JP3281381B2 - 生物分解性重合体 - Google Patents

生物分解性重合体

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Description

【発明の詳細な説明】 生物分解性重合体、特に生物分解されて水溶性重合体
を形成する親油性重合体に関する。
生物分解性重合体は例えば生物分解性移植材料および
遅延放出薬剤デリバリーシステムを得るために、医療分
野で長く使用されている。これらは現在、長期間存続す
る包装材料、家庭用品、洗剤等による汚染の問題を克服
するものとして、より価値あるものとなっている。
重合体が完全または部分的に、化学的または生物学的
手段で分解される際に、確実に非毒性で容易に排除され
る生成物を生じるような重合体がなお求められている。
一般的に生物分解には重合体中の特定の化学結合、特
にエステル、ウレタンまたはアミド基のように酵素の非
存在下では安定であるようなものの酵素的加水分解が関
与しており；このような加水分解は酸または塩基の存在
により付加的に、または代替として起こる場合がある。
即ち、織布紡績で広範囲に使用されているポリエチレン
テレフタレートは生物分解に抵抗性を示すが、包装材料
の場合は、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペー
トおよびポリグリコール酸のような脂肪族ポリエステル
が対象となる物質である。
医療分野では、縫合糸および創傷閉鎖材のための再吸
収性重合体、骨髄炎およびその他の骨疾患の治療、組織
ステープリングおよびメッシュタンポナーデ、吻合術に
おける再吸収性移植物並びに薬剤デリバリーシステムお
よび診断薬として価値あるものである。これらの分野で
はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（１−ラクチド−
コ−グリコリド）、ポリジオキサノン、ポリ（グリコリ
ド−コ−トリメチレンカーボネート、ポリ（エチレンカ
ーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリヒド
ロキシブチレート、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル
−アミド）、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水
物）が全て提案されており（T.H.Barrows,Clinical Mat
erials,1,（1986）,pp.233−257）、そして多糖類のよ
うな天然物も報告されている。米国特許出願4180646号
は特に、広範囲の製品に使用するための新しいポリ（オ
ルトエステル）を記載しており。
我々は同時係属中の国際特許出願WO 92/04392号にお
いて、下記式（Ｉ）： CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−CO （Ｉ） 〔式中R1およびR2は各々水素原子または炭素連結一価有
機基を示すか、またはR1とR2は一緒になって炭素連結二
価有機基を形成する〕の場合により置換されたメチレン
ジエステル単位を含むことを特徴とする広範囲の重合体
を記載しており、その内容は参考のために本明細書に組
み込まれる。このような単位は特に共通のエステラーゼ
酵素により急速に分解されるが、酵素の非存在下では安
定である。これらは単純なカルボキシレートエステルの
場合のように炭素連結有機基にのみ連結されるものでは
なく、カーボネートエステルの場合のように−Ｏ−（炭
素原子）にも連結される。
上記した式（Ｉ）の単位は通常は反復単位として、ま
たは、重合体区分の間の架橋基として重合体骨格内に存
在しており、あるいは、重合体鎖の間の架橋基として存
在している。後者の場合は、例えば、水溶性の長鎖の天
然または合成の非生物分解性かまたは徐々に生物分解さ
れるような物質、例えばゼラチンまたはアルブミンのよ
うな蛋白質、多糖類またはオリゴ糖、または短鎖のポリ
アクリルアミドを、式（Ｉ）の単位を有する架橋基を用
いて架橋することにより、水不溶性であるが生物分解性
の形態に変換でき；これは、式（Ｉ）の比較的高価な単
位の相対的含有量を低下させることにより、重合体骨格
中に式（Ｉ）の単位を有する重合体と比較して生成物の
費用を低減できる。
このような架橋重合体は上記した出願WO 92/04392号
に記載されるとおり広範囲の用途を有しているが、架橋
の性質のために一般的に有機溶媒並びに水性溶媒に不溶
性であり、熱可塑性を示さないことから、その構造上、
重合体の加工特性に不可避の制限がある。従って、これ
らは溶媒成形または溶融加工などのような従来の方法の
対象となりえない。
本発明は、重合体が実質的に水不溶性（または水溶性
が顕著に低い）であるが熱可塑性であり種々の有機溶媒
に可溶であり、生物分解されて水溶性の（そして、その
ために容易に分散および／または排除される）分解生成
物、特に親油性側鎖の生物分解により精製した水溶性重
合体となる、という利点を合わせ持つように、式（Ｉ）
のメチレンジエステル単位を取り込んだ生物分解性の親
油性側鎖を有する実質的に非架橋（例えば線状）の重合
体を調製することが可能であるという発見に基づいてい
る。
欧州特許出願0130935号では、下記式： 〔式中RaおよびRbはアルキル基または水素原子であり、
Rcは場合により置換された脂肪族または芳香族の基であ
るか、または、Rbは水素原子またはアルキル基であり、
そしてRaとRcは一緒になって、ジメチレン、ビニレンま
たはフェニレン基のような二価の基を形成し、ｙは１ま
たは２であり、そしてｘは重合体の分子量が少なくとも
5000となるような数である〕の生物分解性のエステル化
ポリペプチドおよび他のポリ（アミノ酸）とのその共重
合体を、重合体と混合してよい、または重合体により封
入されてよいような薬剤の遅延放出担体として記載して
いる。このような重合体の生物分解の第１段階は、下記
式： の単位を含有する重合体をもたらすような側鎖メチレン
ジエステル基の開裂であると言われている。次にこのよ
うな重合体はペプチダーゼにより更に分解されて、その
成分であるアミノ酸となり、これは、重合体／薬剤複合
物の投与された宿主により吸収されると報告されてい
る。この分解パターンは本発明の重合体のものと対照的
であり、本発明では親油性物質担持メチレンジエステル
側鎖の生物分解により得られる重合体を特に選択して水
溶性とし、これによりこれらが更に分解を必要とするこ
となく分散および／または排出されるようにしている。
欧州特許出願0130935号に記載された重合体の潜在的
な難点は、ポリペプチドによりもたらされる多数の水素
結合のために比較的高い融点を有する傾向があり、その
ため、予定外の分解を行なうことなく溶融加工されない
という点である。更に、ペプチド構造はin vivoで使用
された場合にアレルギー反応を誘発する可能性がある。
本発明の１つの特徴によれば、側鎖を有する非ポリペ
プチド重合体骨格を含有し、その側鎖の少なくとも一部
は、上記した式（Ｉ）のメチレンジエステル単位により
重合体骨格に結合される親油性部分を含むことにより親
油性部分は生物分解されて水溶性の重合体となるよう
な、低水溶性または非水溶性の生物分解性非架橋重合体
が提供される。
上記したとおり、式（Ｉ）のメチレンジエステル単位
のエステル基の各々はカルボキシレートまたはカーボネ
ート基の何れかであってよい。即ち、本発明の重合体
は、下記式（II）： 〔式中Ａは非ポリペプチド重合体骨格鎖の繰り返し単位
を示し;Lは任意の連結基（則ちｌは０または１である）
を示し;mおよびｎは同じかまたは異っていて、各々０ま
たは１であり;R1およびR2は前記したとおりであり；そ
してR3は親油性の有機基を示す〕の単位を含有するもの
として表わしてよい。
式（II）の単位を有する重合体中のメチレンジエステ
ル基の生物分解は、一般的に、隣接するカルボニル基に
基−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−を連結させる結合の酵素的加
水分解により起こり、これにより、通常は式R1−CO−R2
のアルデヒドまたはケトンが生じる。その他の分解生成
物の性質はｍおよびｎが０または１であるかにより変化
し；則ち、ｍが０である場合、下記式（III）： 〔式中Ａ、Ｌおよびｌは前記したものである〕の単位を
有するカルボキシル基含有水溶性重合体が通常は形成さ
れるが、ｍが１である場合、理論上形成されるカルボン
酸基は一般的に二酸化炭素を排除して下記式（IV）： 〔式中Ａ、Ｌおよびｌは前記したものである〕の単位を
有するヒドロキシル基含有水溶性重合体を形成し、一
方、生成物R3−COOHおよびR3−OHは同様にｎが０または
１であるかにより形成される。
式（III）または（IV）の単位を有する重合体分解生
成物の水溶性に影響する要因としては、反復単位Ａおよ
び存在するコモノマー単位の性質、連結基Ｌの長さ、お
よび、重合体の全体的な鎖の長さが包含され、これは一
般的に生物分解性重合体の分子量が約2,000,000を超え
ないようなものである。低分子量の重合体は、例えば高
水準の生物分解性が必要である用途において好都合であ
る。則ち、例えば、in vivoで、例えば非経腸投与用の
薬剤デリバリーシステムまたは診断補助薬として使用す
るために設計された重合体系は約40,000を超えない分子
量を有するのが好ましい。
本発明の重合体における反復単位Ａおよび存在するコ
モノマー単位は、好ましくは比較的短いものであり、例
えば、炭素原子10個まで、例えば炭素原子１〜６個を有
するものであり、そして、場合により、酸素、窒素およ
びイオウから選択されるヘテロ原子１つ以上により中断
され、そして／または、このようなヘテロ原子を有する
置換基１つ以上で（例えばオキソ、ヒドロキシおよびア
ミノ基の場合のように）置換されていてよい。親水性の
基が反復単位Ａおよび／または存在するコモノマー単位
内に含まれる場合は、 これらの単位の大きさは、制限
される必要はなく、従って、考えられる単位には、（例
えばメタクリル酸のポリオキシエチレンエステルの場合
のように）ポリオキシエチレンが包含される。
存在する連結基Ｌは、好ましくは短い長さのものであ
り、場合により、例えば、オキシ、カルボニル、オキシ
カルボニル、イミノまたはイミノカルボニル基において
終了しており、そして／または（適切な場合は）これら
の基により中断されているような、メチレン、エチレ
ン、またはプロピレンのようなC1-3アルキレン基を包含
する。酸素原子またはイミノ基のような極性基が存在す
る場合は、連結基は水溶性を損なわない限りより長いも
の、例えば炭素原子10個までを有するものであってよ
