KR950009089B1

KR950009089B1 - 약리학적 제제의 전달 시스템

Info

Publication number: KR950009089B1
Application number: KR1019880700407A
Authority: KR
Inventors: 에스. 스타이너 솔로몬; 로우즌 로버트
Original assignee: 에미스피어 테크놀로지스, 인코오포레이티드; 샘 제이. 밀스타인
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-14
Publication date: 1995-08-14
Also published as: HUT52947A; DK205988D0; DK205988A; FI102456B; HU207439B; FI890782A; FI102456B1; FI890782A0; KR880701601A; CN1034858A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

약리학적 제제의 전달 시스템

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[1. 발명의 분야]

본 발명은 보호성 프로테노이드(proteinoid) 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제제 및 이것을 온혈 동물에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 위장관에서 비활성화 되는 약리학적 제제를 포함하는 미소구를 경구투여하는 방법에 관한 것이다.

[2. 종래 기술의 설명]

약학 제제 및 치료 제제의 전달에 적당한 방법은 신체중의 화학적 및/ 또는 물리적 장애물에 의하여 상당히 제한을 받는다. 예를들어, 상기와 같은 많은 제제의 경구투여는, 이들 제제가 경구 투여 경로를 따라 접하게 되는 많은 장애물만 없다면 일반적인 투여 방법이 되었을 것이다. 부적당한 pH, 강력한 소화효소의 존재, 위장막과 조직의 투과성 및 기타 요인과 같은 위장 상태는 모두 활성제제를 목적 부위까지 경구 전달시킬수 있음을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 경구투여시 역효과를 내거나 비효과적인 것으로 알려진 다양한 약리학적 제제는 생물학적 활성 폴리팹티드와 단백질, 예를들면 인슐린이다. 이들 제제는, 위에서는 산 가수분해에 의해, 하부 위장관에서는 단백질 결합을 절단할 수 있는 효소에 의해 급속히 분해되며, 또한 위장벽을 거의 또는 전혀 통과하지 못한다.

위장관 내의 유해한 조건을 조절하거나 제고하므로서 불안정한 약리학적 제제가 약리학적 활성 상태로 위 또는 장벽을 통해 그대로 흡수될 수 있도록 하는데 많은 노력이 집중되어 왔다. 이러한 분야의 연구는 주로 다음 세가지 방향으로 이루어졌다 : 1) 레졸시놀과, 비이온성 계면활성제인 폴리옥사에틸렌 올레일테르 및 n-헥다데실 폴리에틸렌 에테르와 같은 보조제의 동시 투여; 2) 췌장 트립신 억제제인 디이소프로필 플루 오로포스페이트(DFP)와 트라실롤과 같은 효소 억제제의 동시투여; 3) 현재까지 가장 성공적인 방법인, 함유된 약리학적 제제를 지질 보호층이 둘러싸도록 수중유, 유중수 에멀젼과 같은 리포좀을 사용. 예를 들어, 헤파린을 함유하는 리포좀의 사용 방법은 미합중국 특허 제4,239,754호에 개시되어 있으며 인슐린 함유 리포좀의 사용방법에 관한 연구도 수차례 시도되었다 ; 일례로 파텔외 다수의 [FEBS Letters, 62, 60(1976)]과 하시모또 외 다수의 [Endocrinol. Japan 26, 337(1979)]등이 있다. 이들은 그 실행성이 제한 적인 것으로 입증되었음에도 불구하고, 리포좀의 사용은 아직도 개발단계에 있기 때문에 낮은 안정도와 부적당한 보존 수명을 비롯한 문제가 여전히 존재한다.

따라서, 활성 약리학적 제제를 체내 목적부위에 방출시키기 위한 개선된 수단, 특히 위장관내 조건에서 불안정한 약리학적 제제의 경구투여에 보다 만족스러운 수단이 여전히 필요하다.

[발명의 요약]

본 발명의 목적은 목적하는 신체기관 또는 체액에 약리학적 제제를 생리학적 활성형태로 방출하기 위한 개선된 수단을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은, 자체적으로 위-장벽을 천천히 통과하거나 전혀 통과하지 않으며 위장관내 효소와 산에 의해 화학적으로 분해되기 쉬운 약리학적 제제를 장내 투여하기 위한 개선된 전달 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 구체적 목적은, 그 자체가 약리학적으로 무해하고, 활성제제의 생리학적 및생물학적 특성을 변형시키지 않으며, 위장관내의 유해한 조건으로부터 상기 활성제제를 보호하며, 혈류 또는 기타목적부위에서 소멸되거나 활성제제를 방출시키는 보호물질내에 활성 약리학적 제제가 캡슐화된 전달 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은, 위장 점막을 통해 용이하게 통과할 정도로 충분히 작으며 천지성을 지니고 다량 생산이 간단한, 보호물질과 활성제제의 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 부가적인 목적은 상기와 같은 전달 시스템을 제공하는 방법과 이들을 동물에게 투여하는 방법을 제공하는 것이다. 당뇨병의 포유동물에게 인슐린을 경구 투여하기 위한 효과적인 수단을 제공하는 것도 본 발명의 특정 목적이다.

본 명세서로부터 명백히 알 수 있는 상기 목적 및 기타 장점은 하기된 본발명에 의하여 이루어진다.

전반적으로, 본 발명은 상기 제제가 프로테노이드 미소구내에 캡슐화되거나 장입된 활성 약리학적 제제의 전달시스템에 관한 것이다.

본 발명의 전체적인 두번째 특징은 활성제제를 약학적 허용액과 혼합하고 상기 혼합물을 이것과 상호작용하여 공동 미소구를 형성하는 프로테노이드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 활성 약리학적 제제를 캡슐화하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 세번째 특징은 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 상기 활성제제를 동물에게 투여하여, 동물의 목적 부위에 약리학적 활성제제를 방출시키기 위한 방법을 제공하는 것으로서, 상기 미소구는 상기 동물내에 주입되는 지점으로부터 목적하는 방출 부위까지 이동하는 동안 접하게 되는 조건에 안정하고 상기 목적 부위에서는 불안정하다.

