KR970002639B1 - 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR970002639B1 KR1019900003109A KR900003109A KR970002639B1 KR 970002639 B1 KR970002639 B1 KR 970002639B1 KR 1019900003109 A KR1019900003109 A KR 1019900003109A KR 900003109 A KR900003109 A KR 900003109A KR 970002639 B1 KR970002639 B1 KR 970002639B1
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다나베 세이야쿠 가부시끼가이샤
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Abstract

내용없음.

Description

비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 비페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이의 합성 중간체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고 : 환 B는 구조식
Figure kpo00002
또는 일반식
Figure kpo00003
의 환이며 ; Rl내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며 ; R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹중에서 선택된 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹이고 ; Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
간은 해독, 각종 신진대사, 영양분의 저장 등과 같은 각종 기능을 갖는 중요한 기관이며 바이러스, 약물, 알콜 등과 같은 각종 원인들에 의해 급성적으로 또는 만성적으로 손상된다. 이들 손상은 급성 또는 만성 간염, 지방간 및 최종적으로는 간경변증과 같은 각종 간 질환을 일으킨다. 특히, 급성 및 만성 간염 및 간경변증은 간의 섬유증 등의 간염성 반응 및 원형 세포 침윤에 의해 특징지워진다.
지금까지는 말로틸레이트(Malotilate)(화학명 : 디이소프로필 1,3-디티올-2-일리덴말로네이트)가 간에서의 단백질 합성을 증가시켜서 이들 간 질환의 치료에 유용한 것으로 공지되었다[참고예 : 일본국 (미심사된) 공개 특허공보 제144734호(1976)]. 그러나, 이러한 화합물은 종종 간 비대를 일으키는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 신규한 비페닐 유도체(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 간 손상을 완화시키거나 치료하는데 유용하며 또한 간 비대를 수반함없이 간 손상으로부터 간을 보호하는 데에도 유용하다.
본 발명의 화합물의 예로는 환 A가 포르밀 그룹, 저급 알콕시-메틸 그룹 및 하이드록시-메틸 그룹 중에서 선택된 치환제를 가질 수 있는 티오펜 또는 푸란 환과 같은 5-원 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환인 일반식(I)의 화합물이 포함된다. 이들 중에서, 약제학적으로 바람직한 예로는 R1내지 R3이 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹인 일반식(I)의 화합물이 포함된다. 보다 바람직한 예로는 환 A가 하이드록시메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 티오펜 또는 푸란 환이고, R1이 수소 원자 또는 저급 알콕시 그룹이며, R2및 R3이 각각 저급 알콕시 그룹이고, R4가 저급 알킬 그룹인 일반식(I)의 화합물이 포함된다, 가장 바람직한 예로는 환 A가 티오펜 환이고, 환 B가 일반식
Figure kpo00004
의 환이며, R1이 수소 원자이고, R2및 R3이 각각 메톡시 그룹이며, R4가 메틸 그룹인 일반식(I)의 화합물 및 환 A가 하이드록시에틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 푸란 환이고, 환 B가 구조식
Figure kpo00005
의 환이며, R1이 수소 원자이고, R2및 R3이 각각 메톡시 그룹이며, Y가 메틸렌 그룹인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명에 따라서, 일반식(I-a)의 비페닐 유도체는
[A] 일반식(II)의 시아노하이드린 유도체를 일반식(Ⅲ)의 헤테로사이클릭 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 알데히드 화합물과 반응시키는 단계,
[B] 생성물을 산의 존재하에서 폐환시켜 일반식(V)의 테트라하이드로비페닐 화합물을 생성시키는 단계 및
[C] 일반식(V)의 화합물을 플루오라이드 이온-공여체로 처리하는 단계를 통해 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, 환 A, R1내지 R3및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, R5O는 보호된 하이드록시 그룹이다.
한편, 일반식(I-b)의 비페닐 유도체는
[D] (1) 일반식(Ⅵ)의 디카복실레이트 화합물을 환원성 락톤화시키거나 또는 (2) 일반식(Ⅵ)의 디카복실레이트를 가수분해시킨 다음 탈수시키는 단계 및
[E] 생성된 일반식(Ⅶ)의 하이드록시-비페닐 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물로 축합시키는 단계를 통해 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
(1-b)
Figure kpo00009
R4-X (VIII)
상기 식에서, 환 A, R1내지 R4및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, R6및 R7은 각각 저급 알킬 그룹이며, X는 이탈 그룹이다.
또한, 일반식(I-b)의 화합물은
[F] 디카복실레이트 화합물(Ⅵ)을 화합물(Ⅷ)로 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 디카복실레이트 화합물을 생성시키는 단계 및
[G] (1) 화합물(IX)을 환원성 락톤화시키거나 또는 (2) 화합물(IX)을 가수분해시킨 다음 탈수시키는 단계를 통해 제조할 수도 있다.
Figure kpo00010
상기 식에서, 환 A, R1내지 R4, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(I -b)의 화합물은
[H] 화합물(I-a)를 산화시켜 하이드록시-비페닐 화합물(VII)을 생성시키는 단계 및
[I] 이로써 생성된 화합물올 화합물(VIII)로 축합시키는 단계를 통해 제조될 수도 있다.
