos kontrastinės medžiagos koncentracija gali kisti priklausomai nuo tikslios taikymo prigimties. Jie taip būti saugomi suspensijoje tokiuose ypač mikrobalionėlių atveju, kai polimero membranos poriškumas yra palyginus mažas, būdami iš esmės visiškai stabilūs vandens terpėje, nesant esterazės fermentų.
vandeniu injekcijoms, buferiu) . Tuo būdu, pat gali nešikliuose, apvelkančios
Toliau einantys neapribojantys pavyzdžiai iliustruoja išradimą.
Bendri dalykai
Metakrilo rūgštis buvo distiliuota dideliame vakuume, kad būtų pašalintas stabilizatorius.
2,2'-Azobisizobutironitrilo (AIBN) šiluminis iniciatorius buvo išgrynintas kristalizacija iŠ metanolio.
Visos reakcijos buvo atliekamos N2 atmosferoje.
Molekulinių sietų chromatografija (SEC-angl.):
Siurblys: Knauer HPLC siurblys 64;
Detektorius: Knauer diferencialinis refraktometras;
Kolonėlės: Polimerų Laboratorijų PL gelio kolonėlės serijos porų dydžiai 104 A, 500 A, 100 A, dalelės dydis 5 ųm, ilgis atitinkamai 30, 30 ir 60 cm;
Tirpiklis: THF;
Kalibravimas: Polistirolo etalonai (Polimerų laboratorijos);
Srauto greičio ženklintojas: Toluenas;
Programinė įranga: Polimerų laboratorijos GPC/SEC programinė įranga, versija 5.10;
Mw: vidutinė molekulinė masė;
Mn: vidutinė pagal molekulių skaičių molekulinė masė;
Mw/Mn: polidispersiškumas;
Mp: molekulinė masė, esant maksimaliam detektoriaus aukščiui.
Sutrumpinimų sąrašas
Tg: Stiklėjimo temperatūra;
TBA-OH: tetrabutilamonio hidroksidas;
TBA: tetrabutilamonis;
AIBN: 2,2'-azobisizobutironitrilas;
SO2C12: sulfurilo chloridas;
EtSCl: etansulfenil chloridas;
DBU: 1,8-diazabiciklo[ 5.4.0] undec-7-enas (1,5-5) ;
HSA: Žmogaus serumo albuminas.
PAVYZDYS - Tarpinių produktų sintezė
a) Metileno dimetakrilatas keturioms nugarintas
Kalio hidroksido tirpalo (1.00 M, 40.00 ml) pridėta į matakrilo rūgštį (3.44 g, 40.00 mmol) 0°C temperatūroje, ir tirpalas džiovinamas šaldant 16 valandų. Po to pridėta sauso dimetilformamido (230 ml) ir suspensija pašildyta iki 60°C sauso azoto atmosferoje. Per 10 minučių per 2 kartus pridėta dijodometano (1.61 ml, 20.00 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas dienoms 60°C temperatūroje. Tirpiklis sumažintame slėgyje (0.05 mmHg), prieš įdedant dietilo eterio (140 ml), prisotinto vandeninio natrio hidrokarbonato (50 ml) ir vandens (50 ml) . Vandens sluoksnis ekstrahuotas dietilo eteriu (6x60 ml) ir eterio ekstraktai perplauti vandeniu (4x50 ml), išdžiovinti (MgSO4) ir išgarinti, gauta 2.63 g (72%) norimo junginio.
4Η BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.97 (2xCH3, m), 5.63 (2xH-C=, m), 5.88 (CH2, s), 6.18 (2xH-C=, m).
IR (juost., cm1): 2987 (s), 2962 (s), 2930 (s), 1732 (st), 1638 (s), 1454 (s), 1315 (s), 1295 (s), 1158 (s), 1100 (st), 1012 (v), 989 (v).
b) Metileno bis (16-hidroksiheksadekanoatas) (i) 16-Trifenilmetoksiheksadekano rūgštis
16-Hidroksiheksadekano rūgšties (1.36 g, 5.00 mmol), trifenilmetilo chlorido (1.53 g, 5.50 mmol), trietilamino (1.25 ml) ir 4-dimetilaminopiridino (10.03 g, 0.25 mmol) tirpalas maišomas per naktį sausame dimetilformamide kambario temperatūroje azoto aplinkoje. Po 16 valandų maišymo rudas drumstas tirpalas supiltas į ledinį vandenį ir ekstrahuotas dichlorometanu (5x50 ml). Organinės fazės perplautos prisotintu amonio chlorido tirpalu (2x100 ml), vandeniu (2x100 ml) , ir išdžiovintos MgSO4. Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, o produktas išgrynintas impulsine chromatografija silicio kolonėlėje dichlorometanu/ metanoliu kaip eliuentu, ir gautas norimas junginys geltono aliejaus pavidale (0.41 g).
13C BMR (75 MHz, CDC13) : δ 24.9, 25.7, 26.3, 29.2, 29.5, 29.6, 29.7, 30 32.8, 34.1, 62.9, 63.7, 86.2, 144.5,
177.2.
MS (Cl): 515 (M+H).
ii) 16-Trifenilmetoksiheksadekano rūgšties cezio druska
Vandeninis cezio karbonatas (1M, 0.16 ml) lašinamas į
16-trifenilmetoksiheksadekano rūgšties (0.16 g, 0.31 mmol) iš lb(i) pavyzdžio tirpalą tetrahidrofurane (10 ml) , kol pH pasiekia maždaug 8, tada tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje ir vakuume 2 valandas. Aliejingas, likutis disperguoj amas sausame dimetilformamide (10 ml) ir išgarintas iki sausumo vakuume.
likutis džiovinamas pusiau kristalinis iii) Metileno bis (16-trifenilmetoksiheksanoatas)
Dijodmetano (0.04 g, 0.16 mmol) pridėta į 16trifenilmetoksiheksadekano rūgšties cezio druskos (0.31 mmol) iš lb(ii) dimetilformamide (10
60°C temperatūroje pavyzdžio suspensiją sausame ml) . Reakcijos mišinys šildomas dvi dienas azoto aplinkoje.
Tirpiklis atskirtas vakuume ir produktas išgrynintas impulsine chromatografija 2x5 cm silicio kolonėlėje chloroformu kaip eliuentu, ir duoda pavadinime nurodytą junginį kaip rudą aliejų (0.10 g).
13C BMR (75 MHz, CDC13) : 0 24.6, 26.3, 29.0, 29.2, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 30.0, 34.0, 63.7, 79.0, 86.2, 126.7, 127.2, 127.6, 127.9, 128.7, 144.5, 172.5.
iv) Metileno bis(16-hidroksiheksadekanoatas)
Metileno bis(16-trifenilmetoksiheksadekanoatas) (0.07 g, 0.07 mmol) iš lb(iii) pavyzdžio ištirpintas ledinėje acto rūgštyje (8 ml) ir šildomas 55°C temperatūroje. Reakcija kontroliuojama plonasluoksne chromatografija. Po 10 valandų reakcijos mišinys išpiltas ant ledo, gautas produktas nufiltruotas, perplautas vandeniniu natrio bikarbonatu bei vandeniu ir išdžiovintas sumažintame slėgyje. Produktas išgrynintas impulsine chromatografija silicio dioksido kolonėlėje chloroformu/metanoliu (20:1) kaip eliuentu, ir duoda pavadinime nurodytą junginį kaip baltą kietą medžiagą.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.2-1.4 (m, 44H) , 1.5-1.6 (m, 8H) 2.35 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 5.75 (s, 2H).
c) Metileno bis (12-hidroksidodekanoatas)
DBU (2.0 mmol) pridėtas į 12-hidroksidodekano rūgšties (2.0 mmol) tirpalą DMF (2 ml) . Tirpalas maišomas 5 minutes, prieš įdedant CH2I2 (1.0 mmol), paskui maišomas dar 12 valandų 60°C temperatūroje. Tada DMF atskirtas sumažintame slėgyje, likusi medžiaga ištirpinta CHCl3 (50 ml), perplauta (10% K2CO3; 3x20 ml) , išdžiovinta (MgSO4) ir išgarinta. Gautas produktas išgrynintas impulsine chromatografija silikagelyje, naudojant CHCl3/MeOH 95:5 eliucijai; išeiga 75%.
XH BMR (CDC13) : δ 1.20-1.40 (m, 28H), 1.50-1.68 (m,
10H), 2.35 (t, J 7.5 Hz, 4H) , 3.63 (t, J 6.6 Hz, 4H) , 5.74 (s, 2H).
13C BMR (CDC13) : δ 24.62, 25.75, 28.98, 29.19, 29.40,
29.42, 29.48, 29.56, 32.80, 33.99, 63.01, 79.06,
172.53.
MS (EI): 445 (M+l,100).
d) Metileno bis (10-hidroksidekanoatas)
DBU (4.24 g, 0.027 mol) pridėtas į 10-hidroksidekano rūgšties (5.0 g, 0.027 mol) tirpalą DMF (100 ml). Po 5 minučių maišymo pridėta dijodometano (4.09 g, 0.014 mol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 3 dienas. DMF išgarintas sumažintame slėgyje, likutis ištirpintas, pridėjus chloroformo (100 ml) ir vandens (50 ml). Atskyrus fazes, vandens sluoksnis ekstrahuotas chloroformu (3x75 ml) ir mišri organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) . Tirpiklis buvo atskirtas sumažintame slėgyje, impulsinė chromatografija davė 2.98 g (54.9%) pavadinime nurodyto produkto.
ΧΗ BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.30-1.80 (m, 28H, CH2) , 2.35 (m, 4H, CH2CO), 3.65 (m, 6H, 2 X CH2O+2 X OH) , 5.75 (s, 2H, -OCH,O-) .
e) Bis(chlorokarboniloksimetil)tereftalatas (i) Bis (etiltiokarboniloksimetil)tereftalatas
Kalio tret. butoksido pridėta į tereftalio rūgšties (2.40 g, 0,014 mol) tirpalą DMF (100 ml) . 0Chlorometilo S_-etilo karbotiatonato (Folkman M., Lund F. J., Synthesis, 1990, p. 1159) [ 1] (4.50 g, 0.028 mol) pridėta į gautą suspensiją. Tada pridėta 18krauno-6 (0.23 g, 0.87 mmol), ir reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 4 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija (silicis/chloroformas), ir duoda 3.38 g (62%) pavadinime nurodyto junginio.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.3 (t, 6H, CH3CH2) , 2.95 (kv, 4H, CH3CH2), 5.80 (s, 4H, OCH2O) , 8.20 (s, 4H, Ph) .
(ii) Bis(chlorokarboniloksimetil) tereftalatas
SO2C12 (0.73 g, 0.0054 mol) pridėtas į bis (etiltiokarboniloksimetilo) tereftalatą (1.02 g, 0.0054 mol) iš le(i) pavyzdžio 0-5°C temperatūroje, maišant 15 min., po to maišant kambario temperatūroje 45 minutes. EtSCl išgarinimas kambario temperatūroje, o produktas 0.1 mmHg, davė gelsvus kristalus.
Išeiga: 0.80 g (90%) XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 5.76 (s, 4H, OCH2O) , 8.20 (s,
4H, Ph).
f) Metileno bis(4-hidroksimetilbenzoatas)
DBU (9.90 g, 0.065 mol) pridėtas i 4hidroksimetilbenzoinę rūgšti (9.89 g, 0.065 ml) DMF (325 ml) . Pamaišius 5 minutes, pridėta dijodometano (8.705 g, 0.035 mol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. DMF išgarintas sumažintame slėgyje ir likutis ištirpintas, pridėjus chloroformo (100 ml) ir vandens (50 ml) . Atskyrus fazes, vandens sluoksnis ekstrahuotas chloroformu (3x75 ml) ir mišri organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) . Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, gauta 3.0 g (27%) pavadinime nurodyto junginio.
lH BMR (60 MHZ, CDC13) : δ 4.7 (s, 4H, HO-CH2-Ph) , 6.2 (s, 2H, O-CH2-O), 7.4-8.2 (m, 8H, ph).
g) -k) Bendra metodika chlorometilo karbonatams
Į chlorometilo chloroformiato ir pasirinkto alkoholio tirpalą metileno chloride (200 ml) pridedama piridino 0°C temperatūroje. Po 20 min. 0°C temperatūroje ir 21 valandos 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas vandenine druskos rūgštimi (1M, 10 ml), vandeniniu prisotintu natrio hidrokarbonatu (10 ml) ir vandeniu. Išdžiovinus (MgSO4) , tirpiklį atskiria sumažintame slėgyje, taip gaunant neišvalytą chlorometilo karbonatą.
Lentelė
Pavyz- Chlorometil- Alkoholis, ROH R, Piridinas
dys 1 chloroformiatas (g, mmol) (g, mmol)
(g, mmol)
g 25.01, 194 CH3, (5.64, 176) 15.52, 194
h 15.81, 124 CH3CH2, (5.20, 113) 9.91, 124
i 14.20, 111 CH3(CH2)3, (8.10, 109) 8.90, 113
j 20.01, 155 CH3(CH2)9, (22.25, 139) 12.54, 157
k 20.02, 155 PhCH2, (15.23, 141) 12.54, 157
g) Metilo chlorometilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš chlorometilo chloroformato ir metanolio.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 3.98 (s, 3H, OCH3) , 5.85 (s,
2H, CH2C1)
h) Etilo chlorometilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš chlorometilo chloroformato ir metanolio.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.25 (t, 3H, CH3) , 4.25 (q,
2H, CH2), 5.70 (s, 2H, OCH2C1) .
i) Butilo chlorometilo karbonatas
Junginys buvo gautas iŠ chlorometilo chloroformato ir butanolio.