[바람직한 실시태양의 설명]

본 발명의 보호캡슐을 형성하는 프로테노이드는 천연 또는 합성 아미노산 및/ 또는 작은 팹티드쇄의 불규칙적 또는 규칙적인 연결로 인해 생성된 합성 축합 중합체이므로, 합성 폴리펩티드로서 기술되었다. 혼합된 천연 아미노산의 선형 축합 중합체가 물과의 상호 작용에 의하여 공동 미소구를 형성한다는 1950년대말의 발견이후, 프로테노이드는 생명의 기원에 대한 광범위한 연구 대상이었다. 광대한 참고문헌과 함께, 이러한 연구의 우수한 보고서는 폭스에스. 더블유. 와 도즈, 케이. 의 문헌[Molecular Evolution and the Origin of Life, 마르셀 데커, 인코오포레이티드, 뉴욕(1977)]중에 수록되어 있는데, 이는 본문에 참고 인용된다.

본 연구 및 다른 연구를 통해, 프로테노이드와 프로테노이드 미소구의 특징과 제조방법에 관한 많은 것이 축적되었다. 예를들어, 천연 알파-아미노산(동물 또는 식물 단백질에서 발견됨)으로부터 유도된 프로테노이드 뿐만 아니라 기타 자연 발생물질(예, 폴리뉴클레오티드, 인산, 철과 칼슘)을 포함하는 물질은 비-독성인 것으로 공지되어 있다. 화학양론적 과량의 산성 디-또는 폴리카르복실 아미노산의 중합체를 첨가하면, 산성 조건에서는 불용성이며 염기조건에서는 가용성인 산성 프로테노이드가 생성되는 반면에 과량의 염기성 디아미노 또는 폴리아미노 단량체를 첨가하면 산성 매질내에서는 가용성이고 높은 pH에서는 불용성인 염기성 프로테노이드가 생성된다. 이러한 가용성은 매우 세밀하게 조절될수 있다. 이와 유사하게 프로테노이드를 물 또는 기타 액체와 접촉시켜 형성된 미소구의 크기는 pH, 삼투성 또는 액체의 염농도와 같은 많은 물리적 또는 화학적 변수를 조절하므로써 약 0.5미크론 내지 약 10미크론 또는 그 이상으로 조절될수 있다. 프로테노이드는 단백질에 비하여 소화효소에 의한 분해에 더 큰 저항성을 갖는 것으로 관찰되었다.

본 발명은, 약리학적 활성제제가 프로테노이드와 상호 작용하며 미소구를 형성할 수 있는 물 또는 디메틸설폭사이드와 같은 약학적 허용액내에 용해시키거나 현탁시킴으로써 간단하게 프로테노이드 미소구내에 캡슐화될수 있다는 점을 기초로 이루어졌다.

또한 상기와 같은 캡슐화에 의하여 활성제제의 약리학적 특성이 변형되지 않으며 지름이 약 10 미크론 이하인 미소구를 지닌 활성제제는 위장의 점막을 용이하게 통과하여 혈류로 유입되기에 충분히 적은 크기임이 밝혀졌다. 빠른 확산을 위한 양호한 범위는 약 0.5 내지 약 5.0 미크론인데, 이보다 적은 크기는 안정성이 다소 적으며 활성제제를 거의 포함하지 못하고 더 큰 크기는 확산이 용이하지 못하다. 그러나, 약 5.0 내지 약 10 미크론의 입자를 확산이 느린 크기의 입자와 혼합하면 활성제제를 서서히 방출시킬수 있다.

공지된 방법에 의하여 산성 프로테노이드와 용해성과 미소구의 입자 크기를 조절하므로써, 입안 (정상 pH 약 4 내지 6.8)에서 안정하고, 입의 점막을 통해 혈류로 급속히 통과하며, 혈액(정산 pH 약 7.35 내지 약 7.45)내에 활성제제를 방출하는 미소구를 지난 활성제제를 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 시스템은 인체 또는 소의 성장 호로몬, 인터페론 또는 인터루킨-Ⅱ와 같은 약리학적 제제를 혀밑으로 투여하기에 적당하다.

또한 고산성의 위(정상 pH 약 2 내지 약 6)에서 안정하지만 거의 중성인 혈액에서는 용해되는 산성 프로테노이드로부터 용이하게 확산되는 미소구를 제조할 수 있다. 이와같은 시스템은, 위에서 바르게 분해되는 인슐린 또는 헤파린과 같은 팹티드 호르몬의 경구 투여에 적당하다. 이들은 아스피린과 같은 위 자극물로부터 위를 보호하는데 적당하다. 상기의 아스피린 함유 미소구를 경구 투여하였을 때, 이들은 위벽을 통과하여 종래의 자용 코팅 아스피린 보다 훨씬 빠르게 아스피린을 혈류에 방출하는데, 상기 코팅된 아스피린은 먼저 위를 통과한 뒤 장용 코팅이 용해된 후에 장벽을 통해 혈류에 유입되어야 한다.

약 염기성의 소화관 하부(정상 pH 약 8)에서는 안정하지만 혈액에 활성제제를 방출하는 염기성 프로테노이드 시스템을 제조할 수도 있다. 이와같은 시스템은 감마-아미노부티르산 또는 도파민의 레독스 담체 시스템 및 칼슘 조절제와 같은 약리학적 제제의 투여에 적당하다.

상기의 장내 투여된 전달 시스템이외에도, 혈류에서는 안정하지만, 높거나 낮은 pH 또는 정 효소의 존재와 같은 목적 기관의 환경에 대응하여 그것이 함유한 약리학적 제제를 방출하는, 거의 중성인 프로테노이드 미소구도 제조할 수 있다. 미소구가 위장점막을 통해 확산될 수 있고 혈류에 도달할때까지 안정한 보다 큰 프로테노이드에 미소구내에 캡슐화될 정도로 충분히 작지 않다면, 이러한 거의 중성인 시스템은 정맥내로 투여해야 한다.