い。即ち適当な重合体分解生成物は、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポ
リヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレー
ト、例えばポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレー
ト）、多糖類、ポリエステル、ポリエーテル、例えばポ
リオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン、ポリア
クリルアミドおよびポリメタクリルアミド、例えばポリ
（Ｎ−ヒドロキシアルキル）アクリルアミドおよびメタ
クリルアミド（例えばポリＮ−（２−ヒドロキシプロピ
ル）メタクリルアミド）、ポリアミド、ポリウレタンお
よびエポキシ重合体を包含する。
一般的に、本発明の生物分解性重合体の重合体分解生成
物は、その水溶性のため、それ自体が生物分解性である
必要はなく；即ちそれらは、例えばポリオレフィンであ
ってよい。従って本発明はＡがポリオレフィンの反復単
位、例えばエチレンまたはプロピレンであるような式
（II）の単位を有する重合体も包含する。この種の重合
体は、欧州特許出願0130935に記載されたもののような
重合体を調製するために必要なより複雑なポリペプチド
合成方法とは対照的に、比較的簡単で経済的にフリーラ
ジカル重合法により調製してよい。
本発明の生物分解性重合体において、反復単位の少な
くとも一部は、重合体鎖に連結した式（II）の通り定義
される下記式： -(L)ｌ-(O)ｍ-CO-O-C(R１R２)-O-CO-(O)ｎ-R３ の側鎖単位を有することが必要であり；置換の厳密な水
準を例えば後に後述する共重合または部分エステル化方
法の使用により変化させることにより、生物分解性重合
体および重合体分解生成物の両方の溶解度パラメーター
を望ましく調節してもよい。
上記式の側鎖単位中のR1およびR2（水素ではない場
合）およびR3は、例えば、各々炭素連結ヒロドカルビル
またはヘテロ環、例えば炭素原子１〜20個を有するも
の、例えばアルキルまたはアルケニル基のような脂肪族
基（好ましくは炭素原子10個までを有するもの）、シク
ロアルキル基（好ましくは炭素原子10個までを有するも
の）アラルキル基のようなアラリファティック基（好ま
しくは炭素原子20個までを有するもの）、アリール基
（好ましくは炭素原子20個までを有するもの）、また
は、炭素原子20個まで、および、Ｏ、ＳおよびＮから選
択されるヘテロ原子１ケ以上を有するヘテロ環基であっ
あてよい。このようなヒロドカルビルまたはヘテロ環基
は、ハロゲン原子または式−NR4R5、−CONR4R5、−O
R6、−SR6および−COOR7〔式中R4およびR5は同じかまた
は異っていて水素原子、アシル基、またはR1およびR2で
定義したようなヒロドカルビル基であり;R6は水素原子
またはアシル基またはR1またはR2で定義した基であり、
そしてR7は水素原子またはR1またはR2で定義した基であ
る〕の基のような官能性の基１つ以上を有してよい。R1
およびR2が二価の基を示す場合は、これは、例えばアル
キリデン、アルケニリデン、アルキレンまたはアルケニ
レン基（好ましくは炭素原子10個までを有する）であっ
てよく、これらは上記したように官能基１つ以上を有し
てよい。R3基の炭素鎖は、例えばＯ、ＮまたはＳのよう
なヘテロ原子で中断および／または終了していてよい。
例えばR1、R2またはR3として存在する脂肪族基は、直
鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のものであってよ
く、例えばアルキルおよびアルケニル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、デシル
またはアリル基を包含する。アラリファティック基は、
（１炭素環アリール）−アルキル基、例えば、ベンジル
基を包含する。アリール基は、１環式または２環式のア
リール基、例えば、フェニル、トリルまたはナフチル基
を包含する。ヘテロ環基は好ましくはヘテロ原子１個を
有する５−員または６−員のヘテロ環基、例えばフリ
ル、チエニルまたはピリジル基を包含する。ハロゲン原
子置換基は、例えば塩素、臭素またはヨウ素であってよ
い。
R1、R2およびR3の性質および大きさは、式（II）の単
位を有する重合体が親油性を付与され、これにより水に
対して不溶化される程度、および、側鎖が生物分解され
る速度の両方に影響する。即ち、大型および／または体
積の大きい基は、立体障害を介して生物分解の速度を低
下させ、重合体の親油性を増大させる傾向を有する。側
鎖R1およびR2の１つの有用なグループは、各々、水素原
子およびメチル基のようなC1-4アルキル基から選択さ
れ、そしてR3は低級アルキル基、好ましくは炭素原子１
〜20個を有するものを示し；このような側鎖は実質的な
程度の親油性および生物分解性を備え持つ。
本発明の重合体の骨格および側鎖の両方はその分解生
成物が生物学的に許容されるものであるように、特に、
それらが非毒性であるように選択されなければならな
い。医療目的に使用することを意図した重合体の場合
は、分解生成物はまた生理学的に許容できるものでなけ
ればならず；即ち、R1、R2、R3、Ａおよび存在する連結
基Ｌは、化合物R1−CO−R2、式（III）または（IV）の
単位を有する重合体および式R3−COOHまたはR3−OHの生
成物が生理学的に許容でき、そして容易に分散および排
出され、好ましくは全てが水溶性となるようなものでな
ければならない。存在する何れのカーボネート基の分解
により遊離する二酸化炭素も通常は生理学的に許容でき
るものであり；その発生は本発明の重合体のいくつかの
用途においては機能的に望ましい場合がある。
本発明の重合体はいかなる好都合な方法で調製しても
よく、例えば、（Ａ）所望の親油性メチレンジエステル
側鎖を導入する作用を有する試薬と予め形成された水溶
性重合体との反応、または（Ｂ）所望の親油性メチレン
ジエステル側鎖を担持する官能性単量体の重合の何れか
により調製してよい。
工程（Ａ）は、例えば、懸垂アルコール性ヒドロキシ
基を有する重合体（例えばポリビニルアルコール、ポリ
ヒドロキシアルキルアクリレートまたは多糖類）と下記
式： Ｘ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｏ−CO−（Ｏ）ｎ−R
3 （Ｖ） 〔式中R1、R2、R3およびｎは前記したように定義され、
そして、Ｘはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素のような除去される基を示す〕の化合物と
の反応により行なってよい。式（Ｖ）の試薬は、例えば
FolkmannおよびLund（Synthesis 1990,1159）の記載の
通り調製してよい。このような反応は、ｍが１であるよ
うな式（II）の単位を有する重合体を与えるが、これ
は、溶液中で、例えばピリジンのような弱求核性の塩基
の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好都
合に行なってよい。４−ジメチルアミノピリジンのよう
な第３アミンの触媒量も用いてよい。所望の親油性メチ
レンジエステル基を形成するために反応させる重合体ヒ
ドロキシル基の数は、親油性の重合体の最終的な親水性
−親油性バランスに影響する試薬の量および反応時間お
よび反応温度のような要因の適切な選択により制御して
よい。生成物は溶媒抽出および／または溶解／再沈殿の
ような常法により精製してよい。
あるいは、工程（Ａ）は、下記式（VI）： Ｘ−CR1R2−Ｏ−CO−（Ｏ）ｎ−R3 （VI） 〔式中、R1、R2、R3、Ｘおよびｎは前記のとおり定義さ
れる〕の化合物と懸垂カルボキシル基を有する重合体
（例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸）との反応
により行なってよい。このような反応は、ｍが０である
ような式（II）の単位を有する重合体を与えるが、これ
は、溶液中、例えば、強塩基、例えばカリウムｔ−ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下、N,
N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で好都合に行
なう。18−クラウン−６のようなクラウンエーテルの触
媒量も使用してよい。ここでもまた、重合体生成物の親
水性−親油性バランスは、反応させるカルボキシル基の
数を決定するための反応条件の適切な選択により制御で
き、そして、生成物は従来の方法で精製してよい。
式（VI）の試薬は、例えば、塩化亜鉛またはピリジン
のような触媒の存在下、式R1−CO−R2のアルデヒドまた
はケトンと式R3−（Ｏ）ｎ−CO−Ｘの酸ハロゲン化物ま
たはハロホルメートエステルとの反応により、調製して
よい。
工程（Ａ）はまた、例えば、エポキシ基のような官能
性の基を担持する重合体と、所望の親油性メチレンジエ
ステル基を有し、このような官能性の基と反応する末端
の基を有する試薬との反応により、行なってよく；エポ
キシ基と反応する末端の基には、アミノ、ヒドロキシル
およびカルボキシル基が包含される。同様に、後者の基
は、最初の重合体中に存在してよく、そして、試薬が末
端のエポキシ基を担持してよい。
一般的に、工程（Ａ）に使用される重合体出発物質は
約2,000,000以下の分子量を有する。
工程（Ｂ）は重合または共重合することにより非架橋
重合体を形成でき、そして重合に関与せず所望の親油性
メチレンジエステル基を導入するために重合前に誘導さ
れてよいような置換基１つ以上を有する、いかなる単量
体を用いて行なってもよい。フリーラジカル、縮合およ
びイオン重合法を用いてよい。
フリーラジカル重合体は、例えば、式（VI）の化合物
との反応により誘導されたアクリル酸またはメタクリル
酸のようなカルボキシ基含有単量体を用いて、または、
式（Ｖ）の化合物との反応により誘導された２−ヒドロ
キシエチルアクリレートまたはＮ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミドのようなヒドロキシ基含有単
量体を用いて行なってよい。あるいは、ヒドロキシル基
含有単量体は、式（VII）： Ｘ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Ｘ （VII） 〔式中R1、R2およびＸは前記の通り定義される〕の化合
物と反応させてよく、そして、得られた生成物をカルボ
ン酸R3−COOHの適切な塩と反応させてよい。