또한, 화합물(I)중에서, 일반식(I-c)의 비페닐 유도체는
[J] 일반식(I -d)의 비페닐 유도체를 환원시키는 단계 및
[K] 경우에 따라, 상기 생성물을 알킬화시키는 단계를 통해 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 식에서, 환 A1은 하이드록시에틸 그룹 또는 저급 알콕시메딜 그룹으로 치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고, 환 B, R1내지 R3및 Y는 위에서 정의한 바와 같으며, 환 A2는 포르밀그룹으로 치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이다.
출발 화합물(II),(III) 및 (IV)의 반응(즉, 단계[A])은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 본 목적올 위해서 어떠한 통상적인 염기도 사용할 수 있다. 바람직한 염기로는, 예를 들면, 리튬 디알킬아미드, 페닐 리튬, 저급 알킬 리튬 등이 있다. 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹(R5)으로는 트리(저급 알킬)실릴 그룹, 디페닐(저급 알킬)실릴 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 페닐-저급 알킬 그룹 등과 같은 통상의 어떠한 보호 그룹도 포함된다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디글림, 헥산, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 용매중에서 냉각하에, 예를 들면,-80 내지 -40℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 언급된 반응은 출발 화합물(II),(IIl) 및 (IV)의 혼합물에 염기를 가함으로써 수행할수 있지만, 통상적으로는 시아노하이드린 유도체(II)를 헤테로사이클릭 화합물(III)로 1차 축합시킨 다음, 상기 생성물을 알데히드 화합물(IV)로 축합시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
후속적인 산 처리(즉, 단계[B])는 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 산의 예에는 아세토산, 트리플루오로아세토산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산: 황산과 같은 무기산 등이 포함된다. 당해 산처리는 위에서 언급한 반응에 사용한 것과 동일한 용매중에서 주위 온도에서 또는 가열하면서, 예를 들면,10 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
플루오라이드 이온-공여체를 사용한 테트라하이드로비페닐 화합물(V)의 후속적인 처리(즉, 단계[C])는통상의 방법으로 수행할 수 있다. 반응 시스템중에서 플루오라이드 이본을 방출할 수 있는 모든 통상적인 플루오라이드 이온-공여체를 본 발명의 목적을 위해서 사용할 수 있다. 이러한 플루오라이드 이온-공여체의 바람직한 예에는 불화수소, 플루오라이드의 혼합물[예:알칼리 금속 플루오라이드, 암모늄 플루오라이드,테트라(저급 알킬)암모늄 플루오라이드 등], 유기산 등이 포함된다. 당해 처리는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매중에서 냉각하에 또는 주위 온도, 예를 들면,-20 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 디카복실레이트 화합물(VI) 및 (IX)의 환원성 락톤화(즉, 단계[D]-(1) 및 [G]-(1))는 언급한 화합물을 환원제로 처리한 후, 경우에 따라, 생성물을 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
환원제로는, 예를들면, 보란-착화합물, 알칼리 금속 보로하이드라이드-붕소트리 플루오라이드 착화합물, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 알칼리 토금속 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등이 포함된다. 단계[B]에서 연급된 바와 동일한 유기산 또는 무기산이 본 반응에서도 바람직하게 사용된다. 이들 반응은 저급 알칸올, 테드라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 디옥산 등과 같은 용매중에서 주위 온도에서 또는가열하면서, 예를 들어,10 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 부수적으로, 화합물(VI) 또는(IX)가 이의 환 A 위에 포르밀 그룹을 가지는 경우, 이러한 포르밀 그룹은 위에서 언급한 환원성 락톤화동안에 하이드록시-메틸 그룹으로 동시에 전환된다. 화합물(VI) 및 (IX)의 가수분해 및 후속적인 탈수(즉, 그룹[D]-(2) 및 [G]-(2)])는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다, 가수분해는 트리(저급 알킬)아민, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 수산화물 등과 같은 통상적인 유기 염기 또는 무기 염기를 사용하여 바람직하게 수행할 수 있다. 후속적인 탈수는 아세토산무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, p-톨루엔 설포닐 클로라이드와 피리딘의 혼합물 등과 같은 통상의 탈수제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 이들 반응은 상술한 환원성 락톤화에 사용한 것과 동일한 용매 중에서 주위 온도에서 또는 가열하면서, 예를 들어,10 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 과량의 아세토산 무수물올 탈수제로서 사용하는 경우에는, 탈수를 용매없이 수행할 수 있다.
화합물(VI) 또는(VII)과 화합물(VIII)의 축합 반응(즉, 단계[E] 및 [F])은 산 수용체의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다.
화합물(VIII)의 이탈 그룹[X]의 예에는 할로겐 원자, 디아조 그룹 등이 포함된다. 트리(저급 알킬)아민, 피리딘, N-(저급 알킬)피페리딘 등과 같은 유기 염기 및 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리금속 수소화물 등과 같은 무기 염기가 산 수용체로서 바람직하게 사용된다. N,N-디메틸포름아미드, 테드라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 디에틸 에테르, 디옥산 등과 같은 용매중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이들 반응은 주위 온도에서 또는 빙냉 또는 가열하에 예를 들어 ,0 내지 100℃ 온도에서 바람직하게 수행된다. 부수적으로, 화합물(VI) 또는 (VII)이 이의 환 A 위에 하이드록시메틸 그룹을 가지는 경우, 하이드록시 그룹을, 경우에 따라, 반응 동안에 저급 알킬 그룹에 의해 보호시킬 수 있다.
