PL174125B1 - Biodegradowalne niesieciowane polimery - Google Patents

Abstract

1. Biodegradowalne niesieciowane polimery o niskiej lub zerowej rozpuszczalnosci w wodzie, znamien ne tym, ze skladaja sie z jednostek o wzorze (II) ( I I ) w którym A oznacza powtarzalna jednostke niepolipeptydowego lancucha glównego polimeru zawiera- jaca 1-6 atomów wegla, L oznacza grupe alkilenowa C 1-C3, ewentualnie zakonczona i/lub przerywana jedna lub wieloma grupami oksy, karbonylowymi, oksykarbonylowymi, iminowymi lub iminokarbonylowymi, I, m i n, takie same lub rózne, wynosza 0 lub 1, R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub sa wybrane z grup alifatycznych majacych do 10 atomów wegla, grup cykloalkilowych majacych do 10 atomów wegla, grup aryloalifatycznych majacych do 20 atomów wegla, grup arylowych majacych do 20 atomów wegla Iub kazdej z wymienionych grup majacej jeden lub wiecej podstawników funkcyjnych albo R1 i R2 razem tworza grupe alkilidenowa, alkenylidenowa, alkilenowa lub alkenylenowa, które maja do 10 atomów wegla 1 ewentu- alnie jeden lub wiecej podstawników funkcyjnych, a R oznacza lipofilowa grupe organiczna, wybrana sposród grup alifatycznych majacych do 10 atomów wegla, grup cykloalkilowych majacych do 10 atomów wegla, grup aryloalifatycznych majacych do 20 atomów wegla, grup arylowych majacych do 20 atomów wegla, grup heterocyklicznych majacych do 20 atomów wegla oraz jeden lub wiecej heteroatomów wybranych sposród tlenu, siarki i azotu, lub kazdej z wymienionych grup niosacej jeden lub wiecej; podstawników funkcyjnych i/lub przerywanych i/lub zakonczonych heteroatomem wybranym sposród tlenu, azotu i siarki, ewentualnie w polaczeniu z jednostkami komonomeru zawierajacymi powtarzalne jednostki niepolipeptydowego lancucha glównego polimeru i majacymi 1-6 atomów wegla, ewentualnie przerywanymi jednym Iub wiecej heteroato- mami wybranymi z tlenu, azotu i siarki i/lub podstawionymi jednym lub wiecej podstawnikami zawierajacymi takie heteroatomy. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są ulegające biodegradacji polimery, a w szczególności polimery lipofilowe, o niskiej lub zerowej rozpuszczalności w wodzie degradujące się biologicznie do postaci polimerów rozpuszczalnych w wodzie.

Polimery biodegradowalne od dawna stosowano w medycynie, na przykład jako ulegające biodegradacji implanty i układy spowolnionego uwalniania leku. Obecnie są przedmiotem szerszego zainteresowania ze względu na zapobieganie zanieczyszczaniu trwałymi opakowaniami, artykułami gospodarstwa domowego i tym podobnymi.

174 125

Istnieje również zapotrzebowanie na polimery, które po częściowym rozkładzie metodami chemicznymi lub biologicznymi dają produkty nietoksyczne i łatwo usuwalne.

Ogólnie biodegradacja obejmuje zwykle hydrolizę enzymatyczną poszczególnych wiązań chemicznych polimeru, szczególnie grup estrowych, uretanowych lub amidowych, trwałych w nieobecności enzymów. Hydrolizę taką można prowadzić dodatkowo lub alternatywnie w obecności kwasów lub zasad. Tak więc spośród materiałów opakowaniowych kandydatami są alifatyczne poliestry, takie jak polikaprolakton, poli(adypinian etylenu) i poli(kwas glikolowy), chociaż poll(tereftalan etylenu), szeroko stosowany w produktach tekstylnych i włóknach, jest odporny na biodegradację.

W dziedzinie medycyny resorbowalne polimery mają zastosowanie do sporządzania szwów i zamykania ran, wytwarzania wchłanialnych implantów do leczenia zapalenia szpiku i innych uszkodzeń kości, zszywania tkanki, tamponów sitowych, zespoleń, a także układów uwalniania leków i diagnostyki. W dziedzinach tych proponowano już stosowanie poli(kwasu mlekowego), poli(kwasu glikolowego), poli(L-laktydo-koglikolidu), polidioksanonu, poliwęglanu glikolido-kotrimetylenu), poliwęglanu etylenu), poli(iminowęglanów), polihydroksymaślanu, poliaminokwasów, poliestroamidów, poliortoestrów i polibezwodników (T.H. Barrows, Clinical Materials 1 (1986), str. 233-257), a także naturalne produkty, takie jak polisacharydy. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-4180646, w szczególności opisuje nowe poliortoestry do stosowania w wielu produktach.

W naszym jednocześnie złożonym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W092/04392, którego zawartość dołącza się niniejszym jako odnośnik literaturowy, opisujemy dużą liczbę polimerów charakteryzujący się tym, że zawierają ewentualnie podstawione jednostki diestru metylenowego o wzorze (I)

-[-CO-O-C(R1R)-O-CO-]- (I) (w którym R i R reprezentują atom wodoru lub związaną z atomem węgla jednowartościową grupę organiczną, albo też R¹ i R² razem tworzą połączoną z atomem węgla dwuwartościową grupę organiczną). Takie jednostki są szczególnie szybko degradowane działaniem enzymów esterazowych, ale są trwałe w nieobecności enzymów. Mogą być one związane nie tylko z grupami połączonymi z atomem węgla, jak w prostych estrach karboksylanowych, ale też do grup -O-, jak w estrach węglanowych.

Wymienione jednostki o wzorze (I) są zwykle obecne w łańcuchu głównym polimerów, zarówno jako jednostki powtarzalne, jak i jednostki wiążące pomiędzy sekcjami polimerów i jednostki sieciujące pomiędzy łańcuchami polimerów. W tym ostatnim kontekście można np. przekształcić rozpuszczalną w wodzie długołańcuchową naturalną lub syntetyczną, nie degradującą biologicznie lub degradującą powoli substancję, np. białko takie jak żelatyna lub albumina, polisacharyd lub oligosacharyd, lub też krótkołańcuchowy poliakryloamid, w nierozpuszczalną w wodzie, ale ulegającą biodegradacji postać sieciując przy pomocy grup sieciujących zawierających jednostki o wzorze (I). W ten sposób można zmniejszyć koszt produktu w porównaniu z polimerami zawierającymi jednostki o wzorze (I) w łańcuchu głównym zmniejszając względną zawartość porównywalnie drogich jednostek o wzorze (I).

Podczas, gdy takie sieciowane polimery znajdują liczne zastosowania zgodnie z opisem w wymienionym zgłoszeniu patentowym W092/04392, ich struktura z konieczności nakłada pewne ograniczenia na możliwość ich przetwarzania, ponieważ dzięki ich sieciowanemu charakterowi będą one zwykle nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, a także wodnych, i nie będą wykazywać właściwości termoplastycznych. Zgodnie z tym nie można ich poddać konwencjonalnym procesom przetwarzania, taki jak formowanie rozpuszczalnikowe lub przetapianie.

Niniejszy wynalazek oparty jest na odkryciu, że możliwe jest wytworzenie całkowicie niesieciowanych (tj. liniowych) polimerów zawierających biodegradowalne lipofilowe łańcuchy boczne zawierające metylenowe diestrowe jednostki o wzorze (I), w taki sposób, że polimery te łączą w sobie korzyści z zasadniczej nierozpuszczalności w wodzie (lub zmniejszonej rozpuszczalności) i jednoczesnej termoplastyczności i rozpuszczalności w wielu organicznych

174 125 rozpuszczalnikach oraz biodegradują do rozpuszczalnych w wodzie (a więc łatwo dyspergujących i/lub usuwalnych) produktów degradacji, w szczególności rozpuszczalnych w wodzie polimerów wytwarzanych przez rozcinanie biologiczne lipofilowych łańcuchów bocznych.

W europejskim opisie patentowym EP-A-0130935 opisano ulegające biodegradacji estryfikowane polimery o wzorze

-(NH-CH-CO)7 (CH₂)_y-COO-CR^aR^b-OOC-R^c (w których R^a i Rb oznaczają grupy alkilowe lub atomy wodoru, a Rc oznacza ewentualnie podstawioną grupę alifatyczną Iub aromatyczną, albo Rb oznacza atom wodoru Iub grupę alkilową, a Ra i Rc tworzą wspólnie grupę dwuwartościową taką jak dimetylenowa, winylenowa Iub fenylenowa, y wynosi 1 Iub 2, a x wynosi tyle, że masa molekularna polimeru wynosi co najmniej 5000) oraz ich kopolimery z innymi poliaminokwasami, spełniające funkcje nośników w opóźnionym wyzwalaniu leków mieszanych lub kapsułkowanym polimerem. Pierwszym etapem biodegradacji takich polimerów jest prawdopodobnie zerwanie wiązania z grupami metylenowo-diestrowymi bocznego łańcucha z wytworzeniem polimerów zawierających jednostki o wzorze

-(NH-CH-CO)I (CH,)y-COOH

Stwierdzono, że takie polimery będą ulegać dalszej degradacji do składników aminokwasowych, które w organizmie pacjenta pobierającego mieszaninę lek/polimer mogą ulegać absorpcji. Taki sposób degradacji jest odmienny od degradacji polimerów według niniejszego wynalazku, w przypadku których polimery powstające z biodegradacji lipofilowych, łańcuchów bocznych metylenowo-diestrowych są takie, że rozpuszczają się w wodzie i mogą być zdyspergowane i/lub usunięte bez potrzeby dalszej degradacji.

Potencjalną wadą polimerów opisanych w opisie EP-A-0130935 jest obecność dużej liczby wiązań wodorowych w polipeptydach, powodująca względne podwyższenie temperatur topnienia tak, że przetwarzanie wymagające stopienia może nie zachodzić bez niepożądanej degradacji. Ponadto struktury peptydowe mogą być zdolne do wywoływania reakcji alergicznych in vivo.

Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku jego przedmiotem są biodegradowalne niesieciowane polimery o niskiej lub zerowej rozpuszczalności w wodzie, złożone z niepolipeptydowego łańcucha głównego z łańcuchami bocznymi, z których co najmniej część zawiera lipofilowe składniki związane z łańcuchem głównym przy pomocy metylenowych diestrowych jednostek o wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, przy czym wymienione składniki lipofilowe można odrywać w procesie biodegradacji otrzymując polimer rozpuszczalny w wodzie.

Jak wskazano powyżej, każde z ugrupowań estrowych jednostek metylenowo-diestrowych o wzorze (I) może być ugrupowaniem karboksylanowym lub węglanowym.