フリーラジカル重合はまた、下記式： CH2＝CH−Ｏ−CO−Ｏ−Ｃ(R1R2)−Ｏ−CO−(Ｏ)ｎ−R3 （VIII） 〔式中ｎ、R1、R2およびR3は前記の通り定義される〕の
ビニルカーボネートエステルを用いて行なってよい。例
えばｎ＝０であるようなこのような単量体は、触媒量
の、例えばピリジンまたはルイス酸の存在下、ビニルク
ロロホルメートとアルデヒドまたはケトンR1R2C＝Ｏの
反応により、式（IX）： CH2＝CH−Ｏ−CO−Ｏ−Ｃ（R1R2）−Cl （IX） 〔式中R1およびR2は前記のとおり定義される〕の場合に
より置換されたクロロメチルビニルカーボネートを形成
し、その後、好ましくは触媒量の適当なクラウンエーテ
ルの存在下、例えばカルボン酸R3−COOHの適切な塩との
反応により、調製してよい。化合物（VIII）は形式的に
は化合物（VII）から誘導された「ビニルアルコール」
とみなすことができると考えられる。従って、これらか
ら誘導された重合体は酵素的に生物分解されてポリビニ
ルアルコールになるはずである。
従来の塊状重合、溶液重合、乳化重合および懸濁重合
の方法を用いてよい。重合体生成物の分子量は、好まし
くは約2,000,000を超えてはならないが、これは、メル
カプタンのような鎖転移試薬を用いることにより制御し
てよく、これから、成長する重合体鎖がプロトンを吸収
でき、これにより、連鎖停止し、そしてイオウラジカル
が形成され、これが新しい重合体連鎖を開始し；重合体
の分子量は、このようにして、転移試薬の種類および濃
度により統制される。
例えば上記したようにして調製されたアクリルエステ
ルまたはメタクリルエステルの場合のように、ビニル基
に隣接するカルボニル基を有する適切なビニル単量体は
また、アニオンおよびカチオンの両方のイオン重合法に
付してよく；このような方法は、分子量の明確な重合
体、特に比較的低分子量の物質の製造に特に適してい
る。
縮合重合は広範囲の適切な官能基を有する単量体を用
いて行なってよく、その例は下記式（Ｘ）および（X
I）： 〔式中R1、R2、R3、ｍおよびｎは上記したとおり定義さ
れ、Ｙはカルボキシル、ヒドロキシルまたは2,3−エポ
キシプロピルオキシのようなエポキシ基のような反応性
の基であり、そして、ａ、ｂおよびｃは各々０または
１、２または３のような小さい整数である〕により表わ
される。式（XI）においては、基R1、R2およびR3および
ｍおよびｎは２つの側鎖において同じかまたは異ってい
てよい。このような単量体を、適切には、ジカルボン
酸、ジアルコール、ジアミン、ジ（酸クロリド）、ジイ
ソシアネートおよびビスエポキシ化合物のような試薬と
の従来の縮合反応において使用し、ポリエステル、ポリ
アミド、ポリウレタンおよびエポキシ重合体のような重
合体を得てよい。重合体生成物の分子量は適切な反応時
間、温度等の選択および／または１官能性連鎖停止剤の
使用により制御してよい。
適切には、本発明の重合体は乳化重合法を用いて調製
してよく；これは、例えば単分散粒子の形態の重合体を
調製する場合に特に有益である。粒子、特に単分散粒子
を調製するための乳化重合の方法は、欧州特許出願0003
905号、0091453号、0010986号および0106873号に記載さ
れている。
本発明の重合体は、例えば外科用移植片、例えば縫合
糸、軟組織補てつ物、スポンジ、フィルム（例えば人口
皮膚）または創傷ドレッシング（例えばヒドロゲルシー
ト）、可撓性シート材およびこれらから成形された容器
のような物品、薬剤および農薬の生物分解性遅延放出製
剤の製造、および水貯留“mulch"シーティングおよび植
物容器のような園芸材料等に利用できる。このような使
用およびその使用のために成形された重合体は本発明の
別の特徴である。補てつ物として使用する場合は、成形
された重合体は少なくともその表面にヘパリンを有して
いるのが好都合である。
上記した通り、本発明の重合体が線状であるという性
質がその加工特性を向上させている。即ち、熱可塑性を
有するため、射出成形、押出し成形およびフィルムブロ
ー成形のような常法により溶融加工してよい。適切な有
機溶媒中の重合体の溶液は、例えば、錠剤コーティン
グ、フィルムキャスティングおよび紡糸等に使用してよ
い。
本発明の重合体を生物分解性の遅延放出材として使用
する場合は、活性物質を生物分解性重合体のシェル、例
えばカプセルまたは微小球の内部に入れるか、または、
活性物質が重合体内部に均一に分散して生物分解の間に
放出されるように重合中に物理的に配合してよい。ある
いは活性物質は基R1、R2またはR3の全てまたは一部を構
成し、これにより酵素的分解により放出されてもよい。
遅延放出製剤中に配合するための典型的な薬品は、ステ
ロイド、避妊薬、抗細菌剤、麻薬拮抗剤および抗腫瘍剤
を包含する。
本発明の重合体は、適切に短い鎖の長さのものは、他
の重合体の可塑剤として使用してよい。本発明の重合体
が生物分解性である場合、可塑剤の分解により物質の一
体性が破壊されるか、または、それを開放して酵素によ
る攻撃を受けさせる。
本発明の生物分解性重合体粒子はまた診断目的のため
に有利に使用できる。即ち、通常はポリヨード芳香族化
合物であるＸ線造影剤は、遊離し、生物分解後安全に体
外に排出されるように、基R3または−（R1R2）−の全て
または一部を形成してよい。このような粒子は、肝臓お
よび脾臓の網内皮系中に捕獲されるため、これらの臓器
の可視化に用いてよい。Ｘ線造影剤また、重合中に取り
込ませることにより重合体中に単に物理的に保持させて
もよい。
本発明の重合体は磁気共鳴造影（MRI）診断で使用さ
れる常磁性体、超常磁性体または強磁性体の物質を含有
してよい。即ち鉄または磁性酸化鉄のサブミクロン粒子
を重合中に重合体に物理的に取り込ませることにより強
磁性体または超常磁性体の粒子を得てよい。常磁性体の
MRI造影剤は主に、放出を防止する（そしてこれにより
実質的に毒性を排除する）ようなキレート剤に保持され
たガドリニウムイオンのような常磁性体金属イオンを含
有している。このような金属イオンと複合体を形成した
キレート剤を重合中に存在させることにより重合体に物
理的に保持させるか、または、基R1、R2およびR3が適当
なキレート剤を構成してよい。一般的にこのようなキレ
ート剤の多くは、ジエチレントリアミン５酢酸のような
ポリアミノポリカルボン酸である（R.B.Lauffer,Chem,R
ev.87（1987）,pp.901−927）。
本発明の重合体粒子はまた、重金属、例えば硫酸バリ
ウムのような超音波造影剤、または、上記したＸ線造影
剤のようなヨウ素化合物を含有することにより、超音波
造影剤を形成してもよい。本発明の重合体はまた、重合
体コーティングによりカプセル化された気体含有多孔性
重合体微粒子および気体含有ミクロバルーンを調製する
ために用いてよく、これらは供に超音波造影剤として有
用である。
以下の実施例は本発明を説明するために記載した。
概論 メタクリル酸は安定剤を除去するために高真空下に蒸
留した。2,2′アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）熱
重合開始剤はメタノールから再結晶させることにより精
製した。全ての反応は窒素下に行なった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）： ポンプ:Knauer HPLCポンプ64 検知器:Knauer示差屈折計 カラム:Polymer Laboratories PLゲルカラムシリー
ズ、孔径104A、500Aおよび100A粒径５μｍ、長さ、それ
ぞれ30、30および60cm 溶媒:THF カリブレーション：ポリスチレン標準物質（Polymer
Laboratories） 流量マーカ：トルエン ソフトウエア:Polymer Laboratories GPC/SECソフト
ウエア、バージョン5.10 Mw:重量平均分子量 Mn:数平均分子量 Mw/Mn:多分散性 Mp:最高検知器高さにおける分子量 略号 Tg:ガラス転移点 TBA−OH:テトラブチルアンモニウムヒドロキシド TBA:テトラブチルアンモニウム AIBN:2,2′−アゾビスイソブチロニトリル SO2Cl2:スルフリルクロリド EtSCl:エタンスルフェニルクロリド DBU:1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（1,5−５） MgSO4:硫酸マグネシウム THF:テトラヒドロフラン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド 実施例１ ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ート 塩化メチレン（24m）中のクロロメチルクロロホル
メート（2.84g,22.0ミリモル）およびピリジン（1.78m
,22.0ミリモル）の溶液に、ｎ−ブタノール（1.84g,2
0.0ミリモル）を０℃で添加した。０℃30分間、ついで2
5℃21時間の後、反応混合物を塩酸水溶液（1M,10m
）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10m）および
水（10m）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）
後、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物として中間体ｎ
−ブチルクロロメチルカーボネート2.66g（80％）を得
た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）δ:0.86（CH3−CH2,m）,1.40
（CH2−CH2,m）,4.15（CH2−O,t）,5.63（CH2−Cl,s） 中間体ｎ−ブチルクロロメチルカーボネート（2.5g,1
5.0ミリモル）をジメチルホルムアミド（80m）中に溶
解し、メタクリル酸カリウム（1.77g,15.0ミリモル）を
触媒量の18−クラウン−６（0.2g,7.5ミリモル）ととも
に添加した。25℃で３日間の後、溶媒を減圧下に除去
し、クロロホルム（30m）および水（20m）を添加
し、生成物をクロロホルム中に抽出した。乾燥（硫酸マ
グネシウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュ
クロマトグラフィーによりブチルメタクリロイルオキシ
メチルカーボネート1.96g（61％）を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ:0.99（CH3−CH2,t）,1.47
（CH2−CH2,m）,1.72（CH2−CH2,m）,2.01（CH3,s）,4.