7H BMR (60 MHz, CDC13) : δ 0.86 (m, 3H3CH2) , 1.40 (m, 4H,
CH2CH2), 4.15 (t, 2H, CH2-O), 5.63 (s, 2H, OCH2C1) .
j) Decilo chlorometilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš chlorometilo chloroformato ir decilo alkoholio. · XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 0.90-1.50 (m, 19H, CH3 ir CH2) , 4.20 (m, 2H, CH2O) , 5.75 (s, 2H, OCH2C1) .
k) Benzilo chlorometilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš chlorometilo chloroformato ir benzilo alkoholio.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 5.20 (s, 2H, PhCH2O) , 5.70 (s, 2H, C1CH2O), 7.32 (s, 5H, Ph).
l) -p) Bendra metodika metakriloiloksimetilo karbonatams
Kalio tret. butoksido pridedama i metakrilo rūgšties tirpalą DMF (200 ml) . Chlorometilo karbonatas iš 1 g-k pavyzdžių pridedamas į gautą suspensiją. Tada pridedama 18-krauno-6, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir tirpiklis atskiriamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpinamas chloroforme (30 ml) ir per-plaunamas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (10 ml) bei vandeniu (20 ml). Organinė fazė išdžiovinama (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje.
Lentelė
Pavyz- dys Junginys iš 1 pvz. (g, mmol) Kalio metakrilatas (g, mmol) 18-kraun-6 (g, mmol) DMF (ml)
1 g, (9.67, 78) 8.71, 78 1.01, 38 350
m h, (8.04, 60) 6.73, 60 0.6, 23 300
n i, (30.61, 122) 13.67, 122 2.5, 94 600
o j, (30.61, 122 13.67, 122 2.5, 94 600
P k, (22.01, 110 13.64, 110 1.5, 57 550
l) Metilo metakriloiloksimetilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš metilo chlorometilo karbonato ir kalio metakrilato.
IR (KBr) : 1772 (C=0, st.), 1737 (C=0, st.), 1635 (C=C, , . -i st.) cm 4Η BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.91 (s, 3H, CH3C=) , 3.79 (s, 3H, CH3O), 5.64 (m, 1H, CH2=) , 5.80 (s, 2H, -OCH2O-),
6.16 (m, 1H, CH2=) .
13C BMR (75 MHz, CDC13) : δ 17.95 (CH3C=) , 55.13 (CH3O) ,
82.18 (-OCH2O-), 127.52 (CH2=) , 135.02 (C=), 135.02 (C=), 154.44 (C=0), 165.46 (C=0).
m) Etilo metakriloiloksimetilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš etilo chlorometilo karbonato ir kalio metakrilato.
IR (KBr): 1772 (C=0, st.), 1736 (C=0, st.), 1635 (C=C, st.) cm 1 XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.27 (t, 3H, CH3) , 1.92 (s, 3H, CH3C=) , 4.23 (q, 2H, CH2) , 5.66 (m, 1H, CH2=) , 5.80 (s, 2H, -OCH2O-) , 6.20 (m, 1H, CH2=) .
13C BMR (75 MHz, CDC13) : δ 15.70 (CH3CH2) , 19.60 (CH3C=), 65.72 (CH2O), 83.05 (-OCH2O-), 127.76 (CH2=), 135.40 (C=), 153.82 (C=0), 165.42 (C=0).
n) Butilo metakriloiloksimetilo karbonatas
Junginys ir kalio buvo gautas metakrilato. iš butilo chlorometilo karbonato
IR (KBr) : 1772 (C=0, st.), 1736 (C=0, st.), 1635 (C=C,
st. ,) cm 1
7Η BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.99 (t, 3H, CH3CH2) , 1.47 (m, 2H, CH2CH2), 1.72 (m, 2H, CH2CH2) , 2.01 (s, 3H, CH3C=) ,
4.25 (t, 2H, CH2-O), 5.74 (m, 1H, CH2=) , 5.89 (s, 2H, OCH2O), 6.27 (m, 1H, CH2=) .
13C BMR (75 MHz, CDC13) : δ 13.47 (CH3CH2) , 17.97 (CH3CH2) , 18.71 (CH2C=) , 30.36 (CH2) , 68.46 (CH2O) , 82.07 (-OCH2O), 127.46 (CH2=), 135.05 (C=) , 153.89 (C=0), 165.50 (C=0).
o) Decilo metakriloiloksimetilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš decilo chlorometilokarbonato ir kalio metakrilato.
IR (KBr): 1772 (C=0, st.), 1736 (C=0, st.), 1635 (C=C, st.) cm’1 lH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.90 (t, 3H, CH3) , 1.28 (m,
14H, CH2), 1.72 (m, 2H, CH2=) , 1.99 (s, 3H, CH3C=) , 4.21
(t, 2H, CH2O), 5.70 (m, 1H, CH2=) , 5.86 (s, 3H, -och2o-
), 6.24 (m, 1H, CH2=).
13C BMR (75 MHz, CDC13) : : δ 13.78 (CH3), 17.76 (CH3c=),
22.76-31 .55 (CH2), 68.60 (CH2O), 81 .90 (-OCH2O-) , 127.28
(CH2=), 134.86 (C=0), 153.73 (C=0), 165.33 (C=0).
p) Benzilo metakriloiloksimetilo karbonatas
Junginys buvo gautas iš benzilo chlorometilo karbonato ir kalio metakrilato.
IR (KBr): 3077 (Ph) , 1772 (C=0, st.), 1736 (C=0, st.) ,
1635 (C=C, st.) cm'
4H BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.96 (s, 3H, CH3C=), 5.22 (s,
2H, CH2O), 5.70 (m, 1H, CH2=), 5.87 (s, 3H, -OCH2O-),
6.22 (m, 1H, CH2= 3, 7.39 (s, 5H, Ph) .
13C BMR (75 MHz, CDCI3) : δ 17.96 (CH3C=), 69.91 (CH2O),
82.03 (-OCH2O-), 127.41 (CH2=) , 128.32 (Ph), 134.78
(C=), 153.58 (C=) , 165.28 (C=0).
q) Etilo 1-metakriloiloksimetilo karbonatas (i) Etilo chloretilo karbonatas
Į chloretilo chloroformiato (23.16 g, 0.162 mol) ir etanolio (7.45 g, 0.162 mol) tirpalą metileno chloride (200 ml) pridėta piridino (12.82 g, 0.162 mol) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 21 valandos 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas vandenine druskos rūgštimi (100 ml) ir vandeniu (100 ml) . Išdžiovinus (MgSCų) , tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, gauta 18.5 g (74%) tarpinio etilo chloretilo karbonato nevalyto produkto.
rH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.30 (t, 3H, CH3) , 1.85 (d, 3H, CH3CH), 4.25 (kv, 2H, CH2) , 6.45 (kv, 1H, CH) .
(ii) Etilo 1-metakriloiloksietilo karbonatas
Kalio tert. butoksido (3.70 g, 0.033 mol) pridėta į metakrilo rūgšties (2.84 g, 0.033 mol) tirpalą DMF (100 ml) . Į gautą suspensiją pridėta etilo chloretilo karbonato (5.08 g, 0.033 mol) iš lq(i) pavyzdžio. Tada 1 reakcijos mišinį pridėta 18-krauno-6 (0.61 g, 2.3 mmol) , ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (50 ml) ir vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 2.50 g (38%) pavadinime nurodyto produkto. (Nustatyta pradinės medžiagos regeneravimui išeiga buvo 78%).
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.30 (t, 3H, CH3CH2) , 1.60 (d, 3H, CH3CH) , 2.00 (s, 3H, CH3C=) , 4.20 (kv, 2H, CH2) ,
5.70 (m, 1H, CH2=), 6.25 (kv, 1H, -OCH(CH3) O-) , 6.90 (m, 1H, CH2) .
r) Metakriloiloksimetilo benzoatas
Kalio tret. butoksido (10.0 g, 0.090 mol) pridėta į metakrilo rūgšties (7.75 g, 0.090 mol) tirpalą DMF (300 ml) . Į gautą suspensiją įdėta chlorometilo benzoato2 (Benneche T., Strande P., Wiggen U., Actą Chem. Scand. 43, 1988, p. 74) [2] (15.0 g, 0.088 mol). Tada pridėtas
18-krauno-6 (1.8 g, 6.9 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (50 ml) ir vandeniu (50 ml). Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 15.9 g (82%) pavadinime nurodyto produkto.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 2.00 (s, 3H, CH3C=), 5.65 (m,
1H, CH2=), 6.15 (s, 2H, -OCH2O-) , 6.35 (m, 1H, CH2=) ,
7.50 (m, 3, Ph), 8.05 (m, 2H, Ph).
s) N- (2-acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamidas (i) N-(2-chlormetoksikarboniloksipropil)metakrilamidas
Į N-(2-hidroksipropil)metakrilamido (Stroholm Kopecek J., Angew. Macromol. Chemie, 70, 1978, p. 109) [ 3] (2.86 g, 20 mmol) ir piridino (1.90 g, 24 mmol) tirpalą metileno chloride (100 ml) pridėta chlorometilo chloroformiato (3.87 g, 30 mmol) metileno chloride (120 ml) 0°C temperatūroje. Po 15 minučių 0°C temperatūroje ir 24 valandų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas vandeniu (5x25 ml) . Išdžiovinus (MgSOJ , tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, impulsinė chromatografija (silikagelis, chloroformas) davė 3.30 g (70%) pavadinime nurodyto junginio.
BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.42 (d, 3H, CH3-CH-O) , 2.0 (m, 3H, CH3C=) , 3.2-4.0 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4.8-5.3 (m, IH, CH3-CH-O), 5.3 (m, IH, CH2-) , 5.70 (m, IH, CH2) , 5.7 (s, 2H, CH2C1), 6.1-6.7 (pi s, IH, NH).
(ii) N-(2-acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamidas
Būdas:
TBA acetato (1.21 g, 4 mmol) THF tirpalas (30 ml) , paruoštas džiovinant šaldymu vandeninį ekvimoliarinio TBA-OH ir acto rūgšties tirpalą, pridėtas į maišomą N(2-chlorometoksikarboniloksipropil)metakrilamido (0.943 g, 4 mmol) iš ls(i) pvz. tirpalą THF (10 ml) kambario temperatūroje. Po 5 dienų maišymo tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (50 ml) ir perplautas vandeniu (5x10 ml) . Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (silikagelis, heksaLT 3216 B nas/etilo acetatas (3:4)) davė 0.486 g (47%) pavadinime nurodyto junginio.
lH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.4 9d, 3H, CH3-CH-O) , 2.0 (s, 3H, CH3C-), 2.2 9s, 3H, CH3O0) , 3.2-4.0 (m, 2H, NH-CH2CH), 4.8-5.3 (m, IH, CH3-CH-O) , 5.3 (m, IH, CH2=) , 5.70 (m, IH, CH2=), 5.8 (s, OCH2O) , 6.1-6.7 (pl s, IH, NH) .
būdas:
Į N- (2-hidroksipropil) -metakrilamido [3] (0.430 g, 3.0 mmol) ir piridino (0.285 g, 3.6 mmol) tirpalą metiieno chloride (30 ml) pridėta acetoksimetilo chloroformiato (0.500 g, 3.3 mmol) metiieno chloride (6 ml) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 3 dienų kambario temperatūroje, reakcijos mišinys perplautas vandeniu (100 ml) . Išdžiovinus (MgSO4) , tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (silikagėlis, heksanas/etilo acetatas (3:4)) davė 0.40 g (51%) pavadinime nurodyto junginio.
BMR duomenys gerai atitiko aukščiau pateiktus duomenis.
t) N-[2-(l-acetoksietoksikarboniloksi)propil]metakrilamidas (i) N-[2-(1-chloretoksikarboniloksi)propil]metakrilanidas
Į N-(2-hidroksipropil)metakrilamido [3] (3.15 g,
22mmol) ir piridino (2.088 g, 26.4 mmol) tirpalą metiieno chloride (100 ml) pridėta 1-chloretilchloroformiato (4.718 g, 33 mmol) metiieno chloride (20 ml) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 5.5 valandų 25°C temperatūroje, reakcijos mišinys perplautas vandeniu (5x40 ml) . Išdžiovinus (MgSO4) , tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, gauta 4.84 g (88%) pavadinime nurodyto produkto.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.37 (d, 3H, CHa-CH (Cg3)O-) ,
1.83 (d, 3H, CH3-CH-CI), 1.97 (m, 3H, CH3C=) , 3.3-3.6 (m, 2H, NH-CH2-CH) , 4.7-5.3 (m, IH, CH2-CH (CH3)-O) , 5.3 (m, IH, CH2=), 5.7 (m, IH, CH2=) , 6.0-6.6 (m, 2H, NH + C1-CH-CH3) .
(ii) N-[2-(1-acetoksietoksikarboniloksi)propil] metakrilamidas
TBA acetato (6.93 g, 23 mmol) THF tirpalas (100 ml) , paruoštas džiovinimui šaldant vandeninį ekvimoliarinio TBA-OH ir acto rūgšties tirpalą, pridėtas į maišomą N[ 2-chloretoksikarboniloksi] propil] metakrilamido (4.736 g, 19 mmol) iš lt (i) pvz. tirpalą THF (100 ml) kambario temperatūroje. Po 4 dienų maišymo, tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas vandeniu (5x20 ml) . Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (silikagelis, heksanas/etilo acetatas (3:4)) davė 1.29 g (25%) pavadinime nurodyto produkto.
H BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.3 (d, 3H, CH2-CH (CH3)O-) , 1.5
(d, 3H, O-CH(CH3) 0), 2.0 (m, 3H, CH3C=), 2.1 1 (s, 3H,
CH3C=O), 3.3-3.6 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4.7-5.3 ( >, IH,
CH2-CH(CH3)-0) , 5 .4 ' (m, IH, CH2=) , 5.7 (m, IH, CH2=),
6.1-6.6 (pi s, IH, NH), 6.6-6.9 (m, IH, O-CH(CH3)O).
u) Metilo 1-metakriloiloksietilo karbonatas (i) Metilo 1-chloretilo karbonatas
Į 1-chloretilo chloroformiato (35.74 g, 0.25 mol) ir metanolio (8.00 g, 0.25 mol) tirpalą metileno chloride (300 ml) pridėta piridino (19.78 g, 0.25 mol) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 2 dienų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas vandenine druskos rūgštimi (100 ml), vandeniniu prisotintu natrio hidrokarbonatu (100 ml) ir vandeniu (100 ml) . Išdžiovinus, tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, gauta 25.5.g (74%) tarpinio metilo 1chloretilo karbonato nevalyto produkto.
