KR960002225B1 - 액상에 재분산될 수 있는 물에 녹지 않는 중합체 분말의 제조방법, 그 결과 얻어진 분말 및 이들의 이용 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

액상에 재분산될 수 있는 물에 녹지 않는 중합체 분말의 제조방법, 그 결과 얻어진 분말 및 이들의 이용

본 발명은 라텍스 분야, 유사 라텍스(pseudo-latexes)라 불리워지는 물에 녹지 않는 중합체의 액상에서 분산 및 액상에 재분산될 수 있는 상기 중합체의 분말에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 액상에 재분산될 수 있는 물에 녹지 않는 중합체의 분말 뿐만 아니라 유사 라텍스를 제조하기 위한 상기 분말의 이용에 관한 것이다.

오늘날, 액체분산 상태의 유사 라텍스는 미합중국 특허 제4,177,177호 및 제4,330,338호에 제시된 방법, 또는 이것과 유사한 방법에 따라 제조된다. 이러한 방법은 물과 섞이지 않는 유기용매에 물에 녹지 않는 중합체를 용해시키고, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제들을 함유하는 수용액상에 얻어진 용액을 유화시키고, 고압 균질화기를 통해 미정제유제를 통과시키고, 그리고 끝으로 용매를 감압하에 증발시켜 제거하는 단계로 구성된다. 본질적으로 상기 특허에 따라, 실질적으로 순수한 물에 일시적으로 녹지 않고, 그리고 물과 섞이지 않는 유기용매에 녹는 중합체는 분산 수용액으로 전환될 수 있다.

특히, 오늘날 유사 라텍스는 수용성 피복수단 또는 약물치료 백터로서 제공된다. 그러나 장기간의 저장기간동안, 다른 원인 중에서 특히 비가역적인 가수분해 또는 응집의 현상으로 인해 안정성이 점차적으로 손실되는 것으로 알려졌다. 이러한 유사 라텍스들은 가끔 특정 목적, 특히 제약분야를 위해 적합하지 않은 계면활성제들을 높은 비율로 함유하기도 한다. 부가적으로, 액체분산액중의 입자들의 주어진 비율을 위해 공업적인 규모로 매우 가격이 비싼 큰 부피의 액체로 운반할 필요가 있다.

계속하여, 원하는 시간에 매질 수용액에 재분산될 수 있는 분말을 얻을 목적으로, 얻어진 분말에 남아 있는 큰 비율의 계면활성제또는 보호제의 액체분산액(유사 라텍스)에 가하기 전에, 상기 유사-라텍스의 건조가 수반된다.

한편, 건조된 재분산될 수 있는 라텍스 분말을 얻기 위한 여러가지 방법들이 알려져 있으나, 이들은 단지 몇가지의 물에 녹지 않는 중합체에 적용될 수 있다. 미합중국 특허 제4,462,839호는 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 폴리비닐 아세토프탈레이트의 분말화된 유사-라텍스들의 제조방법을 제시하였다. 이러한 기술은 라텍스에 3염기성 인산염의 부가에 기초를 두고 있고, 그다음 분무건조시킨다. 동일 발명자에 의한 유럽 특허 제0111103호는 피복 목적을 위해 설계되고, 아세틸화된 모노글리세리드를 미리 형성된 유사라텍스에 부가한후, 분무하여 건조시켜 셀룰로오스 아세토프탈레이트의 재분산될 수 있는 분말화된 유사-라텍스를 얻는 기술을 제시하였다. 추가로, 미합중국 특허 제2,800,463호는 폴리비닐 아세테이트 라텍스가 보호 수화 콜로이드(폴리비닐 알코올, 아라비아 고무, 고무, 트라가칸드 고무 등)의 첨가 후, 분무건조에 의해 재분산될 수 있는 분말을 전환되는 것을 제시하였다.

본 발명에 따라, 실질적으로 제한없이 쉽게 재분산될 수 있는 분말형태의 물에 녹지 않는 중합체의 미세입자, 뿐만 아니라 액체분산 상태에서 유사 라텍스를 상기 열거된 단점을 나타냄을 없이 얻을 수 있다. 특히 본 발명은 청구범위 제1항 제9 항에 한정하였다.

본 발명은 순수한 물과 모든 비율로 섞이지만, 특정 유기용매는 이들이 염 또는 심지어 전기해리되지 않는 물질의 진한 수용액에 가해질 때 2-상액체-액체계의 형성을 일으킨다는 발견에 기초를 두고 있다.

용질의 선택은 용매의 선택만큼 중요하고, 물론 고체형태의 용질의 침전을 일으키는 모든 조합은 적당하지 않다. 한편, 용매와 순수한 물이 완전히 섞이는 조건은 필수적이지 않으나, 유리하게는 본 발명에 따른 방법의 적절한 수행에 공헌한다.