화합물(I-a)의 산화(즉, 단계[H])는 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물(I-a)를 할로겐화제와 반응시킨 다음, 생성물을 트리(저급 알킬)아민 등과 같은 유기 염기 또는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 중탄산염 등과 같은 무기 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위해서 어떠한통상적인 할로겐화제도 사용할 수 있지만, 통상적으로는 알칼리 금속 할라이드의 존재하에서 전이금속 할라이드(예:할로겐화 제2구리)을 사용하는 것이 바람직하다. 또다른 방법으로는, 언급한 산화반응은 생성물을 이산화셀레늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 등과 같은 산화제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 용매(예:아세토니트릴, 클로로포롬 등)중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이들 반응은 바람직하게는주위 온도에서 또는 가열하면서, 예를 들어,20 내지 85℃ 온도에서 수행한다.
이렇게 하여 수득한 하이드록시-비페닐 화합물(VII)과 화합물(VIII)의 축합 반응(즉, 단계[I]은 단계[E]와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물(I-d)의 환원(즉, 단계[J])은 통상적인 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 환원제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 어떠한 통상적인 환원제도 상기 반응에 사용할 수 있지만, 보란 착화합물, 알칼리 금속 보로하이드라이드 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 반응은 용매(예:저급 알칸올, 테트라하이드로푸란,디글림, 디옥산 등) 속에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은, 예를 들면, 0 내지 50℃로 냉각시키거나 가온하면서 수행하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 수득한, 환 A 위에 하이드록시 메틸 그룹을 갖는 화합물의 알킬화 반응(즉, 단계[K])는 상기 화합물을 단계[E] 및 [F]에서와 동일한 조건하에서 화합물(VIII)과 축합시킴으로써 수행할 수 있다.
부수적으로, 상술한 본 발명의 방법을, 경우에 따라, 적절히 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물(V)의 환 A가 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 그룹인 경우, 예를 들어, 포르밀 그룹을 할로겐화제(예:옥시염화인, 티오닐 클로라이드 등)의 존재하에서 디메틸포름아미드와 반응시킴으로써 화합물(V)에 상기 포르밀 그룹을 혼입시킬 수 있다.
상술한 반응에서, 본 발명의 출발 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화합물(VI) 및 (VII), 및 환 A가 하이드록시 그룹을 갖는 그룹에 의해 치환된 화합물(II),(V) 및 (IX)는, 경우에 따라, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 등의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물(I)은 간세포의 변성 또는 괴사, 섬유증, 간내의 지방 축적, 간울혈 등과 같은 각종 간손상을 완화 또는 치료하기 위한 매우 우수한 약리학적 활성을 갖는다. 화합물(I)은 또한 탁월한 간-보호활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물(I)은 사람을 포함한 온혈동물의 급성 또는 만성 간염, 지방간, 간울혈, 간경변증 등과 같은 간 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물(I)은 만성 간염또는 간경변증을 치료 또는 예방하는데 탁월한 활성을 나타내는 것에 의해 특징화된다. 예를 들면, 경구투여된 화합물(I )은 3-하이드록시-4-피론-유도된 만성 진행성 간염[참조:Experientia, Vo1.40, P 894-896(1984)]에 대해 탁월한 치료 및/또는 보호 효능을 나타낸다. 화합물(I)은 또한 CCl4-유도된 간 섬유중의 진행을 억제하고[참조:Pharmacological Reviews,Vol.l9,P.145-208(1967)],또한 간경변중에 대해서도 탁월한 치료 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 약제로서의 독성이 낮으며 안전도가 높다. 화합물(I)은 또한 말로틸레이트와 같은 공지의 약제중에서 통상적으로 관찰되는 간 비대증을 거의 일으키지 않기 때문에 장기간 동안 반복적으로 투여할 수 있다는 이점이 있다.
비페닐 유도체(I)는 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 약제학적 용도에 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 알칼리 금속염(예:칼륨염, 나트륨염), 알칼리 토금속염(예:칼슘염), 암모늄 염 등과 같은 유기 또는 무기 염기와의 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 비페닐 유도체(I-a)는 환 B에 함유된 3개의 비대칭 탄소원자에 기인하여 8개의 광학이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이의 범주내에 이들 광학 이성체중의 하나 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 필요에 따라, 부분입체이성체를 통상적인 방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 예를 들면,(r-5,t-6,c-7)-배열을 갖는 본 발명의 이성체는 이를 염기(예:트리에틸아민 등)로 처리함으로써 상응하는(r-5,c-6,t-7)-이성체로 전환시킬 수 있다.