어떠한 약제도 프로테노이드 미소구내에 캡슐화 될수는 있지만, 목적 부위에 도달하기 전에 동물체내에서 접하게되는 조건에 의하여 분해되거나 효과가 떨어지는 제제의 보호를 위해 특히 중요하다.

하기의 실시예 1은 약리학적 활성 제제의 수용액과 상호 작용하여 캡슐을 형성하고 상기 제제를 중공의 미소구내에 보호하는 산성의 열적 프로테노이드의 제조방법에 관한 것이다. 이들 미소구는 위산 및 위의 소화 효소에 안정하며 지름이 거의 5.0 미크론 미만이며 위벽을 용이하게 통과하여 약 알칼리성의 혈류에 유입되고, 이곳에서 용해되어 약리학적 제제를 방출한다.

[실시예 1a]

52.3g의 아스파라긴산(0.4몰), 42g의 아르기닌 염산염(0.2몰), 26g의 이소루이신(0.2몰)과 50㎖의 글리세롤의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 160℃로 가열하면서 기체는 방출시켰다.이어서 23시간동안 온도를 115℃로 유지한 뒤 실온으로 냉각하고 200㎖ 의 10중량% 중탄산 나트륨으로 추출하고, 추출물은 증류수에 대해 26시간동안 콜로이드 막을 통하여 투석하는데 물은 매 6시간마다 교환하였다. 투석 튜브의 내용물을 진공하에 50℃에서 건조상태로 증발시켜 유리질의 졸상태인 산성 프로테노이드 물질을 수득한 뒤 미분하였다.

[실시예1b]

상기 분말화된 프로테노이드 35㎎을 2㎖의 증류수중의 50㎎의 돼지 인슐린 결정 혼합물에 첨가한 뒤 미소구가 형성될 때까지 실온에 방치하였다. 인슐린 함유 미소구를 여과분리하고, pH 5.4의 아세트산 수용액으로 세척한 뒤 pH 5.4의 아세트산 수용액 2㎖에 재현탁시켰다. 상기 현탁액을 현미경으로 관찰한 결과, 직격이 주로 0.1 내지 5.0 미크론인 안정한 미소구인 것으로 밝혀졌다. 상기 현탁액의 일부를 진한 수산화 암모늄으로 pH7.4 로 중화시켰을 때 미소구가 즉시 분해되었다.

[실시예1c]

정상적인 혈당 농도를 갖는 세마리의 성숙된 하얀 랫트 각각에 대해 실시예 2b의 0.35㎖ 인슐린 함유 미소구 현탁액을, 입을 통해 위로 삽입된 주사기로 투여하였다. 투여후, 꼬리로부터 혈액 샘플을 취하여 측정한 결과 혈당은 현저하게 감소하였다.

약리학적 제제를 캡슐화하는데 적당한 중공의 미소구는, 하나의 산성 또는 알칼리성 아미노산과 기타 소수의 아미노산으로부터 유도된 프로테노이드로부터 형성될 수 있지만, 아미노산 성분의 다양성으로 인하여 바람직한 직경이 0.5 내지 5.0 미크론인 균일한 크기의 미소구가 다량 생성되었다. 실시예 2는 18개의 상이한 아미노산으로부터 유도된 프로테노이드내에 캡슐화된 인슐린을 경구 투여한 경우, 포유류에서 저 혈당증 효과를 나타냄을 밝힌 것이다.

[실시예 2a]

10g의 무수-글루탐산(dl)과 10g의 무수-아스파라긴산(dl)의 수용된 질소하의 250㎖ 필터 플라스크를, 그 내용물이 용융될때까지 오일배스내에서 약 200℃로 가열하였다. 그 뒤 동물 단백질내에서 발견되는 다음의 16개의 중성 및 염기성 아미노산의 무수 등몰 혼합물 5g을 첨가하였다 : 알라닌, 아르기난, 아스파라긴, 시스테인, 글리신, 히스타민, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닐, 티로신, 트립토판 및 발린 생성된 혼합물을 유리막대로 교반하고 질소하에서 200℃로 3시간 동안 유지하였다. 냉각후 호박색 생성물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 생성된 용액은 실온에서 24시간 동안 증류수에 대하여 콜로이드막을 통해 투석하는데 물은 매 6시간 마다 교환하였다. 여기서 투석 튜브내의 내용물을 농축 아세트산을 사용하여 pH 5.4로 산성화한 뒤 원심 분리하였다. 상등액을 제거한 뒤 불용성 고체를 pH 5.4의 아세트산 수용액으로 세척하고 다시 원심 분리하였다. 세척액은 버리고 생성된 고체 프로테노이드는 하룻반 동안 실리카겔 상으로 건조시킨 뒤 모르타르와 페슬을 사용하여 미분하였다.

[실시예 1b]

2㎖의 증류수중의 50㎎의 돼지 인슐린 결정 혼합물을 실시예 2a의 무수분말 프로테노이드 35㎎에 첨가한 뒤 미소구가 형성될때까지 실온에서 방치하였다. 그 뒤 혼합물을 15분간 원심분리하였다. 상등액은 버린 뒤 나머지 미소구를 실온에서 pH 5.4의 아세트산 수용액으로 1회 세척한 뒤 다시 15분간 원심분리하였다. 상등액을 다시 버린 뒤 인슐린 함유 프로테노이드 미소구를 2㎖의 pH 5.4 아세트산 수용액에 재현탁시켰다. 현탁액을 현미경으로 관찰한 결과, 미소구의 직경은 대부분 0.5 내지 5.0 미크론인 것으로 밝혀졌다.