Zgodnie z wynalazkiem biodegradowalne nieusieciowane polimery o niskiej lub zerowej rozpuszczalności w wodzie składają się z jednostek o wzorze (ll)

-[-A-]l , (ll) (L·),-(O) -CO-O-C (R¹R²) -O-CO- (O) -R³ w którym A oznacza powtarzalną jednostkę niepolipeptydowego łańcucha głównego polimeru zawierającą 1-6 atomów węgla, L oznacza grupę alkilenową C1-C3, ewentualnie zakończoną i/lub przerywaną jedną lub wieloma grupami oksy, karbonylowymi, oksykarbonylowymi,

174 125 iminowymi lub iminokarbonylowymi, 1, m i n, takie same lub różne, wynoszą 0 lub 1, R¹ i R² są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub są wybrane z grup alifatycznych mających do 10 atomów węgla, grup cykloalkilowych mających do 10 atomów węgla, grup aryloalifatycznych mających do 20 atomów węgla, grup arylowych mających do 20 atomów węgla lub każdej z wymienionych grup mającej jeden lub więcej podstawników funkcyjnych albo Ri i R2 razem tworzą grupę alkilidenową, alkenylidenową, alkilenową lub alkenylenową, które mają do 10 atomów węgla i ewentualnie jeden lub więcej podstawników funkcyjnych, a R³ oznacza lipofilową grupę organiczną, wybraną spośród grup alifatycznych mających do 10 atomów węgla, grup cykloalkilowych mających do 10 atomów węgla, grup aryloalifatycznych mających do 20 atomów węgla, grup arylowych mających do 20 atomów węgla, grup heterocyklicznych mających do 20 atomów węgla oraz jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, lub każdej z wymienionych grup niosącej jeden lub więcej podstawników funkcyjnych i/lub przerywanych i/lub zakończonych heteroatomem wybranym spośród tlenu, azotu i siarki, ewentualnie w połączeniu z jednostkami komonomeru zawierającymi powtarzalne jednostki niepolipeptydowego łańcucha głównego polimeru i mającymi 1-6 atomów węgla, ewentualnie przerywanymi jednym lub więcej heteroatomami wybranymi z tlenu, azotu i siarki i/lub podstawionymi jednym lub więcej podstawnikami zawierającymi takie heteroatomy.

Korzystnie A oznacza etylen lub propylen.

Również korzystnie A i jednostki komonomeru stanowią powtarzalne jednostki jednego lub większej ilości rozpuszczalnych w wodzie polimerów wybranych z następujących polimerów: polialkohol winylowy), poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), poli(akrylan lub metakrylan hydroksyalkilu), polisacharyd, poliester, polieter, poliamid, poliuretan lub polimer epoksydowy.

Odpowiednie produkty degradacji polimerów obejmują więc np. polialkohol winylowy), poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), poi i (iikiylany i metakrylany hydroksyalkilowe) takie jak poli(akrylan 2-hydroksyetylu), polisacharydy, poliestry, polietery takie jak polioksyetyleny i polioksypropyleny, poliakryloamidy i polimetakryloamidy takie jak poli(N-hydroksyalkiloakryloamidy) i metakryloamidy (np. poli)N-2-hydroksypropylo)metakryloamidy), poliamidy, poliuretany i polimery epoksydowe.

Korzystnie R1 i r2 wybiera się spośród atomu wodoru i grup alkilowych C1-4, a R.3 wybiera się spośród grup alkilowych C1-4, fenylowych i fenylo-Ci-C4alkilowych.

Biodegradacja ugrupowań metyleno-diestrowych w polimerach zawierających jednostki o wzorze (II) będzie zachodzić zwykle w procesie enzymatycznego rozpadu wiązań łączących grupę -O-C(R1R2)-O- z sąsiednią grupą karbonylową, dając zwykle grupę aldehydową lub ketonową o wzorze Ri-CO-R². Natura innych produktów degradacji będzie się zmieniała w zależności od tego, czy m i n wynoszą 0 czy 1. Tak więc, gdy m wynosi 0, zwykle będzie powstawał zawierający grupę karboksylową polimer rozpuszczalny w wodzie z jednostkami o wzorze (III)

-[-A-]I (L),-COOH (w którym A, L i 1 są takie, jak zdefiniownno powyee)), a gdy m wynosi 1, hipotetycznie powstająca grupa węglanowa wydzieli dwutlenek węgla i da zawierający grupę hydroksylową polimer rozpuszczalny w wodzie z jednostkami o wzorze (IV)

I (IV) (L)-OH

3 (w którym A, L i 1są takie, jak zdefiniowano powyżej), a produkty R -COOH i R -OH powstaną podobnie w zależności od tego, czy n wynosi zero, czy 1.

17-4 125

Czynniki wpływające na rozpuszczalność w wodzie produktów polimerycznej degradacji zawierających jednostki o wzorze (III) lub (IV) obejmują naturę powtarzalnych jednostek A i obecnych komonomerów, długości łącznej jakiejkolwiek grupy łączącej, ogólnej długości łańcucha polimeru, która korzystnie powinna wynosić tyle, aby masa molekularna polimeru biodegradującego nie przekraczała wartości około 2000000. Polimery o niższej masie molekularnej mogą być korzystne w np. zastosowaniach wymagających wysokiego stopnia biodegradacji. Tak więc może być korzystne stosowanie polimeru o masie molekularnej nie przekraczającej 40000 do układów używanych in vivo, np. układów uwalniania leku Iub diagnostycznych przy podawaniu pozajelitowym.

Ogólnie produkty biodegradacji polimeru według wynalazku, dzięki ich rozpuszczalności w wodzie nie muszą same być biodegradowalne; mogą więc być np. poliolefinami. Wynalazek obejmuje więc polimery zawierające jednostki o wzorze (II), w których A oznacza powtarzalne jednostki poliolefiny, np. etylenu Iub propylenu. Należy zauważyć, że polimery tego rodzaju można wytwarzać metodą polimeryzacji wolnorodnikowej w sposób łatwy i tani w porównaniu z bardziej złożonymi metodami syntezy polipeptydowej koniecznymi w przypadku polimerów opisanych w opisie EP-A-0130935.

W biodegradowalnych polimerach według wynalazku co najmniej część powtarzalnych jednostek powinna zawierać jednostki o łańcuchach bocznych o wzorze

-(L)i-(O),_n-CO-Q-C(R¹R²)-O-CO-(O)n-R³ zgodnie z definicją dla wzoru (II), połączone z łańcuchem polimeru. Należy rozumieć, że dokładny sposób podstawienia może się zmieniać, np. dzięki stosowaniu kopolimeryzacji Iub częściowej estryfikacji opisanych dokładnie dalej i modyfikujących w pożądany sposób rozpuszczalność zarówno biodegradowalnego polimeru, jak i produktów degradacji.

R1 and R² (gdy nie są atomami wodoru) i R³ w jednostkach łańcucha bocznego w powyższym wzorze są połączonymi z atomem węgla grupami węglowodorowymi Iub heterocyklicznymi, to jest grupami alifatycznymi takimi jak grupy alkilowe Iub alkenylowe, mającymi do 10 atomów węgla, grupami cykloalkilowymi, mającymi do 10 atomów węgla, grupami aryloalifatycznymi takimi jak grupy aryloalkilowe mającymi do 20 atomów węgla, grupami arylowymi mającymi do 20 atomów węgla Iub grupami heterocyklicznymi mającymi do 20 atomów węgla i jeden Iub kilka heteroatomów wybranych spośród O, Si N. Takie grupy węglowodorowe Iub heterocykliczne mogą zawierać jedną Iub kilka grup funkcyjnych takich jak atomy chlorowca Iub grupy o wzorach -Nr⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, -OR⁶, -SR⁶ i -COOR⁷, w których R⁴ i r5, takie same Iub różne, oznaczają atomy wodoru, grupy acylowe Iub węglowodorowe zgodnie z definicją dla R¹ i R2, r6 oznacza atom wodoru, grupę acylową Iub grupę zgodnie z definicją dla R¹, r2 i r7 oznacza atom wodoru Iub grupę zgodnie z definicją dla R1 i R². Tam, gdzie R^r i R2 reprezentują dwuwartościowe ugrupowanie, jest to grupa alkilidenowa, alkenylidenowa, alkilenowa Iub alkenylenowa, mająca do 10 atomów węgla, niosąca jedną Iub kilka grup funkcyjnych zdefiniowanych powyżej. Łańcuchy węglowe grup r3 mogą być np. przerywane i/lub zakończone takimi heteroatomami, jak O, N Iub S.

Grupy alifatyczne obecne jako R , R2 Iub R mogą być proste Iub rozgałęzione, nasycone Iub nienasycone i obejmują między innymi grupy alkilowe Iub alkenylowe, np. metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, decylowe Iub allilowe. Grupy aryloalifatyczne obejmują grupy (monokarbocykloarylo)alkilowe, np. benzylowe. Grupy arylowe obejmują grupy mono- Iub bicykloarylowe, np. fenylowe, tolilowe Iub naftylowe. Grupy heterocykliczne obejmują 5- Iub 6-członowe grupy heterocykliczne korzystnie zawierające jeden heteroatom, np. furylowe, tienylowe Iub pirydylowe. Halogenowe podstawniki mogą być np. atomami chloru, bromu Iub jodu.

^J l 2 Λ

Natura i rozmiar R , R i R' będzie miał wpływ zarówno na poziom właściwości hpofilowych, a więc nierozpuszczalności w wodzie polimerów zawierających jednostki o wzorze (II), jak i na szybkość biodegradacyjnego rozpadu łańcucha bocznego. Tak więc wielkie i/lub objętościowe grupy będą miały skłonność do zmniejszania szybkości biodegradacji wskutek zawad przestrzennych, zwiększając lipofilowość polimeru. W jednej z użytecznych kategorii

174 125

I każdą z grup R i R wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru i grupy alkilowe Cm, takie jak metyl, a R³ reprezentuje niższą grupę alkilową, np. korzystnie zawierającą 1-20 atomów węgla; takie łańcuchy boczne łączą dostateczne stopnie lipofilowości i biodegradowalności.

Należy rozumieć, że zarówno łańcuchy główne, jak i boczne polimerów według wynalazku powinny być wybrane tak, aby produkty degradacji były dopuszczalne biologicznie, w szczególności nietoksyczne. W przypadku polimerów stosowanych do celów medycznych produkty degradacji powinny być także dopuszczalne fizjologicznie. Tak więc R¹, r2, R³, A i jakakolwiek grupa wiążąca L powinny być takie, że związek R1-CO-R2, polimery zawierające jednostki o wzorze (III) lub (IV) i produkty o wzorach R³-COOH i R3-OH są fizjologicznie dopuszczalne, łatwo dyspergują i łatwo je usuwać, a korzystnie są rozpuszczalne w wodzie. Dwutlenek węgla uwalniany przez rozcinanie jakichkolwiek ugrupowań węglanowych będzie zwykle dopuszczalny fizjologicznie;jego wytwarzanie może być pożądane funkcjonalnie w pewnych zastosowaniach polimerów według niniejszego wynalazku.