화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있지만, 경구투여가 바람직하다. 이들은 또한 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 주사액제 등과 같은 약제학적 제제 형태로, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 붕해제와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 치료하고자 하는 질병의 종류 및 중증도, 투여경로 등에 따라 변화될 수 있지만, 통상적으로는 1일 약 0.1 내지 약 500mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 300mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 출발 화합물중에서, 시아노하이드린 유도체(II) 및 디카복실레이트 화합물(VI)은 신규하다. 화합물(II)는 일반식
Figure kpo00012
의 알데히드 화합물(여기서, 환 A는 위에서 정의함 바와 같다)을 루이스산[예:요오드화아연(II)]의 존재하에 알칼리 금속 시안화물 및 일반식 R5-X1의 화합물(여기서, X1은 할로겐 원자이고, R5는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
한편, 화합물(VI)은, 예를 들어,
(1) 일반식
Figure kpo00013
의 아세탈 화합물(여기서, R8은 저급 알킬 그룹이고, X2는 수소 원자 또는 브롬 원자이며, 환 A는 위에서 정의한 바와 같다)을 알킬 리튬의 존재하에 알데히드 화합물(IV)과 반응시키는 단계,
(2) 경우에 따라, 생성물을 가수분해시키고/시키거나 이의 하이드록시 그룹을 알킬화시키거나 아실화시켜
일반식
Figure kpo00014
의 화합물[여기서, R9는 포르밀 그룹 또는 디(저급 알킬)메틸 그룹이고, R10은 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며, 환 A 및 R1내지 R3은 위에서 정의한바와 같다]을 생성시키는 단계, 및
(3) 이렇게 하여 수득한 생성물을 산(예:트리플루오로아세토산, p-톨루엔설폰산 등)의 존재하에서 디(저급 알킬)아세틸렌 디카복실레이트와 반응시키는 단계에 의해 제조할 수 있다.
추가로, 생성물의 환 A가 치환체를 갖지 않는 경우에는, 포르밀 그룹을 통상적인 방법으로 언급한 환 A에 혼입시킬 수 있다.
본원 명세서 및 특허청구의 범위에서, 개개 화합물의 상대적 배위는 유기 화합물의 IUPAC 명명법(E-2.3.3 및 E-2.3.4)에 따라서 나타낸다. 용어 "저급 알킬 그룹", "저급 알콕시 그룹" 및 "저급 알카노일 그룹"은 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 알카노일 그룹을 나타낸다.
[실험]
[사염화탄소(CCl4)-유도된 급성 간 손상에 대한 보호 효능]
3ddY 수컷 마우스(체중:28 내지 35g) 그룹들을 사용한다.0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로오즈(CMC-Na) 용액에 현탁된 시험 화합물을 100mg/kg/day의 투며량으로 4일 연속 경구투여하고 CCl4를 시험 화합물의 최종 투여 3시간 후에 50μl/kg[1%(v/v)-올러브유 혼합물]의 투여량으로 경구투여한다. CCl4를 투여하고 24시간 절식시킨 후에, 혈액을 다음 문헌에 기술된 방법에 따라 헤파린으로 처리한 튜브에 채취한다[참조:Jounal of Pharmacobio-Dyamics, Vol.10, P 599-607(1987) ]. 혈장을 마우스의 혈액으로부터 분리한 후, 글루타믹-피루빅 트란스미나제(GPT) 활성을 측정한다. CCl4-유도된 간 손상에 대한 보호 효능(%)을 하기 식에 따라 측정한다.
Figure kpo00015
GPT(T) : 약물 복용시킨 마우스 그룹의 평균 GPT 활성
GPT(CCl4) : 시험 화합물 용액 대신에 0.5% CMC-Na 용액을 투여한 마우스 그룹의 평균 GPT 활성
GPT(C) : 시험 화합물 용액 및 CCl4용액 대신에 각각 0.5% CMC-Na 용액 및 올리브유를 투여한 마우스 그룹의 평균 GPT 활성
[시험된 화합물의 목록]
1 : 2,r-5-비스(하이드록시메틸)-4-옥소-t-7-(3,4-디메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[B]푸란-c-6-카복실산 γ- 락톤
2 : 4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-c-6-카복실산 락톤
3 : 4-메톡시 -7-(3,4-디메톡시페닐) 벤조[b] 티오펜-5,6-디 카복실산 무수물
4 : 4-메톡시 -5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐) -벤조[b] 티오펜-6-카복실산 락톤
5 : 4-메톡시 -5-하이드록시에틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-벤조[b] 푸란-6-카복실산 락톤
6 : 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-6-카복실산락톤
7 : 4-메톡시메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤
8 : 4-메톡시카보닐메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤
9 : 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디클로로페닐) -벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤
10 : 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-6-카복실산락톤
11 : 2 - 메톡시메틸-4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페 닐) 벤조 [b] 티오펜-6-카복실산락톤
결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
[표1]
Figure kpo00016
[실시예 1]
(1) 시안화칼륨 188g, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 384g,3-푸릴알데히드 185g 및 요오드화아연 18g을 아세트니트릴 1.5l에 가하고 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한다. 디에틸 에테르 3l를 반응 혼합물에 가하고 불용성 물질을 여과한다. 여액올 농축하고 잔사를 디에틸 에테르에 용해시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축한다. 잔사를 감압하에 추가로 증류하여 2-(3-푸릴)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)아세토니트릴 416g을 수득한다.
비점:90 내지 100℃/1 내지 2mmHg.
NMR(CDC13,∂) : 0.16(s,3H),0.21(s,3H),0.93(s,9H),5.47(S,1H),6.4-6.6(m,1H),7.3-7.5(m,1H),7.5-7.6(m,1H).
(2) 톨루엔 300ml중의 (1)에서 수득된 생성물 267g의 용액, 톨루엔 1.5l 중의 2-옥소-2,5-디하이드로푸란 97.4g의 용액 및 톨루엔 300ml중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 192g의 용액을 순서대로 리튬 디이소프로필아미드 용액(-78℃에서 디이소프로필아민 129g 및 헥산-톨루엔 중의 n-부틸 리튬 1.28몰로부터 제조됨)에 적가한다. 반응 혼합물에 아세토산 146ml 및 물 1l를 추가로 가한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 560g의 조 2-옥소-3-(α-하이드록시-3,4-디메톡시-벤질)-4-[(3-푸릴)(t-부틸디메틸실릴옥시)시아노메틸]-2,3,4,5-테트라하이드로푸란이 수득된다.