본 발명에 따른 제1단계로, 물에 녹지 않는 중합체로부터 재분산될 수 있는 유사-라텍스 분말을 얻는 것은 물에 녹는 거대분자 물질이 점성용액 또는 겔을 제조하기에 충분한 양으로 가해진 진한 용질의 수용액을 제조하는 것이다.

예를 들면, 용질로서 마그네슘, 알루미늄 또는 염화 나트륨, 또는 금속의 황산염, 아황산염, 질산염, 탄산염, 또는 인산염과 같은 무기염의 염들이 사용될 수 있다. 또한 예를 들면, 당과 유사한 포도당 또는 자당과 같은 비전해질이 사용될 수도 있다. 바람직하게는 가해진 용질의 양은 수용액을 포화 또는 실질적으로 포화시킬 것이고, 또한 더욱 일반적으로는 용질이 충분히 농축되고, 상기 언급한 유기층과 적절히 혼합된다면 중합체 미세 입자들이 침전된다.

지적한 바와 같이, 물에 녹는 거대분자 물질은 생성물 침전단계 및 최종 생성단계에서 보호 수화 콜로이드로서 작용하도록 계획된 상기 용액에 가해지고, 최종 생성물은 매질 수용액에 재분산된다. 아라비아 고무 또는 트라가칸드 고무와 같은 물에 녹는 거대분자 폴리사카라이드 또는 젤라틴과 같은 물에 녹는 폴레펩티드가 상기 물질로서 사용될 수 있다. 또한, 합성용의 물에 녹는 중합체, 특히 폴리비닐 알코올이 사용될 수 있다. 그러나, 상기 예로 제한되는 것은 아니다.

물에 녹는 거대분자 물질은 겔 또는 최소한의 점성용액의 최종적으로 얻어지는 양으로 진한 수용액에 가해진다. 가해진 양은 상기 물질의 성질 뿐만 아니라 용질농도에 의존할 것이다.

별도로, 선택된 중합체의 용액은, 예를 들어 알코올, 폴리 알코올 또는 케톤과 같이 물과 최소한 부분적으로 섞이는 유기용매 중에서 제조한다.

반응이 끝난 후에 물로 반복하여 씻어줌으로써 상당히 제거될 수 있기 때문에 모든 비율의 물과 섞일 수 있는 유기용매를 사용하는 것이 바람직하다.

또한 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 알코올, 또는 이소프로필 알코올은 휘발성 및 낮은 독성을 기초로하여, 특히 형성된 생성물의 약학적 적용의 견지에서 선택될 것이다.

가장 일반적으로, 겔 또는 점성용액의 형태의 상기 언급한 진한 수용액상은 격한 기계적 교반하에서 중합체의 유기용액에 혼입되어 반응이 완결되면 오일형태의 유제가 형성된다. 이러한 조작은 처리되는 생성물의 성질에 의존하여 주변 온도 또는 심지어 낮은 온도, 0℃ 또는 그 이하의 온도에서 통상의 기술에 의해 수행된다. 바람직하다면, 얻어진 유제는 임의의 상보적 균질화 처리될 수 있다.

본 발명에 있어, 순수한 물은 모든 유기용매가 수용액층속에 분산되어 상기 사용액층속에 현탁된 중합체의 미세 입자들을 형성시킬 정도로 충분한 양으로 얻어진 유제에 가해진다. 물은 상기 언급한 온도에서 통상의 방식으로 가해진다.

일반적으로, 구상모양으로 존재하는 얻어진 중합체의 미세 입자들은 침강 또는 원심분리에 의해 먼저 회수된 후, 유기-수용액층의 상측액이 제거되고, 필요한 만큼의 회수로 세척된다. 미세 입자들은 필요하다면 낮은 온도에서 상기 조작을 수행할 수 있는 유기용매(예를 들면, 알코올)을 가함으로서 물속에 현탁되어 세척된다.그 결과, 소량 존재하는 과량의 용질 및 과량의 물에 녹는 거대분자 물질(보호 수화 콜로이드)이 제거된다.

액체분산 상태의 유사-라텍스는 미세 입자들을 물속에 단순히 현탁시켜 조작하는 단계 후의 마지막 세척단계에서 쉽게 얻어질 수 있다.