25（CH2−O,t）,5.74（Ｈ−Ｃ＝,m）,5.89（OCH2O,s）,
6.27（Ｈ−Ｃ＝,m） 13C NMR（75MHz,CDCl3）δ13.47（CH3）,17.97,18.7
1,30.36（CH3およびCH2×２）,68.46（CH2O）,82.07
（Ｏ−CH2−Ｏ）,127.46（CH2＝）,135.05（Ｃ＝）,15
3.89（Ｃ＝Ｏ）,165.50（Ｃ＝Ｏ） 実施例２ ａ） ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
から調製した重合体 単量体のブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ート（350mg）をTHF（2m）中に溶解した。AIBN（1m
g）をフリーラジカル重合開始剤として添加した。溶液
を５時間50℃で重合した。水中への沈殿により生成物を
回収した。サイズエクスクルージョンクロマトグラフィ
ー（SEC）:Mw＝165000、Mn＝70000、Mw/Mn＝2.3 ｂ） ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
の重合体 DMF中のブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ート（1.0g）の溶液を60℃に加熱し、AIBN（0.005g,0.0
3モル）を添加した。24時間後、反応混合物を冷却し、
撹拌された過剰量のメタノール中に重合体溶液を滴下添
加した。重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄
し、減圧下に乾燥した。
IR（KBr）:1763（Ｃ＝Ｏ）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,1.00
（m,2H,CH2）,1.39（m,2H,CH2）,1.70（m,2H,CH2）,1.9
0（m,3H,CH3）,4.20（t,2H,CH2O）,5.68（s,2H,OCH2O） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.54（CH3CH2）,18.73
（CH2）,30.39（CH2）,46.26（Ｃ−CH3）,69.72（CH
2O）、83.67（−OCH2O−）,153.86（Ｃ＝Ｏ）,175.80
（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量計（DSC）によれば分解開始温度は239.9
℃であった（Tgは観察されなかった）。熱機械的分析に
よればガラス転移点は24.7℃であった。サイズエクスク
ルージョンクロマトグラフィー（SEC）:Mw＝60000、Mn
＝29000、Mw/Mn＝2.1 実施例３ ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ートおよびアクリルアミドから調製した共重合体 単量体ブチルメタクリロイルオキシメチルカーボネー
ト（250mg）およびアクリルアミド（250m）をTHF（5m
）中に溶解した。AIBN（1mg）をフリーラジカル重合
開始剤として添加した。溶液を２時間60℃で重合した。
冷水中への沈殿により生成物を回収した。
実施例４ クロロメチルカーボネートを調製するための
一般的方法 塩化メチレン（200m）中のクロロメチルクロロホル
メートおよび所定のアルコールの溶液に、０℃でピリジ
ンを添加した。０℃で20分、次いで25℃で21時間の後、
反応混合物を塩酸水溶液（1M,10m）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（10m）および水（10m）で洗浄し
た。乾燥（硫酸マグネシウム）後溶媒を減圧下に除去
し、粗製のクロロメチルカーボネートを得た。
ａ） メチルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびメタノールから
化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ3.98（s,3H,OCH3）,5.85
（s,2H,CH2Cl） ｂ） エチルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびエタノールから
化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.25（t,3H,CH3）,4.25
（q,2H,CH2）,5.70（s,2H,OCH2Cl） ｃ） デシルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびデシルアルコー
ルから化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ0.90−1.50（m,19H,CH3お
よびCH2）,4.20（m,2H,CH2O）,5.75（s,2H,OCH2Cl） ｄ） ベンジルクロロメチルカーボネート クロロメチルクロロホルメートおよびベンジルアルコ
ールから化合物を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ5.20（s,2H,PhCH2O）,5.7
0（s,2H,ClCH2O）,7.32（s,5H,Ph） 実施例５ メタクリロイルオキシメチルカーボネートを
調製するための一般的方法 カリウムｔ−ブトキシドをDMF（20m）中のメタクリ
ル酸の溶液に添加した。得られた懸濁液に実施例４のク
ロロメチルカーボネートを添加した。次に18−クラウン
−６を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌放置し
た。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残
留物をクロロホルム（30m）に溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（10m）および水（20m）で洗浄し
た。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧
下に除去した。
ａ） メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート メチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸
カリウムより化合物を得た。
IR（KBr）:1772（Ｃ＝O,str.）,1737（Ｃ＝O,str.）,
1635（Ｃ＝C,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.90（s,3H,CH3C＝）,3.
79（s,3H,CH3O）,5.64（m,1H,CH2＝）,5.80（s,2H,−OC
H2O−）,6.16（m,1H,CH2＝） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ17.95（CH3C＝）,55.13
（CH3O）,82.18（−OCH2O−）,127.52（CH2＝）,135.02
（Ｃ＝）,154.44（Ｃ＝Ｏ）,165.46（Ｃ＝Ｏ） ｂ） エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート エチルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸
カリウムより化合物を得た。
IR（KBr）:1772（Ｃ＝O,str.）,1736（Ｃ＝O,str.）,
1635（Ｃ＝C,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.27（t,3H,CH3）,1.92
（s,3H,CH3C＝）,4.23（q,2H,CH2）,5.66（m,1H,CH
2＝）5.80（s,2H,−OCH2O−）,6.20（m,1H,CH2＝） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ15.70（CH3CH2）,19.60
（CH3C＝）,65.72（CH2O）,83.05（−OCH2O−）,127.76
（CH2＝）,135.40（Ｃ＝）,153.82（Ｃ＝Ｏ）,165.42
（Ｃ＝Ｏ） ｃ） デシルメタクリロイルオキシメチルカーボネート デシルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル酸
カリウムより化合物を得た。
IR（KBr）:1772（Ｃ＝O,str.）,1763（Ｃ＝O,str.）,
1635（Ｃ＝C,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,1.28
（m,14H,CH2）,1.72（m,2H,CH2）,1.99（s,3H,CH3C
＝）,4.21（t,2H,CH2O）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.86（s,
3H,−OCH2O−）,6.24（m,1H,CH2＝） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.78（CH3）,17.76（CH
3C＝）,22.76−31.55（CH2）,68.60（CH2O）,81.90（−
OCH2O−）,127.28（CH2＝）,134.86（Ｃ＝）,153.73
（Ｃ＝Ｏ）,165.33（Ｃ＝Ｏ） ｄ） ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネー
ト ベンジルクロロメチルカーボネートおよびメタクリル
酸カリウムより化合物を得た。
IR（KBr）:3077（Ph）,1772（Ｃ＝O,str.）,1763（Ｃ
＝O,str.）,1635（Ｃ＝C,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.96（s,3H,CH3C＝）,5.
22（s,2H,CH2O）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.87（s,3H,−OC
H2O−）,6.22（m,1H,CH2＝）,7.39（s,5H,Ph） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ17.96（CH3C＝）,69.91
（CH2O）,82.03（−OCH2O−）,127.41（CH2＝）,128.32
（Ph）,134.78（Ｃ＝）,153.58（Ｃ＝Ｏ）,165.28（Ｃ
＝Ｏ） 実施例６ メタクリロイルオキシメチルカーボネートの
重合のための一般的方法 DMF（8.0g）中の実施例５のメタクリロイルオキシメ
チルカーボネート（1.0g）の溶液を60℃に加熱し、AIBN
（0.005g,0.03ミリモル）を添加した。24時間後、反応
混合物を冷却し、重合体溶液を、撹拌された過剰量のメ
タノール（非溶媒）に滴下添加した。重合体を濾過し、
メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥した。
ａ） メチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
から調製した重合体 IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.00（m,2H,CH2）,1.90
（m,3H）,3.85（s,3H,CH3O）,5.70（s,2H,OCH2O） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ46.35（Ｃ−CH3）,56.55
（CH3O）、83.59（−OCH2O−）,154.41（Ｃ＝Ｏ）,175.
50（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝59.8℃であり、
分解開始温度は242.2℃であった。熱機械的分析によれ
ば、ガラス転移点は59.9℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝100000、Mn＝59000、Mw/Mn＝1.7 ｂ） エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
から調製した重合体 IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ1.00（m,2H,CH2）,1.32
（t,3H,CH3）,1.90（m,3H,CH3）,4.25（m,2H,CH2O）,5.
70（s,2H,OCH2O） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ15.77（CH3CH2）,46.35
（Ｃ−CH3）,65.90（CH2O）、83.50（−OCH2O−）,153.
69（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝35.9℃であり、
分解開始温度は260.9℃であった。熱機械的分析によれ
ば、ガラス転移点は31.2℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝34000、Mn＝20000、Mw/Mn＝1.7 ｃ） デシルメタクリロイルオキシメチルカーボネート
から調製した重合体 IR（KBr）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（t,3H,CH3）,0.90
（m,3H,CH2）,1.30（m,14H,CH2）,1.70（m,2H,CH2）,1.