Polimery według wynalazku można wytwarzać w jakikolwiek dogodny sposób, np. albo w (A) reakcji preformowanego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru z odczynnikiem służącym do wprowadzania pożądanego lipofilowego metyleno-diestrowego łańcucha bocznego lub (B) polimeryzacji funkcyjnego monomeru niosącego pożądany lipofilowy metyleno-diestrowy łańcuch boczny.

Proces (A) można prowadzić np. jako reakcję polimeru z wolną alkoholową grupą hydroksylową (np. polialkoholu winylowego), poli(akrylanu hydroksyalkilu) lub polisacharydu) ze związkiem o wzorze (V)

X-CO-O-C(R‘R2)-O-CO-(O)_n -R³ (V) (w którym R1 r2, R3i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, a X reprezentuje grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, np. fluor, chlor, brom lub jod). Reagenty o wzorze (V) można np. wytwarzać w sposób opisany przez Folkmanna i Lunda, Synthesis 1990, 1159. Takie reakcje dające polimery zawierające jednostki o wzorze (II), w których m wynosi 1, prowadzi się zwykle w roztworze, np. w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w obecności słabo nukleofilowej zasady takiej jak pirydyna. Można także stosować katalityczną ilość aminy czwartorzędowej, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna. Liczbę grup hydroksylowych polimeru, które poddaje się reakcji w celu wytworzenia pożądanych lipofilowych grup metyleno-diestrowych, można kontrolować dobierając odpowiednio czynniki, takie jak ilości odczynnika, czas reakcji i temperatury, wpływające na końcową równowagę hydrofilowo-lipofilową lipofilizowanego polimeru. Produkt można oczyścić standardowymi technikami takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem i/lub rozpuszczanie i strącanie.

Alternatywnie proces (A) można prowadzić jako reakcję polimeru z wolną grupą karboksylową (np. poli(kwasu akrylowego) lub poli(kwasu metakrylowego)) ze związkiem o wzorze (VI)

X-CR'r2-O-CO-(O)„ -R3 (IV) (w którym R , R , R', X i n są takie, jak zdefiniowano powyżej). Takie reakcje dające polimery zawierające jednostki o wzorze (II), w których m wynosi 0, prowadzi się dogodnie w roztworze, np. w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, w obecności silnej zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego takiej jak t-butanolan potasu. Można także wykorzystać katalityczną ilość eteru koronowego, takiego jak 18-korona-6. Ponownie można kontrolować równowagę hydrofilowo-lipofilową produktu polimerowego dobierając odpowiednio parametry reakcji w celu określenia ilości reagujących grup karboksylowych, a produkt można oczyścić w konwencjonalny sposób.

Reagenty o wzorze (VI) można wytwarzać np. w reakcji aldehydu lub ketonu o wzorze r1-CO-Rz chlorkiem kwasowym lub estrem chloromrówczanowym o wzorze R3-(O)_n-CO-X, np. w obecności katalizatora takiego jak chlorek cynku lub pirydyna.

174 125

Proces (A) można także prowadzić np. jako reakcję polimeru zawierającego grupy funkcyjne, takie jak epoksydowe, z reagentem zawierającym pożądane lipofilowe ugrupowanie metylenowo-diestrowe i końcowym ugrupowaniem reagującym z danymi grupami funkcyjnymi; grupy funkcyjne reagujące z grupami epoksydowymi obejmują grupy aminowe, hydroksylowe i karboksylowe. Podobnie grupy te mogą być zawarte w początkowym polimerze, a reagent może zawierać końcową grupę epoksydową.

Ogólnie korzystne jest stosowanie w procesie (A) substratu polimerowego o masie molekularnej nie przekraczającej 2000000.

Proces (B) można prowadzić wykorzystując jakiekolwiek monomery, które można polimeryzować lub kopolimeryzować tworząc niesieciowane polimery, i które zawierają jeden lub więcej podstawników nie uczestniczących w polimeryzacji i nadających się do wytworzenia przed polimeryzacją pochodnych wprowadzających pożądane lipofilowe ugrupowanie metylenowo-diestrowe. Można stosować polimeryzację wolnorodnikową, kondensacyjną lub jonową.

Polimeryzację wolnorodnikową można np. prowadzić stosując monomery z grupą karboksylową takie jak kwas akrylowy lub metakrylowy w postaci pochodnych utworzonych ze związkiem o wzorze (VI) lub też stosując monomery zawierające grupę hydroksylową takie jak akrylan 2-hydroksyetylu lub N-(2-hydroksypropylo)metakrylamid poddany reakcji ze związkiem o wzorze (V). Alternatywnie monomery zawierające grupy hydroksylowe można poddać reakcji ze związkiem o wzorze (VII)

X-CO-O-C(R'r2)-X (Vn) (w którym R1 r2 i X są takie, jak zdefiniowano powyżej), a powstały produkt reakcji z odpowiednią solą kwasu karboksylowego R3-COOH.

Polimeryzację wolnorodnikową można też prowadzić stosując estry węglanowe winylu o wzorze

CH2=CH-O-CO-O-C(R‘R2)-O-CO-(O)n -R3 (WH) (w którym n, R , R i R są takie, jak zdefiniowano powyżej). Monomery takie, np. o n=0, można wytwarzać w reakcji chloromrówczanu winylu z aldehydem lub ketonem R*R²C=O w obecności katalitycznej ilości np. pirydyny lub kwasu Lewisa, otrzymując ewentualnie podstawiony węglan chlorometylowinylu o wzorze (IX)

CH2=CH-O-CO-O-C(R‘r2)-C1

2 (w którym R i R są takie, jak zdefiniowano powyżej), który poddaje się reakcji z np. odpowiednią solą kwasu karboksolowego R³-COHH, korzynie ie w obcnoości katalitynenej ilości odpowiedniego eteru koronowego. Należy rozumieć, że związki (VIII) można formalnie uważać za alkohol winylowy o pochodnej utworzonej przy pomocy związku o wzorze (VII). Polimery tak wytworzone powinny więc odpowiednio ulegać biodegradacji do poli(alkoholu winylowego).

Można stosować konwencjonalne techniki polimeryzacji blokowej, w roztworze, emulsyjnej i w zawiesinie. Masę molekularną produktu polimerycznego, która korzystnie nie powinna przekraczać około 2000000, można kontrolować stosując środki przenoszenia łańcucha takie jak merkaptany, z których rosnący polimer może pobierać proton powodujący zakończenie łańcucha i powstanie rodnika siarkowego inicjującego nowy łańcuch polimeru; masa molekularna polimeru będzie więc zależała od typu i stężenia środka przenoszącego.

Odpowiednie monomery winylowe, np. zawierające grupę karbonylową sąsiadującą z grupą winylową, jak w estrach akrylowych i metakrylowych otrzymywanych np. w powyższy sposób, można także poddawać polimeryzacji jonowej, zarówno anionowej, jak i kationowej; techniki takie nadają się szczególnie do wytwarzania polimerów o wyraźnie zdefiniowanej masie molekularnej, szczególnie względnie niskiej.

174 125

Polimeryzację kondensacyjną można prowadzić stosując szeroki zakres odpowiednio wyposażonych w grupy funkcyjne monomerów, których przykłady można wyrazić wzorami (X) i (XI)

Y (Ca

CH-(O)_m-CO-O-^C(R¹R²)-O-^CO-(O)_n-R³ X) (CH,)_b i

Y

Y (Cy.

CI3-(O)_m-CO-O-^C(R¹R2)-O-CO-(O)n-^R³ (C)b XD) f

Ci3-(O)m-CO-O-C(R'R²) O-CO-(O).n R3 (CHA

I

Y

3 (w których R , R , R', m i n są takie, jak zdefiniowano powyżej, Y oznacza reaktywne ugrupowanie takiejak grupa karboksylowa, hydroksylowa lub epoksydowa, takajak 2,3-epoksypropyloksylowa, natomiast a, b i c mogą oznaczać 0 lub małą liczbę całkowitą taką jak 1,2 lub 3). We wzorze (XI) grupy R¹, R² i R³ oraz m i n mogą być takie same lub różne w obu łańcuchach bocznych. Monomery takie można wykorzystywać w konwencjonalnych reakcjach kondensacji z odpowiednimi odczynnikami, takimi jak kwasy dikarboksylowe, dialkohole, diaminy, dichlorki kwasowe, diizocyjaniany i związki bisepoksydowe, otrzymując polimery takie jak poliestry, poliamidy, poliuretany i epoksydy. Masę molekularną produktu polimerycznego można kontrolować dobierając odpowiednio czasy reakcji, temperatury itp. i/lub stosując monofunkcyjne grupy kończące łańcuch.

Tam, gdzie to jest odpowiednie, polimery według wynalazku można wytwarzać stosując polimeryzację emulsyjną; może to być ważne, jeśli np. pożądane jest wytworzenie polimerów w postaci monodyspergowanych cząstek. Sposoby polimeryzacji emulsyjnej prowadzące do wytwarzania cząstek, przede wszystkim monodyspersyjnych, podają opisy patentowe EP-A0003905, EP-A-0091453, EP-A-0010986 i EP-A-0106873.

Polimery według wynalazku znajdują zastosowanie np. w implantach chirurgicznych takich jak szwy, protezy miękkich tkanek, gazie, warstwach (np. sztuczna skóra) i opatrunkach ran (np. tkaniny hydrożelowe), opatrunkach elastycznych i takich wyrobach, jak powstające z nich pojemniki, do wytwarzania biodegradowalnych kompozycji do spowolnionego uwalniania leków lub chemikaliów rolniczych, oraz w celach ogrodniczych, takich jak zatrzymujących wodę powłoki ściółkowe i pojemniki na rośliny. Takie zastosowania i polimery ukształtowane do tych zastosowań stanowią kolejne cechy wynalazku. W zastosowaniach protetycznych ukształtowane polimery mogą korzystnie zawierać heparynę, co najmniej na powierzchni.

Jak powiedziano powyżej, liniowy charakter polimerów według wynalazku polepsza ich przetwarzalność. Dzięki ich termoplastyczności można je przetwarzać po stopieniu w stan10

174 125 dardowy sposób taki jak formowanie wtryskowe, wytłaczanie i wydmuchiwanie folii. Roztwory polimerów w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych można stosować np. do powlekania tabletek, wylewania folii i wyciągania włókien.