[실시예 2c]

체중이 각각 약 500g이고 혈당치가 정상인 12마리의 백색 수컷 랫트를, 상기 실시예 2b의 방법에 따라 제조된 인슐린 함유 프로테노이드 미소구의 수성 현탁액을 경구 투여했을 때의 생리학적 효과를 측정하기 위하여 세마리씩 4개의 군으로 나누었다. 제1군의 랫트의 위내로 미소구 현탁액을 0.35 내지 0.5㎖의 용량으로 가바즈를 통해 투여하였다. 제2군의 래트에게는 1.5 내지 1.7㎖ 의 용량으로 유사하게 투여하였다. 제3군의 래트에게는 유사한 방법으로 1.0㎖ 의 증류수를 투여하였다. 제4군의 래트에게는, 1.0㎖ 의 증류수중의 25.0㎎ 의 돼지 인슐린을 유사한 방법으로 투여하였다. 실험전과 실험과정동안, 모든 동물과 물과 정상적인 먹이에 자유롭게 근접하도록 하였다. 혈당 농도는, 처리후 일정한 간격을 두고 고리로부터 추출한 샘플에 대해 혈당치를 측정하고 군의 평균은 혈액 0.1l 에 대하여 글루코스의양(㎎)으로 표 1에 기록하였다(㎎/dl).

[표 1]

[평균 혈당(㎎/dl)]

상기 표 1의 결과에 따르면, 인슐린은 산성 프로테노이드 미소구와 함께 생리학적으로 유효하고 활성을 갖는 방식으로 경구투여에 의하여 전달되는 것이 명백하다. 인슐린 함유 미소구를 투여받는 모든 동물에 있어서, 혈당치는 어떠한 부작용도 없이 투여전 수준으로 회복되었다. 보다 맣은 양의 인슐린 함유 미소구를 제2군 동물에게 투여하면, 효과가 상승되기 보다는 작용기간이 연장됨을 주지하여야 한다.

유사한 효능의 인슐린함유 프로테노이드 미소구는 실시예 1a 또는 2a에서와 같은 무수 분말 산성 프로테노이드를, 메탄올, 이소프로판올, 테펜올, 디메틸 설폭사이드, 전분, Tween 80과 시클로텍스트란의 수용액과 같은 다양한 약학적 허용액에 현탁되거나 용해된 인슐린과 접촉시켜 제조할 수 있다.

실시예 3은 인슐린 함유 프로테노이드 미소구를 제조하는 특히 양호한 방법에 관한 것인데, 이에 따르면 바람직한 직경인 0.5 내지 5.0 미크론에 해당하고 원하는 혈액의 pH에서 용이하게 용해되는 미소구를 쉽게 제조하였다.

[실시예 3a]

질소기류하에서 2중량부의 무수-글루탐산(ℓ)이 수용된 플라스크를, 그 내용물이 용융될때까지 약 175℃의 오일 배스내에서 가열하였다. 여기에 동물 단백질내에 발견되는 16가지 중성 및 염기성 아미노산의 무수 동물 혼합물 1중량부와 무수-아스파라긴산(ℓ) 2중량부를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 유리막대로 교반하고 질소 대기하에서 175℃로 3시간 동안 유지하였다. 냉각후, 검은 호박색 생성물을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 추출액은 24시간 동안 실온에서 증류수에 대하여 콜로이드막을 통해 투석하였는데 물은 4시간 마다 교환해 주었다. 투석튜브의 모든 내용물은 진공하에 65℃에서 건조하고 나머지 고체는 절구 및 분쇄기로 미분하였다.

[실시예 3b]

1㎖의 물당 실시예 3a의 분말 35㎎을 혼합하여 프로테노이드 수용액을 제조하고, 농축된 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 7.4로 조절하였으며 모든 불용물은 여과 제거하였다. 무고체의 프로테노이드 용액 1부를 새로이 제조된 pH 2.25아세트산 용액중의 동부피의 돼지 인슐린 25㎎/㎖ 에 급속히 유입시켰다. pH가 약 3.5인 상기 혼합물을 15분 동안 얼음 배스에서 교반한 뒤 여과하여 인슐린 함유 미소구를 여액으로부터 분리하고 폐기하였다. pH 3.5의 아세트산 수용액으로 2회 세척한 뒤 pH 3.5인 아세트산 수용액 10부피부에 재현탁하였다. 상기 현탁액의 일부를 현미경으로 관찰한 결과, 중탄산나트륨의 농축된 수용액을 첨가하여 현탁액의 pH를 7.4로 중화시켰을 때 빠르게 용해되며 직경이 대부분 0.5 내지 5.0미크론인 미소구가 고수율로 생성됨이 밝혀졌다.

다음의 실시예 4에서, 실시예 3b의 인슐린 함유 미소구는 "인슐린 충전 미소구"로 칭한다. 캡슐화 인슐린은 함유하지 않는 미소구는, 미소구 제조시 인슐린을 첨가하지 않고, 상기 미소구를 묽은 아세트산이 아닌 증류수중의 돼지 인슐린 용액 2.5㎎/㎖ 에 현탁하는 것을 제외하고는 실시예 3b의 방법을 반복하여 제조하였다. 미소구내에 인슐린이 함유되지 않은 현탁액은 "외부 인슐린을 갖는 미소구"로 칭한다. 2.5㎎/㎖ 의 돼지 인슐린만으로 구성된 용액은 "원료 인슐린"으로 칭한다.

[실시예 4]

체중이 각각 약 500g이고 혈당치가 정상인 12마리의 수컷 백색 랫트를 임으로 2군은 세마리씩, 제3군은 6마리군으로 나누었다. A군의 세마리 랫트에 가바즈로인슐린 충전 미소구를 투여하고 B군의 세마리에게는 외부 인슐린의 미소구를 유사하게 투여하였다. C군의 6마리에게는 원료 인슐린을 유사하게 투여하였다. 모든 투여량은 1㎎/500g(체중)이었으며 모든 동물은 투여 직전 및 그 뒤 일정한 간격으로 혈당치를 측정하였다. 각 군의 동물에서의 평균 혈당치는 표 2에 제시한다.