(3-a) (2)에서 수득된 조 생성물 560g을 메틸렌클로라이드 1l에 용해시키고, 여기에 트리플루오로 아세토산 500ml를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 장치한다. 반응 혼합물을 클로로포름 1l로 희석하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 340g의 4-(t-부틸디메 틸실릴옥시) -4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디 메톡시페닐) -4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산락톤을 수득한다. 이 생성물은 (r-4,c-5,t-6,c-7)-이성체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 혼합물이다.
융점:152 내지 156℃
(3-b) (2)에서 수득한 조 생성물 560g을 디옥산 1.4l에 용해시키고 메탄설폰산 270ml를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 클로로포름 4l를 가하고 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에탄올로 연마하고 결정성 침전물을 여과하여 수집한 다음, 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 4-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산 락톤 267g 이 (r-4,c-5,t-6,c-7) -이성 체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 혼합물로서 수득된다.
이 생성물의 물리-화학적 특성은 (3-a)에서 수득된 생성물의 특성과 동일하다.
(4) 옥시염화인 32.6g을 빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 l00ml 중의 (3-a) 또는 (3-b)에서 수득된 생성물 20g의용액을 가하고 혼합물을 50 내지 600℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 헥산-클로로포름(1:10))로 정제한다. 용출액을 증발시켜 용매를 제거하고 잔사에디에틸 에테르를 가한다. 결정성 침전물을 여과하여 수집한다.
2-포르밀-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산 락톤 11.4g이 (r-4,c-5,t-6,c-7)-이성체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 혼합물로서 수득된다.
융점 150 내지 154℃.
(5) (4)에서 수득된 생성물 6.g을 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, 여기에 아세토산 1.18g 및 테트라하이드로푸란중의 테드라(n-부틸)암모늄 플루오라이드 1M 용액 15.7ml를 빙냉하면서 가한다.5분 후에, 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 증발시켜 물을 제거한다. 잔사를 톨루엔 100ml에 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시키면서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마로그래피(용매:헥산-에틸 아세테이트(1:1))로 정제한다. 용출액올 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 2-포르밀-4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시 폐 닐) -4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-c-6-카복실산 락톤 3.5g을 수득한다.
융점 182 내지 184℃
[실시예 2]
2-포르밀-4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로벤조[b]비푸란-c-6-카복실산 락톤 1.0g을 이소프로필 알코올 100ml에 용해시키고, 여기에 나트륨 보로하이드라이드 2.0g을 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 아세토산을 가하고 불용성물질을 여과하여 제거한다. 여액올 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터재결정화 시킨다. 2,r-5-비스(하이드록시메틸)-4-옥소-t-7-(3,4-디메메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-C-6-카복실산 γ-락톤 670mg이 수득된다.
융점 : 154 내지 156℃
[실시예 3]
4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산락톤[(r-4,c-5,t-6,c-7)-이성체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 혼합물 2.06g 및 아세트산 0.35ml를 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란중의 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1M 용액 5.3ml를 빙냉하면서 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화 시킨다. 4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-c-6-카복실산 락톤 1.23g이 수득된다.
융점 165.9℃
[실시예 4]
(1-a) 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산 락톤[(r-4,c-5,t-6,c-7)-이성체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 혼합물 23.0g 및 암모늄 플루오라이드 6.9g을 아세토니트릴 270ml와 물 23ml의 혼합물에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 결정성 침전물을 여과하여 수집하고 물-메탄올로 세척한 다음 건조시킨다.
4-옥소-r-5-하이드록시메틸-c-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로벤조[b]푸란-t-6-카복실산 락톤 14.3g이 수득된다.
융점 210 내지 212℃
(1-b) 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-시아노-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]푸란-6-카복실산 락톤[(r-4,c-5,t-6,c-7)-이성체와 (r-4,t-5,c-6,t-7)-이성체의 홈합물] 200g 및 아세토산 30.8g을 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해시킨다. 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1M 테트라하이드로푸란 용액 448ml를 -20 내지 -10℃에서 적가하고 혼합물을 -10℃에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고 불용성 물질을 여과하여 제거한다.
4-옥소-r-5-하이드록시메틸-c-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로벤조[b]푸란-t-6-카복실산 락톤 92g이 수득된다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 (1-a)에서 수득된 생성물의 특성과 동일하다.
(2) (1-a) 또는 (1-b)에서 수득된 생성물 14.3g을 톨루엔 200ml에 현탁시키고, 여기에 트리에틸아민5ml를 가한다. 혼합물을 5.5시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물에 트리에틸아민 5ml를 가하고 4.5시간 동안 추가로 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재 결정화시킨다. 4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테드라하이드로벤조[b]푸란-c-6-카복실산 락톤 12.48g이 수득된다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 실시예 3에서 수득된 생성물의 특성과 동일하다.
[실시예 5 및 6]
상응하는 출발 물질을 실시예 1 내지 4에 기술된 것과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 2의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00017
(1) 3-티오펜카브알데히드 224g 및 메틸 오르트포르메이트 265g을 메탄올 200ml에 용해시킨다. 여기에 강산성 이온-교환 수지 앰벌라이트(Amberlite) IR-120(H+) [제조회사 : Rohm & Haas] 1g을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 수지는 여과하여 분리하고 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사를 증류시켜 3-디메톡시메틸티오펜 294g을 수득한다.