90（m,2H）,4.19（t,2H,CH2O）,5.66（s,2H,OCH2O） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ13.78（CH3）,22.34−3
1.57（CH2）,46.26（Ｃ−CH3）,68.70（CH2O）、83.67
（−OCH2O−）,153.55（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量計（DSC）によれば分解開始温度は232.9
℃であった（Tgは観察されなかった）。熱機械的分析に
よれば、ガラス転移点は−3.3℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝160000、Mn＝90000、Mw/Mn＝1.7 ｄ） ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボネー
トから調製した重合体 IR（KBr）:3077（Ph）:1763（Ｃ＝O,str.）cm-1 1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.95（m,3H,CH3）,1.90
（m,2H）,5.25（s,2H,CH2O）,5.75（s,2H,OCH2O）,6.70
（s,5H,Ph） 13C NMR（75MHz,CDCl3）：δ46.26（−Ｃ−CH3）,68.
03（−OCH2Ph）,82.02（−OCH2O−）,129.45（Ph）,15
3.67（Ｃ＝Ｏ）,175.80（Ｃ＝Ｏ） 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝31.6℃であり、
分解開始温度は197.1℃であった。熱機械的分析によれ
ば、ガラス転移点は32.8℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝92000、Mn＝44000、Mw/Mn＝2.1 実施例７ 低分子量の重合体を形成するベンジルメタク
リロイルオキシメチルカーボネートのフリーラジカル溶
液重合 DMF（7.5g）中の実施例5dのベンジルメタクリロイル
オキシメチルカーボネート（0.5g,2.0ミリモル）の溶液
を60℃に加熱し、アリルメルカプタン（0.0015g,0.02ミ
リモル）およびAIBN（0.0025g,0.015ミリモル）を添加
した。24時間後、反応混合物を冷却し、撹拌された過剰
量のメタノール（非溶媒）中に重合体溶液を滴下添加し
た。重合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄し、減
圧下に乾燥した。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝22000、Mn＝14000、Mw/Mn＝1.6 実施例８ エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ートおよびメタクリル酸のフリーラジカル溶液重合 DMF（8.0g）中の実施例５のエチルメタクリロイルオ
キシメチルカーボネートおよびメタクリル酸よりなる単
量体原料混合物を60℃に加熱し、AIBN（0.005g,0.03モ
ル）を添加した。24時間後、撹拌された過剰量のクロロ
ホルム（非溶媒）中に重合体溶液を滴下添加し、濾過
し、更にクロロホルムで洗浄し、減圧下に乾燥した。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ1.10（s,6H,2×CH3）,1.
27（t,3H,CH3CH2）,1.90（s,4H,2×CH2）,3.52（bs,1H,
OH）,4.2（m,2H,CH3CH2）,5.75（s,−OCH2O−） N.B.比較的長時間溶解を行なった後にのみ完全な溶解
がみとめられた。
実施例９ エチル１−クロロエチルカーボネート 塩化メチレン（200m）中の１−クロロエチルクロロ
ホルメート（23.16g,0.162モル）およびエタノール（7.
45g,0.162モル）の溶液に、ピリジン（12.82g,0.162モ
ル）を０℃で添加した。０℃で10分間、次に25℃で21時
間の後、反応混合物を塩酸水溶液（100m）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（100m）および水（100m）で
洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下
に除去し、粗生成物として中間体エチルクロロエチルカ
ーボネート18.5g（74％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,3H,CH3）,1.85
（d,3H,CH3CH）,4.25（q,2H,CH2）,6.45（q,1H,CH） 実施例10 エチル１−メタクリロイルオキシエチルカー
ボネート カリウムｔ−ブトキシド（3.70g,0.033モル）をDMF
（100m）中のメタクリル酸（2.84g,0.033モル）の溶
液に添加した。得られた懸濁液に実施例９のエチル１−
クロロエチルカーボネート（5.08g,0.033モル）を添加
した。次に18−クラウン−６（0.61g,2.3ミリモル）を
添加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応
混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をク
ロロホルム（100m）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（50m）および水（50m）で洗浄した。有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除
去した。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成
物2.50g（38％）を得た。（回収された出発物質に対し
て調整したところ、収率は75％であった。） 1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,3H,CH3）,1.60
（d,3H,CH3OH）,2.00（s,3H,CH3C＝）,4.20（q,2H,C
H2）,5.70（m,1H,CH2＝）,6.25（q,1H,−OCH（CH3）Ｏ
−）,6.90（m,1H,CH2＝） 実施例11 エチル１−メタクリロイルオキシエチルカー
ボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下、50℃で、乾燥THF（8m）中の実
施例10のエチル１−メタクリロイルオキシエチルカーボ
ネート（0.504g,2.49ミリモル）の溶液にAIBN（0.033g,
0.02ミリモル）を添加した。７時間後、反応混合物を20
℃に冷却し、メタノール（50m）中で重合体を沈殿さ
せ、溶液を濾過した。得られた重合体をTHFに溶解し、
メタノール（70m）中に再沈殿させ、濾過し、白色粉
末0.138gを得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ0.90（m,3H,CH3）,1.25
（s,3H,CH3）,1.45（s,3H,CH3）,1.87（m,2H,CH2）,4.1
5（bs,2H,CH2O）,6.62（bs,1H,−CHCH3） サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝26500、Mn＝18600、Mp＝22000、Mw/Mn＝1.43 実施例12 エチルメタクリロイルオキシメチルカーボネ
ートから調製した重合体、乳化重合 水（20.5m）中のドデシル硫酸ナトリウム（0.056g,
0.19ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下60℃に加熱し、実
施例6bのエチルメタクリロイルオキシメチルカーボネー
ト（5.266g,28.00ミリモル）を添加した。メタ重亜硫酸
カリウム（53.4mg,0.24ミリモル）／過硫酸カリウム
（4.38mg,0.02ミリモル）のレドックス系を用いて重合
を開始した。60℃16時間の後、過硫酸カリウム（4.38m
g,0.02ミリモル）を添加し、60℃窒素雰囲気下に更に３
時間重合を進行させた後、20℃に冷却した。
実施例13 Ｏ−アセトキシメチル−Ｓ−エチルカルボノ
チオエート DMF（20m）中のＯ−クロロメチル−Ｓ−エチルカル
ボノチオエート（4.50g,0.028モル）をTHF（100m）中
の酢酸カリウム（2.74g,0.028モル）の溶液に添加し
た。次に18−クラウン−６（0.22g,0.84ミリモル）を添
加し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混
合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム）で精製し、標題生成物4.23g（85％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.30（t,3H,CH3CH2）,2.2
0（s,3H,CH3C＝Ｏ）,2.95（q,2H,CH2CH3）,5.80（s,2H,
OCH2O） 実施例14 アセトキシメチルクロロホルメート SO2Cl2（2.43g,0.018モル）を15分間撹拌しながら０
〜５℃で実施例13のＯ−アセトキシメチルＳ−エチルカ
ルボノチオエート（3.15g,0.018モル）に添加し、その
後45分間室温で撹拌した。室温11mmHgでEtSClを蒸発さ
せ、無色の液体を得た。収量:2.44g（89％） 1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.20（s,3H,CH3C＝Ｏ）,
5.76（s,2H,OCH2O） 実施例15 アセトキシメチル２−メタクリロイルオキシ
エチルカーボネート 塩化メチレン（30m）中のアセトキシメチルクロロ
ホルメート（1.00g,0.0066モル）および２−ヒドロキシ
エチルメタクリレート（0.86g,0.0066モル）の溶液に、
０℃でピリジン（0.52g,0.0066モル）を添加した。０℃
で10分、次に25℃で18時間の後、反応混合物を塩酸水溶
液（100m）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100m
）および水（100m）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネ
シウム）後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（3:2））により標題生成物1.05（65％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.95（d,3H,CH3C＝）,2.1
0（s,3H,CH3C＝Ｏ）,4.45（s,4H,CH2O）,5.55（m,1H,CH
2＝）,5.75（s,2H,−OCH2O−）,6.05（m,1H,CH2＝） 実施例16 Ｎ−（２−クロロメトキシカルボニルオキシ
プロピル）メタクリルアミド 塩化メチレン（100m）中のＮ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミド（2.86g,20ミリモル）および
ピリジン（1.90g,24ミリモル）の溶液に、塩化メチレン
（120m）中のクロロメチルクロロホルメート（3.87g,
30ミリモル）を０℃で添加した。０℃で15分間、次に25
℃で24時間の後、反応混合物を水（５×25m）で洗浄
した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除
去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム）により標題生成物3.30g（70％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.42（d,3H,CH3−CH−
Ｏ）,2.0（m,3H,CH3C＝）,3.2−4.0（m,2H,NH−CH2−C
H）,4.8−5.3（m,1H,CH3−CH−Ｏ）,5.6（d,2H,CH
2＝）,5.7（s,2H,CH2Cl）,6.1−6.7（br s,1H,NH） 実施例17 ａ） Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシ
プロピル）メタクリルアミド 等モル量のTBA−OHおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥す
ることにより調製したTBAアセテート（1.21g,4ミリモ
ル）のTHF溶液（30m）を、室温でTHF（10m）中の実
施例16のＮ−（２−クロロメトキシカルボニルオキシプ
ロピル）メタクリルアミド（0.943g,4ミリモル）の撹拌
溶液に添加した。５日間撹拌した後、溶媒を減圧下に除
去し、残存物をクロロホルム（50m）に溶解し、水
（５×10m）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（3:4））により、標題生成物0.486g（47％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.4（d,3H,CH3−CH−
Ｏ）,2.0（m,3H,CH3C＝）,2.2（s,3H,CH3C＝Ｏ）,3.2−
4.0（m,2H,NH−CH2−CH）,4.8−5.3（m,1H,CH3−CH−
Ｏ）,5.6（d,2H,CH2＝）,5.8（s,2H,OCH2O）,6.1−6.7
（br s,1H,NH） ｂ） Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシ
プロピル）メタクリルアミド 塩化メチレン（30m）中のＮ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミド（0.430g,3.0ミリモル）およ
びピリジン（0.285g,3.6ミリモル）の溶液に、塩化メチ
レン（6m）中の実施例14のアセトキシメチルクロロホ
ルメート（0.500g,3.3ミリモル）を０℃で添加した。０
℃で10分間、次いで25℃で３日間の後、反応混合物を水
（100m）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、
溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（3:4））によ
り、標題生成物0.40g（51％）を得た。NMRデータは上記
（ａ）と良好な一致を示していた。
実施例18 Ｎ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオ
キシプロピル）メタクリルアミドのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下50℃で乾燥THF（8m）中の実施例1
7のＮ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキシプ
ロピル）メタクリルアミド（0.519g,2ミリモル）の溶液
AIBN（0.0138g,0.084ミリモル）を添加した。３日後、
溶媒を減圧下に除去し、白色粉末0.439gを得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.8−1.2（m,3H,CH3）,
1.2−1.4（m,3H,CH2−CH（CH3）Ｏ）,1.6−2.0（m,2H,C
H2）,2.1（s,3H,CH3CO）,2.9−3.9（m,2H,NH−CH2）,4.