[표 2]

[랫트에 있어서 혈당치(㎎/dl)]

본 실험결과, 원료 인슐린 또는 외부 인슐린을 가진 미소구는 혈중 글루코즈 농도에 거의 영향을 주지 않음을 알 수 있다. 이와 대조적으로, 인슐린 충전된 미소구는 약 50%의 최대 감소 효과를 나타내며 장시간 영향을 미친다. 이로써, 산성 프로테노이드 미소구는 혈당 농도에 영향을 미치지 않으며 단지 위의 파괴적인 조건으로부터 캡슐화된 인슐린을 보호하여 캡슐화된 인슐린이 생리학적 활성형태로 혈류에 유입되도록 한다.

[실시예 5a]

체중이 약 300g인 랫트에게 각각 75㎎/체중(kg)의 양으로 스트렙토조토신을 정맥내 투여하여 진성 당뇨병을 유발시켰다. 10마리의 랫트는 여전히 높은 혈중 글루코즈 농도, 당뇨증과 번갈증을 보였으며, 따라서 본 실험을 위해 선택된 돼지의 인슐린을 계속 피하 주사하여야 했다.

[실시예 5b]

당뇨병 랫트 세마리에게 실시예 3b의 돼지 인슐린 함유 산성 프로테노이드 미속구의 수성 현탁액 약 1㎖을 섭생시켰다. 4번째의 당뇨병 랫트에게는 50㎖ 의 수돗물중의 3㎖의 현탁액을 물병에 넣어 제공함으로써 스스로 먹게 하였다. 모든 랫트는, 약제 투여전 12시간 동안 단식시켰다. 모든 대상에 대해, 미소 캡슐화된 인슐린을 경구투여하면 혈당 농도가 장시간 동안 상당히 감소되었다.

[실시예 5c]

나머지 6마리의 당뇨병 랫트는 임의로 2마리씩 3군으로 나누었다. 첫번째 군의 동물에게는 실시예 3b의 돼지 인슐린 함유 산성 프로테노이드 미소구의 현탁 수용액 1㎖를 섭생시켰다. 두번째와 세번째 군의 동물에게는 각각 0.25㎎(6.5 I.U.)과 0.125㎎(3.25 I.U.)의 돼지 인슐린을 피하주사하였다. 약제 투입 직전과 그후 일정한 간격으로 모든 동물의 혈당 농도를 측정하였다. 동물군을 1주일 간격으로 2회 교차시켜 모든 동물이 각각 인슐린 처리를 받도록 하였다. 각 처리시마다 기본 혈당 농도로부터의 평균 감소율을 표 3에 제시하였다.

[표 3]

[랫트에 있어서의 기본 혈당 농도로부터의 감소율(%)]

상기 결과에 의하면, 당뇨병 랫트에 있어서 인슐린이 충전된 미소구의 경구투여시 최대 효과는 0.125㎎의 인슐린을 피하 주사한 경우와 유사하며 효과의 지속성은 0.125㎎ 또는 0.25㎎ 피하 주사한 경우보다 상당히 길다.

[실시예 6]

실시예 3b의 돼지 인슐린 함유 산성 프로테노이드 미소구의 수성 현탁액 1㎖를 약 800g 체중의 3마리의 성숙된 기니아 피그 세마리 각각의 위에 섭생시켰다. 제제를 투여하기 직전과 투여후 일정한 간격을 두고 혈액 샘플을 채취하였다.

기니아 피그 #1의 혈액 샘플을 혈당 농도에 대하여 테스트했는데, 30분이내에는 160㎎/dl에서 42㎎/dl로, 1시간 30분 이내에는 25㎎/dl로 감소되었으며, 그 뒤 1시간 30분 동안은 그대로 유지되었는데, 이때 인슐린 쇼크 증후가 관찰되었으며 당을 경구투여함에 따라 동물들은 회복되었다.

기니아 #2와 #3의 혈액 샘플을, 캠브리지 메디칼 진단에서 시판하는 방사능 면역분석 키트를 사용하여 돼지의 인슐린에 대해 테스트하였다. 돼지와 기니아 피그인슐린을 구별하는데 본 발명을 통해, 기니아 피그 #2와 #3모두의 혈액중 돼지 인슐린 투여전 수치가 0임이 밝혀졌다. 기니아 피그 #2에서는 미소구의 경구투여후 1시간 30분 지점에 250㎍/㎖ 의 최고 농도에 도달했으며, 기니아 피그 #3은 4시간 이내에 240㎍/㎖의 최고 농도에 도달했다.

이들 실험을 통해, 경구 투여된 돼지 인슐린은 기니아 피그에서는 강력한 혈당 저하 효과를 지니며 실질적으로 혈류에 유입되고, 그러한 투여로 인하여 동물에 있어서 기니아 피그 인슐린의 생성이 거의 유발되지 않음을 알수 있다.

[실시예 7a]

인슐린이 충전된 미소구를 pH 3.5 가 아닌 pH 2. 25의 아세트산 수용액에 현탁시키는 것을 제외하고는 실시예 3b의 방법을 반복하였다. 본 현탁액이 내재된 밀봉 바이알을 23일간 실온에서 저장하였다.

[실시예 7b]

캡슐화되어 저장된 인슐린이 활성은, 8시간 단식시킨 성숙된 랫트의 위에 상기 현탁액을 섭생 투여한후 일정한 간격을 두고 혈당 농도를 측정하여 테스트하였으며, 그 결과는 표 4에 제시한다.

[표 4]

[혈당(㎎/dl)]

용액중의 인슐린은 대개 동결된 상태라도 수일내에 효능이 저하되는 것으로 추측할 수 있다. 랫트 #40과 42에서 나타난 장기적인 효능과 모든 랫트에서의 혈당 농도의 저하도로서, 산성 프로테노이드 미소구내에 인슐린 용액을 캡슐화하면 그 안정성이 향상되는 것을 알 수 있다.

[실시예 7c]

캡슐화된 인슐린의 숙성된 현탁액을 사람 혈청에 첨가하고, 표준 실험 혈구계 계측 기술을 사용하여 혼합직 후 그후 일정한 간격으로 미소구의 수를 측정하였다. 표 5는 시간과 함수관계로서 측정가능한 미소구의 수를 나타낸 것이다.