Przy zastosowaniach polimeru według wynalazku jako biodegradowalnego środka do opóźnionego uwalniania, substancję aktywną można umieścić w powłoce biodegradowalnego polimeru, np. w kapsule lub mikrokulkach, albo też można dołączać fizycznie przy polimeryzacji i rozprowadzać równomiernie w polimerze, uwalniając ją przy biodegradacji. Alternatywnie substancja aktywna może stanowić całość lub większość grup R\ r2 lub R³1 uwalniać się przy enzymatycznym rozcinaniu. Typowe leki nadające się do układów opóźnionego uwalniania obejmują sterydy, środki antykoncepcyjne, przeciwbakteryjne, antagoniści narkotyków i leki przeciwnowotworowe.

Polimery według wynalazku mając odpowiednio krótkie łańcuchy mogą być stosowane jako plastyfikatory dla innych polimerów. Gdy polimery według wynalazku sąbiodegradowalne, degradacja takiego plastyfikatora przerywa ciągłość materiału lub otwiera go dla ataku enzymów.

Biodegradowalne cząsteczki polimerów według wynalazku można więc korzystnie stosować do celów diagnostycznych. Tak więc środek kontrastujący przy prześwietlaniu promieniowaniem rentgenowskim, zwykle związek polijodoaromatyczny, może stanowić część lub całość grupy r3 lub -C(R*r2)- i być uwalniany i bezpiecznie usuwany z ciała w procesie biodegradacji. Takie cząstki można stosować do uwidoczniania wątroby i śledziony, ponieważ są one chwytane w układzie siateczkowo-śródbłonkowym tych organów. Rentgenowski środek kontrastujący może być też wiązany fizycznie przez polimery przez dołączenie w czasie polimeryzacji.

Cząstki polimerów według wynalazku mogą także zawierać substancje paramagnetyczne, superparamagnetyczne lub ferromagnetyczne stosowane w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRl). T ak więc submikronowe cząstki żelaza lub magnetycznego tlenku żelaza można włączać fizycznie w skład polimerów w czasie polimeryzacji, aby otrzymać ferromagnetyczne lub superparamagnetyczne cząstki. Środki paramagnetyczne kontrastujące przy MRl z zasady zawierają paramagnetyczne jony metali, takie jak jony gadolinu, utrzymywane przy pomocy środka chelatującego zapobiegającego ich uwalnianiu (a więc w zasadzie i ich toksyczności). Takie środki chelatujące z kompleksowanymi jonami metalu mogą zawierać się fizycznie w polimerach ze względu na obecność w czasie polimeryzacji lub też grupy R1 r2 i R^rmogą zawierać odpowiednie grupy chelatujące. Ogólnie wiele takich środków chelatujących jest kwasami poliaminopolikarboksylowymi, takimi jak kwas dietylenotriaminopentaoctowy (R.B. Lauffer, Chem. Rev. 87 (1987), str. 901-927).

Cząstki polimerów według wynalazku mogą także zawierać ultrasonograficzne środki kontrastujące takie jak substancje ciężkie, np. siarczan baru lub związki jodu, takie jak powyżej wymienione kontrastujące związki rentgenowskie. Polimery według wynalazku mogą być także stosowane do wytwarzania zawierających gaz porowatych mikrocząstek polimerów i zawierających gaz mikropęcherzyków powleczonych polimerem, z których jedne i drugie mogą być przydatne jako ultrasonograficzne środki kontrastujące.

Poniższe przykłady mają tylko znaczenie ilustracyjne.

Część ogólna

Kwas metakrylowy destylowano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia środka stabilizującego. 2,2-azobisizobutyronitryl (AlBN), inicjator termiczny, oczyszczono metodą rekrystalizacji z metanolu.

Wszystkie reakcje prowadzono w atmosferze N 2.

Chromatografia z wykluczeniem rozmiarów (SEC):

Pompa: pompa Knauer HPLC 4

Detektor: refaaktometr różnicowy Knaueaa

Kolumny: kolumny żetowe Polymer Laboaatorer PL szeregowo, rozmiayy porów 1()3 nm (10⁴A), 50 nm (500 A) i 10 nm (100 A), rozmiary cząstek 5 pm, długości 30, 30 i 60 cm.

THF

Saandrrdy poiistyrenowe (Poyymer Laboaatoiies)

Rozpuszczalnik'

Kalibracja:

174 125

Wskaźnik natężenia przepływu: Oprogramowan ie: Mw:

Mn:

Mw/Mn:

Mp:

Lista skrótów Tg:

TBA-OH:

TBA:

AIBN:

SO2CI2:

EtSCl:

DBU:

MgSOą:

THF:

DMF:

toluen

Polymer Laboratories GPC/SEC a 5.10

Średnia wagowa masa molekularna

Liczbowa średnia masa molekularna polidyspersyjność masa molekularnai przy maksymalnej odpowiedzi detektora temperatura zeszklenia wodorotlenek tetrabutyloamoniowy i^et^iath^utykamton

2,2'^/-^a^2^c^tiisi5^c^l^itty/r^nttyll chlorek sulfurylu chlorek etanosulfonylu l,8-dazzabicykio[5.4.0]undec-7-en(l,5,5) siarczan magnezu tetrahydlrofuran

N ,N-dirnetylofomiamid

Przykład 1

Metakryloiloksymetylowęglan butylu

Do roztworu chloromrówczanu chlorometylu (2,84 g, 22,0 mmol) i pirydyny (1,78 ml, 22,0 mmol) w chlorku metylenu (24 ml), dodano n-butanol (1,84 g, 20,0 mmol) w temperaturze 0°C. Po 30 minutach w temperaturze 0°C i 21 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1 M, 10 ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (10 ml) i wodą (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSOą) otrzymując 2,66 g (80%) pośredniego chlorometylowęglanu n-butylu jako surowego produktu. Ή nMr (60 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (CH3-CH2, m), 1,40 (CH2-CH2, m), 4,15 (CH2-O, t), 5,63 (CH-Cl, s)

Pośredni chlorometylowęglan n-butylu (2,5 g, 15,0 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (80 ml) i dodano metakrylan potasu (1,77 g, 15,0 mmol) wraz z katalityczną ilością eteru 18-korona-6 (0,2 g, 7,5 mmol). Po 3 dniach w temperaturze 25°C rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSOĄ Chromatografia rzutowa dała 1,96 g (61%) metakryloiloksymetylowęglanu butylu. ‘HNMR(300MHz,CHCl3) δ: 0,99 (CH3-CH2, t),

1,47 (CH2-CH2, m), 1,72 (CH2-CH2, m), 2,01 (CH3, s), 4,25 (CH2-O, t), 5,74 (H-C =, m), 5,89 (OCH2O, s), 6,27 (H-C =, m).

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 13,47 (CH₃), 17,97, 18,71, 30,36 (CH3 i CH₂x2), 68,46 (CH2), 82,07 (O-CH2-O), 127,46 (CH2 =), 135,05 (C =), 153,89 (C = O), 165,50 (C = O).

Przykład 2

a) Polimer z metakryloiloksymetylowęglanu butylu

Monomer metakryloiloksymetylowęglanu butylu (350 ml) rozpuszczono w THF (2 ml). Dodano AIBN (1 mg) jako inicjator wolnorodnikowy. Roztwór polimeryzowano w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Odzyskano go wytrącaniem z wody. Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 165000, Mn = 70000, Mw/Mn = 2,3.

b) Polimer z metakryloiloksymetylowęglanu butylu

Roztwór metakryloiloksymetylowęglanu butylu (1,0 g) w DMF ogrzano do temperatury 60°C i dodano AIBN (0,05 g, 0,03 mol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztwór polimeru dodano kroplami do mieszanego nadmiaru metanolu. Polimer przesączono i przemyto metanolem i wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

IR(KBr): 1763 cm¹.

'H NMR (300 MHz, CDCH) δ: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,00 (m, 2H, CH2), 1,39 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 3H, CH 3), 4,20 (t, 2H, CH2O), 5,68 (s, 2H, OCH2O).

CNMR (75 MHz, CDCl·,) δ: 13,54 (CH3CH2), 18,73 (CH₂), 30,39 (CH₂), 40,26 (C-CH3), 69,72 (CH2O), 83,67 (-OCH2O-), 153,86 (C = O), 175,80 (C = O).

174 125

Kalorymetria różnicowa skaningowa (DSC) wskazała, że początek rozkładu następował w temperaturze 239,9°C (Tg nie zaobserwowano). Termiczna analiza mechaniczna wskazała temperaturę przejścia w szkło 24,7°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 60000, Mn = 29000, Mw/Mn = 2,1.

Przykład 3

Kopolimer z metakryloiloksymetylowęglanu butylu i akrylamidu

Monomery metakryloiloksymetylowęglanu butylu (250 mg) i akrylamidu (20 mg) rozpuszczono w THF (5 ml). Dodano AIBN (1 mg) jako inicjator wolnorodnikowy. Roztwór polimeryzowano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Produkt odzyskano wytrącaniem z zimnej wody.

Przykład 4

Ogólna procedura dla chlorometylowęglanów

Do roztworu chloromrówczanu chlorometylu i wymienionego alkoholu w chlorku metylenu (200 ml) dodano pirydynę w temperaturze 0°C. Po 20 minutach w temperaturze 0°C i 21 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1 M, 10ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (10 ml) i wodą (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4) otrzymując surowy chlorometylowęglan.

Tabela 1

Przykład	chlorometylochloromrówczan g, mmol	alkohol, ROH R, (g, mmol)	pirydyna g, mmol
4a	25,01194	CH3 (5,64, 176)	15,52, 194
4b	15,81,124	CHsCH, (5,20,113)	9,91124
4c	20,01155	CHICHA (22,25, 139)	12,54,157
4d	20,02,155	PhCiH (15,23, 141)	12,54,157

a) chlorometylowęglan metylu

Związek otrzymano z chloromrówczanu chlorometylu i metanolu.

*H NMR (60 MHz, CDCla) δ: 3,98 (s, 3H, OCH3), 5,85 (s, 2H, CH2O).

b) chlorometylowęglan etylu

Związek otrzymano z chloromrówczanu chlorometylu i etanolu.

'H NMR (60 MHz, CDCl) δ: 1,25 (t, 3H, CH3), 4,25 (q, 2H, CH₂),

5,70 (s, 2H, OCH₂Cl).

c) chlorometylowęglan decylu

Związek otrzymano z chloromrówczanu chlorometylu i alkoholu decylowego.

*H NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 0,90-1,50 (m, 19H, CH3 i CH₂), 4,20 (m, 2H, CH2O),

5,75 (s, 2H, OCH2Cl).

d) chlorometylowęglan benzylu

Związek otrzymano z chloromrówczanu chlorometylu i alkoholu benzylowego.