7−5.0（m,1H,CH2CH（CH3）−Ｏ）,5.8（s,2H,O−CH2−
Ｏ）,6.2−7.0（m,1H,NH） サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝5411、Mn＝2857、Mw/Mn＝1.894 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝52.91℃であっ
た。
実施例19 Ｎ−〔２−（１−クロロエトキシカルボニル
オキシ）プロピル〕メタクリルアミド 塩化メチレン（100m）中のＮ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミド（3.15g,22ミリモル）および
ピリジン（2.088g,26.4ミリモル）の溶液に、塩化メチ
レン（20m）中の１−クロロエチルクロロホルメート
（4.718g,33ミリモル）を０℃で添加した。０℃で10
分、次に25℃で5.5時間の後、反応混合物を水（５×40m
）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を
減圧下に除去し、標題生成物4.8g（88％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.37（d,3H,CH3−CH−
Ｏ）,1.83（d,3H,CH3−CH−Cl）,1.97（m,3H,CH3C＝）,
3.3−3.6（m,2H,NH−CH2−CH）,4.7−5.3（m,1H,CH2−C
H（CH3）−Ｏ）,5.3（m,1H,CH2＝）、5.70（m,1H,CH
2＝）,6.0−6.6（m,2H,NH＋−Cl＝CH−CH3） 実施例20 Ｎ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミド 等モル量のTBA−OHおよび酢酸の水溶液を凍結乾燥す
ることにより調製したTBAアセテート（6.93g,23ミリモ
ル）のTHF溶液（100m）を、室温でTHF（100m）中の
Ｎ−〔２−（１−クロロエトキシカルボニルオキシ）プ
ロピル〕メタクリルアミド（4.736g,19ミリモル）の撹
拌溶液に添加した。４日間撹拌した後、溶媒を減圧下に
除去し、残存物をクロロホルム（100m）に溶解し、水
（５×20m）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（3:4））により標題生成物1.29g（25％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.3（d,3H,CH2−CH（C
H3）−Ｏ）,1.5（d,3H,O−CH（CH3）−Ｏ）,2.0（m,3H,
CH3C＝）,2.1（s,3H,CH3C＝Ｏ）,3.3−3.6（m,2H,NH−C
H2−CH）,4.7−5.3（m,1H,CH2−CH（CH3）−Ｏ）,5.4
（m,1H,CH2＝）,5.7（m,1H,CH2＝）,6.1−6.6（br s,1
H,NH）,6.6−6.9（m,1H,O−CH（CH3）Ｏ） 実施例21 Ｎ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル〕メタクリルアミドのフリーラジ
カル重合 乾燥窒素雰囲気下50℃で乾燥THF（18m）中の実施例
20のＮ−〔２−（１−アセトキシエトキシカルボニルオ
キシプロピル〕メタクリルアミド（1.23g,4.5ミリモ
ル）の溶液にAIBN（0.0031g,0.189ミリモル）を添加し
た。３日後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（段階的勾配、ヘキサン／酢酸エチル
（3:4）〜メタノール）により白色粉末0.96gを得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.8−1.2（m,3H,CH3）,
1.2−1.4（m,3H,CH2−CH（CH3）−Ｏ）,1.5（d,3H,O−C
H（CH3）−Ｏ）,1.6−2.0（m,2H,CH2）,2.0−2.2（s,3
H,CH3CO）,2.9−3.9（m,2H,NH−CH2）、4.7−5.0（m,1
H,CH2CH（CH3）−Ｏ）,6.2−7.0（m,2H,MH＋Ｏ−CH（CH
3）−Ｏ） サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝1991、Mn＝1268、Mp＝2105、Mw/Mn＝1.894 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝51.53℃であっ
た。
実施例22 メタクリロイルオキシメチルベンゾエート カリウムｔ−ブトキシド（10.0g,0.090モル）をDMF
（300m）中のメタクリル酸（7.74g,0.090モル）の溶
液に添加した。得られた懸濁液にクロロメチルベンゾエ
ート（15.0g,0.088モル）を添加した。次に18−クラウ
ン−６（1.8g,6.9ミリモル）を添加し、反応混合物を２
日間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100m）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m）およ
び水（50m）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロ
マトグラフィーにより標題生成物15.9g（82％）を得
た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.00（s,3H,CH3C＝）,5.6
5（m,1H,CH2＝）,6.15（s,2H,−OCH2O）,6.35（m,1H,CH
2＝）,7.50（m,3H,Ph）,8.05（m,2H,Ph） 実施例23 メタクリロイルオキシメチルベンゾエートか
ら調製した重合体 乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8g）中の実施例22
のメタクリロイルオキシメチルベンゾエート（1.00g,4.
55ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を
添加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒
を減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに
溶解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過により重合
体からメタノールを分離し、白色粉末を得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.85（m,3H,CH3）,1.87
（m,2H,CH2）,5.70（m,2H,−OCH2O−）,7.45（m,3H,P
h）,8.05（m,2H,Ph） 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝60.98℃であっ
た。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝30281、Mn＝11580、Mp＝32286、Mw/Mn＝2.615 実施例24 メチルクロロエチルカーボネート 塩化メチレン（300m）中のクロロエチルクロロホル
メート（35.74g,0.25ミリモル）およびメタノール（8.0
0g,0.25モル）の溶液に、０℃でピリジン（19.78g,0.25
モル）を添加した。０℃で10分間、次に25℃で２日間の
後、反応混合物を塩酸水溶液（100m）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（100m）および水（100m）で洗浄
した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下に除
去し、粗生成物として中間体メチルクロロエチルカーボ
ネート25.5g（74％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.85（d,3H,CH3CH）,3.80
（s,3H,CH3O）,6.50（q,1H,CH） 実施例25 メチル１−メタクリロイルオキシエチルカー
ボネート DMF（100m）中のメタクリル酸（2.84g,0.033モル）
の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（3.70g,0.033モル）
を添加した。得られた懸濁液に実施例24のメチルクロロ
エチルカーボネート（4.55g,0.033モル）を添加した。
次に18−クラウン−６（0.61g,2.3ミリモル）を添加
し、反応混合物を３日間室温で撹拌放置した。反応混合
物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をクロロ
ホルム（100m）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（50m）および水（50m）で洗浄した。有機層を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧下に除去し
た。フラッシュクロマトグラフィーにより標題生成物4.
46g（72％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.65（d,3H,CH3CH）,2.00
（s,3H,CH3C＝）,3.90（s,3H,CH3O）,5.65（m,1H,CH
2＝）,6.25（m,1H,CH2＝）,6.90（q,1H,CHCH3） 実施例26 メチル１−メタクリロイルオキシエチルカー
ボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8g）中のメチル１
−メタクリロイルオキシエチルカーボネート（1.0g,5.0
ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添
加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶
解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過により重合体
からメタノールを分離し、白色粉末を得た。
1H NMR（200MHz,CDCl3）：δ0.90（m,3H,CH3）,1.45
（s,3H,CH3CH）,1.87（m,2H,CH2）,3.80（s,3H,CH3O）,
6.65（bs,1H,CHCH3） サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝16033、Mn＝6641、Mp＝16192、Mw/Mn＝2.41 示差走査熱量計（DSC）によればTg＝57.65℃であっ
た。
実施例27 ベンジルメタクリロイルオキシメチルカーボ
ネートのフリーラジカル乳化ホモ重合 脱酸素水（6.0m）中のドデシル硫酸ナトリウム（1.