비점:65℃/4mmHg.
(2) (1)에서 수득한 생성물 10.0g올 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 여기에 헥산중의 1.55Mn-부틸리튬 용액 45ml를 -70 내지 -50℃에서 약 10분 동안 교반하면서 가한다. 혼합물을 -70 내지 -60℃에서 30분 동안 교반한 후, 여기에 테트라하이드로푸란 50ml중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 10.5g의 용액을 가한다. 첨가는-70내지-50℃에서 약 10분 동안 수행한다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 물 300ml에 부어 넣는다. 여기에 에틸 아세테이트 500ml를 가하고, 유기층을 진탕한 후 분리한다.
유기층을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:헥산-에틸 아세테이트(2:1)]하여 정제시킨다. 용출액을 증발시켜 용매를 제거한다.
3-디메톡시메틸-2-(α-하이드록시-3,4-디메톡시벤질)티오펜 18.0g 을오일로서 수득한다.
(3-a) 붕산 1.9g을 톨루엔 20ml중의 (2)에서 수득한 생성물 1g의 용액에 가하고, 혼합물을 가열하면서 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 50ml를 잔사에 가한다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)]하여 정제하고, 용출액을 증발시켜 용매를 제거한다.2-(α-하이드록시 -3,4-디메톡시벤질) 티오펜-3-카브알데히드 470mg이 무색 결정으로서 수득된다.
융점 90 내지 91℃
(3-b) 수소화나트륨 6.0g을 테트라하이드로푸란 300ml에 현탁시킨다. 여기에 (2)에서 수득한 생성물 81.0g을 함유하는 테드라하이드로푸란 용액과 메틸 요오다이드 18.8ml를 연속적으로 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 여기에 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:헥산-에틸 아세테이트(1:1)]하여 정제하고, 용출액을 농축시 킨다. 3-디메톡시메틸-2-(α-메톡시 -3,4-디메톡시 벤질) 티오펜 67.7g이 오일로서 수득된다.
NMR(CDCl3δ) : 3.23(s,3H),3.30(s,3H),3.47(s,3H),3.84(s,6H),5.44(s,1H),5.68(s,1H),6.73-7.38(m,5H).
(4) (3-a)에서 수득한 생성물 160g을 메에틸렌클로라이드 500ml에 용해시킨다. 여기에 아세토산 무수물60ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5g을 가한다. 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시킨다. 여기에 트리에틸아민97ml를 동일한 온도에서 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 더 추출한다. 두 유기층을 모두 합하고, 중탄산나트륨수용액 및 물로 세척하며, 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 2-(α-아세톡시 -3,4-디메톡시벤질) 티오펜-3-카브알데히드 162g을 수득한다.
융점 91 내지 92℃
(5-a) (2)에서 수득한 생성물 10.0g과 디메틸아세틸렌 디카복실레이트 4.3g을 가열하면서 톨루엔 50ml에 용해시킨다. 여기에 트리플루오로 아세토산 0.05ml를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐) -7-(3,4-디메톡시페닐) -벤조[b]티오펜 7.1g을 무색 프리즘으로서 수득한다.
융점 147 내지 148℃.
(5-b) (3-a)에서 수득한 생성물 68.4g, 디메틸 아세틸렌디카복실레이트 35g 및 트리프루오로아세트산 0.5ml를 톨루엔 350ml에 용해시킨다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 감압하에 증발시켜 용매를제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜 78.2g올 무색 프리즘으로서 수득한다.
당해 생성물의 물리-화화적 특성은 (5-a)에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.
(5-c) (4)에서 수득한 생성물 60g, 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 34.4g 및 트리플루오로아세토산 0.6ml를 벤젠 300ml에 용해시킨다. 혼합물을 10시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 여기에 트리플루오로아세토산 0.3ml을 가하고, 혼합물을 5시간 동안 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시킨다. 4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜 60.3g을 무색 프리즘으로서 수득한다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 (5-a)에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.
(5-d) (3-b)에서 수득한 생성물을 (5-a),(5-b) 또는 (5-c)중의 하나에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리한다. 4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜이 무색 프리즘으로서 수득된다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 (5-a)에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.
(6) (5-a),(5-b),(5-c) 또는 (5-d)중의 하나에서 수득한 생성물 35.0g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 용액을 N,N-디메틸포름아미드 100ml중의 수소화나트륨 4.17g의 현탁액에 적가한다.혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 메틸 요오다이드 14.8g을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 4-메톡시 -5,6-비스(메톡시카보닐) -7-(3,4-디메톡시페닐) 벤조[b]티오펜 22.6g을 수득한다.
융점 118℃
(7) 수산화나트륨 4.0g을 에탄올 30ml와 물 30ml의 혼합물에 용해시킨다. 여기에 (6)에서 수득한 생성물 4.0g을 가하고 혼함물을 가열하면서 5시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 감압하에 건조시키고 아세토산 무수물 15ml에 용해시킨다. 용액올 1시간 동안 가열하면서 환류시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 4-메톡시-7-(3,4-디메톡시페닐) 벤조[b]티오펜 -5,6-디카복실산 무수물 2.6g을 수득한다.