'H NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 5,20 (s, 2H, PhCH2O), 5,70 (s, 2H, C1CH2O),

7,32 (s, 5H, Ph).

174 125

Przykład 5

Ogólna procedura dla metakryloiloksymetylowęglanów

Do roztworu kwasu metakrylowego w DMF (200 ml) dodano t-butanolan potasu. Do powstałej zawiesiny dodano chlorometylowęglan z przykładu 4 powyżej. Następnie dodano eter 18-korona-6 i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (30 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (10 ml) i wodą (20 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

Tabela 2

Przykład	związek (g, mmol)	metakrylan (g, mmol)	18-korona-6 (g, mmol)	DMF (ml)
5a	4a, (9,67,78)	8,7178	1,01, 38	350
5b	4b, (8,04, 60)	6,73, 60	0,6, 23	300
5c	4c, (30,61122)	13,67, 122	2,5, 94	600
5d	4d, (22,01110)	13,64, 110	1,5, 57	550

a) metakryloiloksymetylowęglan metylu

Związek otrzymano z chlorometylowęglanu metylu i metakrylanu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1737 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

’H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 1,91 (s, 3H, CH₃C =), 3,79 (s, 3H, CH3O), 5,64 (m, 1H,

CH2 =), 5,80 (s, 2H, -OCH2O-), 6,16 (m, 1H, CH2 =).

‘³C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 17,95 (ClbC =), 55,13 (CH3O), 82,18 (-OCH2O-), 127,52 (CH2 =), 135,02 (C =), 154,44 (C = O), 165,46 (C = O).

b) metakryloiloksymetylowęglan etylu

Związek otrzymano z chlorometylowęglanu etylu i metakrylanu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1736 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne), cm⁴.

*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1,27 (t, 3H, CH3), 1,92 (s, 3H, CH₃C =), 4,23 (q, 2H, CH2),

5,66 (m, 1H, CH2 =), 5,80 (s, 2H, -OCH2O-), 6,20 (m, 1H, CH2 =).

‘³C NMR (75 MHz, CDCb) δ: 15,70 (CH3CH2), 19,60 (CHO =), 65,72 (CH2O), 83,05 (-OCH2O-), 127,76 (CH2 =), 135,40 (C =), 153,82 (C = O), 165,42 (C = O).

c) metakryloiloksymetylowęglan decylu

Związek otrzymano z chlorometylowęglanu decylu i metakrylanu potasu.

IR (KBr): 1772 (C = O, silne), 1763 (C = O, silne), 1635 (C = C, silne) cm⁴.

*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,28 (m, 14H, CH2), 1,72 (m, 2H, CH2),

1,99 (s, 3H, CH3C =), 4,21 (t, 2H, CH₂O), 5,70 (m, 1H, CH2 =), 5,86 (s, 3H, -OCH2O-), 6,24 (m, 1H CH2 =).

‘C NMR (75 MHz, CDCI3) δ: 13,78 (CH₃), 17,76 (CHO =), 22,76-31,55 (CH₂), 68,60 (CH2O), 81,90 (-OCH2O-), 127,28 (CH2 =), 134,86 (C =), 153,73 (C = O), 165,33(C = O).

d) metakryloiloksymetylowęglan benzylu

Związek otrzymano z chlorometylowęglanu benzylu i metakrylanu potasu.

IR (KBr): 3077 (Ph), 1772 (C = O, silne), 1763 (C = O, silne), 1635(C = C, silne) cm⁴. 'H NMR (300 MHz, CDCls) δ: 1,96 (s, 3H, CH₃C =), 5,22 (s, 2H, CH2O), 5,70 (m, 1H,

CH2 =), 5,87 (s, 3H, -OCH2O-), 6,22 (m, 1H, CH2 =), 7,39 (s, 5H, Ph).

174 125 ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 17,96 (£H₃C =), 69,91 (CH₂O), 82,03 (-OCH₂O-), 127,41 (CH₂ =), 128,32 (Ph), 134,78 (C =), 153,58 (C = O), 165,28 (C = O).

Przykład 6

Ogólna procedura polimeryzacji metakryloiloksymetylowęglanów

Roztwór metakryloiloksymetylowęglanu (1,0 g) z przykładu 5 powyżej w DMF (8,0 g) ogrzano do 60°C i dodano AIBN (0,005 g, 0,03 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztwór polimeru dodano kroplami do mieszanego nadmiaru metanolu (nie rozpuszczalnik). Polimer przesączono i przemyto metanolem i wodą oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

a) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu metylu IR (KBr): 1763 (C = O, silne) cm'.

'HNMR (300MHz, CDCh) δ: l,00(m, 2H, CH₂), 1,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H, CH₃O), 5,70 (s, 2H OCH₂O).

ⁱ³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 46,35 (C-£H₃), 56,55 (CH₃O), 83,59 (-OCH₂O-), 154,41 (C = O), 175,50 (C = O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że Tg = 59,8°C i początek rozkładu zachodzi w 242,2°C. Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 59,9°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 100000, Mn = 59000, Mw/Mn = 1,7.

b) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu etylu IR (KBr): 1763 (C = O, silne) cm' .

'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: l,00(m, 2H, CH₂), 1,32 (t, 3H, CH₃), 1,90 (m, 3H, CH₃),

4,25 (s 2H, CH₂O), 5,70 (s, 2H, OCH₂O).

^,ŚC NMR (75 MHz, CDCh) δ: 15,77 (£H₃CH₂), 46,35 (C-CH₃), 65,90 (CH₂O), 83,50 (-OCH₂O-), 153,69( C = O), 175,80 (C = O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że Tg = 35,9°C i początek rozkładu zachodzi w 260,9°C. Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 31,2°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 34000, Mn = 20000, Mw/Mn =1,7.

c) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu decylu

IR (KBr): 1763 (C = O, silne) cm''.

'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,90 (t, 3H, CH₃), 0,90 (m, 3H, CH₂), 1,30 (m, 14H, CH₂), 1,70 (m, 2H, CH₂), 1,90 (m, 2H), 4,19 (t, 2H, CH₂O), 5,66 (s, 2H, OCH₂O).

^I3C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 13,78 (CH₃), 22,34-31,57 (CH₂), 46,26 (C-CH₃), 68,70 (CH₂O), 83,67 (-OCH₂O-), 153,55 (C = O), 175,80 (C = O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że początek rozkładu zachodzi w 232,9°C (nie obserwowano Tg). Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia -3,3°C.

Chromatografia z wykluczeniem rozmiarów (SEC): Mw = 160000, Mn = 90000,

Mw/Mn = 1,7.

d) polimer z metakryloiloksymetylowęglanu benzylu IR (KBr): 3077 (Ph), 1763 (C = O, silne) cm l 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,95 (m, 3H, CH₃), 1,90 (m, 2H), 5,25 (s, 2H, CH₂O), 5,75 (s, 2H OCH₂O), 6,70 (s, 5H, Ph).

‘³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 46,26 (-C-£H₃), 68,03 (OCH₂Ph), 82,02 (-OCH₂O-),

129,45 (Ph), 153,67 (C = O), 175,80 (C = O).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wykazała, że Tg = 31,6°C i początek rozkładu zachodzi w 197,1°C. Termiczna analiza mechaniczna wykazała temperaturę zeszklenia 32,8°C.

Chromatografia z wykluczeniem rozmiarów (SEC): Mw = 92000, Mn = 44000, Mw/Mn = 2,1.

Przykład 7

Wolnorodnikowa polimeryzacja w roztworze metakryloiloksymetylowęglanu benzylu dająca polimer o niskiej masie molekularnej

174 125

Roztwór metakryloiloksymetylowęglanu benzylu (0,5 g, 2,0 mmol) z przykładu 5d powyżej w DMF (7,5 g) ogrzano do 60°C i dodano merkaptan allilu (0,0015 g, 0,02 mmol) wraz z AIBN (0,0025 g, 0,015 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i roztwór polimeru dodano kroplami do mieszanego nadmiaru metanolu (nie rozpuszczalnik). Polimer przesączono i przemyto metanolem i wodą oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Chromatografia z wykluczeniem rozmiarów (SEC): Mw = 22000, Mn = 14000, Mw/Mn =1,6.

Przykład 8

Wolnorodnikowa polimeryzacja w roztworze metakryloiloksymetylowęglanu etylu i kwasu metakrylowego

Wsadową mieszaninę monomerów złożoną z metakryloiloksymetylowęglanu etylu z przykładu 5b powyżej i kwasu metakrylowego w DMF (8,0 g) ogrzano do 60°C i dodano AIBN (0,005 g, 0,03 mol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanego nadmiaru chloroformu (nie rozpuszczalnik), przesączono i przemyto chloroformem oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Tabela 3

Przykład	kwas metakrylowy (g, mmol)	metakryloiloksymetylowęglanu etylu (g, mmol)	stosunek molowy kwas metakrylowy : 5b
8a	0,73, 8,48	0,25, 1,33	86:14
8b	0,73, 8,48	0,17, 0,90	90:10
8c	0,73, 8,48	0,14, 0,74	92:8
8d	0,92,10,7	0,08, 0,43	96:4

*H NMR (200 MHz, CDCb) δ: 1,10 (s, 6H, 2xCH'), 1,27 (t, 3H, CH3CH2), 1,90 (s, 4H, 2xCH2), 3,52 (bs, 1H, OH), 4,2 (m, 2H, CH3CH2), 5,72 (s, -OCH 2O-).

Tabela 4

Rozpuszczalność każdego z kopolimerów w gorącej i zimnej wodzie

Przykład	rozpuszczalność (zimna woda)	rozpuszczalność (gorąca woda)
8a	brak	brak
8b	brak	brak
8c	brak	brak
8d	całkowita*	całkowita

Uwaga: * całkowite rozpuszczenie po względnie długim czasie rozpuszczania.

174 125

Przykład 9

-chloroetylowęglan etylu.

Do roztworu chloromrówczanu 1-chloroetylu (23,16 g, 0,162 mol) i etanolu (7,45 g, 0,162 mol) w chlorku metylenu (200 ml) dodano pirydynę (12,82, g, 0,162 mol) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 21 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml), wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4) otrzymując 18,5 g (74%) pośredniego chloroetylowęglanu etylu jako surowego produktu.

'H NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,30 (t, 3H, CH), 1,85 (d, 3H, CH3<CH),4,25 (q, 2H, CH2),

6,45 (q, 1H, CH).

Przykład 10

-metakryloiloksyetylowęglan etylu

T-butanolan potasu (3,70 g, 0,033 mol) dodano do roztworu kwasu metakrylowego (2,84 g, 0,033 mol) w DMF (100 ml). 1-chloroetylowęglan etylu (5,08 g, 0,033 mol) z powyższego przykładu 9 dodano do otrzymanego roztworu. Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,61 g, 2,3 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na trzy dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 2,50 g (38%) związku tytułowego. (Z poprawką na odzyskany substrat wydajność wynosiła 75%).