6×10-2ミリモル）の溶液を磁気撹拌子およびコンデン
サの備わった50m容の２首丸底フラスコに入れた。こ
の溶液に、脱酸素水（1.0m）中に溶解した、メタ重亜
硫酸カリウム（0.015g,6.7×10-2ミリモル）およびベン
ジルメタクリロイルオキシメチルカーボネート（2.0g,
8.0ミリモル）を添加した。反応混合物を60℃に加熱し
た。この加熱した反応混合物に過硫酸カリウム（1.25×
10-3,4.6×10-3ミリモル）を添加し、反応を進行させ
た。約５時間後、重合を停止し、重合体エマルジョンを
大過剰のメタノール（非溶媒）に滴下添加した。次に重
合体を濾過し、メタノールおよび水で洗浄した。この操
作を合計で３回反復することにより重合体を精製した。
次に重合体を回収し、真空下に乾燥し、存在する溶媒不
純物を全て除去した。安定なエマルジョンのいくつかは
上記したとおり抽出されなかったが、光学顕微鏡による
粒径の分析のために温存した。エマルジョン粒子の粒径
は光学顕微鏡で推定したところ、直径１μｍより僅かに
小さいことがわかった。
実施例28 メタクリロイルオキシメチルアセテート DMF（150m）中のメタクリル酸（3.87g,0.045モル）
の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（5.0g,0.045モル）を
添加した。得られた懸濁液にクロロメチルアセテート
（4.86g,0.045モル）を添加した。次に18−クラウン−
６（0.9g,3.45ミリモル）を添加し、反応混合物を４日
間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減
圧下に除去した。残存物をクロロホルム（100m）に溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50m）および
水（50m）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマ
トグラフィーにより標題生成物5.19g（75％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.00（s,3H,CH3C＝）,2.1
8（s,3H,CH3C＝Ｏ）,5.70（m,1H,CH2＝）,5.85（s,2H,
−OCH2O−）,6.25（m,1H,CH2＝） 実施例29 ブチルアクリロイルオキシメチルカーボネー
ト DMF（220m）中のアクリル酸（4.47g,0.045モル）の
溶液にカリウムｔ−ブトキシド（5.84g,0.052モル）を
添加した。得られた懸濁液にブチルクロロメチルカーボ
ネート（6.5g,0.052モル）を添加した。次に18−クラウ
ン−６（0.6g）を添加し、反応混合物を２日間室温で撹
拌放置した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去
した。残存物をクロロホルム（100m）に溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（50m）および水（50m）
で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶
媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー
により標題生成物4.57gを得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ0.80（t,3H,CH3CH2）,1.2
8（m,2H,CH2）,1.60（m,2H,CH2）,4.15（t,CH2O）,5.78
（s,2H,OCH2O）,5.88（dd,1H,CH2＝）,6.1（dd,1H,CH2
＝）,6.45（dd,1H,CH2＝CH−） 実施例30 メタクリロイルオキシメチルアセテートから
調製した重合体 乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8g）中のメタクリ
ロイルオキシメチルアセテート（実施例28,1.00g,4.55
ミリモル）の溶液にAIBN（0.005g,0.03ミリモル）を添
加した。24時間後、反応混合物を20℃に冷却し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた重合体を塩化メチレンに溶
解し、メタノール中で再沈殿させた。濾過により重合体
からメタノールを分離し、白色粉末を得た。
示差走査熱量計（DSC）によればTg＝54.99℃であった。
サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（SE
C）:Mw＝184678、Mn＝2446、Mp＝54732、Mw/Mn＝7.56 実施例31 エチル１−メタクリロイルオキシエチルカー
ボネートから調製した重合体、乳化重合 水（2.40m）中のドデシル硫酸ナトリウム（6.5mg,
0.023ミリモル）および水（0.82m）中のメタ重亜硫酸
カリウム（6.3mg,0.028ミリモル）の混合物を窒素雰囲
気下60℃に加熱し、その後エチル１−メタクリロイルオ
キシエチルカーボネート（実施例10,0.617g,3.10ミリモ
ル）を添加した。水（0.25m）中の過硫酸カリウム
（0.54mg,0.002ミリモル）を添加することにより重合を
開始した。窒素雰囲気下60で20時間重合を進行させた
後、20℃に冷却した。
実施例32 １−クロロ−１−フェニルメチルビニルカー
ボネート ビニルクロロホルメート（3.0g,0.028モル）およびベ
ンズアルデヒド（4.14g,0.039モル）を1,2−ジクロロエ
タン（30m）中に溶解し、撹拌溶液にピリジン（0.1g,
1.28モル）を滴下添加した。溶液を80℃で１日間撹拌
し、水（25m）で洗浄し、水層を塩化メチレン（25m
）中に逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮して標題生成物3.0g（50％）を得
た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ4.55（dd,1H,CH2＝）,4.9
5（dd,1H,CH2＝）,7.05（dd,1H,CH2＝CH−）,7.25（s,1
H,CH−Ph）,7.40（m,5H,Ph） 実施例33 １−アセトキシ−１−フェニルメチルビニル
カーボネート 酢酸銀（2.0g,0.012モル）をDMF（60m）中の実施例
32の１−クロロ−１−フェニルメチルビニルカーボネー
ト（2.50g,0.012モル）の溶液に添加した。反応混合物
を12時間室温で撹拌放置した。反応混合物を濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製、標題生
成物0.56g（20％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ2.24（s,3H,CH3C＝Ｏ）,
4.60（dd,1H,CH2＝）,4.95（dd,1H,CH2＝）,7.00（dd,1
H,CH＝）、7.50（m,5H,Ph）,8.00（s,1H,−CH−Ph） 実施例34 １−アセトキシ−１−フェニルメチルビニル
カーボネートのフリーラジカル重合 乾燥窒素雰囲気下60℃で乾燥THF（8m）中の実施例3
3の１−アセトキシ−１−フェニルメチルビニルカーボ
ネート（1.0g）の溶液にAIBN（0.005g,0.03モル）を添
加した。12時間後、溶媒を減圧下に除去した。得られた
重合体を塩基メチレンに溶解し、適当な溶媒中で再沈殿
させた。濾過により溶媒から重合体を分離し、白色粉末
を得た。
実施例35 Ｏ−ベンゾイルオキシメチル−Ｓ−エチルカ
ルボノチオエート DMF（20m）中のＯ−クロロメチル−Ｓ−エチルカル
ボノチオエート（5.73g,0.037モル）を安息香酸カリウ
ム（5.90g,0.037モル）の溶液に添加し、次にDMF（130m
）中の18−クラウン−６（0.485g,1.85ミリモル）を
添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌放置した。溶媒
を減圧下に除去した。残存物をクロロホルム（150m）
に溶解し、水（５×20m）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）した。溶媒を減圧下に除去し、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）で精製
し、標題生成物7.16g（81％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ1.3（t,3H,CH3）,2.9（q,
2H,CH2CH3）,6.1（s,2H,OCH2O）,7.3−7.7（m,3H,Ph）,
8.0−8.2（m,2H,Ph） 実施例36 ベンゾイルオキシメチルクロロホルメート SO2Cl2（4.03g,0.030モル）を15分間撹拌しながら０
〜５℃で実施例35のＯ−ベンゾイルオキシメチル−Ｓ−
エチルカルボノチオエート（7.16g,0.030モル）に添加
し、その後２時間室温で撹拌した。室温で11mmHgでEtSC
lを蒸発させ、黄色の液体を得た。収量:5.30g（83％） 1H NMR（60MHz,CDCl3）：δ6.1（s,2H,OCH2O）,7.3−
7.7（m,3H,Ph）,8.0−8.2（m,2H,Ph） 実施例37 Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミ
ド 塩化メチレン（10m）中のメタクリロイルクロリド
（8.0g,0.078ミリモル）を０℃で塩化メチレン（200m
）中の1,3−ジアミノプロパン（35m）の溶液に添加
した。撹拌しながら０℃で15分間、そして25℃で16時間
の後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残存物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール（8:2））で精製し、標題化合物（7
2％）を得た。
1H NMR（60MHz,CDCl3/d6−アセトン）：δ1.70（m,2
H,CH2CH2CH2）,2.00（s,3H,CH3C）,2.30（s,2H,NH2）,
2.98（m,2H,CH2NH2）,3.35（m,2H,NHCH2）,5.35（m,1H,
CH2＝）,5.80（m,1H,CH2＝）,7.45（m,1H,NH） 実施例38 Ｎ−（３−メタクリルアミドイルプロピル）
−Ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）−カーバメート ベンゾイルオキシメチルクロロホルメート（１当量）
を０℃で塩化メチレン中のＮ−（３−アミノプロピル）
メタクリルアミド（２当量）の0.1M溶液に添加した。０
℃15分、次いで25℃で適当な時間の後、反応混合物を濾
過し、減圧下に濃縮乾固させた。残存物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、所望のＮ−（３−メタ
クリルアミドイルプロピル）−Ｏ−（ベンゾイルオキシ
メチル）カーバメートを得た。
実施例39 Ｎ−（３−メタクリルアミドイルプロピル）
−Ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）カーバメートのフリ
ーラジカル溶液重合 60℃でTHF中のＮ−（３−メタクリルアミドイルプロ
ピル）−Ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）カーバメート
（１当量）の0.5M溶液にAIBN（3/100当量）を添加し
た。60℃で24時間の後、反応混合物を25℃に冷却し、減
圧下に濃縮乾固した。粗生成物のSEC分析によれば重合
体が形成されていた。
実施例40 クロロメチルモルホリン−４−カルボキシレ
ート 低温で塩化メチレン中のクロロメチルクロロホルメー
トの0.1M溶液（10当量）にモルホリン（１当量）をゆっ
くり添加した。低温で15分間、そして25℃で適当な時間
の後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。
残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、クロ
ロメチルモルホリン−４−カルボキシレートを得た。
実施例41 メタクリロイルオキシメチルモルホリン−４
−カルボキシレート クロロメチルモルホリン−４−カルボキシレート（１
当量）を、０℃で、DMF中のメタクリル酸のカリウム塩
（1.1当量）および18−クラウン−６（2/100当量）の0.