상기 방식으로 얻어진 유사-라텍스는 지금까지 알려진 방법을 사용하여 제조된 유사-라텍스와는 대조적으로, 전해질의 부가에 상당히 저항성 있는 액체분산 상태인 것으로 밝혀졌다. 이것은 의약의 수용액상 또는 어떤 다른 보조제로의 혼입을 촉진할 것이다. 추가로, 입체 안정화의 결과로서, 유동학적 성질(낮은 점도) 및 겔화 저항이 크게 개선되었다. 유사 라텍스 미세 입자들의 표면에 견고하에 고정되어 있지 않은 보호 수화 콜로이드는 세척단계동안에 제거된다. 이것은 특히 약제학적 분야에 필요로 하는 것으로서, 피복적용 및 필름과 막의 제조를 위한 적절한 생성물이 얻어지는 것을 보장한다. 또한, 처리하는 동안 어떤 계면활성제물질도 관여하지 않으므로, 선행기술에 따른 유사 라텍스내에 계면활성제생성물의 존재로 인한 자극효과가 제거된다.

재분산될 수 있는 유사-라텍스 분말을 제조하기 위해 세척조작이 일단 마무리된다면, 중합체의 미세 입자들은 어떤 적당한 기술을 사용하여 건조된다. 바람직한 건조기술 중의 하나는 동결건조로서, 제조된 분말화된 생성물의 재분산을 촉진시키는 장점을 가지고 있다. 추가로, 동결건조는 열에 민감한 중합체가 사용될 때 가장 중요한 점으로서 매우 낮은 온도에서 수행된다. 물론, 어떤 경우에는 공기건조 또는 분무건조될 수 있다.

건조된 유사 라텍스 분말은 손 또는 기계적으로 완만하게 교반하면서 또는 초음파로 교반하면서 실질적으로 덩어리를 형성시키지 않으면서 매질 수용액에 빠르게 재분산된다.

수용액층(용질) 및 유기층(중합체)을 혼합하는 동안 교반속도를 변화시키고, 상보적인 균질화 단계를 사용하거나 또는 사용하지 않으면서, 또는 중합체 용액의 농도를 변화시킴으로써 100㎚ 내지 50㎛의 범위의 매우 다른 평균 크기를 갖는 입자들이 얻어질 수 있다.

상기 설명된 방법의 많은 장점으로서 다음을 들 수 있다.

본 발명에 따른 방법은, 유기용매 증발단계 또는 분무-건조 단계를 이용하는 방법과는 다르게 어떤 시간에 온도의 증가를 요구하지 않는다. 사실 수용액층의 전해질의 존재로 인해, 심지어 낮은 온도(-20℃)에서도 방법을 수행할 수 있다. 유사 라텍스는 특정 비율의 유기용매가 연속 상에 첨가됨으로 인하여 응집되지 않으므로 적용될 수 있다면, 순수한 물 대신에 세척용 물과 유기용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 낮은 온도에서의 상기 작업능력은 생중합체가 이용되거나 또는 펩티드 또는 항상물질과 같은 열에 민감한 물질에 가해질 때 중요한 장점일 수 있다.

본질적으로, 본 발명에 따른 방법은 모든 물에 녹는 중합체에 대해 사용될 수 있다. 단, 이러한 중합체는 무기 또는 유기용매에 용해되고, 심지어 물에는 용해되나 용질이 농축된 수용액에는 녹지 않는다. 그러나, 후자의 경우에 순수한 물에 녹지 않도록 하기 위해 염화된 중합체를 교차결합시키는 것이 가장 좋다.

셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 폴리술폰과 같은 어떤 물에 녹지 않는 극성 중합체들은 물과 섞이는 용매를 제외하고 쉽게 용해되지 않는다. 이러한 견해로부터 제안된 방법은, 상기 타입의 중합체로부터의 유사라텍스의 제조를 촉진시키거나 또는 가능하게 만든다.

많은 의약물질들이 염수용액에서 염화되므로, 이러한 물질들은 의약 물질들을 용액 또는 현탁액 중에서 중합체 입자들속에 혼입시켜서 미공개된 방법에 의해 미세 입자들로 만들어진 구형을 얻을 수 있게 한다.

다음 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 더 상세하게 설명한다.

셀룰로오스 아세테이트 재분산성 유사라텍스 분말의 제조

a) 물 588g에 염화마그네슘 6수화물 911.2g을 용해시킨 다음, 교반시키면서 폴리비닐 알코올(분자량 100,000) 60g을 가했다. 얻어진 겔을 24시간동안 방치시켰다.

b) 공업용 아세톤 400g에 셀룰로오스 아세테이트(AC 398-10, Eastrunan Kodak사 제품) 100g을 용해시켰다.

c) b)에서 얻은 유기용매를 교반(모터 교반기, 350rpm)시키면서 a)에서 제조한 겔 693g을 천천히 가했다. 얻어진 유제에 물 1000㎖를 가했다.