융점 201 내지 202℃
[실시예 8]
4-하이드록시 -5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐) 벤조[b]티오펜을 실시예 7-(7)에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리한다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 실시예 7-(6)에 기술한 바와 법으로처리하여4-메톡시-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-5,6-디카복실산 무수물을 수득한다.
본 생성물의 물리-화학적 특성은 실시예 7-(7)에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.
[실시예 9]
(1) 4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜 75.5g을 테드라하이드로푸란 250ml에 용해시킨다. 여기에 10M 보란-디메틸설파이드 착화합물 21.6ml를 10℃ 이하의 온도에서 적가한다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한다. 주위 온도까지 서서히 가온한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 메탄올 170ml와 트리플루오로아세토산 2ml를 잔사에 가하고, 혼합물을 12시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 결정성 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올로 세척한 다음 공기 건조시킨다. 4-하이드록시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐) 벤조[b]티오펜-6-카복실산 γ-락톤 66.6g이 담황색 결정으로서 수득된다.
융점 221 내지 222℃.
(2) (1)에서 수득한 생성물 22.2g을 테트라하이드로푸란 350ml중의 수소화나트륨 1.86g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 여기에 메틸 요오다이드 4.83g 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml를 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화시켜 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산γ-락톤 18.8g을 수득한다.
융점 186℃
[실시예 10]
4-메톡시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 실시예 9-1(1)에 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤올 수득한다.
본 생성물의 물리-화학적 특성은 실시예 9-(2)에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.
[실시예 11]
(1) 4-옥소-r-5-하이드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-c-6-카복실산 락톤 20g, 브롬화 제2구리 54.4g 및 브롬화리튬 5.30g을 아세토니트릴 300ml에 용해시킨다. 혼합물을 15시간 동안 가열하면서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 물을 가한다. 혼합물을 염산으로 산성화시키고 용매를 제거한다. 잔사에 디에틸 에테르를 가하고, 결정성 침전물을 여과하여 수집하고 건조시킨다. 4-하이드록시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤 11.9g이 수득된다.
융점 255℃
(2) N,N-디메틸포름아미드 10ml중의 (1)에서 수득한 생성물 2.94g의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 30ml중의 수소화나트륨 0.32g의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 여기에메틸 요오다이드 1.92g을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:헥산-에틸 아세테이트(1:1)]하여 정제시킨다. 용출액을 농축시켜 4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산락톤 1.65g을 수득한다.
융점 214℃
[실시예 12 내지 21]
상응하는 출발 물질을 실시예 7-(1) 내지 (5-d) 및 9 또는 10에 기술한 것과 동일한 방법으로, 또는 실시예 3 또는 4 및 실시예 11에 기술한 것과 동일한 방법으로 처리하여 하기 표 3에 명시한 화합물을 수득한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 22]
(1) 3-디메톡시메틸-2-(α-메톡시 -3,4-디메톡시벤질) 티오펜 16.9g을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시킨다. 여기에 헥산중의 1.6M n-부필리튬 37.5ml를 -78℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 점차로 -30℃ 이하로 가온한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 4.3ml를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도 이하로 가온시킨다. 혼합물을 묽은 황산으로 산성화시키고, 1시간 동안 교반한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:헥산-에틸아세테이트(2:1)]에 의해 정제시키고, 용출액을 농축시킨다.2-(α-메톡시-3,4-디메톡시벤질)티오펜-3,5-디카브알데히드 14.6g이 오일 형태로 수득된다.
NMR(CDCl3,δ):3.40(s,3H),3.86(s,6H),6.05(s,1H),6.78-7.12(m,3H),8.02(s,1H),9.86(s,1H),9.99(s,1H).
(2) (1)에서 수득한 생성물 14.6g, 디메틸아세틸렌디카복실레이트 7.4ml 및 트리플루오로아세토산 1ml를 벤젠 150ml에 용해시킨다. 혼합물을 20시간 동안 가열하면서 환류시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:헥산-에틸 아세테이트(2:1)]에 의해 정제한 다음, 용출액을 농축시킨다. 4-하이드록시-5,6-비스(메톡시카보닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-2-카브알데히드 8.33g이 오일로서 수득된다.
NMR(CDCl3,δ):3.62(s,3H),3.86(s,3H),3.93(s,6H),6.92(s,3H),8.26(s,1H),9.96(s,1H).
(3) (2)에서 수득한 생성물 8.33g을 테드라하이드로푸란 50ml에 용해시킨다. 여기에 빙냉하에서 10M 보란-디메틸설파이드 착화합물 4.5ml를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 메탄올 30ml와 촉매량의 트리플루오로 아세토산을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 가열하면서 환류시키고 주위 온도로 냉각시킨다. 결정성 침전물을 여과하여 수거하고 메탄올로 세척한 다음공기로 건조시킨다.4-하이드록시-2,5-비스(하이드록시메틸)-7-(3,4-디 메톡시페닐)벤조[b]티오펜 -6-카복실산 γ-락톤 5.75g이 수득된다.
NMR(d6-DMSO,δ):3.75(s,3H),3.93(s,3H),4.63-4.87(m,2H),5.26-5.38(m,2H),5.50-5.85(m,1H),6.93 -7.13(m,3H),7.52(s,1H).