1M溶液に添加した。０℃で15分間、そして温度を上げて
適当な時間の後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮乾
固した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、所望のメタクリロイルオキシメチルモルホリン−４
−カルボキシレートを得た。
実施例42 メタクリロイルオキシメチルモルホリン−４
−カルボキシレートのフリーラジカル溶液重合 60℃でTHF中のメタクリロイルオキシメチルモルホリ
ン−４−カルボキシレート（１当量）の0.5M溶液にAIBN
（3/100当量）を添加した。60℃で24時間の後、反応混
合物を25℃に冷却し、減圧下に濃縮乾固した。サイズエ
クスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）によれば
重合体が形成されていた。
実施例43 Ｏ−メタクリロイルオキシメチル−Ｓ−エチ
ルカルボノチオエート Ｏ−クロロメチル−Ｓ−エチルカルボノチオエート
（１当量）を、０℃で、DMF中のメタクリル酸のカリウ
ム塩（１当量）および18−クラウン−６（2/100当量）
の0.1M溶液に添加した。０℃で15分間、そして温度を上
げて適当な時間の後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃
縮乾固した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、所望のＯ−メタクリロイルオキシメチル−Ｓ−
エチルカルボノチオエートを得た。
実施例44 Ｏ−メタクリロイルオキシメチル−Ｓ−エチ
ルカルボノチオエートのフリーラジカル重合 60℃でTHF中のＯ−メタクリロイルオキシメチル−Ｓ
−エチルカルボノチオエート（１当量）の0.5M溶液にAI
BN（3/100当量）を添加した。60℃で24時間の後、反応
混合物を25℃に冷却し、減圧下に濃縮乾固した。サイズ
エクスクルージョンクロマトグラフィー（SEC）によれ
ば重合体が形成されていた。
実施例45 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリル
アミドとＮ−（２−アセトキシメトキシカルボニルオキ
シプロピル）メタクリルアミドのフリーラジカル溶液共
重合 Ｎ−（２−（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド
（0.430g,3.0ミリモル）およびＮ−（２−アセトキシメ
トキシカルボニルオキシプロピル）メタクリルアミド
（実施例17,0.778g,3.0ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（10m）に溶解し、55℃に加熱した。AIBN（0.0207
g,0.126ミリモル）を添加し、混合物を３日間55℃で撹
拌して透明なゼリー状物とした。これをテトラヒドロフ
ランに溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させて、白色粉末
（1.33g）を得た。サイズエクスクルージョンクロマト
グラフィー（SEC）によれば重合体が形成されていた。
実施例46 メタクリロイルオキシメチルベンゾエートか
ら調製した重合体の酵素触媒加水分解 細密に分割された粉末である重合体（実施例23）の試
料50mgおよび0.9％塩化ナトリウム水溶液20mを３本の
反応バイアルの各々に入れた。バイアルのうち１本には
更に3.2M（NH4）2SO4中のブタ肝臓由来エステラーゼ（S
igma E−3128,250U）0.1mを添加した。もう１本のバ
イアルには、3.2M（NH4）2SO40.1mを添加した。pH−
スタット（Radiometer）を用いて、各バイアル内のpH
を、0.1M NaOHを添加することにより8.0で一定に維持し
た。NaOHの消費量を記録することにより、加水分解速度
を計算した。37℃で45時間に渡り、エステラーゼによる
重合体の加水分解は、エステラーゼ非存在下の（NH4）2
SO4を用いた対照例よりも11倍速いことがわかった。0.9
％NaCl中に重合体を含有する対照例では、加水分解は観
察されなかった（添付図面の図１参照）。
参考文献 1.Folkmann M.,Lund F.J.,Synthesis 1990,1159 2.Stroholm J.,Kopecek J.,Angew.Macromol.Chemie 70,
1978,109 3.Benneche T.,Strande P.,Wiggen U.,Acta Chem.Scan
d.43,1988,74
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソルベルグ，ヤーン ノールウエー国エン―1343 エイクスマ ルカ．スード―フオツスム43 (72)発明者 ストラーネ，ペル ノールウエー国エン―0755 オスロ７. ノルデングヴエアイエン 78アー (56)参考文献 特開 昭51−149393（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08F 8/00 - 8/50

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II） 〔式中Ａは炭素原子１〜６個を有する非ポリペプチド重
    合体骨格鎖の反復単位を示し、場合によって酸素、窒素
    およびイオウから選択されるヘテロ原子１つ以上により
    中断され、そして／またはこのようなヘテロ原子を含む
    置換基１つ以上で置換され;Lは連結基を示し;R1およびR
    2は同じかまたは異っていてよく、各々、水素原子、ま
    たは炭素に結合した一価の有機基を示すか、またはR1と
    R2は一緒になって炭素に結合した二価の有機基を形成
    し;R3は親油性の有機基を示し、そしてここで親油性R3
    基は生物分解されて水溶性の重合体が得られ；そして
    ｌ、ｍおよびｎは同じかまたは異っていて、各々０また
    は１を示す〕の単位、および 場合により、非ポリペプチド重合体骨格鎖の反復単位及
    び炭素原子１〜６個を有して成り、場合によって酸素、
    窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子１つ以上に
    より中断され、そして／またはこのようなヘテロ原子を
    含む置換基１つ以上で置換されるコポリマー単位 とからなる、非ポリペプチド重合体骨格鎖を有する低水
    溶性または非水溶性の生物分解性非架橋重合体。
  2. 【請求項２】Ａがエチレンまたはプロピレンである請求
    項１記載の重合体。
  3. 【請求項３】Ｌが、場合によりオキシ、カルボニル、オ
    キシカルボニル、イミノまたはイミノカルボニル基の１
    つ以上により末端停止している、そして／または、これ
    らにより中断されている、C1-3アルキレン基である、請
    求項１または２に記載の重合体。
  4. 【請求項４】生物分解されて水溶性のポリビニルアルコ
    ール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリヒドロ
    キシアルキルアクリレートまたはメタクリレート、多糖
    類、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアミド、ポリウ
    レタンまたはエポキシ重合体になる、請求項１〜３の何
    れかに記載の重合体。
  5. 【請求項５】R1およびR2（水素ではない場合）およびR3
    が、炭素原子10までを有する脂肪族基、炭素原子10個ま
    でを有するシクロアルキル基、炭素原子20個までを有す
    る芳香脂肪族基、炭素原子20個までを有するアリール
    基、炭素原子20個まで、および、酸素、窒素およびイオ
    ウから選択されるヘテロ原子１つ以上を有するヘテロ環
    基、および官能性置換基１つ以上を有するか、そして／
    または、R3の場合は酸素、窒素およびイオウから選択さ
    れるヘテロ原子で中断されている、そして／または終了
    している前記した基の何れかから選択される、請求項１
    〜４の何れかに記載の重合体。
  6. 【請求項６】R1およびR2が各々、水素原子およびC1-4ア
    ルキル基から選択され、そしてR3は低級アルキル、フェ
    ニルおよびフェニル低級アルキルから選択される、請求
    項５記載の重合体。
  7. 【請求項７】外科用移植材料、軟組織補てつ物、スポン
    ジ、フィルム、創傷ドレッシング、可撓性シート、薬剤
    および農薬用容器および遅延放出製剤、粒状造影剤また
    は可塑剤の形態である請求項１〜６の何れかに記載の重
    合体。
  8. 【請求項８】（Ａ）予備形成した水溶性重合体と所望の
    親油性メチレンジエステル側鎖を導入するための試薬と
    の反応、または（Ｂ）所望の親油性メチレンジエステル
    側鎖を有する官能性単量体の重合の何れかからなる請求
    項１記載の重合体の製造方法。
  9. 【請求項９】フリーラジカル重合を行なう請求項８の
    （Ｂ）の方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9318288D0 (en) * 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9417941D0 (en) * 1994-09-06 1994-10-26 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
CA2164237A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-09 Takeharu Tabuchi Acrylic monomer
US6309999B1 (en) * 1999-03-19 2001-10-30 Chandra P. Sharma Process for the preparation of an immunoadsorbent matrix
US6720445B2 (en) 2000-12-21 2004-04-13 Beacon Laboratories, Inc. Acetyloxymethyl esters and methods for using the same
ES2296956T5 (es) 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AUPR951501A0 (en) * 2001-12-14 2002-01-24 Smart Drug Systems Inc Modified sustained release pharmaceutical system
NZ536308A (en) 2002-05-24 2009-01-31 Angiotech Int Ag Compositions and methods for coating medical implants
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
AU2004293463A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
JP2011505179A (ja) 2007-11-23 2011-02-24 テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン ポリビニルアルコールベースの生分解性、生体適合性、架橋ポリマーの調製用重合硬化性組成物
KR101477935B1 (ko) * 2010-06-17 2014-12-30 바스프 에스이 사카라이드 측기를 포함하는 중합체 및 그의 용도
RU2543895C2 (ru) * 2013-05-17 2015-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" Гидрогелевый материал на основе сшиваемого поливинилового спирта
JP7115914B2 (ja) 2017-06-23 2022-08-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
GB201810788D0 (en) * 2018-06-29 2018-08-15 Biocompatibles Uk Ltd Biodegradable polymer
RU2687231C1 (ru) * 2018-08-03 2019-05-08 Сергей Борисович Врублевский Способ получения пигментов
CN109928879A (zh) * 2019-03-05 2019-06-25 贵州大学 一种丙烯酸酯碳酸酯及其均聚物和共聚物材料
CN111892707B (zh) * 2020-06-18 2021-08-13 中山大学 一种阳离子聚酰胺材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
AU2698684A (en) 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
US4741956A (en) * 1986-07-09 1988-05-03 Exxon Research And Engineering Company Biodegradable coatings of ionomer polymer
WO1989006978A1 (en) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
GB9003821D0 (en) 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
PH31064A (en) 1990-09-07 1998-02-05 Nycomed As Of Nycoveten Polymers containing diester units.

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Publication number Publication date
WO1993018070A1 (en) 1993-09-16
IL104962A0 (en) 1993-07-08
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GB9204918D0 (en) 1992-04-22
IL104962A (en) 1996-01-31
HU9402563D0 (en) 1994-11-28
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EP0629214B1 (en) 1996-10-23
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ES2093413T3 (es) 1996-12-16
EP0629214A1 (en) 1994-12-21

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