[표 5]

[사람 혈청에서의 미소구 용해도]

상기 결과를 통해, 실온에서 pH 2.25의 아세트산 수용액으로 23일간 처리한 인슐린-함유 산성 프로테노이드 미소구가 거의 중성인 인체 혈청에 여전히 급속히 용해됨을 알수 있다.

[실시예 8a]

250㎎/㎖ 의 헤파린을 함유한 수용액을 진한 아세트산을 첨가하여 pH 4.5로 조절하였다. 여기에 실시예 3a의 무수 분말 산성 프로테노이드 35㎎/㎖를 첨가하고 미소구가 형성될때까지 실온에 방치하였다. 이어서, 1부피부의 혼합물을 원심분리하고 상등액을 폐기하고, 헤파린 함유 미소구를 pH 4.5의 아세트산 수용액으로 세척하고 여과한 뒤 pH 4.5 아세트산 수용액에 재현탁하고 현탁액을 1부피부 이하로 하였다. 현미경 측정을 통해, 미소구의 직경이 대부분 약 0.1 내지 약 5미크론이며, 대부분은 1내지 2미크론임이 밝혀졌다.

[실시예 8b]

체중이 각각 약 600g인 7마리의 백색 수컷 랫트를 실험 12시간 전부터 단식시켰다. 랫트 #1은 처리하지 않고, 랫트 #2에는 1㎖의 증류수 중의 250㎎의 헤파린을 정맥 주사하였다. #3-7의 랫트에는 각각 실시예 8a의 헤파린 함유 미소구 1㎖를 섭생법으로 위에 직접 투여하였다. 활성 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 테스트로서 헤파린의 효능을 측정하였다. 이 테스트에서는 꼬리 정맥으로부터 채취한 샘플이 피브린 덩어리를 형성하는데 필요한 시간을 측정하였다. 약제 투여후 다양한 시간에서의 랫트의 결과는 표 6에 제시하였다.

[표 6]

[APTT 시험에서의 응고시간(초)]

헤파린 함유 미소구를 투여한 모든 동물에서는, 헤파린을 정맥내 투여했을 때와 유사한 정도로 응고시간이 연장되었다. 상기 결과를 보면, 헤파린을 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화하여 경구 투여하면 생리학적 활성 형태로 혈류에 전달된다는 것이 맹백하다. 체중당 용량을 더 증가시켜 비보호된 헤파린을 실험실 동물과 사람에게 경구투여 해도 응고시간은 더 이상 연장되지 않음을 주지해야 한다.

[실시예 9a]

50㎎/㎖의 피조스티그민을 함유하는 피조스티그민 수용액에 농축 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조절하였다. 이 용액 1부피에 대하여 실시예 3a의 부수분말 산성 피조스티그민 100㎎/㎖를 첨가한 뒤 미소구가 형성될때까지 실온에서 정치시켰다. 이어서, 이것을 여과하고 pH 5의 아세트산 수용액으로 3회 세척한 후 분리된 미소구를 1부피의 pH 5의 아세트산 중에 재현탁시켰다. 현미경 측정 결과, 현탁된 미소구의 지름은 주로 0.5-5.0미크론이었다.

[실시예 9b]

약 360g의 정상적인 2마리 랫트에게 피조스티그민 함유 미소구 현탁액 3㎖를 섭생투여하였다. 투여후 30분내에 두마리를 모두 죽었으며, 각각 비대해진 간과 복막허혈 증세를 보였다. 랫트에 있어서 미소 캡슐화된 피조스티그민의 경구 처사량은 비보호된 피조스티그민의 LD₅₀경구 투여량의 1%미만인 것으로 계산된다.

보호적 산성 프로테노이드 미소구내에 수용된 상태로 경구 투여되었을 때 생리학적 활성 형태로 혈류에 방출되는 것으로 상기 실시예에서 밝혀진 특이적 약리학적 제제이외에도, 이러한 미소구 전달 시스템은 위에서 불안정한 다양한 다른제제, 예를 들면 니트로글리세린, 살크 폴리오 백신, 루벨라 백신 및 B형 간염백신에 대해서도 이와 유사한 효과를 보인다. 그러나, 다른 많은 생리학적 제제는 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화되는 동안에 접하게 되는 약산성 조건하에서도 유해한 영향을 받을 수 있다.

다음의 실험은, 위장관의 파괴적 조건으로부터 도파민 유도체와 같은 산성에 극히 민감한 약리학적 제제를 캡슐화하여 보호하는 미소구를 형성할 뿐만 아니라, 상기 제제를 순한 시스템에 전달시켜 뇌혈류 장벽을 통과하여 뇌에 도파민을 방출하는 염기성 프로테노이드의 성질을 입증하는 것이다. 이 실험에 사용된 도파민 듀도에는, 파마텍, 인코오포레이티드에서 개발된 환원된 디히드로피리딘/피리디늄염류의 산화환원 담체와 결합된 아실화된 도파민의 유일한 조성물인 PR-21이고, 이것은 미합중국 특허 제4,479,932호에 기재되어 있다. 비 보호된 PR-21 조성물은 위장관 전체에서 불안정하며 산성조건에 특히 민감하다. 도파민의 디아실화 4차 전구체를 랫트에 정맥내 투여했을 때 보더와 파록의 [Journal of Medical Chemistry 26, 528(1983)]의 방법으로 측정하면 균일화된 랫트의 뇌에서 다량이 측정된다.