'H NMR (60 MHz, CDCl·,) δ: 1,30 (t, 3H, CH3), 1,60 (d, 3H, C&CH), 2,00 (s, 3H, CH3C =), 4,20 (q, 2H, CH2), 5,70 (m, 1H, CH2 =), 6,25 (q, 1H. -OCH(CH3)O-), 6,90 (m, 1H, CH2=).

Przykład 11

Wolnorodnikowa polimeryzacja 1 -metakryloiloksyetylówęglanu etylu

AIBN (0,033 g, 0,02 mmol) dodano do roztworu 1-metakryloiloksyetylowęglan etylu 0,504 g, 2,49 mmol) z przykładu 10 powyżej w suchym THF (8 ml) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 7 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i polimer wytrącono w metanolu (50 ml) przesączając roztwór. Powstały polimer rozpuszczono w THF, wytrącono ponownie w metanolu (70 ml) i przesączono otrzymując 0,138 g białego proszku.

*H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 0,90 (m, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 4,15 (bs, 2H, CH2O), 6,62 (bs, 1H, -CHCH3).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 26500, Mn = 18600, Mp = 22000, Mw/Mn = 1,43.

Przykład 12

Polimer z metakryloiloksymetylowęglanu etylu, polimeryzacja emulsyjna

Roztwór dodecylosiarczanu sodu (0,056 g, 0,19 mmol) w wodzie (20,5 ml) ogrzano do 60°C w atmosferze azotu, po czym dodano metakryloiloksymetylowęglan etylu (5,266 g, 28,00 mmo)2 z przykładu 6b powyżej . Poiimeryzację inicjowano przy pomocy układu redox metawodorosiarczynu potasu (53,4 mg, 0,24 mmol) z nadsiarczanem potasu (4,38 mg, 0,02 mmol). Po 16 godzinach w temperaturze 60°C dodano nadsiarczan sodu (4,38 mg, 0,02 mmol) i polimeryzację prowadzono przez kolejne 3 godziny w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przed ochłodzeniem do 20°C.

Przykład 13

Karbotionian O-acetoksymetylo-S-etylu

Karbotionian O-chlorometylo-S-etylu (4,50 g, 0,028 mol) w DMF (20 ml) dodano do roztworu octanu potasu (2,74 g, 0,028 mol) w THF (100 ml). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,22 g, 0,84 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na trzy dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chloroform) otrzymując 4,23 g (85%) produktu tytułowego.

'H NMR (60 MHz, CDCH) δ: 1,30 (t, 3H, CH3CH2), 2,20 (s, 3H, CH₃C = O), 2,95 (q, 2H, CH2CH3), 5,80 (s, 2H, -OCH2O-).

Przykład 14

Chloromrówczan acetoksymetylu

SO2Cl2 (2,43 g, 0,018 mol) dodano do kafbot1oaianu O-acetoksymetylo-S-etylu (3,15 g, 0,018 mol) z przykładu 13 powyżej w temperaturze 0-5°C z mieszaniem w ciągu 15 minut, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 11 mmHg dało bezbarwną ciecz. Wydajność: 2,44 g (89%).

‘H NMR (60 MHz, CDCl.3) δ: 2,20 (s, 3H, CH₃C = O), 5,76 (s, 2H, OCH2O).

Przykład 15

2-metakryloiloksyetylowęglan acetoksymetylu

Do roztworu chloromrówczanu acetoksymetylu (1,00 g, 0,0066 mol) i metakrylanu 2-hydroksyetylu (0,86 g, 0,0066 mol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano pirydynę (0,52 g, 0,0066 mol) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 18 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml), wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgS04). Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:2)) dała 1,05 g (65%) produktu tytułowego.

*H NMR (60 MHz, CDCb) δ: 1,95 (d, 3H, CH₃C =), 2,10 (s, 3H, CH₃C = O), 4,45 (s, 4H, CH2O), 5,55 (m, 1H, CH2 =), 5,75 (s, 2H, -OCH2O-), 6,05 (m, 1H, CH2 =).

Przykład 16

N-(2-chlorometoksykarbonyloksypropylo)metakrylamid

Do roztworu N-(2-hydroksypfopylo)metakfylamidu2 (2,86 g, 20 mmol) i pirydyny (1,90 g, 24 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano chloromrówczan chlorometylu (3,87 g, 30 mmol) w chlorku metylenu (120 ml) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C 1 24 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (5x25 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4). Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, chloroform) dała 3,30 g (70%) produktu tytułowego.

*H NMR (60 MHz, CDCl.3) δ: 1,42 (d, 3H, CH3-CH-O), 2,0 (m, 3H, CifcC =), 3,2-4,0 (m 2H, NH-CH2-CH), 4,8-5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,6 (d, 2H, CH2 =), 5,7 (s, 2H, CH₂Cl), 6,1-6,7 (br s, 1H, NH).

Przykład 17

a) N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo )metakrylamid

Roztwór THF (30 ml) octanu TBA (1,21 g, 4 mmol) wytworzony przez wymrażanie wodnego roztworu równomolowego TBA-OH i kwasu octowego dodano do mieszanego roztworu N-(2-chloromrtoksykaraoaylokeypfopylo)metakrylamlru (0,943 g, 4 mmol) z przykładu 16 powyżej w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 5 dni rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (50 ml) i przemyto wodą (5x10 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO 4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 0,486 g (47%) związku tytułowego.

’H NMR (60 MHz, CDCb) δ: 1,4 (d, 3H, CH3-CH-O), 2,0 (m, 3H, CH3C =), 2,2 (s, 3H,

CH₃C = O), 3,2-4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,8-5,3 (m, 1H, CH3-CH-O), 5,6 (d, 2H, CH2 =), 5,8 (s, 2H, OCH2O), 6,1-6,7 (br s, 1H, NH).

b)N-( 2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo )metakrylamid

Do roztworu Ń-(2-hyrroksypfopylo)meSakrylamlru (0,430 g, 3,0 mmol) i pirydyny (0,285 g, 3,6 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano chloromrówczan acetoksymetylu z przykładu 14 powyżej (0,500 g, 3,3 mmol) w chlorku metylenu (6 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 3 dniach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4). Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 0,40 g (51%) produktu tytułowego.

Dane NMR są dość dobrze zgodne z danymi z (a) powyżej.

174 125

Przykład 18

W olnorodnikowa polimeryzacja N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo)metakrylamidu

AIBN (0,0138 g, 0,084 mmol) dodano do roztworu N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo)metakrylamidu (0,519 g, 2 mmol) z przykładu 17 powyżej w suchym THF (8 ml) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 3 dniach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,439 g białego proszku.

'H NMR (200 MHz, CDCh) δ: 0,8-1,2 (m, 3H, CH3), 1,2-1,4 (m, 3H, CH2-CH(CH3)O), l,6-2,0(s, 2H, CH2), 2,1 (s, 3H, CH3CO), 2,9-3,9 (m, 2H, NH-C1Ł), 4,7-5,0 (m, 1H, CH2CH(CH3)-O), 5,8 (s, 2H, O-CH2-O), 6,2-7,0 (m, 1H, NH).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 5411, Mn = 2857, Mw/Mn = 1,894.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 52,91°C.

Przykład 19

N-[2-( 1-chloroetoksykarbonyloksy)propylo ]metakrylamid

Do roztworu N-(2-hydroksypropylo)metakrylamiZu2 (3,15 g, 22 mmol) i pirydyny (2,088 g, 26,4 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodano chloromrówczan 1-chloroetylu (4,718 g, 33 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 5,5 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (5x40 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4) otrzymując 4,84 g (88 %) produktu tytułowego.

NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,37 (d, 3H, Oh-CH-O), 1,83 (d, 3H, CH3-CH-CD, 197 (m, 3H, CH3C=), 3,3-3,6 (m, 2H, NH-CH2-CH), 4,7-5,3 (m, 1H, CH2-CH(CH3)-O),

5,3 (m, 1H, CH2 =), 5,7 (m, 1H, CH2 =), 6,0-6,6 (m, 2H, NH + -Cl-CH-CHs).

Przykład 20

N-[2-( 1 -acetoksyetoksykarbonyloksy)propylo]metakrylamid

Roztwór THF (100 ml) octanu TBA (6,93 g, 23 mmol) wytworzony przez wymrażanie wodnego roztworu równomolowego TBA-OH i kwasu octowego dodano do mieszanego roztworu N-P-O-chloroetoksykarbonyloksyAropylolmetakrylamidu (4,736 g, 19 mmol) w THF (100 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 4 dni rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodą (5x20 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) 1 rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu (3:4)) dała 1,29 g (25%) produktu tytułowego.

‘H NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,3 (d, 3H, CH-CHCCO-O), 1,5 (d, 3H, O-CH(CH 3)-O), 2,0 (m, 3H, CH3C =), 2,1 (s, 3H, CH₃C =O), 3,3-3,6 (m, 2H, NH-CH-CH), 4,7-5,3 (m, 1H, CH2-CH(CH3)-O), 5,4 (m, 1H, CIP =), 5,7 (m, 1H, CH2 =), 6,1-6,6 (br s, 1H, NH), 6,6-6,9 (m, 1H, O-CH(CH3)O).

Przykład 21

Wolnorodnikowa polimeryzacja N-[2-( 1-acetoksyetoksykarbonyloksy)propylolmetakrylamidu

AIBN (0,0031 g, 0,189 mmol) dodano do roztworu N-[2-(1-acetoksyetoksykarbonyloksy)propylo]metakrylamidu (1,23 g, 4,5 mmol) z przykładu 20 powyżej w suchym THF (18 ml) w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Po 3 dniach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa (gradient krokowy, heksan/octan etylu (3:4) do metanolu) dała 0,96 g białego proszku.

'H NMR (200 MHz, CDCls) δ: 0,8-1,2 (m, 3H, CH3), 1,2-1,4 (m, 3H, CH-CHCCH)-O),

1,5 (d, 3H, 0-01(00-0), 1,6-2,0 (m, 2H, CH), 2,0-2,2 (s, 3H, CH₃CO), 2,9-3,9 (m, 2H, NH-CH2), 4,7-5,0 (m, 1H, CH2CC(CC3)3O), 6,2-7,0 (m, 2H, NH + O-CH(CH3)-O).

Chromatografia z wykluczeniem rozmiarów (SEC): Mw = 1991, Mn = 1268, Mp = 2105, Mw/Mn = 1,548.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 51,53°C.