얻어진 유사-라텍스를 폴리카보네이트 튜브에 넣은 후, 원신분리시켰다(7분, 16,000rpm). 침전물을 회수하여 물속에 재현탁시키고, 튜브속에 방치한 다음, 다시 원심분리시켰다. 이러한 조작을 염소반응(상등용액에 질산은의 부가)이 마이너스가 될 때까지 반복하였다.

d) 침전물을 물 30㎖ 속에 현탁시킨 후, 6개의 1ℓ 플라스크속에 분배하고, -40℃로 냉각하여 동결건조시켰다.

동결건조시킨 분말은 점성이 있고, 완만한 교반으로 물중에 쉽게 재분산될 수 있다(Coulter Nano-Sizer로 측정한 입자크기 ; 건조전의 시료 ; 1223±169nm : 수용액상에 재분산된 시료 : 1157±169㎚)

[실시예2]

셀룰로오스 아세테이트 재분산성 유사 라텍스 분말의 제조

폴리비닐 알코올 138.6g 및 셀룰로오스 아세테이트의 아세톤 용액 100g(전 실시예와 같은 조성물)을 혼합한 후, 유제를 3분동안 균질화시켰다(터빈타입 혼합기). 여기에 물 200㎖를 가하고, 얻어진 생성물을 상기 실시예 단계d)와 같이 처리하였다. 균질화 단계로 평균 입자크기를 380㎚로 감소시킬 수 있었다.

[실시예3]

셀룰로오스 아세토프탈레이트 재분산성 유사 라텍스 분말의 제조

실시예 1에서 제조한 폴리비닐 알코올 166.4g을 교반시키면서 20중량%의 셀룰로오스 아세토프탈레이트(Eastman Kodak, U.S.P. 등급) 120g을 가한 후, 물 240㎖를 가했다. 셀룰로오스 아세테이트에 대해서와 같이, 세척 및 동결건조시켜 약 1μ의 평균 입자크기를 갖는 쉽게 재분산될 수 있는 생성물을 제조하였다.

Claims (9)

1. a) 진한 용질의 수용액을 제조하고, 여기에 점성용액 또는 겔을 제조하기에 충분한 양의 물에 녹는 거대분자 물질을 가하고 ; b) 최소한 부분적으로 물과 섞일 수 있는 유기용매중의 물에 녹지 않는 중합체의 용액을 별도로 제조하고 ; c) 상기 얻어진 수용성 혼합물을 교반시키면서 유기 중합체 용액에 가하고 ; d) 모든 유기용매가 수용액층속에 확산되도록 충분한 양의 물을 얻어진 유제에 가하여 상기 수용액층의 현탁액중에 중합체의 미세 입자들을 형성시키고 ; e) 물로 반복세척하여 과량의 용질 및 물에 녹는 거대분자 물질을 제거한 후, 회수한 중합체 미세 입자들을 건조시킴을 특징으로 하는, 액상에 재분산될 수 있는 물에 녹지 않는 중합체 분말의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 용질의 수용액이 포화된 용액임을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 물에 녹는 거대분자 물질이 폴리사카라이드 또는 천연의 물에 녹는 폴리펩티드 또는 폴리비닐 알코올과 같은 물에 녹는 합성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용질이 전해질 또는 비전해질임을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체용 유기용매가 모든 비율로 물과 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)에서 얻어진 유제가 균질화되는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항에 따른 방법에 의해 얻어진 액상에 재분산될 수 있는 분말화된 물에 녹지 않는 중합체.
8. 제1항에 따른 방법에 의해 얻어진 중합체 분말을 현탁 수용액 중에 가하는 것을 특징으로 하는 분말화된 물에 녹는 중합체의 액상 분산액의 제조방법.
9. a) 진한 용질의 수용액을 제조하고, 여기에 점성용액 또는 겔을 제조하기에 충분한 양의 물에 녹는 거대분자 물질을 가하고 ; b) 최소한 부분적으로 물과 섞일 수 있는 유기용매 중의 물에 녹지 않는 중합체의 용액을 별도로 제조하고 ; c) 상기 얻어진 수용성 혼합물을 교반시키면서 유기 중합체 용액에 가하고 ; d) 모든 유기용매가 수용액층속에 확산되도록 충분한 양의 물을 얻어진 유제에 가하여 상기 수용액층의 현탁액중에 중합체의 미세 입자들을 형성시키고 ; e) 물로 반복세척하여 과량의 용질 및 물에 녹는 거대분자 물질을 제거한 후, 세척한 미세 입자들이 적당한 양의 물을 갖는 현탁액속에 남아 있음을 특징으로 하는 액체분산 상태의 물에 녹지 않는 중합체의 제조방법.