[실시예 10a]

2중량부의 아르기닌, 2중량부의 리신과 동물 단백질에서 발견되는 16가지의 중성 및 산성 아미노산의 등몰 혼합물 1중량부로 구성된 질소세정 혼합물을 교반하고 3시간 동안 180℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 pH 2.25의 아세트산 수용액으로 추출하고 다량의 증류수에 대하여 콜로이드 막을 통해 실온에서 48시간 투석하였는데, 물은 6시간마다 교환해 주었다. 투석 튜브내의 내용물은 진공 상태에서 65℃로 가열하므로써 염기성 프로테노이드 무수 분말을 수득하였다. 강 알칼리 액체에 상기 프로테노이드 분말을 현탁시켰을 때, 이 액체에 안정한 중공의 미소구가 자발적으로 형성되는데, 이들은 중성 주변 pH의 혈액에서는 용해된다.

[실시예 10b]

PR-21(360㎎/㎖)의 에탄올 용액 1부피부를 동부피의 증류수로 희석하고 포화된 일염기 인산칼륨 완충 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 조절하였다. 180㎎/㎖의 PR-21을 함유하는 완충액의 일부를 따로 분리하고, 이것의 투여 형태를 이하에서는 "비보호된 PR-21"로 칭하였다.

나머지 완충액은 실시예 10a의 염기성 프로테노이드 무수분말 25㎎/㎖와 혼합한 후 미소구가 형성될때까지 빙조내에서 냉각시켰다. 상기 미소구의 직경이 주로 0.1 내지 5미크론인 생성된 현탁액의 투여 형태는 이하에서 "미소 캡슐화 PR-21"로서 규정하였다.

[실시예 10c]

중량이 약 500g인 두 마리 랫트(랫트 DA-1과 DA-2)를 마취시키고 공장을 적출한 뒤 괄약근을 묶어 위로 역류되는 것을 방지하였다. 이어서 각 랫트의 공장에 2㎖ 의 미소캡슐화된 PR-21을 투여하였다. 2마리의 유사한 대조군 랫트(랫트 DA-5와 DA-6)를 유사하게 준비하고 2㎖의 비보호된 PR-21을 공장에 주입하였다. 마지막으로 2마리의 대조군 랫트(랫트 DA-3과 DA-4)에게 2㎖의 비보호된 PR-21을 정맥내 투여하였다. 표 7은 6마리의 개체의 균질화된 뇌에서 검출되는 도파민의 디아실화 4차 전구체의 양을 나타낸 것이다.

[표 7]

[랫트 뇌중의 도파민 4차 전구체]

상기 결과에서는, 도파민 유도체를 캡슐화하여 장내의 알칼리 조건과 소화 효소로부터 보호하는 염기성 프로테노이드 미소구의 효능과 그와 같은 미소구가 장벽을 통해 거의 중성인 혈류로 유입되어 그곳에서 캡슐화된 도파민 유도체가 방출된다는 사실이 입증되었다. 그러한 캡슐화된 약리학적 제제의 성공적인 경구 전달을 위하여, 산에 민감한 염기성 프로테노이드 미소구는 보호된 상태로 입과 위를 통과해야 한다. 이러한 문제점은 장에 도달할 때까지 용해되지 않는 종래의 장용(enteric)코팅을 사용하면 해결된다.

[실시예 11]

2몰부의 무수 글루탐산, 2몰부의 리신 및 1몰부의 천연 아미노산(알라민, 글리신, 류신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신 및 발린)의 동몰량 혼합물의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 170℃로 가열하였다. 냉각된 반응 생성물을 pH가 2.25의 아세트산 수용액으로 추출하고 추출물은 증류수에 대해 콜로이드막을 통해 24시간 동안 투석하였는데 물은 4시간 마다 교환하였다. 투석 튜브의 내용물은 진공하에 65℃에서 증발 건조시키고 잔류고체는 미분하였다. pH 7.4의 약리학적 제제의 수용액 또는 현탄액을 첨가했을 때 중성의 프로테노이드 분말은 상기 용액 또는 현탁액을 캡슐화 하는 중공의 미소구를 자발적으로 다량 형성하였다.

이들 미소구는 사람의 혈청에서는 안정하지만 pH 2.5의 산용액에서는 빠르게 분해되어 그들의 내용물을 방출시킨다. 이들 천연 프로테노이드 미소구는 마크로 파지내에 유입될 때 접하게 되는 것과 같은 저 pH 환경에 노출되면 탈안정화 되므로, 많은 비목적 체내 조직과 세포 뿐만이라 목적하는 마크로 파지에 비보호된 형태로 빠르게 흡착되는 아지도티미딘과 같은 약리학적 제제의 정맥내 투여에 알맞다.

당업자는 특허청구의 범위에 명시된 본 발명의 범위에서 이탈되지 않는 한 상기 기술된 발명의 구체적 실시 태양을 다양하게 조절 및 변경할 수 있다.