174 125

Przykład 22

Benzoesan metakryloiloksymetylu

T-butanolan potasu (10,0 g, 0,090 mol) dodano do roztworu kwasu metakrylowego (7,75 g, 0,090 mol) w DMF (300 ml). Do otrzymanego roztworu dodano benzoesan chlorometylu' (15,0 g, 0,088 mol). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (1,8 g, 6,9 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i' wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 15,9 g (82%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 2,00 (s, 3H, CH₃C =), 5,65 (m, 1H, CH₂ =), 6,15 (s, 2H, -OCH2O), 6,35 (m, 1H, CH2 =), 7,50 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).

Przykład 23

Polimer z. benzoesanu metakryloiloksymetylu

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu benzoesanu metakryloiloksymetylu (1,00 g, 4,55 mmol) z przykładu 22 powyżej w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2O2 i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

*H NMR (200 MHz, CDCh) δ: 0,85 (m, 3H, CH3), 1,87 (m, 2H, CH2), 5,70 (m, 2H, -OCH2O-), 7,45 (m, 3H, Ph), 8,05 (m, 2H, Ph).

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 60,98°C.

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 30281, Mn = 11580, Mp = 32286, Mw/Mn = 2,615.

Przykład 24

Chloroetylowęglan metylu

Do roztworu chloromrówczanu chloroetylu (35,74 g, 0,25 mol) i metanolu (8,00 g, 0,25 mol) w chlorku metylenu (300 ml) dodano pirydynę (19,78 g, 0,25 mol) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach w temperaturze 0°C i 2 dniach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (100 ml), wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą (100 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem po osuszeniu (MgSO4), otrzymując 25,5 g (74%) pośredniego chloroetylowęglanu metylu jako surowego produktu.

’H NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,85 (d, 3H, CH3CH), 3,80 (s, 3H, CH3O), 6,50 (q, 1H, CH).

Przykład 25

-metakryloiloksyetylowęglan metylu

T-butanolan potasu (3,70 g, 0,033 mol) dodano do roztworu kwasu metakrylowego (2,84 g, 0,033 mol) w DMF (100 ml). Chloroetylowęglan metylu (4,55 g, 0,033 mol) z powyższego przykładu 24 dodano do otrzymanego roztworu. Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,61 g, 2,3 mmol) i mieszaninę' reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na trzy dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 4,46 g (72%) związku tytułowego.

'H NMR (60 MHz, CDCh) δ: 1,65 (d, 3H, CH3CH), 2,00 (s, 3H, CH₃C =), 3,90 (s, 3H, CH3O), 5,65 (m, 1H, CH2 =), 6,25 (m, 1H, CH2 =), 6,90 (q, 1H, CHCH3).

Przykład 26

Wolnorodnikowa polimeryzacja 1 -metakryloiloksyetylowęglanu metylu

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu 1 -metakryloiloksyetylowęglanu metylu (1,0 g, 5,0 mmol) w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C 'w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2Ch i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

174 125 'H NMR (200 MHz, CDCh) δ: 0,90 (m, 3H, CH3), 1,45 (s, 3H, CH3CH), 1,87 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3O), 6,65 (bs, 1H, CHCH3).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 16033, Mn = 6641, Mp = 16192, Mw/Mn = 2,41.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 57,65°C.

Przykład 27

Wolnorodnikowa homopolimeryz.acja emulsyjna metakryloiloksymetylowęglanu benzylu

Roztwór dodecylosiarczanu sodu (1,6 x 10'2 mmol) w odtlenionej wodzie (6,0 ml) dodano do 50 ml do dwuszyjnej okrągłodennej kolby z mieszadłem magnetycznym i skraplaczem. Do roztworu dodano metawodorosiarczyn potasu (0,015 g, 6,7 x 10'2 mmol) rozpuszczony w odtlenionej wodzie (1,0 ml) i metakryloiloksymetylowęglan benzylu (2,0 g, 8,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 60°C. Dodano do niej nadsiarczan potasu (1,25 x 10’³ g,

4,6 x 103 mmol). Po około 5 godzinach polimeryzację wstrzymano i emulsję polimeru dodano kroplami do znacznego nadmiaru metanolu (nie rozpuszczalnik). Polimer odsączono i przemyto metanolem i wodą. Procedurę tę powtórzono trzykrotnie w celu oczyszczenia polimeru. Następnie zebrano go i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia zanieczyszczeń. Części trwałej emulsji nie ekstrahowano jak wyżej, ale pozostawiono do analizy rozmiarów cząstek pod mikroskopem. Rozmiary cząstek· emulsji oceniono pod mikroskopem optycznym ustalając, że mają one średnicę mniejszą niż 1 pm.

Przykład 28

Octan metakryloiloksymetylu

T-butanolan potasu (5,0 g, 0,045 mol) dodano do roztworu kwasu metakrylowego (3,87 g, 0,045 mol) w DMF (150 ml). Do otrzymanej zawiesiny dodano octan chlorometylu³ (4,86 g, 0,045 mol). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,9 g, 3,45 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na4 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSOą) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 5,19 g (75%) produktu tytułowego.

Ή NMR (60 MHz, CDCh) δ: 2,00 (s, 3H, CH₃C =), 2,18 (s, 3H, CH3C = O), 5,70 (m, 1H, CH2 =), 5,85 (s, 2H, -OCH2O), 6,25 (m, 1H, CH2 =).

Przykład 29

Aryloiloksymetylowęglan butylu

T-butanolan potasu (5,84 g, 0,052 mol) dodano do roztworu kwasu akrylowego (4,47 g, 0,045 mol) w DMF (220 ml). Do otrzymanej zawiesiny dodano chlorometylowęglan butylu (6,5 g, 0.052 mol) w DMF (150 ml). Następnie dodano eter koronowy 18-korona-6 (0,6 g) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSOą) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa dała 4,57 g produktu tytułowego.

*H NMR (60 MHz, CDCh) δ: 0,80 (t, 3H, CH3CH2), 1,28 (m, 2H, CH2), 160 (m, 2H, CH2), 4,15 (t, CH2O), 5,78 (s, 2H, OCH2O), 5,88 (dd, 1H, CH2 =), 6,1 (dd, 1H, CH2 =), 6,45 (dd, 1H, CH2 = CH-).

Przykład 30

Polimer z octanu metakryloiloksymetylu

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu octanu metakryloiloksymetylu (Przykład 28, 1,00 g, 4,55 mmol) w suchym THF (8 g) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2O2 i powtórnie wytrącono w metanolu. Metanol odsączono od polimeru otrzymując biały proszek.

Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC) wskazała, że Tg = 54,99°C.

174 125

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC): Mw = 184678, Mn = 2446, Mp = 54732, Mw/Mn = 7,56.

Przykład 31

Polimer z l -metakryloiloksyetylowęglanu etylu, polimeryzacja emulsyjna

Roztwór dodeśrlosiarśzanu sodu (6,5 mg, 0,023 mmol) w wodzie (2,40 ml) i metawodorosiarśyrnu potasu (6,3 mg, 0,028 mmol) w wodzie (0,82 ml) ogrzano do 60°C w atmosferze azotu, po czym dodano 1-metakryloiloksyetylokęglan etylu (Przykład 10,0,617 g, 3,10 mmol). Polimeryzację inicjowano dodając nadsiarczan potasu (0,54 mg, 0,002 mmol) w wodzie (0,25 ml). Polimeryzację prowadzono przez 20 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu przed ochłodzeniem do 20°C.

Przykład 32

Winylowęglan 1 -chloro-1 -fenylometylu

Chloromrówczan winylu (3,0 g, 0,028 mol) i benzaldehyd (4,14 g, 0,039 mol) rozpuszczono w 1 ,2-dichloroetanie (30 ml) i dodano kroplami pirydynę (0,1 g, 1,28 mol) do mieszanego roztworu. Roztwór mieszano przez 1 dzień w temperaturze 80°C, przemyto wodą (25 ml) i wodną fazę ekstrahowano chlorkiem metylenu (25 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (MgSOI i zatężono otrzymując 3,0 g (50%) produktu tytułowego.

'H NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 4,55 (dd, 1H, CH2 =), 4,95 (dd, 1H, CH 2 =), 7,05 (dd, 1H, CH2 = CH-), 7,25 (s, 1H, CH-Ph), 7,40 (m, 5H, Ph).

Przykład 33

Winylowęglan 1 -acetoksy-1 -fenylometylu

Octan srebra (2,0 g, 0,012 mol) dodano do roztworu winylowęglanu 1-chloro-1-fenylometylu z przykładu 32 (2,50 g, 0,012 moi) w DMF (60 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) otrzymując 0,56 g (20%) produktu tytułowego.

*H NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 2,24 (s, 3H, CH3C = O), 4,60 (dd, 1H, CH2 =), 4,95 (dd, 1H, CH2 =), 7,00 (dd, 1H, CH =), 7,50 (m, 5H, Ph), 8,00 (s, 1H, -CH-Ph).

Przykład 34

Wolnorodnikowa polimeryzacja winylowęglanu 1 -acetoksy-1-fenylometylu

AIBN (0,005 g, 0,03 mmol) dodano do roztworu winylowęglanu 1-acetoksy-1-fenylometylu z przykładu 33 (1,0 g) w suchym THF (8 ml) w temperaturze 60°C w atmosferze suchego azotu. Po 12 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały polimer rozpuszczono w CH2O2 i powtórnie wytrącono z odpowiedniego rozpuszczalnika. Polimer odsączono otrzymując biały proszek.

Przykład 35

Karbotionian O-benzoiloksymetylo-S-etylu

Karbotionian C-śhlorometylo-S-etylul (5,73 g, 0,037 mol) w DMF (20 ml) dodano do roztworu benzoesanu potasu (5,94 g, 0,037 mol) z eterem koronowym 18-korona-6 (0,485 g,

1,85 mmol) w DMF (130 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie (150 ml), przemyto wodą (5x20 ml) i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chloroform) otrzymując 7,16 g (81%) produktu tytułowego.

*H NMR (60 MHz, CDCI3) δ: 1,3 (t, 3H, CH3), 2,9 (q, 2H, CH2CH3), 6,1 (s, 2H, OCH2O),

7,3-7,7 (m, 3H, Ph), 8,0-8,2 (s, 2H, Ph).

Przykład 36

Chloromrówczan benzoiloksymetylu

SO2CI2 (4,03 g, 0,030 mol) dodano do karbotionianu C-benzoiloksymetyls-S-etylu z przykładu 35 (7,16 g, 0,030 mol) w temperaturze 0-5°C z mieszaniem w ciągu 15 minut, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Odparowanie EtSCl w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 11 mmHg dało żółtą ciecz. Wydajność: 5,30 g (83%).

17-4125 'H NMR (60 MHz, CDCl·,) δ: 6,1 (s, 2H,OCH₂O), 7,3-7,7 (m, 3H, Ph), 8,0-8,2 (s, 2H Ph).