ΧΗ BMR (60 MHz, CDCl3) : δ 1.85 (d, 3H, CH3CH) , 3.80 (s,
3H, CH3O), 6.50 (kv, 1H, CH).
(ii) Metilo 1-metakriloiloksietilo karbonatas
Kalio tret. butoksido (3.70 g, 0.033 mol) pridėta į metakrilo rūgšties (2.84 g, 0.033 mol) tirpalą DMF (100 ml) . Į gautą suspensiją pridėta metilo 1-chloretilo karbonato (4.55 g, 0.033 mol) iš lu(i) pavyzdžio. Tada pridėta 18-krauno-6 (0.61 g, 2.3 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (50 ml) bei vandeniu (50 ml). Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 4.46 g (72%) pavadinime nurodyto produkto.
LH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.65 (d, 3H, CH3CH), 2.00 (s, 3H, CH3C=), 3.90 (s, 3H, CH3O) , 5.65 (m, 1H, CH2-) , 6.25 (m, 1H, CH2=), 6.90 (kv, 1H, CHCH3) .
v) Etileno di(chlorometilo karbonatas)
Chlorometilo chloroformiatas (19.12 g, 148.5 mmol) buvo pridėtas į ledu atšaldytą (0°C) etileno glikolio (2.8 g, 50 mmol) tirpalą CH2C12 (200 ml) . Tada pridėta piridino (8.70 g, 110 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 15 minučių 0°C temperatūroje ir 6 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys perplautas HC1 (IM, 100 ml), NaHCO3 (vand., prisot., 100 ml) bei vandeniu (100 ml) ir išdžiovintas (MgSO4) . Tirpiklis išgarintas ir gauta 11.88 g (96.2%) pavadinime nurodyto produkto.
LH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 4.48 (m, 4H, OCH2CH2O) , 5.75 (s, 4H, OCH2C1) .
w) Acetoksimetilo chloroformiatas (i) O-Acetoksimetilo S-etilo karbonotioatas
O-Chlorometilo S-etilo karbonotioatas [ 1] (4.50 g,
0.028 mol) DMF (20 ml) pridėtas į kalio acetato (2.74 g, 0.028 mol) tirpalą THF (100 ml) . Tada pridėta 18krauno-6 (0.22 g, 0.84 mmol), ir maišomas kambario temperatūroje 3 mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis gryninamas impulsine chromatografija (silikagėlis, chloroformas), kad duotų 4.23 g (85%) pavadinime nurodyto junginio.
reakcijos mišinys dienas. Reakcijos
H BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.30 (t, 3H, CH3CH2) , 2.20 (s,
3H, CH3C=) , 2.95 (kv, 2H, CH2CH3) , 5.80 (s, 2H, OCH2O) .
(ii) Acetoksimetilo chloroformiatas
SO2C12 (2.43 g, 0.018 mol) buvo pridėta į 0Acetoksimetilo S-etilo karbonotioatą (lw(i) pvz., 3.15 g, 0.018 mol) 0-5°C temperatūroje, maišant 15 minučių, po to maišant 45 minutes kambario temperatūroje. EtSCl išgarinamas kambario temperatūroje ir 11 mm Hg davė bespalvį skystį. Išeiga 2.44 g (89%).
7Η BMR (60 MHz, CDC13) : δ 2.20 (s, 3H, CH3C=O) , 5.76 (s, 2H, OCH2O) .
x) Heksametileno di(chlorometilo karbonatas)
Chlorometilo chloroformiatas (19.12 g, 148.5 mmol) pridėtas į ledu atšaldytą 1,6-heksandiolio (5.90 g, 50 mmol) tirpalą CH2C12 (200 ml) . Tada pridėta piridino (8.70 g, 110 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 15 minučių 0°C temperatūroje 5 valandas. Reakcijos mišinys perplautas HCl (1M, 100 ml), vandeniu (100 ml) ir išdžiovintas (MgSO4) . Tirpiklis išgarintas ir gauta
13.25 g (95%) pavadinime nurodyto produkto.
LH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.20-2.00 (m, 8H, (CH2)4), 4.22 (t, 4H, 2x(CH2O), 5.73 (s, 4H, 2x(CH2Cl).
y) Metakriloiloksimetilo acetatas
Kalio tret. butoksido (5.0 g, 0.045 mol) pridėta ą metakrilo rūgšties (3.87 g, 0.045 mol) tirpalą DMF (150 ml). Į gautą suspensiją pridėta chlorometilo acetato3 (4.86 g, 0.045 mol). Po to pridėta 18-krauno-6 (0.9 g, 3.45 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (50 ml) bei vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 5.19 g (75%) pavadinime nurodyto produkto.
7Η BMR (60 MHz, CDC13) : δ 2.00 (s, 3H, CH3C=) , 2.18 (s,
3H, CH3C=O), 5.70 (m, IH, CH2=) , 5.85 (s, 2H, -OCH2O-) ,
6.25 (m, IH, CH2) .
z) Butilo akriloiloksimetilo karbonatas
Kalio tret. butoksido (5.84 g, 0.052 mol) pridėta į akrilo rūgšties (4.47 g, 0.045 mol) tirpalą DMF (220 ml) . Į gautą suspensiją pridėta butilo chlorometilo karbonato (ii pvz., 6.5 g, 0.052 mol) DMF (150 ml). Po to pridėta 18-krauno-6 (0.6 g), ir reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (50 ml) bei vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 4.57 g pavadinime nurodyto produkto.
XH BMR (60 MHz, CDCl3) : δ 0.80 (t, 3H, CH3CH2) , 1.28 (m, 2H, CH2), 1.60 (m, 2H, CH2) , 4.15 (t, CH2O) , 5.78 (s, 2H, OCH2O), 5.88 (dd, 1H, CH2=) , 6.1 (dd, 1H, CH2=),
6.45 (dd, 1H, CH2=CH-) .
aa) 3,6,9-Trioksaundekandikarboninės rūgšties dichloridas
3,6,9-Trioksaundekandikarboninė rūgštis (2.0 mol) buvo deflegmuojama tionilo chloride (1 ml) 6 valandas, prieš išgarinant tionilo chlorido perteklių sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas naudojamas kitoje stadijoje.
rH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 3.64-3.68 (m, 4H), 3.76-3.82 (m, 4H), 4.49-4.51 (m, 4H).
13C BMR (CDC13) : δ 70.70, 71.29, 76.65, 172.03.
ab) 1-(7-Benziloksikarbonilheptaniloksi)etilo decilo karbonatas (i) 1-Benzilnonandikarboninė rūgštis
Nonandikarboninės rūgšties (25.0 g, 0.13 mol) tirpalas benzole (556 ml) pridėtas į p-toluensulfoninę rūgštį (0.71 g, 3.72 mmol) ir pašildytas iki 80°C. Lašinant pridėta benzilo alkoholio (14.3 g, 0.13 mol) benzene (50 ml) . Reakcijos mišinys deflegmuojamas per naktį. Vanduo pašalintas iš reakcijos mišinio ir surinktas Dean Stark vamzdelyje. Po 24 valandų plonasluoksne chromatografija benzilo alkoholio nebuvo rasta. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, paskui ledo vonioje. Nusėdusi nesureagavusi nonandikarboninė rūgštis atskirta filtruojant. Filtratas sukoncentruotas iki sausumo. Likutis gryninamas kolonėlės chromatografija, panaudojant dichlorometaną/ metanolį (10:1) kaip eliuentą.
Išeiga: 28%.
rH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.35-7.31 (m, Ar); 5.10 (s,
ArCH2); 2.33 (t, CH2CO) ; 1.62 (m, . CH2CH2CO) ; 1.29 [m, (CH2)3] .
(ii) Cezio 1-benzilnonandioatas
1-Benzilnonandikarboninė rūgštis (lac(i) pvz., 6.3 g, 21.6 mmol) suspenduota distiliuotame vandenyje (100 ml) ir pašildyta iki 50°C. Lašinant buvo pridėta cezio karbonato (3.5 g, 10.8 mmol) vandenyje (20 ml) iki pH 7. Vanduo atskirtas, liofilizuojant 2 dienas.
Išeiga 95%.
(iii) 1-Chloretilo decilo karbonatas
Į maišomą dekanolio (6.0 g, 7.23 mmol) tirpalą dichlorometane (150 ml) pridėta sauso piridino (3.66 ml, 45.6 mmol). Tirpalas atšaldytas ledo vonioje. Į jį lašinant pridėta 1-chloretilo chloroformiato (6.5 g, 45.6 mmol). Reakcijos mišinys paliktas per naktį, atskiestas dichlorometanu ir perplautas 0.5 N HCl tirpalu, dukart prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir galiausiai distiliuotu vandeniu. Tirpiklis išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas per silicio dioksidą ir sukoncentruotas iki sausumo.
Išeiga 93%.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 6.43 (q, CHC1) ; 4.19 (t,
CH2O) ; 1.83 (d, CH3CH) ; 1.69 (CH2CH2O) ; 1.40-1.22 [m, (CH2)8] ; 0.88 (t, CH3CH2) .
(iv) 1-(7-Benziloksikarbonilheptaniloksi)etilo decilo karbonatas
Cezio 1-benzilnonanodioatas (lac(ii) pvz., 5.0 g, 12.2 mmol) buvo ištirpintas DMF (150 ml) . Į jį buvo pridėta 1-chloretilo decilo karbonato (lac(iii) pvz., 3.25 g, 12.2 mmol), po to kalio jodido (125 mg, 0.75 mmol). Reakcijai leista vykti 3 dienas. Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis suspenduotas dichlorometane ir triskart perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu bei galiausiai dukart vandeniu. Išdžiovinus magnio sulfatu, tirpalas išgarintas iki sausumo. Produktas gryninamas kolonėlės chromatografija, panaudojant petroli eterį/etilo acetatą (12:1) kaip eliuentą.
Išeiga: 65%.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.35-7.31 (m, Ar); 6.78 (kv,
OCHCH3O); 5.10 (s, ArCH2) ; 4.19 (t, CH2O) ; 2.33 (t,
CH2CO) .
(v) 1-(7-Karboksiheptanoiloksi)etilo decilo karbonatas
Į 1-(7-benziloksikarbonilheptanoiloksi)etilo decilo karbonato (lac(iv) pvz., 4.0 g, 7.9 mmol) tirpalą acto rūgštyje (15 ml) pridėtas katalitinis paladžio/medžio anglies kiekis (150 mg) . Mišinys hidrinamas H2 kambario temperatūroje 5 valandas. Acto rūgštis atskirta sumažintame slėgyje. Likutis gryninamas kolonėlės chromatografija, panaudojant n-heptaną/etilo acetatą (4:1) kaip eliuentą.
Išeiga: 52%.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 6.76 (kv, OCHCH3O) ; 4.19 (t, CH2O); 2.32 (t, CH2CO) .
13C BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 174.67 (COOH); 171.30 (CH2COO); 152.68 (OCOO) ; 91.09 (OCHCH3) .
ac) Nonilkarboniloksimetilo chloroformiatas (i) Kalio dekanoatas
KOH (2.6 g, 46.4 mmol) tirpalas vandenyje (50 ml) pridėtas lašinant į dekano rūgšties (8.0 g, 46.4 mmol) suspensiją vandenyje (300 ml) 60°C temperatūroje, kol pH pasiekė 7. Vanduo atskirtas liofilizacij a.
Išeiga: 9.28 g (95%).
(ii) O-Nonilkarboniloksimetilo S-etilo karbonotioatas
O-Chlorometilo S-etilo karbonotioatas [1] (4.79 g,
0.031 mol) DMA (20 ml) pridėtas į kalio dekanoato (lad(i) pvz., 6.5 g, 0.031 mol) suspensiją DMA (500 ml) . Po to pridėta 18-krauno-6 (0.25 g, 0.93 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 22 valandas. Reakcijos mišinys perfiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija (silikagelis, heksanas/etilo acetatas (30:1)) .
Išeiga: 5.96 g (67%).
TH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.88 (t, 3H, CH3(CH2)8, 1.27 (m, 12H, (CH2)6), 1.33 (t, 3H, CHCH2S) , 1.63 (m, 2H,
CH2CH2=O), 2.37 (t, 2H, CH2C=O) , 2.89 (kv, 2H, CH2S) ,
5.81 (s, 2H, OCH2O) .
13C BMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.1, 14.8, 22.7, 24.6, 25.4, 29.0, 29.2, 29.3, 29.4, 31.9, 33.9, 80.2, (OCH2O) ,
170.7 (C=O), 172.2 (C=O).
(iii) Nonilkarboniloksimetilo chloroformiatas
SO2C12 (1.17 g, 8.65 mmol) pridėta į 0-nonilkarboniloksimetilo S-etilo karbonotioatą (lad(ii) pvz., 2.10 g, 7.22 mmol) CH2C12 (5 ml) 0°C temperatūroje, maišant 15 minučių, po to maišant kambario temperatūroje 17 valandų. EtSCl išgarinamas 30°C temperatūroje, gautas geltonas skystis.
Išeiga: 1.62 g, (85%).
3H BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.88 (t, 3H, CH3) , 1.27 (m,
12H, (CH2)6), 1.66 (m, 2H, CH2CH2C=O) , 2.41 (t, 2H,
CH2C=O), 5.82 (s, 2H, OCH2O) .
13C BMR (300 MHz, CDC13) δ 14.1, 22.7, 24.5, 29.0,
29.19, 29.24, 29.4, 31.9, 33.8, 83.3 (OCH2O) , 150.1 (C1C=O), 171.7 (C=O) .
ad) 1-Acetoksi-l-fenilmetilo vinilo karbonatas (i) 1-Chloro-l-fenilnietilo vinilo karbonatas
Vinilo chloroformiatas (3.0 g, 0.028 mol) ir benzaldehidas (4.14 g, 0.039 mol) ištirpinti 1,2dichloretane (30 ml) ir i maišomą tirpalą lašinant pridėta piridino (0.1 g, 1.28 mol). Tirpalas maišomas 1 dieną 80°C temperatūroje, perplautas vandeniu (25 ml) , ir vandens fazė ekstrahuota metileno chloridu (25 ml) . Sumaišytos organinės fazės išdžiovintos (MgSO4) ir koncentruotos, kad duotų 3.0 g (50%) pavadinime nurodyto produkto.