Claims

직경이 주로 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 선형 열축합 중합체로부터 형성된 프로테노이드(proteinoid) 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미소구가 적어도 위장관 부위에서는 안정하고 혈류에서는 불안정하며, 직경이 주로 약 10 미크론 이하임에 따라 위장관 점막을 쉽게 침투하여 상기 활성제를 생리학적 활성형태로 혈류내에 방출시키는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체가 산성이고, 상기 미소구는 입안의 산 및 효소에 안정한 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체가 염기성이고, 상기 미소구는 약 염기성의 소하관 하부에서 안정한 조성물.
제4항에 있어서, 상기 약리학적 제제가 도파민 산화환원 부형제 시스템인 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체가 산성이고, 산성 미소구는 위내의 산 및 효소에 안정한 조성물.
제6항에 있어서, 상기 약리학적 제제가 인슐린인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 약리학적 제제가 헤파린인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 약리학적 제제가 피조스티그민인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중합체가 중성이고, 상기 미소구는 혈류에서 안정하여 이보다 낮은 pH에서 불안정한 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미소구의 직경이 주로 약 0.5미크론 내지 약 0.5미크론인 조성물.
약리학적 활성제와 약학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물이 선택된 범위밖의 pH를 가지는 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고 상기 혼합물에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 선형 열축합 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제제를 함유한 직경이 주로 약 10미크론 이하인 활성제제-함유 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에 목적 방출을 시키기 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소 캡슐화하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 약학적 허용액이 물인 방법.
제12항에 있어서, 상기 중합체를 상기 선택된 범위내의 pH를 가진 물과 혼합한후 불용성 물질로부터 상기 생성된 중합체 수용액을 분리하므로써 상기 중합체를 예비 정제하는 단계를 포함하는 방법.
인슐린을 물과 혼합하는 단계; 약 2부의 글루탐산, 약 2부의 아스파라긴산 및 약 1부의 중성 또는 염기성 알파-아미노산으로부터 열축합 중합체를 제조하는 단계; 및 상기 중합체를 상기 단계 a)의 홉합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인슐린을 약리학적 활성형태로 혈류에 전달하기 위한 경구투여성 조성물을 제조하는 방법.
아미노산 혼합물의 선형 열축합 중합체로부터 형성된 직경이 주로 약 10미크론 이하인 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 약학적 활성제를 사람을 제외한 동물에게 투여하므로써 상기 동물에게 약리락 확성제를 목적 방출시키는 방법으로서, 상기 미소구는 상기 동물내로 투입되는 지점으로부터 목적 방출 영역까지 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하며 상기 목적 방출영역에서는 불안정한 방법.
제16항에 있어서, 상기 미소구의 직경이 주로 약 0.5 미크론 내지 약 5.0 미크론인 방법.
제16항에 있어서, 상기 미소구가 혈류내에 목적 방출되도록 장내 투여되고, 이들이 투입되는 위장관 부위에서 안정하고 혈류에서는 불안정한 방법.
제18항에 있어서, 상기 캡슐화된 활성제가 혀밑을 통해 혈류로 투입되고, 상기 미소구는 약 4내지 약 6.8의 pH에서는 안정하고, 약 7.35 내지 약 7.45 pH 에서는 불안정한 방법.
제18항에 있어서, 상기 캡슐화된 활성제가 약 염기성 위장관 하부로부터 혈류로 투입되고, 상기 미소구는 약 pH 8에서는 안정하고 약 7.35 내지 약 7.45의 pH에서는 불안정할 정도로 충분히 염기성인 방법.
제18항에 있어서, 상기 캡슐화된 활성제가 위를 통해 혈류로 투입되고, 상기 미소구는 약 2내지 약 6의 pH에서는 안정하고 약 7.35 내지 약 7.45의 pH에서는 불안정할 정도로 충분히 산성인 방법.
제16항에 있어서, 상기 미소구가 정맥내 투여되고, 약 7.35 내지 약7.45의 pH에서는 안정하고 이보다 낮은 pH에서는 불안정한 방법.
아미노산 혼합물의 선형 열축합 중합체로 형성된 산성 프로테노이드내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하므로써 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법으로서, 상기 미소구는 직경이 주로 약0.5 내지 약 5.0미크론이고, 약 pH 6 이하에서는 안정하고 약 7.35 내지 약 7.45의 pH에서 불안정한 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 열축합 중합체로 형성된 프로티노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고, 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 열 축합 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 열 축합 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 약리학적 활성제를 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 목적하는 방출영역까지 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물의 목적 영역에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 열축합 중합체로 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 약 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고, 약 pH 7.35 내지 pH 7.45에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨 증상을 치료하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 축합 중합체로 형성된 프로티노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 축합 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10 미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
아미노산 혼합물의 축합 중합체로 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물의 투여지점으로부터 방출목적 영역으로 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 방출영역에서는 불안정한, 동물에 약리학적 활성제를 목적 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 축합 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 약 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고, 약 pH 7.35 내지 pH 7.45에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 축합 중합체로 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 축합 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 거의 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 약리학적 활성제를 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 방출목적 영역으로 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물의 목적 영역에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고 약 pH 7.35 내지 pH 7.45 에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.
직경이 거의 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 약리학적 활성제를 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 목적으로 방출영역까지 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물이 목적 영역에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 약 5.0 미크론이고, 약pH 6이하에서는 안정하고, 약 pH 7.35 내지 pH 7.45에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론이하 아미노산 혼합물의 배향 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 배향 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
아미노산 혼합물의 배향 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물의 투여지점으로부터 방출목적 영역으로 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물의 목적 영역에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 배향 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고 약 pH 7.35 내지 pH 7.45에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 배향 축합 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고, 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 배향된 축합 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 거의 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 배향된 축합 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 방출목적 영역으로 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 배향된 축합 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 약 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고 약 pH 7.35 내지 pH 7.45 에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.
직경이 거의 약 10미크론 이하이고 아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고, 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 거의 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 방출목적 영역으로 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
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직경이 거의 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로서부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 약리학적 활성제를 포함하는 조성물.
약리학적 활성제와 약리학적 허용액의 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물의 pH가 상기 선택된 범위밖인 단계; 및 상기 선택된 pH 범위내에서 가용성이고, 상기 혼합물중에서는 불용성인 아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로 형성된 프로테노이드와 상기 혼합물을 접촉시키므로써 활성제를 함유하는 직경이 주로 약 10미크론 이하인 미소구를 형성하는 단계를 포함하는, 선택된 pH 범위내에서의 목적 방출을 위해 미소구내에 약리학적 활성제를 미소캡슐화하는 방법.
직경이 주로 약 10미크론 이하인 아미노산 혼합물의 랜덤 축합 중합체로부터 형성된 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 약리학적 활성제를 사람을 제외한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 상기 동물내의 투여지점으로부터 목적하는 방출영역까지 이동하는 동안 접하게 되는 조건에서 안정하고 상기 방출영역에서는 불안정한, 상기 동물의 목적 영역에 약리학적 활성제를 방출시키는 방법.
아미노산 혼합물의 랜덤 중합체로부터 형성된 산성 프로테노이드 미소구내에 캡슐화된 유효량의 인슐린을 사람을 제외한 동물에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미소구는 직경이 거의 약 0.5 내지 약 5.0 미크론이고, 약 pH 6이하에서는 안정하고 약 pH 7.35 내지 pH 7.45에서는 불안정한, 상기 동물의 당뇨증상을 치료하는 방법.