(4) (3)에서 수득한 생성물 1.25g, 탄산칼륨 0.70g 및 메틸 요오다이드 0.27ml를 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.잔사에 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:에틸 아세테이트]에 의해 정제시키고 용출액을 농축시킨다. 2,5-비스(하이드록시메틸)-4-메톡시-7(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산γ-락톤 0.97g이 수득된다.
융점 164℃
[실시예 23]
4-하이드록시-2,5-비스(하이드록시메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 r-락톤 1.25g을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨다. N,N-디메틸포름아미드 20ml중의 수소화나트륨 0.20g의 현탁액에 상기 용액을 적가시킨다. 혼합물을 30분간 주위 온도로 교반시킨다. 여기에 에틸 요오다이드 1.20g올 가한다. 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교변하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 물을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매:에틸 아세테이트]에 의해 정제시킨 다음, 용출액을 농축시킨다. 2 -메톡시메틸-4-메톡시 -5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)-벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤 0.97g이 수득된다.
융점 175 내지 176℃
[실시예 24]
2,5-비스(하이드록시메틸)-4-메톡시-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 γ-락톤을 실시예 23에 기술한 것과 같은 방법으로 처리한다. 2-메톡시메틸-4-메톡시-5-하이드록시메틸-7-(3,4-디메톡시페닐)벤조[b]티오펜-6-카복실산 락톤이 수득된다.
이 생성물의 물리-화학적 특성은 실시예 23에서 수득한 생성물의 특성과 동일하다.

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00021
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고 ; 환 B는 구조식
    Figure kpo00022
    또는 일반식의
    Figure kpo00023
    환이며 ; R1내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며 ; R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시 카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고: Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 환 A가 포르밀 그룹, 저급 알콕시-메틸 그룹 및 하이드록시-메틸 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 5-원 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1내지 R3이 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 환 A가 하이드록시-메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 티오펜 또는 푸란 환이고, Rl이 수소 원자 또는 저급 알콕시 그룹이며, R2및 R3이 각각 저급 알콕시 그룹이고, R4가 저급 알킬 그룹인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 환 A가 티오펜 환이고, 환 B가 일반식
    Figure kpo00024
    의 환이며, R1이 수소 원자이고, R2및 R3이 각각 메톡시 그룹이며, R4가 메틸 그룹인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 환 A가 하이드록시메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 푸란 환이고, 환 B가 구조식
    Figure kpo00025
    의 환이며, R1이 수소 원자이고, R2및 R3이 각각 메톡시 그룹이며, Y가 메틸렌 그룹인 화합물.
  7. 약제학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 붕해제를 포함하는, 간 질환 치료제 또는 예방제로서 유용한 약제학적 조성물.
  8. 일반식(V)의 테트라하이드로비페닐 화합물 또는 이의 염을 플루오라이드 이온-공여체로 처리함을 포함하여, 일반식(I -a)의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고; Rl내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며; R5는 하이드록시 보호 그룹이고; Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
  9. 일반식(Ⅶ)의 하이드록시-비페닐 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 축합시킴을 포함하여, 일반식(I -b)의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    R4-X (VIII)
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고 ; R1내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 헝성하며; R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고: Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이며; X는 이탈 그룹이다.
  10. 일반식(IX)의 디카복실레이트 화합물 또는 이의 염을 환원성 락톤화시킴을 포함하여, 일반식(I-b')의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: R1내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, Rl은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며: R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고; R6및 R7은 각각 저급 알킬 그룹이며; Y'는 메틸렌 그룹이다.
  11. 일반식(I-d)의 비페닐 유도체 또는 이의 염을 환원시킴을 포함하여, 일반식(I-c')의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기 식에서, 환 A1'은 하이드록시-메틸 그룹에 의해 치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: 환 B는 구조식
    Figure kpo00031
    또는 일반식
    Figure kpo00032
    의 환이며: 환 A2는 포르밀 그룹에 의해 치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭환이고 : R1내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며; R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고: Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
  12. 일반식(V)의 테드라하이드로비페닐 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00033
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: 인내지 R3은 각각 수소 원자, 할로젠 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이며, Rz 및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하고: R5는 하이드록시 보호 그룹이며: Y는 에틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
  13. 일반식(IX)의 디카복실레이트 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00034
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: R1내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며: R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이며 : R6및 R7은 각각 저급 알킬 그룹이다.
  14. 일반식(IX)의 디카복실레이트 화합물 또는 이의 염을 가수분해시킨 다음, 탈수시킴을 포함하여, 일반식(I 一b")의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    상기 식에서, 환 A는 치환되거나 비치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: Rl내지 R3은 각각 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함꼐 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며: R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고: R6및 R7은 각각 저급 알킬 그룹이며: Y''는 카보닐 그룹이다.
  15. 제 11 항의 방법에 의해 수득한 일반식(I-c')의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 알킬화시킴을 포함하여, 일반식(I-c")의 비페닐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기 식에서, 환 A1"은 저급 알콕시 메틸 그룹에 의해 치환된 황-함유 또는 산소-함유 헤테로모노사이클릭 환이고: 환 B는 구조식
    Figure kpo00038
    또는 일반식
    Figure kpo00039
    의 환이며: R1내지 R3은 각각 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹이거나, R1은 수소 원자이고, R2및 R3은 함께 결합하여 저급 알킬렌디옥시 그룹을 형성하며, R4는 저급 알콕시 그룹 및 저급 알콕시카보닐 그룹 중에서 선택된 치환체를 함유할 수 있는 저급 알킬 그룹이고: Y는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이다.
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