4H BMR (60 MHz, CDC13) : δ 4.55 (dd, 1H, CH2=) , 4.95 (dd, 1H, CH2=) . 7.05 (dd, 1H, CH2=CH-) , 7.25 (s, 1H, CH-Ph), 7.40 (m, 5H, Ph).
(ii) 1-Acetoksi-l-fenilmetilo vinilo karbonatas
Sidabro acetatas (2.0 g, 0.012 mol) pridėtas į 1chloro-l-fenilmetilo vinilo karbonato (2.50 g, 0.012 mol) tirpalą DMF (60 ml) . Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys perfiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis gryninamas impulsine chromatografija (silikagelis, metileno chloridas), kad duotų 0.56 g (20%) pavadinime nurodyto produkto.
LH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 2.24 (s, 3H, CH3C=O) , 4.60 (dd, 1H, CH2=), 4.95 (dd, 1H, CH2=) , 7.00 (dd, 1H, CH=),
7.50 (m, 5H, Ph), 8.00 (s, 1H, -CH-Ph).
ae) Benzoiloksimetilo chloroformiatas (i) O-Benzoiloksimetilo S-etilo karbonotioatas
O-Chlorometilo S-etilo karbonotioatas [ 1] (5.73 g,
0.037 mol) DMF (20 ml) pridėtas į kalio benzoato (5.94 g, 0.037 mol), tirpalą, tada pridėta 18-krauno-6 (0.485 g, 1.85 mmol) DMF (130 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (150 ml) ir perplautas vandeniu bei išdžiovintas (MgSO4) . Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, gryninamas impulsine chromatografija (silikagelis, chloroformas), kad duotų 7.16 g, (81%) pavadinime nurodyto produkto.
ΧΗ BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.3 (t, 3H, CH3) , 2.9 (q, 2H, CH2CH3), 6.1 (s, 2H, OCH2O), 7.3-7.7 (m, 3H, Ph) , 8.08.2 (m, 2H, Ph).
(ii) Benzoiloksimetilo chloroformiatas
SO2C12 (4.03 g, 0.030 mol) pridėta ą O-benzoiloksimetilS-etilo karbonotioatą (7.16 g, 0.030 mol) 0-5°C temperatūroje, maišant 15 minučių, po to maišant kambario temperatūroje 2 valandas. EtSCI išgarinamas kambario temperatūroje ir 11 Išeiga: 5.30 g, (83%).
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 6 (m, 3H, Ph), 8.0-8.2 (m, 2H, mm Hg davė geltoną skystį.
(s, 2H, OCH2O), 7.3-7.7
Ph) .
PAVYZDYS-Polimerų sintezė
a) Metileno dimetakrilato ir stirolo emulsinė kopolimerizacija ml 1% sv./tūr. natrio dodecilo sulfato tirpalas vandenyje pašildytas iki 60°C azoto atmosferoje. 0.20 g (1.09 mmol) metileno dimetakrilato iš la pvz. ir 9.80 g (0.094 mol) stirolo monomero pridėta, smarkiai maišant. Polimerizacija inicijuota metabisulfito/persulfato oksidacijos-redukcijos sistema, susidedančia iš 1.6 mg (7.2 mmol) kalio metabisulfito ir 0.08 mg (0.3 mmol) kalio persulfato. Polimerizacijai leista vykti 8 valandas, po to atšaldant iki kambario temperatūros. Gautos emulsijos turinyje buvo 11.2% kietos medžiagos, kas atitinka 68% konversijos laipsnį. Regeneruotas polimeras netirpo THF, buvo geras tirpiklis polistirolui, parodydamas, kad polimeras buvo skersinio ryšio.
b) Polimeras iš metileno bis(16-hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
Adipoilo chlorido (0.657 g, 3.59 mmol) tirpalas ksilene/trichloroetilene (80:20 pagal svorį, 5 ml) sulašintas į metileno bis (16-hidroksiheksadekanoato) (2.000 g, 3.59 mmol) iš lb(iv) pvz. tirpalą ksilene/trichloretilene (80:20 pagal tūrį, 160 ml) 60°C temperatūroje. Po 44 valandų 60°C temperatūroje sumažintame slėgyje, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, ir gauta 0.227 g baltos kietos medžiagos.
IR (grynas), cm1: 2915 (st) , 1759, 1732 (st) , 1466, 1417 (s), 1380, 1263, 1175 (s), 1105 (s), 991 (s), 798 (s), 726.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.58 (m, 44H, CH2) , 1.63 (m,
12H, CH2), 2.29 (m, 8H, CH2CO) , 4.04 (m, 4H, 2X CH2O) ,
5.73 (m, 2H, -OCH2O-) .
Molekulinių sietų chromatografija (SEC):
Mw=11100, Mn=6500, Mp=14100, Mw/Mn=1.7.
c) Polimeras iš metileno bis(12-hidroksidodekanoato) ir adipoilo chlorido
Adipoilo chlorido (1.22 g, 6.7 mmol) tirpalas ksilene/trichloretilene (80:20 pagal svorį, 5 ml) sulašintas į metileno bis(12-hidroksidodekanoato) (3.00 g, 6.7 mmol) iš 1c pvz. tirpalą ksilene/trichloroetilene (80:20 pagal tūrį, 100 ml) 60°C temperatūroje. Po 4 dienų 60°C temperatūroje sumažintame slėgyje, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, ir gautas geltonas kietas junginys. Junginys gryninamas impulsine chromatografija (silicio dioksidas/ pereinant nuo chloroformo iki etilo acetato).
Molekulinių sietų chromatografija (SEC): Mw=18276,
Mn=12840, Mw/Mn=1.423.
d) Polimeras iš metileno bis(10-hidroksidekanoato) ir sukcinilo chlorido
Sukcinilo chlorido (0.200 g, 1.29 mmol) pridėta į metileno bis(10-hidroksidekanoato) (0.500 g, 1.29 mmol) iš ld pvz. tirpalą toluole (60 ml) 70°C temperatūroje. Po 100 valandų 70°C temperatūroje sumažintame slėgyje, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, kad duotų 0.435 g geltonos kietos medžiagos.
IR (grynas): 2933 (st), 1787, 1738 (st), 1650, 1465 (s), 1413 (s), 1357 (s), 1262 (s), 1164, 1099 (s), 1049 (s), 988, 906, 802 cm'1.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.25 (m, 20H, CH2) , 1.57 (m,
8H, CH2), 2.32 (m, 4H, CH2CO), 2.61 (m, 4H, CH2CO), 4.04 (m, 4H, 2 X CH2O), 5.70 (s, 2H, -OCH2O-) .
Molekulinių sietų chromatografija (SEC): Mw=1870,
Mn=1580, Mp=1310, Mw/Mn=1.18.
e) Oligomeras iš metileno bis(10-hidroksidekanoato) ir gintarinės rūgšties
Gintarinės rūgšties (0.152 g, 1.29 mmol) pridėta į metileno bis(10-hidroksidekanoato) (0.500 g, 1.29 mmol) iš ld pvz. ir p-toluensulfoninės rūgšties (0.007 g, 0.004 mmol) tirpalą toluene (12 ml) 130°C temperatūroje. Po 84 valandų 140°C temperatūroje, pastoviai pašalinant susidariusį vandenį distiliacija, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C. Tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, gaunant 0.425 g geltonos kietos medžiagos.
IR (grynas): 2933 (st), 1739 (st), 1650, 1467 (s),
1415, 1360 (s), 1261, 1168, 1100, 995, 803, 724 cm'1.
XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.27 (m, 20H, CH2) , 1.59 (m, 8H, CH2), 2.33 (m, 4H, CH2CO) , 2.64 (m, 4H, CH2CO) , 4.05 (m, 4H, 2 X CH2O), 5.72 (s, 2H, -OCH2O-) , 10.00 (pis, 2H) .
Molekulinių sietų chromatografija: Parodė, kad polimeras nesusidarė (vien oligomerai).
f) Polimeras iš metileno bis(10-hidroksidekanoato) ir adipoilo chlorido
Adipoilo chlorido (0 ksilene/trichlorėtilene sulašintas į metileno .943 g, 5.15 mmol) tirpalas (80:20 pagal svorį, 7 ml) bis (10-hidroksidekanoatą) (2.000 g, 5.15 mmol) iš ld pvz. ksilene/trichloretilene (80:20 pagal tūrį, 120 ml) 60°C temperatūroje. Po 48 valandų 60°C temperatūroje sumažintame slėgyje, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, kad duotų baltą kietą medžiagą. Impulsinė chromatografija (silicio dioksidas, etilo acetatas) davė 0.44 g polimero frakcijos.
3Η BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.32 (m, 20H, CH2) , 1.57 (m,
12H, CH2), 2.34 (m, 8H, CH2CO) , 4.03 (m, 4H, CH2CO) ,
4.04 (m, 4H, 2 X CH2O) , 5.71 (s, 2H, -OCH2O-) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=20964, Mn=12382,
Mp=22843, Mw/Mn=1.693.
g) Polimeras iš bis(chlorokarboniloksimetilo) tereftalato ir 1,6-diaminoheksano
1,6-diaminoheksanas (0.23 g, 0.002 mol) ir trietilaminas (0.40 g, 0.004 mol) THF (5 ml) sudėti į bis(chlorokarboniloksimetil)tereftalato (0.70 g, 0.002 mol) iš le(ii) pvz. tirpalą THF (20 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 6 dienas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys perfiltruotas, tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, ir tai davė polimerą, kuris buvo netirpus chloroforme.
ΧΗ BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.20 (m, 8H, 4 x CH2) , 2.853.20 (m, 6H, 2 x NH ir 2 x CH2N) , 5.85 (s, 2H, OCH2O), 8.00 (s, 4H, Ar).
h) Polimeras iš metileno bis(4-hidroksimetilbenzoato) ir adipoilo chlorido
Adipoilo chlorido (1.26 g, 6.89 mmol) tirpalas 1,1,2,2tetrachloretane/trichloretilene (80:20 pagal svorį, 5 ml) sulašintas į metileno bis(4-hidroksimetilo benzoLT 3216 B ato) (2.18 g, 6.89 mmol) iš lf pvz. tirpalą 1,1,2,2tetrachloretane/trichloretilene (80:20 pagal svorį, 90 ml) 60°C temperatūroje. Po 4 dienų 60°C temperatūroje sumažintame slėgyje reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, ir gauta 2.82 g rudo klampaus aliejaus. Nusodinimas metanolyje davė 0.80 g geltono junginio.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=3793, Mn=2715,
Mp=2845, Mw/Mn=l.724.
XH BMR (200 MHz, CDC13) : δ 1.65 (s br, 4H, CH2) , 2.40 (s br, 4H, CH2CO), 5.18 (s, 4H, O-CH2-Ph) , 6.25 (s, 2H, OCH2O), 7.4-7.6 (m, 4H, Ph), 7.9-8.1 (m, 4H, Ph).
i) -m) Bendra metakriloiloksimetilo karbonatų polimerizacijos metodika
Metakriloiloksimetilo karbonato (1.0 g) iš 1 1-p pvz. tirpalas DMF (8.0 g) pašildytas iki 60°C ir pridėta AIBN (0.005 g, 0.03 mmol). Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas ir polimero tirpalas sulašintas į maišomą papildomą metanolio (ne tirpiklio) kiekį. Polimeras nufiltruotas ir perplautas metanoliu bei vandeniu, išdžiovintas sumažintame slėgyje.
i) Polimeras iš metilo metakriloiloksimetilo karbonato
IR (KBr): 1763 (C=0, str.) cm1 XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.00 (m, 2H, CH2) , 1.90 (m,
3H), 3.85 (s, 3H, CH3O) , 5.70 (s, 2H, OCH2O) .
XC BMR (75 MHz, CDCl3) : δ 46.35 (C-CH3) , 56.55 (CH3O) ,
83.59 (-OCH2O-), 154.41 (C=0), 175.50 (C=0).
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=59.8°C ir pradinė skaidymosi temperatūra 242.2°C.
Terminė mechaninė analizė parodė 59.9°C stiklėjimo temperatūrą.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=100000, Mn=59000, Mw/Mn=l.7.
j) Polimeras iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato
IR (KBr): 1763 (C=0, str.) cm1 XH BMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.00 (m, 2H, CH2) , 1.32 (t,
3H, CH3), 1.90 (m, 3H, CH3) , 4.25 (m, 2H, CH2O) , 5.70 (s, 2H, OCH2O) .
13C BMR (75 MHz, CDC13) : δ 15.77 (-OCH2O-), 46.35 (CCH3), 65.90 (CH2O), 83.50 (-OCH2O-) , 153.69 (C=0),
175.80 (C=0).
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=35.9°C ir pradinė skaidymosi temperatūra buvo 260.9°C. Terminė mechaninė temperatūra parodė 31.2°C stiklėjimo temperatūrą.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=34000, Mn=20000, Mw/Mn=l.7.
k) Polimeras iš butilo metakriloiloksimetilo karbonato
IR (KBr) : 1763 (C=0) cm'1 1H BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.90 (t, 3H, CH3) , 1.00 (m,
2H, CH2), 1.39 (m, 2H, CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.90 (m,
3H, CH3), 4.20 (t, 2H, CH2O) , 5.68 (s, 2H, OCH2O) .
13c BMR (75 MHz, CDC13) : δ 13.54 (CH3CH2) , 18.73 (CH2) ,
30.39 (CH2), 46.26 (C>CH3) , 69.72 (CH2O) , 83.67 (-OCH2O), 153.86 (C=0), 175.80 (C=0).
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad pradinė dalijimosi temperatūra buvo 239.9°C (Tg nebuvo stebėta). Terminė mechaninė analizė parodė 24.7°C stiklėjimo temperatūrą.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=60000, Mn=29000,
Mw/Mn=2.1.
l) Polimeras iš decilo metakriloiloksimetilo karbonato
IR (KBr): 1763 (C=0, str.) cm1 ΤΗ BMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.90 (t, 3H, CH3) , 0.9 (m,
3H, CH2), 1.30 (m, 14H, CH2) , 1.70 (m, 2H, CH2) , 1.90 (m, 2H), 4.19 (t, 2H, CH2O) , 5.66 (s, 2H, OCH2O) .