Przykład 37

N-( 3-aminopropylo )metakrylamid

Chlorek metakryloilu (8,0 g, 0,078 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano do roztworu

1,3-diaminopropanu (35 ml) w chlorku metylenu (200 ml) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C i 16 godzinach w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, chloroform/metanol (8:2)) dała (72%) związku tytułowego.

'H NMR (60 MHz, CDCh/de-aceton) δ: 1,70 (m, 2H, CH2CH2CH 2), 2,00 (s, 3H, CH3C),

2,30 (s, 2H, NH2), 2,98 (m, 2H, CH2NH2), 3,35 (m, 2H, NHCH2), 5,35 (m, 2H, CH2 =), 5,80 (m, 1H, CH2 =), 7,45 (m, 1H, NH).

Przykład 38

N-(3-metakrylamidoilopropylo)-0-( benzoiloksymetylo )karbaminian

Chloromrówczan benzoiloksymetylu (1 równoważnik) dodaje się do 0,1 M roztworu N-(3-aminopropylo)metakrylamidu (2 równoważniki) w chlorku metylenu w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C i odpowiednim czasie w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej otrzymując żądany N-(3-metakrylamidoilopropylo)-O-(benzoiloksymetylo)karbaminian.

Przykład 39

Wolnorodnikowa polimeryzacja w roztworze N-(3-metakrylamidoilopropylo)-O-(benzoiloksymetylo )karbaminianu

AIBN (3/100 równoważnika) dodano do 0,5 M roztworu N-(3-metakrylamidoilopropylo)O-(benzoiloksymetylo)karbaminiani] (1 równoważnik) w THF w temperaturze 60°C. Po 24 godzinach w temperaturze 60°C mieszaninę reakcyjną ochładza się do 25°C i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC) surowego produktu wskazuje na powstawanie polimeru.

Przykład 40

Morfolino-4-karboksylan chlorometylu

Morfolinę (1 równoważnik) dodaje się powoli od 0,1 M roztworu chloromrówczanu chlorometylu (10 równoważników) w chlorku metylenu w niskiej temperaturze. Po 15 minutach w niskiej temperaturze i odpowiednim czasie w temperaturze 25°C mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej otrzymując żądany morfolino-4-karboksylan chlorometylu.

Przykład 41

Morfolino-4-karboksylan metakryloiloksymetylu

Morfolino-4-karboksylan chlorometylu (1 równoważnik) dodaje się do 0,1 M roztworu soli potasowej kwasu metakrylowego (1,1 równoważnika) i eteru koronowego 18-korona-6 (2/100 równoważnika) w dMf w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C i odpowiednim czasie w podwyższonej temperaturze mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej otrzymując żądany morfolino-4-karboksylan metakryloiloksymetylu.

Przykład 42

Wolnorodnikowa polimeryzacja morfolino-4-karboksylanu metakryloiloksymetylu

AIBN (3/100 równoważnika) dodano do 0,5 M roztworu morfolino-4-karboksylanu metakryloiloksymetylu (1 równoważnik) w THF w temperaturze 60°C. Po 24 godzinach w temperaturze 60°C mieszaninę reakcyjną ochładza się do 25°C i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC) surowego produktu wskazuje na powstawanie polimeru.

Przykład 43

Karbotionian O-metakryloiloksymetylo-S-etylu

Karbotionian O-chloromrtylo-S-rtylu' (1 równoważnik) dodaje się do 0,1 M roztworu soli potasowej kwasu metakrylowego (1 równoważnik) i eteru koronowego 18-korona-6 (2/100 równoważnika) w DMF w temperaturze 0°C. Po 15 minutach w temperaturze 0°C i odpowiednim czasie w podwyższonej temperaturze mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii rzutowej otrzymując żądany karbotionian O-metakryloiloksymetylo-S-etylu.

Przykład 44

Wolnorodnikową polimeryzacja karbotionianu O-metakryloiloksymetylo-S-etylu

AIBN (3/100 równoważnika) dodano do 0,5 M roztworu karbotionianu O-metakryloiloksymetylo-S-etylu (1 równoważnik) w THF w temperaturze 60°C. Po 24 godzinach w temperaturze 60°C mieszaninę reakcyjną ochładza się do 25°C i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC) surowego produktu wskazuje na powstawanie polimeru.

Przykład 45

Wolnorodnikową kopolimeryzacja w roztworze N-(2-hydroksypropylo)metakrylamidu z N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo)metakrylamidu

N-(2-hydroksypropylo)metakrylamid² (0,430 g, 3,0 mmol) i N-(2-acetoksymetoksykarbonyloksypropylo)metakrylamid (przykład 17, 0,778 g, 3,0 mmol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i ogrzano do temperatury 55°C. Dodano AIBN (0,0207 g, 0,126 mmol) i całość mieszano w temperaturze 55°C przez 3 dni otrzymując przejrzysty żel. Rozpuszczono go w tetrahydrofuranie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując biały proszek (1,33 g).

Chromatografia z wykluczaniem rozmiarów (SEC) surowego produktu wskazała na powstawanie polimeru.

Przykład 46

Katalizowana enzymatycznie hydroliza polimeru z benzoesanu metakryloiloksymetylu

Próbki 50 mg polimeru (przykład 23) w postaci drobnego proszku i 20 ml 9% wodnego roztworu NaCl dodano do każdej z trzech fiolek reakcyjnych. Do jednej z fiolek dodano także 0,1 ml esterazy z wątroby wieprzowej w 3,2 M (NH4)2SO4 (Sigma E-3128, 250U). Do innej fiolki dodano 0,1 ml 3,2 M (NH4hSO4. Stosując stabilizator pH (Radiometer) utrzymywano pH w każdej z fiolek na wartości 8,0 przy pomocy 0,1 M NaOH. Rejestrując zużycie NaOH obliczano szybkość hydrolizy. Po 45 godzinach w 37°C ustalono, że hydroliza polimeru esterazą była 11 razy szybsza od hydrolizy (NH4)2SO4 bez esterazy. W próbie kontrolnej zawierającej polimer w 0,9% NaCl nie stwierdzono hydrolizy (fig. 1 z rysunków).

Tabela 5

Zużycie 0,1 M NaOH we fiolce zawierającej polimer i esterazę z 0,1 ml 3,2 M (NH4)2SO4 w 20 ml 0,9% roztworu NaCl:

Czas (min)	pH	objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,00	0,000
100	8,00	0,080
220	8,00	0,142
355	8,00	0,239
2670	8,00	1,101
2710	8,00	1,105

174 125

Tabela 6

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej 0,1 ml 3,2 M (NH4)2SO4 w 20 ml 0,9% roztworu NaCl:

Czas (min)	pH	objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,00	0,000
120	8,00	0,012
240	8,00	0,030
4316	8,00	0,130

Tabela 7

Zużycie 0,1 M NaOH w próbie kontrolnej zawierającej polimer w 20 ml 0,9% roztworu NaCl:

Czas (min)	PH	objętość dodanego 0,1 M NaOH (ml)
0	8,4	0,000
115	8,0	0,002
250	8,0	0,002
300	8,0	0,002
1600	8,0	0,002

Odnośniki:

1. Folkmann M„ Lund F.J., Syrnhesis 1990, 1159

2. Stroholm J., Kopecek J., Angew. Macromol. Chemie 70, 1978, 109

3. Benneche T„ Strande P„ Wiggen U., Acta Chem. Scand' 43, 1988, 74

174 125

174 125

Objętość dodanego O,1M NaOH (ml)

Fig. 1

Zużycie 0,1 M NaOH w 20 ml 0,9% roztworu NaCl zawierającym a) polimer i esterazę z 0,1 ml 3,2 M (NH₄)₂SO₄, b) 0,1 ml 3,2 M (NH₄)₂SO₄, c) tylko polimer

Czas (minuty)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Biodegradowalne niesieciowane polimery o niskiej lub zerowej rozpuszczalności w wodzie, znamienne tym, że składają się z jednostek o wzorze (II)

   - [ -A- ] I (L) 1 (O) -CO-O-C (Rr²) -O-CO- (O) _n-R³ (II) w którym A oznacza powtarzalną jednostkę niepolipeptydowego łańcucha głównego polimeru zawierającą 1-6 atomów węgla, L oznacza grupę alkilenową C i-C 3, ewentualnie zakończoną i/lub przerywaną jedną lub wieloma grupami oksy, karbonylowymi, oksykarbonylowymi. iminowymi lub iminokarbonylowymi, I, m i n, takie same lub różne, wynoszą 0 lub 1, R’i R² są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub są wybrane z grup alifatycznych mających do 10 atomów węgla, grup cykloalkilowych mających do 10 atomów węgla, grup aryloalifatycznych mających do 20 atomów węgla, grup arylowych mających do 20 atomów węgla lub każdej z wymienionych grup mającej jeden lub więcej podstawników funkcyjnych albo R^l i R² razem tworzą grupę alkilidenową, alkenylidenową, alkilenową lub alkenylenową, które mają do 10 atomów węgla i ewentualnie jeden lub więcej podstawników funkcyjnych, a R³ oznacza lipofilową grupę organiczną, wybraną spośród grup alifatycznych mających do 10 atomów węgla, grup cykloalkilowych mających do 10 atomów węgla, grup aryloalifatycznych mających do 20 atomów węgla, grup arylowych mających do 20 atomów węgla, grup heterocyklicznych mających do 20 atomów węgla oraz jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, lub każdej z wymienionych grup niosącej jeden lub więcej podstawników funkcyjnych i/lub przerywanych i/lub zakończonych heteroatomem wybranym spośród tlenu, azotu i siarki, ewentualnie w połączeniu z jednostkami komonomeru zawierającymi powtarzalne jednostki niepolipeptydowego łańcucha głównego polimeru i mającymi 1-6 atomów węgla, ewentualnie przerywanymi jednym lub więcej heteroatomami wybranymi z tlenu, azotu i siarki i/lub podstawionymi jednym lub więcej podstawnikami zawierającymi takie heteroatomy.
2. 2. Polimery według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza etylen lub propylen.
3. 3. Polimery według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że A i jednostki komonomeru stanowią powtarzalne jednostki jednego lub większej ilości rozpuszczalnych w wodzie polimerów wybranych z następujących polimerów: polialkohol winylowy), poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), poliiakrylan lub metakrylan hydroksyalkilu), polisacharyd, poliester, polieter, poliamid, poliuretan lub polimer epoksydowy.
4. 4. Polimery według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 r2 wybiera się spośród atomu wodoru i grup alkilowych C1-4, a r3 wybiera się spośród grup alkilowych C1-4, fenylowych i fenylo-C1-C4alkilowych.