13C BMR 75 MHz, CDC13) : 13.78 (CH3) , 22.34-31.57 (CH2) ,
46.26 (C-CH3), 68.70 (CH2O) , 83.67 (-OCH2O-) , 153.55 (C=O), 175.80 (C=O).
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad pradinė skaidymosi temperatūra buvo 232.9°C (Tg nebuvo stebėta). Terminė mechaninė analizė parodė 3.3°C stiklėjimo temperatūrą.
Molekulinių sietų chromatrografija: Mw=160000,
Mn=90000, Mw/Mn=1.7.
m) Polimeras iš benzilo metakriloiloksimetilo karbonato
IR (KBr): 3077 (Ph) , 1763 (C=0, str.) cm’1 XH BMR (300 MHZ, CDC13) : δ 0.95 (m, 3H, CH3) , 1.90 (m,
2H), 5.25 (s, 2H, CH2O) , 5.75 (s, 2H, OCH2O) , 6.70 (s,
5H, Ph).
13C BMR 75 MHz, CDC13) : δ 46.26 (-C-CH3) , 68.03 (OCH2Ph), 82.02 (-OCH2O-), 129.45 (Ph), 153.67 (C=0),
175.80 (C=0).
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, 10 kad Tg=31.6°C, o pradinė skaidymosi temperatūra buvo
197.1°C. Terminė mechaninė analizė parodė 32.8°C stiklinimosi temperatūrą.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=92000, Mn=44000,
Mw/Mn=2.1.
n) Benzilo metakriloiloksimetilo karbonato laisvų radikalų tirpalo polimerizacija, duodanti mažos molekulinės masės polimerą
Benzilo metakriloiloksimetilo karbonato (0.5 g, 2.0 mmol) iš lp pvz. tirpalas DMF (7.5 g) pašildytas iki 60°C ir pridėta alilo merkaptano (0.0015 g, 0.02 m/mol) kartu su AIBN (0.0025 g, 0.015 mmol). Po 24 valandų reakcijos, mišinys atšaldytas ir polimero tirpalas sulašintas į papildomą metanolio (ne tirpiklio) kiekį. Polimeras nufiltruotas ir perplautas, etanoliu bei vandeniu ir išdžiovintas sumažintame slėgyje.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=22000, Mn=14000.
o) Metilo 1-metakriloiloksietilo karbonato laisvų radikalų polimerizacija
AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėtas į metilo 1-
metakriloiloksietilo karbonato (1.0 g, 5.0 mmol) iš
lu(ii) pvz. tirpalą sausame THF (8 g) 60°C
temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas CH2C12 ir pakartotinai nusodintas metanolyje. Metanolis atskirtas nuo polimero filtruojant, taip gaunant baltus miltelius.
7Η BMR (200 MHZ, CDC13) : δ 0.90 (m, 3H, CH3) , 1.45 (s, 3H, CH3CH) , 1.87 (m, 2H, CH2) , 3.80 (s, 3H, CH3O) , 6.65 (pis, 1H, CHCH3) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=16033, Mn=6641,
Mp=16192, Mw/Mn=2.41.
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=57.65°C.
p) Etilo 1-metakriloiloksietilo karbonato laisvų radikalų polimerizacija
AIBN (0.033 g, 0.023 mmol) pridėtas į etilo 1metakriloiloksietilo karbonato (0.504 g, 2.49 mmol) iš lq(ii) pvz. tirpalą sausame THF (8 ml) 50°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 7 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, polimeras nusodintas metanolyje (50 ml) ir tirpalas nufiltruotas. Gautas polimeras ištirpintas THF, pakartotinai nusodintas metanolyje (70 ml) ir nufiltruotas, taip gaunant 0.138 g baltų miltelių.
ΧΗ BMR (300 MHZ, CDC13) : δ 0.90 (m, 3H, CH3) , 1.25 (s,
3H, CH3), 1.45 (s, 3H, CH3) , 1.87 (m, 2H, CH2) , 4.15 (bs, 2H, -CHCH3) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=26500, Mn=18600,
Mp=22000, Mw/Mn=1.43.
q) Polimeras iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato, emulsinė polimerizacija
Natrio dodecilo sulfato (0.056 g, 0.19 mmol) tirpalas vandenyje (20.5 ml) pašildytas iki 60°C azoto atmosferoje, prieš tai įdedant etilo metakriloiloksimetilo karbonato (5.266 g, 28.00 mmol) iš lm pvz. Polimerizacija inicijuota kalio metabisulfito (53.4 mg, 0.24 mmol)/kalio persulfato (4.38 g, 0.02 mmol) oksidacijos-redukcijos sistema. Po 16 valandų 60°C temperatūroje pridėta kalio persulfato (4.38 mg, 0.02 mmol), ir polimerizacijai leista vykti dar 3 valandas 60°C temperatūroje ir azoto atmosferoje, o po to atšaldant iki 20°C.
r) Polimeras iš metakriloiloksimetilo benzoato
AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėta į metakriloiloksimetilo benzoato (1.00 g, 4.55 mmol) iš ir pvz. tirpalą sausame THF (8 g) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas metileno chloride ir pakartotinai nusodintas metanolyje. Metanolis atskirtas nuo polimero filtruojant, taip gaunant baltus miltelius.
LH BMR (200 MHZ, CDC13) : 5 0.85 (m, 3H, CH3) , 1.87 (m,
2H, CH2), 5.70 (m, 2H, -OCH2O-) , 7.45 (m, 3H, Ph) , 8.05 (m, 2H, Ph) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=30281, Mn=11580,
Mp=32286, Mw/Mn=2.615.
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=60.98°C.
s) N-(2-acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamido laisvų radikalų polimerizacija
AIBN (0.0138 g, 0.084 mmol) pridėtas į N-(2acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamido (0.519 g, 2 mmol) iš ls (ii) pvz. tirpalą sausame THF (8 ml) 50°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 3 dienų tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, taip gaunant baltus miltelius.
LH BMR (200 MHZ, CDC13) : δ 0.8-1.2 (m, 3H, CH3), 1.2 -1.4
(m, 3H, CH2-CH (CH3)O) , 1.6-2.0 (m, 2H, CH2), 2.1 (s, 3H,
CH3CO), 2.9-3.9 (m, 2H, NH-CH2) , 4.7-5.0 (m, IH,
CH2CH (CH3) -0) , 5.8 (s, 2H, O-CH2-O) , 6.2-7-.0 (m, IH,
NH) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=5411, Mn=2857,
Mw/Mn=1.894.
Diferencialinis skanuojantis kaiorimetras (DSC) parodė, kad Tg=52.91°C.
t) N-[2-(1-acetoksietoksikarboniloksi)propil]metakrilamido laisvų radikalų polimerizacija
AIBN (0.0031 g, 0.189 mmol) pridėtas į N—[2—(l — acetoiloksietoksikarboniloksi)propil] metakrilamido (1.23 g, 4.50 mmol) iš lt (ii) pvz. tirpalą sausame THF (18 ml) 50°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 3 dienų tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje.
Impulsinė chromatografija (žingsninis gradientas, heksanas/etilo acetatas (3:4) - metanolis) davė 0.96 g baltų miltelių.
*Η BMR (200 MHZ, CDC13) : δ 0.8-1.2 (m, 3H, CH3) , 1.2-1.4 (m, 3H, CH2-CH (CH3)O) , 1.5 (d, 3H, O-CH (CH3) -O) , 1.6-2.0 (m, 2H, CH2), 2.0-2.2 (s, 3H, CH3CO) , 2.9-3.9 (m, 2H, NH-CH2), 4.7-5.0 (m, 1H, CH2CH (CH3) -O) , 6.2-7.0 (m, 2H, NH+O-CH(CH3) -O) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=1991, Mn=1268,
Mp=2105, Mw/Mn=1.548.
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=51.53°C.
u) Oligomeras iš etileno di (chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato
Kalio tret. butoksido (1.62 g, 0.014 mol) pridėta į tereftalo rūgšties (1.20 g, 0.0072 mol) tirpalą DMF (40 ml) . Į gautą suspensiją pridėta etileno di (chlorometilo karbonato) (1.78 g, 0.0072 mol). Po to pridėta 18-krauno-6 (0.056 g, 0.21 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas bei 60°C temperatūroje 11 dienų. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas etilo acetate (50 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatu (30 ml) bei vandeniu (30 ml). Organinė fazė išdžiovinta (MgSOJ ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, kad duotų pavadinime nurodytą produktą.
BMR (60 MHz, CDC13) : δ 4.48 (m, 4H, OCH2CH2O) , 6.02 (s, 4H, OCH2O), 8.12 (s, 4H, Ar).
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=1938, Mn=1511,
Mp=2137, Mw/Mn=1.283.
v) Benzilo metakriloiloksimetilo karbonato laisvų radikalų emulsinė homopolimerizacija
Natrio dodecilo sulfato (1.6x10 g, 5.5x10 mmol) tirpalas be deguonies vandenyje (6.0 ml) supiltas į 50 ml talpos dviejų kaklelių apvaliadugnę kolbą, kurioje įrengtas magnetinis maišymo strypas ir kondensatorius. Į tirpalą pridėta kalio metabisulfito (0.015 g, 6.7xl02 mmol), ištirpinto be deguonies vandenyje (1.0 ml) , ir benzilo metakriloiloksimetilo karbonato (2.0 g, 8.0 mmol) iš lp pvz. Reakcijos mišinys pašildytas iki 60°C. Į pašildytą reakcijos mišiną pridėta kalio persulfato (1.25x10
-3 . ....
4.6x10 mmol), ir reakcijai leista vykti toliau. Po maždaug 5 valandų polimerizacija buvo sustabdyta, ir polimero emulsija sulašinta ą didelį papildomą kiekį metanolio (ne tirpiklio). Tada polimeras nufiltruotas ir perplautas vandeniu. Ši procedūra pakartota iš viso 3 kartus, kad polimeras būtų išgrynintas. Tada polimeras surinktas ir išdžiovintas vakuume, kad būtų pašalintos bet kokios tirpiklio liekanos. Dalis stabilios emulsijos nebuvo ekstrahuota, kaip minėta aukščiau, bet saugoma dalelių dydžio analizei šviesos mikroskopija. Emulsijos dalelių dydis buvo įvertintas optine mikroskopija, ir rasta, kad jų diametras buvo kaip tik mažesnis už 1 ųm.
w) -z) Etilo metakriloiloksimetilo karbonato ir metakrilo rūgšties laisvų radikalų tirpalo kopolimerizacija
Monomero maitinantis mišinys, susidedantis iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato iš lm pvz. ir metakrilo rūgšties tirpalo DMF (8.0 g), pašildytas iki 60°C ir pridėtas AIBN (0.005 g, 0.03 mol). Po 24 valandų polimero tirpalas sulašintas į maišomą papildomą chloroformo (ne tirpiklio) kiekį, nufiltruotas bei perplautas papildomu chloroformo kiekiu ir išdžiovintas sumažintame slėgyje.
Lentelė
Pavyz- Metakrilo Etilo metakriloil- Moliarinis san-
dys 2 rūgštis oksi metilo karbo- tykis metakrilo
(g, mmol) natas (g, mmol) rūgštis: lm
w 0.73, 8.48 0.25, 1.33 86:14
X 0.73, 8.48 0.17, 0.90 90:10
Y 0.73, 8.48 0.14, 0.74 92:8-
z 0.92, 10.7 0.08, 0.43 96:4
G BMR (200 MHz, CDC13) : δ 10 (s, 6H, 2xCH3) , 1.27 (t,
3H, CH3CH2), 1.90 (s, 4H, 2xCH2) , 3.52 (bs, IH, OH) , 4.2 (m, 2H, CH3CH2), 5.72 (s, -OCH2O-)
Lentelė: Kiekvieno kopolimero tirpumas karštame ir šaltame vandenyje
Pavyzdys 2 Tirpumas (šaltas vanduo) Tirpumas (karštas vanduo)
w Netirpsta Netirpsta
X Netirpsta Netirpsta
Y Netirpsta Šiek tiek tirpsta
z Visiškai* Visiškai
Past. * Visiškas tirpumas tik po santykinai ilgo tirpimo laiko.
aa) Oligomeras iš heksametileno di(chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato
Kalio tret. butoksido (7.87 g, 0.068 mol) pridėta į tereftalio rūgšties (5.66 g, 0.034 mol) tirpalą DMF (200 ml) . Į gautą suspensiją pridėta heksametileno di(chlorometilo karbonato) (lx pvz., 9.50 g, 0.034 mol). Po to pridėta 18-krauno-6 (0.24 g, 0.82 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas ir 60°C temperatūroje 14 dienų. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonatų (50 ml) bei vandeniu (50 ml). Organinė fazė išdžiovinta (MgSO4) ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, ir gautas geltonas produktas.
XH BMR (60 MHz, CDC13) : δ 1.25-1.90 (m, 8H, 4xCH2), 4.20 (t, 4H, -OCH2CH2), 6.00 (s, 4H, OCH2O), 8.10 (s, 4H,
Ar) .
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=2987, Mn=1754,
Mp=3014, Mw/Mn=1.703.
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg yra <20°C.
ab) Polimeras iš metakriloiloksimetilo acetato
AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėtas į metakriloiloksimetilo acetato (ly pvz., 1.00 g, 4.55 mmol) tirpalą sausame THF (8 g) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos, mišinys atšaldytas iki 20°C ir tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas CH2C12 ir pakartotinai nusodintas metanolyje. Metanolis atskirtas iš polimero filtruojant, taip gaunant baltus miltelius.
Diferencialinis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Tg=54.99°C.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=184678, Mn=2446, Mp=54732, Mw/Mn=7.56.
ac) Oligomeras iš metileno bis(10-hidroksidekanoato) ir malonilo chlorido
Malonilo chloridas (0.254 g, 1.80 mmol) pridėtas į metileno bis(10-hidroksidekanoato) (ld pvz., 0.700 g, 1.80 mmol) tirpalą ksilene/trichloretilene (80:20 pagal tūrą, 50 ml) 60°C temperatūroje. Po 77 valandų 60°C temperatūroje sumažintame slėgyje, reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, ir tirpiklis išgarintas, taip gaunant 0.665 g rudo, klampaus skysčio.
Molekulinių sietų chromatografija: Mw=2700, Mn=2100,
Mp=1600, Mw/Mn=1.28.
ad) Polimeras iš etilo 1-metakriloiloksietilo karbonato, emulsinė polimerizacija
Natrio dodecilsulfato (6.5 g, 0.023 mmol) vandenyje (2.40 ml) ir kalio metabisulfito (6.3 mg, 0.028 mmol) vandenyje (0.82 ml) mišinys pašildytas iki 60°C azoto atmosferoje, prieš tai įdedant etilo 1-metakriloiloksietilo karbonato (lq(ii) pvz., 0.617 g, 3.10 mmol) . Polimerizacija buvo inicijuota, pridedant kalio persulfato (0.54 mg, 0.002 mmol) vandenyje (0.25 ml) . Polimerizacijai leista vykti
60°C temperatūroje azoto atmosferoje, valandų po to atšaldant iki
20°C.
ae) Polimeras iš metileno bis(12-hidroksidodekanoato) ir trifosgeno
Metileno bis (12-hidroksidodekanoato) (lc pvz., 2.0 mmol) ir trifosgeno (0.67 mmol) tirpalas ksilene/trichloroetilene 95:5 (2 ml) šildomas 60°C temperatūroje valandas 50 mm Hg slėgyje tada išgarintas, taip gaunant polimerinę medžiagą.
af) Polimeras iš metileno bis(12-hidroksidodekanoato) ir 3,6,9-trioksaundekanodikarboninės rūgšties dichlorido
Metileno bis(12-hidroksidodekanoato) (lc pvz., 2.0 mmol) ir 3,6,9-trioksaundekanodikarboninės rūgšties dichlorido (lab pvz., 2.0 mmol) tirpalas ksilene/trichloroetilene 95:5 (2 ml) šildomas 60°C temperatūroje valandas 50 mm Hg ir po to išgarintas, kad duotų polimerinę medžiagą.
ag) Dekstrano 10-1-(7-karboksiheptanoiloksi)etilo decilo karbonatas
Į dekstrano 10 (0.65 g) tirpalą sausame DMSO (40 ml) pridėta 1-(7-karboksiheptanoiloksi)etilo decilo karbonato (lab pvz., 1.5 g, 36 mmol), N-etil-N(3dimetilaminopropil)-karbodiimido (0.83 g, 4.3 mmol) ir
4-pirolidinopiridino sausame DMSO (30 ml) (42 mg, 0.28 mmol), ištirpinto Po maišymo kambario temperatūroje 2 dienas, reakcijos mišinys atskiestas vandeniu (250 ml) ir dializuotas 30 valandų. Tirpalo liofilizacij a davė 1.3 g šviesiai geltonos spalvos miltelių. 13C BMR spektre naujas karbonilo signalas pasirodė ties 171.28 m.d. Tai buvo lauktoje srityje esterio karbonilo signalas iš produkto. Likusieji signalai atitiko produkto struktūrą.
ah) Polimeras iš Pluronic F68 ir benzoiloksimetilo chloroformiato
Pluronic F68 (9.889 g, 1.191 mmol) ištirpintas toluene (sausame, 30 ml) . Pašildžius iki 45°C pridėta trietilamino (0.70 ml), pastoviai maišant. Sulašinta benziloksimetilo chloroformiato (lae(ii) pvz., 1.072 g, 5.00 mmol), ištirpinto toluole (4 ml), po to pridėta trietilamino (0.25 ml) su toluolu (sauso, 2 ml) . Reakcijos mišinys laikomas 45°C temperatūroje 8 valandas, po to 55°C temperatūroje 16 valandų, o po to atšaldytas ir nufiltruotas. Tirpiklis atskirtas sumažintame slėgyje, ir regeneruotas junginys ištirpintas toluene bei pakartotinai nusodintas iš n-heptano (500 ml) maišant, taip gaunant baltus miltelius (8.45 g). IR (KBr) : (C=0)cm'1.
ai) 1-Acetoksi-l-fenilmetilo vinilo karbonato laisvų radikalų polimerizacija
AIBN (0.005 g, 0.03 mol) pridedamas į 1-acetoksi-lfenilmetilo vinilo karbonato (lad(ii) pvz., 1.0 g) tirpalą sausame THF (8 ml) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 12 valandų tirpiklis atskiriamas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpinamas CH2C12 ir pakartotinai nusodinamas tinkamame tirpiklyje. Tirpiklis atskiriamas filtracija, taip gaunant baltus miltelius.
aj) N-(2-hidroksipropil)metakrilamido laisvų radikalų tirpalo kopolimerizaciją su N-(2-acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamidu
N-(2-hidroksipropil)metakrilamidas [3] (0.430 g, 3.0 mmol) ir N-(2-acetoksimetoksi-karboniloksipropil)metakrilamidas (ls pvz., 0.778 g, 3.0 mmol) ištirpinti tetrahidrofurane (10 ml) ir pašildyta iki 55°C. Pridėta AIBN (0.0207 g, 0.126 mmol), ir mišinys maišomas 55°C temperatūroje 3 dienas, kad susidarytų skaidrūs drebučiai. Jie buvo ištirpinti tetrahidrofurane, ir tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, ir gauta 1.33 g baltų miltelių.
Molekulinių sietu chromatografija parodė polimero susidarymą.
PAVYZDYS - Polimero dalelių gavimas
a) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno dimetalkrilato ir stirolo
Polimero emulsijos iš 2a pvz. bandinys (13 ml) sumaišytas su heptanu (13 ml) kambario temperatūroje. Po 40 minučių bandinys buvo liofilizuotas, ir duoda produktą kaip baltus miltelius.
b) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
6.204 g 4.1 sv./sv. % polimero iš 2b pvz. tirpalo ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) pridėta į 25 ml 0.5 sv./tūr. % Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo smarkiai kratomas (rankomis) vieną minutę ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija parodė mikrodalelių susidarymą.
c) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
6.204 g 4.1 sv./sv. % polimero iš 2b pvz. tirpalo ksileno/trichloroetileno mišinyje (90:10) pridėta į 25 ml 0.5 sv./tūr. % Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 205000 aps./min. greičiu 40 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
d) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
12.408 g 4.1 sv./sv. % polimero iš 2b pvz. tirpalo ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) pridėta į 50 ml 0.5 sv./tūr. % Pluronic® F68 tirpalą vandenyje.
Mišinys buvo maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 24000 aps./min. greičiu 40 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
e) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(12hidroksidodekanoato ir adipoilo chlorido
Polimeras iš metileno bis(12-hidroksidodekanoato) iš 2c pavyzdžio ir adipoilo chlorido (0.40 g) ksileno/trichloroetileno mišinyje (10:1.4 ml) pridėtas į 20 ml 0.5 sv./tūr. % Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 20300 aps./min.greičiu 30 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
f) Dalelės iš ologimero, pagaminto iš etileno di(chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato
Oligomero iš etileno di(chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato iš 2u pvz. tirpalas chloroforme (22.5 ml 4 sv./tūr. % tirpalo, gauto ištirpinus polimerą, atsargiai šildant) pridėta į 30 ml 0.5 sv./tūr. % Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 24000 aps./min. greičiu 40 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
g) Dalelės iš polimero, pagaminto iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimero, pagaminto iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato iš 2j pvz., tirpalas chloroforme (9 ml 10% sv./tūr. tirpalo) pridėta į 30 ml 0.5 sv./tūr. %
Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo maišomas
Ultra Turax T25 maišytuvu 24000 aps./min. greičiu 40 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija parodė mikrodalelių susidarymą.
h) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metilo 1metakriloiloksietilo karbonato
Polimeras iš metilo 1-metakriloiloksietilo karbonato (0.462 g) iš 2o pvz. toluene (5 ml) pridėtas į 20 ml 1.0 sv./tur. % Pluronic F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 30 sekundžių ir džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija parodė mikrodalelių susidarymą.
i) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metakriloiloksimetilo benzoato
Polimeras iš metakriloiloksimetilo benzoato (0.45 g) iš 2r pvz. tolueno/trichloretileno mišinyje ((10:1), 2 ml) pridėtas į 20 ml 1.0% sv./tūr. Pluronic F68 tirpalą vandenyje. Mišinys buvo maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 30 sekundžių ir džiovinamas šaldant (0.05 mmHg) 4 valandas. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
j) Dalelės iš polimero, pagaminto iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimero emulsija paruošta pagal 2q pvz. 14.783 g šios emulsijos pridėta į 47.305 g tolueno. Mišinys smarkiai maišomas 20 valandų ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant 1.813 g baltų miltelių. Šviesos mikroskopija ir elektroninė skanuojanti mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
k) Dalelės iš polimero, pagaminto iš etilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimero emulsija gauta pagal 2q pvz. 12.7612 g šios emulsijos pridėta į 40.836 g chloroformo. Mišinys smarkiai maišomas 20 valandų ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant 1.496 g baltų miltelių. Šviesos mikroskopija ir skanuojanti elektroninė mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
l) Dalelės iš oligomero, pagaminto iš etileno di (chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato
Oligomeras iš etileno di(chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato (1.0 g) iš 2u pvz. ištirpintas 19.0 g skystame naftalene 100°C temperatūroje. Naftaleno tirpalas emulguotas 90°C temperatūroje i 200 ml polivinilo alkoholio vandens tirpalą (8.0 g, Mw=1300023000), turinti Pluronic® F68 (0.2 g). Emulgavimą reguliavo Ultra Turax T25. Po to emulsija atskiesta maišant su 500 ml ta pačia vandens faze 15°C temperatūroje ir maišoma 8 minutes. Naftaleno lašeliai sukietėjo į žirnelius, kurie nufiltruoti per 50 ųm filtrą, kad būtų atskirtos dalelės, didesnės už 50 ųm. Suspensija centrifuguota 1000xg ir žirneliai perplauti vandeniu bei vėl centrifuguoti. Ši stadija pakartota dukart. Žirneliai buvo dar kartą suspenduoti 100 ml vandens su 0.8 g laktozės, ir suspensija sušaldyta į bloką -40°C temperatūroje. Šis blokas po to džiovinamas šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
m) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido ml 3.37 sv./tūr. % polimero (2b pvz.) tirpalas ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) pridėtas į 10 ml 0.5% TWeen® 80 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas
Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas šaldant 18 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
n) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido ml 3.37% sv./tūr. polimero (2b pvz.) tirpalas ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) buvo pridėtas į 10 ml 0.5% Brij 99 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas šaldant 17 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
o) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
5.5 ml 1.84 sv./tūr. % polimero (2b pvz.) tirpalas ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) pridėtas į 10 ml 0.5% Cremophor RH40 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
p) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
5.5 ml 1.84 sv./tūr. % polimero (2b pvz.) tirpalas ksileno/trichloroetileno mišinyje (90:10) pridėtas į 10 ml 0.5% Kollidon® 30 tirpalą vandenyje. Mišinys
maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min.
greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas
šaldant 16 valandų, taip gaunant baltus miltelius.
Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
q) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metiieno bis(10hidroksidekanoato) ir adipoilo chlorido ml 2.52 sv./tūr. % polimero (2f pvz.) tirpalas ksileno/trichloretileno mišinyje (90:10) pridėtas į 10 ml 0.5% Pluronic F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas šaldant 15 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
r) Dalelės iš oligomero iš heksametileno di(chlorometilo karbonato) ir dikalio tereftalato
22.5 ml 4 sv./tūr. % polimero (2aa pvz.) tirpalas chloroforme pridėtas į 30 ml Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 24000 aps./min. greičiu 40 sekundžių bei džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant geltoną, kietą gumingą medžiagą. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
s) Dalelės iš polimero, pagaminto iš N-[2-(1-acetoksikarboniloksi)propil] metakrilamidas ml 2.55 sv./tūr. % polimero (2t pvz.) tirpalas ksilene/trichloretilene (90:10) pridėtas į 20 ml 0.5 sv.% Pluronic F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių bei džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
t) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metakriloiloksimetilo acetato ml 2.48 sv./tūr. % polimero (2ab pvz.) tirpalas ksilene/trichloretilene (90:10) pridėtas į 20 ml 0.5 sv.% Pluronic® F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax® T25 maišytuvu 20500 aps./min. greičiu 1 minutę ir 30 sekundžių, ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
u) Dalelės iš polimero, pagaminto iš N-(2-acetoiloksimetoksikarboniloksipropil) metakrilamido ml 2.54 sv./tūr. % polimero (2s pvz.) tirpalas chloroforme pridėtas į 20 ml 0.5 sv.% Pluronic F68 tirpalą vandenyje. Mišinys maišomas Ultra Turax T25 maišytuvu 24000 aps./min. greičiu 50 sekundžių, ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant baltus miltelius. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
v) Dalelės iš polimero, pagaminto iš etilo 1-metakriloiloksietilo karbonato
Polimero emulsija paruošta pagal polimero iš etilo 1metakriloiloksietilo karbonato (2ad pvz.) emulsijos polimerizaciją. 2.00 g šios emulsijos įdėta į 7.41 g tolueno. Mišinys smarkiai maišomas 20 valandų ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant 0.250 g baltų miltelių. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
w) Dalelės iš polimero, pagaminto iš etilo 1-metakriloiloksietilo karbonato
Polimero emulsija paruošta pagal polimero iš etilo 1metakriloiloksietilo karbonato (2ad pvz.) emulsijos polimerizaciją. 2.00 g šios emulsijos Įdėta į 6.40 g chloroformo. Mišinys smarkiai maišomas 16 valandų ir džiovinamas šaldant 16 valandų, taip gaunant 0.250 g baltų miltelių. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
x) Dalelės iš polimero, pagaminto iš butilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimeras iš butilo metakriloiloksimetilo karbonato (2k pvz., 0.45 g) ištirpintas toluene (9 ml). Pridėta vandens (30 ml), turinčio 0.3 g Pluronic® F68, ir emulsija pagaminta, naudojant Ystral® homogenizatorių 2000 aps./min. 30 sekundžių. Emulsija džiovinama šaldant 19 valandų, ir šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
y) HSA-apvilktos dalelės iš polimero, padaryto iš metakriloiloksimetilo benzoato
Polimeras, pagamintas iš metakriloiloksimetilo benzoato (2r pvz., 0.9 g) ištirpintas toluene (9 ml). Vandeninis žmogaus serumo albumino (HSA) 5% tirpalas pridėtas į mišinį, homogenizuotą naudojant Ystral® homogenizatorių 20000 aps./min. 30 sekundžių. Gauta emulsija džiovinama šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
z) Polioksietilenu apvilktos dalelės iš polimero, pagaminto iš metakriloiloksimetilo benzoato
Diblokinis kopolimeras, turintis vieną polimetilo metakrilato bloką (Mw « 1000) ir vieną polioksietileno bloką (POE, Mw « 2000) (0.4 g) ištirpintas toluene (9 ml). Polimeras, pagamintas iš metakriloiloksimetilo benzoato (2r pvz., 0.9 g) po to ištirpintas tolueno tirpale. Buvo pridėta vandens, ir mišinys homogenizuotas naudojant Ystral® homogenizatorių 20000 aps./min. 30 sekundžių. Gauta emulsija buvo džiovinama šaldant 16 valandų, taip gaunant POE-apvilktas mikrodaleles.
aa) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimeras, pagamintas iš metilo metakriloiloksimetilo karbonato (2o pvz., 0.9 g) ištirpintas toluene (9 ml) . Buvo pridėtas natrio dodecilsulfato (0.3 g) ir Pluronic® F68 (0.025 g) mišinys vandenyje (3 ml), ir tirpalas homogenizuotas, naudojant Ystral homogenizatorių 20000 aps./min. 30 sekundžių. Gauta emulsija džiovinama šaldant 16 valandų. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
ab) Dalelės iš polimero, pagaminto iš metileno bis(12hidorksidodekanoato) ir 3,6,9-trioksaunedekanodikarboninės rūgšties dichlorido
Polimeras, padarytas iš metileno bis(12-hidroksidodekanoato) ir 3,6,9-trioksaunedekanodikarboninės rūgšties dichlorido (2af pvz., 0.9 g) ištirpintas toluene (9 ml) . Buvo pridėta vandens (30 ml) , turinčio 0.3 g Pluronic® F68, ir mišinys homogenizuotas 30 sekundžių, naudojant Ystral^ homogenizatorių 20000 aps./min. Emulsija džiovinama šaldant 48 valandas, ir šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
ac) Dalelės, gautos džiovinimu purškiant polimerą iš metakriloiloksimetilo benzoato
0.72 g polimero iš 2r pvz. ištirpinta 60-tyje g dichlorometano. Tirpalas džiovinamas purškiant Buchi 190 mini purkštuvu-džiovintuvu. įėjimo temperatūra buvo nustatyta 54°C, ir išėjimo temperatūra buvo pamatuota kaip 40°C. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
ad) Pluronic F68 apvilktos dalelės, gautos džiovinimu purškiant polimerą, pagamintą iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido
1.71 g polimero iš 2b pvz. ir Pluronic®’ F68 (50:50) mišinio ištirpinta 100 ml dichlorometano. Tirpalas buvo išdžiovintas purškiant Buchi 190 mini purkštuvudžiovintuvu. Įėjimo temperatūra nustatyta 50°C, ir išėjimo temperatūra buvo pamatuota kaip 42°C. Šviesos mikroskopija nustatė mikrodalelių susidarymą.
ae) Dalelių, pagamintų iš polimero iš metileno bis(16hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido, apvilkimas
Dalelės, paruoštos pagal 3c pvz., buvo pakartotinai disperguotos keliuose vandeniniuose skirtingų apvelkančių medžiagų su skirtingomis koncentracijomis tirpaluose, kaip parodyta 5 lentelėje. Šviesos mikroskopija parodė pagerintą išsklaidymą su sumažinta agregacijos tendencij a.
Lentelė
Apvelkanti medžiaga Koncentracij a [ (sv./sv.)%]
Tween® 60 0.1, 0.5
Natrio heksadekanoatas 0.1, 0.5
Cetilo trimetilo amonio chloridas 0.1, 0.5
Kollidon 30 (Polivinilo pirolidonas) 0.2, 1.0
Cremorphor® RH 40 0.2, 1.0
Pluronic® F68 1.0
af) Pluronic F68 apvilktos dalelės iš polimero iš metilo metakriloiloksimetilo karbonato
Polimeras, pagamintas iš metilo metakriloiloksimetilo karbonato (2i pvz., 0.9 g) ištirpinamas toluene (9 ml). Pridedama vandens (30 ml), turinčio cetilo trimetilo amonio chlorido (0.4 g,) ir mišinys homogenizuojamas, naudojant Ystral® homogenizatorių. Emulsija džiovinama šaldant 24 valandas. Gautos dalelės kelis kartus perplaunamos su distiliuotu vandeniu, kad būtų pašalinta paviršiaus aktyvi medžiaga. Po paskutinio perplovimo dalelės yra džiovinamos šaldant 24 valandas.
PAVYZDYS - Akustiniai charakterizavimai
Bendra procedūra
Polimero dalelių, paruoštų pagal 3 pvz., sausi milteliai buvo vėl disperguoti vandeniniame tirpiklyje, kratant laboratoriniu kratytuvu 12-16 valandų. Patikrinimas šviesos mikroskopija nustatė dalelių dispersijų susidarymą. Dalelės pasklido greitai, kaip ir buvo tikimasi iš dujų turinčių dalelių.
Aukščiau paminėtų suspensijų akustinis efektas buvo gautas, matuojant ultragarsinį perdavimą per skirtingų koncentracijų (mg/ml) suspensijas vandeniniame nešiklio skystyje, panaudojant 3.5 MHz plačiajuostį daviklį impulso atspindžio metode. Grynas nešiklio skystis buvo panaudotas kaip standartas, ir matavimai buvo atliekami pagal atskiedimą, kur pradinė medžiaga buvo nuosekliai atskiedžiama su nešiklio skysčiu. Matavimai buvo atliekami, kol signalas buvo sumažintas iki apie 3-5 db/cm. Gauti akustiniai efektai buvo tokio lygio, kad produktai, kaip galima tikėtis, gali būti naudingi kaip ultragarsinės kontrastinės medžiagos. Pagal teorinius nagrinėjimus to paties dydžio ir esant tokiam pat atskiedimui kietos (kaip priešingybė dujų turinčioms) dalelės, turėtų duoti akustinį slopinimą, mažesnį už 0.1 db/cm.
a) Dalelių iš polimero, pagaminto iš metileno dimetakrilato ir stirolo, charakterizavimas
Dalelės buvo iš polimero, pagaminto iš metileno dimetakrilato ir stirolo. Produktas parodė stiprų poveikį akustiniam perdavimui, mažėjantį didėjant atsakiedimo tūriui, kaip matyti 1 fig.
b) -i) Įvairių polimero dalelių charakterizavimas
Rezultatai yra pateikti 6 lentelėje ir 2-9 fig.
Lentelė
Dalelių iš 3 pavyzdžio akustiniai matavimai
Pavyz- Dalelės 3 Pvz., Dalelių kone. [mg/ml] Brėž.
dys 4 vand. terpė prie db/cm nr.
b b, 0.9% (sv./sv.) NaCl(vand.) 0.9 2
c c, 0.9% (sv./sv.) NaCl(vand.) 0.2 3
d d, 0.9% (sv./sv.) NaCl(vand.) 0.5 4
e h, vanduo 1.0 5
f i, vanduo 0.9 6
g y, vanduo 0.1 7
h z, vanduo 0.5 8
i ac, HSA/vanduo 2.5 9
Akustiniai matavimai pateikiami 3 stulpelyje kaip 20 koncentracijos, kur kontrastinis poveikis matuojamas prie 8 db/cm, t.y. prisotinto signalo pusės. Prie didesnių koncentracijų signalo intensyvumas didėjo, kol buvo stebimas prisotinimas.
PAVYZDYS - Charakterizacija organizme
Bendra metodika
Polimero dalelių, aprašytų 3 pavyzdyje, sausi milteliai buvo vėl disperguoti steriliame 0.9 (sv./sv.) % NaCl (vand.) tirpale, kratant laboratoriniu kratytuvu 12-16 valandų. Dispersijos buvo įleistos Šinšilų veislės triušiams, ir buvo matuojama, panaudojant Doplerio būdą, kur ultragarso bandinys buvo uždėtas tiesiog ant miego arterijos ir apatinės tuščiosios venos. Dalelių dispersijos buvo Įleistos į ausies veną. Buvo registruojamas signalo aukštis ir trukmė. Gauti signalų aukščiai buvo dideli, tuo parodydami stiprų ultragarso kontrastinį efektą organizme visoms dispersijoms. Ilga signalų trukmė rodo, kad stabilumas organizme yra geras.
Lentelė
Polimero dalelių charakterizacijos organizme. Dozės pateiktos pm dalelių kūno svorio kg. Signalo intensyvumas matuojamas doplerio vienetais (DU)
Pavyzdys 5 Dalelės 3 pvz. Kone., mg/ml Dozė, pg/kg Arterija Vena
Pikas, DU Trukmė , s Pikas, DU Trukmė , s
a b 4.8 320 0.5
b (i) c 4.6 307 1.9 6 0.8
b (ii) c 4.6 767 5.6 39 2.8
c d 3.7 247 0.6
d(i) i 2.1 139 1.7 5
d(ii) i 2.1 347 3.2 13 1.2 70
d(iii) i 2.1 693 3.1 10 2.1 120
e (i) h 2.0 136 0.5
e (ii) h 2.0 340 1.0 5
e(iii) h 2.0 680 1.4 5 0.7
Pavyzdys 5 Palelės 3 pvz. Kone., mg/ml Dozė, pg/kg Arterij a Vena
Pikas, DU Trukmė , s Pikas, DU Trukmė , s
f (i) y 2.1 140 2.8 8 0.5
f (ii) y 2.1 350 3.7 11 0.8 44
f(iii) y . 2.1 700 5.3 33 0.8 74
g (i) z 2.0 133 1.6 7 0
g (ii) z 2.0 333 3.6 32 0.7 74
g(iii) z 2.0 666 5.3 79 1.6 99
PAVYZDYS Bioskilimo tyrimai
a) Polimero iš metakriloiloksimetilo benzoato fermentu 5 katalizuota hidrolizė mg polimero (2r pvz.) bandinių, kaip smulkiai sutrintų miltelių, ir 20 ml 0.9% vandeninio NaCl buvo pridėta į kiekvieną iš trijų reakcijos buteliukų. Į vieną buteliuką taip pat buvo pridėta 0.1 ml esterazės iš kiaulės kepenų 3.2 M (NH4)2SO4 (Sigma E-3128, 25OU) .
Į kitą buteliuką buvo pridėta 0.1 ml 3.2 M (NH4)2SO4. Panaudojant pH-stat(Radiometrą), pH kiekviename iš buteliukų buvo palaikomas pastovus apie 8, pridedant
0.1 M NaOH. Matuojant NaOH suvartojimą, buvo paskaičiuoti hidrolizės greičiai. Per 45 valandas 37°C temperatūroje buvo rasta, kad polimero hidrolizė su esteraze buvo 11 kartų greitesnė už bandinio su (NH4)2SO4 be esterazės. Bandinyje, turinčiame polimerą
0.9% NaCl tirpale, hidrolizės nerasta (žiūr. 10 brėž.).
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame polimerą ir esterazę su 0.1 ml 3.2 M (NH4)2SO4 20-tyje ml 0.9%
NaCl tirpalo
Laikas, min. pH Pridėto 0.1 M NaOH turis
0 8.00 0.000
100 8.00 0.080
220 8.00 0.142
355 8.00 0.239
2670 8.00 1.101
2710 8.00 1.105
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame 0.1 ml
3.2 M (NH4)2SO4 20-tyje ml 0.9% NaCl tirpalo
Laikas, min. pH Pridėto 0.1 M NaOH turis, ml
0 8.00 0.000
120 8.00 0.012
240 8.00 0.030
4316 8.00 0.130
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame polimerą 20-tyje ml 0.9% NaCl tirpalo
Laikas, min. PH Pridėto 0.1 M NaOH turis, ml
0 8.4 0
115 8.0 0.002
250 8.0 0.002
300 8.0 0.002
1600 8.0 0.002
b) Polimero iš metileno bis(16-hidroksiheksadekanoato) ir adipoilo chlorido fermentu katalizuota hidrolizė mg polimero (2b pvz.) bandinių, kaip smulkiai sutrintų miltelių, ir 20 ml 0.9% vandeninio NaCl buvo pridėta į kiekvieną iš trijų reakcijos buteliuką. 1 vieną buteliuką taip pat buvo pridėta 0.1 ml esterazės iš kiaulės kepenų 3.2 M (NH4)2SO4 (Sigma E-3128, 25OU) . Į kitą buteliuką buvo pridėta 0.1 ml 3.2 M (NH4)2SO4. Panaudojant pH-stat(Radiometrą), pH kiekviename iš buteliukų buvo palaikomas pastovus apie 8, pridedant 0.1 M NaOH. Matuojant NaOH suvartojimą, buvo paskaičiuoti hidrolizės greičiai. Per 44 valandas 37°C temperatūroje buvo rasta, kad polimero hidrolizė su esteraze buvo 10 kartų greitesnė už bandinio su (NH4)2SO4 be esterazės. Bandinyje, turinčiame, polimerą 0.9% NaCl tirpale, hidrolizės nerasta (žiūr. 11 brėž.).
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame polimerą ir esterazę su 0.1 ml 3.2 M (NH4)2SO4 20-tyje ml 0.9% NaCl tirpalo
Laikas, min. pH Pridėto 0.1 M NaOH tūris, ml
0 8.00 0.000
135 8.00 0.058
255 8.00 0.134
1240 8.00 0.431
1705 8.00 0.602
2635 8.00 1.026
2665 8.00 , 1.034
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame 0.1 ml 3.2 M (NH4)2SO4 20-tyje ml 0.9% NaCI tirpalo
Laikas, min. PH Pridėto 0.1 M NaOH tūris, ml
0 8.00 0.000
120 8.00 0.012
240 8.00 0.030
4316 8.00 0.130
Lentelė
0.1 M NaOH suvartojimas buteliuke, turinčiame polimerą 10 20-tyje ml 0.9% NaCI tirpalo
Laikas, min. PH Pridėto 0.1 M NaOH turis, ml
0 8.4 0.002
50 7.9 0.002
145 7.9 0.002
235 7.9 0.002
LITERATŪRA
l.Folkman M., Lund F. J., Synthesis 1990, p. 1159.
2.Benneche T., Strande P., Wiggen U., Actą Chem. Scand.
43, 1988, P· 74.
20 3.Stroholm J. r Kopecek J., Angew. Macromol. Chemie 70,
1978, p. 109

Claims (17)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Kontrastinė medžiaga, susidedanti iš dujų turinčio arba dujas generuojančio polimero mikrodalelių ir/arba mikropūslelių, besiskirianti tuo, kad polimeras yra biosuskaldomas polimeras, turintis elementų pagal (II) formulę f (O) m-CO-O-C (R1R2) -O-CO-(O) J (II), kurioje R ir R kiekvienas yra vandenilio atomas arba prie anglies prijungta vienvalentė organinė grupė, arba R ir R kartu sudaro prie anglies prijungtą dvivalentę organinę grupę, ir m bei n, kurie yra tie patys arba skirtingi, kiekvienas yra nulis arba vienetas.
  2. 2. Kontrastinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimeras turi elementus pagal (III) formulę f (O) m-CO-O-C (R1R2) -O-CO-(O) n-R3f (III) , kurioje m, n, R1 ir R2 yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte, ir R3 yra dvivalentė organinė grupė.
  3. 3. Kontrastinė medžiaga pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad R3 yra alkileno arba alkenileno grupė, turinti iki 20 anglies atomų; cikloalkileno grupė, turinti iki 10 anglies atomų; arilalkileno grupė, turinti iki 20 anglies atomų; arileno grupė, 20 anglies atomų; heterociklinė grupė, atomų ir vieną ar daugiau N ir S; ir bet kuri turinti iki turinti iki heteroatomu,
    20 anglies parinktų iš O, N ir S; ir Joet Kuri iš prieš einančių grupių, turinčių vieną ar daugiau funkcionalinių pakaitalų ir/arba Įterpta anglies grandinėje ir/arba užbaigta vienu ar daugiau heteroatomu.
  4. 4. Kontrastinė medžiaga pagal 2 arba 3 punktą, besiskirianti tuo, kad R yra prie anglies prijungta dvivalentė organinė grupė.
  5. 5. Kontrastinė medžiaga pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad R3 yra polimerinė grupė.
  6. 6. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurą iš 2-5 punktų, besiskirianti tuo, kad polimeras yra blokinis kopolimeras arba skiepytas kopolimeras.
  7. 7. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad (II) formulės elementai jungia polimero grandines skersiniu ryšiu.
  8. 8. Kontrastinė medžiaga pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimeras yra vandenyje netirpus ir turi elementų pagal (VI) formulę fAJ(L)1-(O)m-CO-O-C(R1R2)-O-CO-(O)n-R3a (VI) , kurioje m, n, R ir R yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte; A reiškia pasikartojantį nepolipeptidinio polimero šoninės grandinės elementą; L reiškia jungiančią grupę; 1 yra nulis arba vienetas; R3a reiškia lipofilinę organinę grupę, kur minėta lipofilinė grupė biosuskaldoma, kad duotų vandenyje tirpų polimerą.
  9. 9. Kontrastinė medžiaga pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad pasikartojantys elementai A ir bet kurie kopolimero elementai turi 1-6 anglies atomus, į kuriuos paprastai įterptas vienas ar daugiau heteroatomų, parinktų iš 0, N ir S ir/arba pakeistų
  10. 10. Kontrastinė medžiaga pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad A yra etilenas arba propilenas.
  11. 11. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurį iš 8-10 punktų, besiskirianti tuo, kad L yra Cx_3 alkileno grupė, pasirinktinai prijungta ir/arba įterpta prie A viena ar daugiau oksi, karbonilo, oksikarbonilo, imino arba iminokarbonilo grupių.
  12. 12. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurį iš 8-11 punktų, besiskirianti tuo, kad polimeras yra polisacharidas.
  13. 13. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurį iš prieš tai einančių punktų, besiskirianti tuo, kad R1 ir R2 (kai jie ne vandenilis) parenkami iš alifatinių grupių, turinčių iki 10 anglies atomų, cikloalkilo grupių, turinčių iki 10 anglies atomų, arilalifatinių grupių,turinčių iki 20 anglies atomu, arilo grupių, turinčių iki 20 anglies atomų, heterociklinių grupių, turinčių iki 20 anglies atomų ir vieną ar daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N ir S, ir iš bet kurių prieš tai einančių grupių,turinčių vieną ar daugiau funkcionalinių pakaitalų.
  14. 14. Kontrastinė medžiaga pagal bet kurį iš 8-13 punktų, besiskirianti tuo, kad R3a yra organinė grupė, kaip apibrėžta R ir R 12 punkte.
  15. 15. Kontrastinės medžiagos pagal bet kurį iš 1-14 punktų panaudojimas diagnostiniame atvaizdavime.
  16. 16. Kontrastinės medžiagos pagal bet kurį iš 1-14 punktų panaudojimas diagnostiniame ultragarsiniame atvaizdavime .
  17. 17. Kontrastinės medžiagos pagal bet kurį iš 1-14 punktų panaudojimas magnetinio rezonanso atvaizdavime.
LTIP391A 1992-03-06 1993-03-05 Contrast agent LT3216B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204918A GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-03-06 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP391A LTIP391A (en) 1994-09-25
LT3216B true LT3216B (en) 1995-04-25

Family

ID=10711636

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP391A LT3216B (en) 1992-03-06 1993-03-05 Contrast agent
LTIP388A LT3199B (en) 1992-03-06 1993-03-05 Biodegradable non-crosslinked polymers of low or zero-water-solubility

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP388A LT3199B (en) 1992-03-06 1993-03-05 Biodegradable non-crosslinked polymers of low or zero-water-solubility

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5574097A (lt)
EP (1) EP0629214B1 (lt)
JP (1) JP3281381B2 (lt)
CN (1) CN1038940C (lt)
AT (1) ATE144540T1 (lt)
AU (1) AU670069B2 (lt)
BG (1) BG99070A (lt)
BR (1) BR9306043A (lt)
CA (1) CA2130671A1 (lt)
CZ (1) CZ281738B6 (lt)
DE (1) DE69305628T2 (lt)
DK (1) DK0629214T3 (lt)
ES (1) ES2093413T3 (lt)
FI (1) FI944078A (lt)
GB (1) GB9204918D0 (lt)
GR (1) GR3022075T3 (lt)
HU (1) HUT69070A (lt)
IL (1) IL104962A (lt)
LT (2) LT3216B (lt)
LV (1) LV10294B (lt)
MD (2) MD940199A (lt)
NO (1) NO303123B1 (lt)
NZ (1) NZ249547A (lt)
OA (1) OA10097A (lt)
PH (1) PH30746A (lt)
PL (1) PL174125B1 (lt)
RU (1) RU2114865C1 (lt)
SK (1) SK105694A3 (lt)
WO (1) WO1993018070A1 (lt)
ZA (2) ZA931594B (lt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9417941D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
CA2164237A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-09 Takeharu Tabuchi Acrylic monomer
US6309999B1 (en) * 1999-03-19 2001-10-30 Chandra P. Sharma Process for the preparation of an immunoadsorbent matrix
US6720445B2 (en) 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same
ES2296956T5 (es) 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AUPR951501A0 (en) * 2001-12-14 2002-01-24 Smart Drug Systems Inc Modified sustained release pharmaceutical system
NZ536308A (en) 2002-05-24 2009-01-31 Angiotech Int Ag Compositions and methods for coating medical implants
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
AU2004293463A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
JP2011505179A (ja) 2007-11-23 2011-02-24 テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物
KR101477935B1 (ko) * 2010-06-17 2014-12-30 바스프 에스이 사카라이드 측기를 포함하는 중합체 및 그의 용도
RU2543895C2 (ru) * 2013-05-17 2015-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" Гидрогелевый материал на основе сшиваемого поливинилового спирта
JP7115914B2 (ja) 2017-06-23 2022-08-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
GB201810788D0 (en) * 2018-06-29 2018-08-15 Biocompatibles Uk Ltd Biodegradable polymer
RU2687231C1 (ru) * 2018-08-03 2019-05-08 Сергей Борисович Врублевский Способ получения пигментов
CN109928879A (zh) * 2019-03-05 2019-06-25 贵州大学 一种丙烯酸酯碳酸酯及其均聚物和共聚物材料
CN111892707B (zh) * 2020-06-18 2021-08-13 中山大学 一种阳离子聚酰胺材料及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980002365A1 (en) 1979-05-04 1980-11-13 Rasor Ass Inc Ultrasonic image enhancement
EP0130935A1 (fr) 1983-07-01 1985-01-09 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments
US4774958A (en) 1985-12-05 1988-10-04 Feinstein Steven B Ultrasonic imaging agent and method of preparation
EP0327490A1 (de) 1988-02-05 1989-08-09 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
WO1991012823A1 (en) 1990-02-20 1991-09-05 Delta Biotechnology Limited Diagnostic aid
EP0458745A1 (en) 1990-05-18 1991-11-27 BRACCO International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
EP0458079A2 (de) 1990-04-26 1991-11-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultraschall-Kontrastmittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Diagnostika und Therapeutika
WO1992004392A1 (en) 1990-09-07 1992-03-19 Holmes, Michael, John Polymers containing diester units

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
US4741956A (en) * 1986-07-09 1988-05-03 Exxon Research And Engineering Company Biodegradable coatings of ionomer polymer

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980002365A1 (en) 1979-05-04 1980-11-13 Rasor Ass Inc Ultrasonic image enhancement
EP0130935A1 (fr) 1983-07-01 1985-01-09 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments
US4774958A (en) 1985-12-05 1988-10-04 Feinstein Steven B Ultrasonic imaging agent and method of preparation
EP0327490A1 (de) 1988-02-05 1989-08-09 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
WO1991012823A1 (en) 1990-02-20 1991-09-05 Delta Biotechnology Limited Diagnostic aid
EP0458079A2 (de) 1990-04-26 1991-11-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultraschall-Kontrastmittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Diagnostika und Therapeutika
EP0458745A1 (en) 1990-05-18 1991-11-27 BRACCO International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
WO1992004392A1 (en) 1990-09-07 1992-03-19 Holmes, Michael, John Polymers containing diester units

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993018070A1 (en) 1993-09-16
IL104962A0 (en) 1993-07-08
SK105694A3 (en) 1995-04-12
LTIP388A (en) 1994-09-25
DE69305628D1 (de) 1996-11-28
BR9306043A (pt) 1997-11-18
RU2114865C1 (ru) 1998-07-10
HUT69070A (en) 1995-08-28
GR3022075T3 (en) 1997-03-31
CA2130671A1 (en) 1993-09-07
LV10294A (lv) 1994-10-20
ZA931599B (en) 1993-12-28
BG99070A (bg) 1995-08-28
CN1084524A (zh) 1994-03-30
RU94045151A (ru) 1996-09-27
DE69305628T2 (de) 1997-03-06
MD940199A (ro) 1996-01-31
NO943273L (no) 1994-09-05
AU3642393A (en) 1993-10-05
CN1038940C (zh) 1998-07-01
FI944078A0 (fi) 1994-09-05
LT3199B (en) 1995-03-27
PL174125B1 (pl) 1998-06-30
GB9204918D0 (en) 1992-04-22
IL104962A (en) 1996-01-31
HU9402563D0 (en) 1994-11-28
LTIP391A (en) 1994-09-25
EP0629214B1 (en) 1996-10-23
FI944078A (fi) 1994-09-05
ZA931594B (en) 1993-09-27
JPH07505177A (ja) 1995-06-08
OA10097A (en) 1996-12-18
MD940206A (ro) 1996-01-31
CZ215294A3 (en) 1995-08-16
NZ249547A (en) 1996-08-27
PH30746A (en) 1997-10-17
US5574097A (en) 1996-11-12
NO303123B1 (no) 1998-06-02
AU670069B2 (en) 1996-07-04
LV10294B (en) 1995-12-20
ATE144540T1 (de) 1996-11-15
CZ281738B6 (cs) 1997-01-15
NO943273D0 (no) 1994-09-05
DK0629214T3 (da) 1996-11-18
ES2093413T3 (es) 1996-12-16
JP3281381B2 (ja) 2002-05-13
EP0629214A1 (en) 1994-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5795562A (en) Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating microparticles or microballoons
US5674468A (en) Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons
LT3216B (en) Contrast agent
JP3552721B2 (ja) ポリマー界面活性剤でカプセル封入された微小気泡および超音波画像形成でのその使用
US5569449A (en) Gaseous microparticles as ultrasound contrast agents
JP2003503522A (ja) 分解性架橋剤およびこれを用いて形成される架橋網目構造ポリマー
JPH06507884A (ja) 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良
AU701907B2 (en) Improvements in or relating to contrast agents
KR101127895B1 (ko) 기체 생성과 생성된 기체의 함유가 가능한 다공성 고분자 마이크로 또는 나노 입자, 이의 제조 방법 및 용도
EP0686046A1 (en) Contrast agents
AU665198C (en) Improvements in or relating to contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
TK9A Rectifications: patents

Free format text: NYCOMED IMAGING AS, NYCOVEIEN 2, P.O. BOX 4220 TORSHOV, N-0401 OSLO 4, NO, 19951130

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20000305