KR950007208B1 - Gaba-b 선택적 효능제의 진해제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
GABA-B 선택적 효능제의 진해제로서의 용도
[도면의 간단한 설명]
제1a도는 다음에서 기술되는 시트르산/기니아 피그 프로토콜에서 기침수에 미치는 증가된 용량의 바클로펜의 억제효과를 나타낸는 막대 그래프이다.
제1b도는 다음에서 기술되는 캅사이신 /기니아 피그 프로토콜에서 기침수에 미치는 증가된 용량의 바클로펜의 억제효과를 나타낸는 막대 그래프이다.
제1c도는 다음에서 기술되는 시트르산/기니아 피그 프로토콜에서 기침수에 미치는 대조물, 바클로펜, 3-아미노 프로필 포스폰산(3-APPA) 및 3-APPA로 예비 처리한 후이 바클로펜의 효과를 나타내는 막대그래프이다.
제1d도는 다음에서 기술되는 캅사이신 /기니아 피그 프로토콜에서 기침수에 미치는 대조물, 바클로펜, 3-APPA 및 3-APPA로 예비 처리한 후의 바클로펜의 효과를 나타낸는 막대 그래프이다.
제2a도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 기계적으로 유도된 기침에 있어서 대조물로 처리하여 조정된 복직근(호기근) 활동(상부기록)과 조정된 횡경막(흡식근) 활동(하부기록)에 대한 효과를 나타내는 근전도 기록이다.
제2b도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 전기적으로 유도된 기침에 있어서 대조물로 처리하여 조정된 복직근(호기근) 활동(상부기록)과 조정된 횡경막(흡식근) 활동(하부기록)에 대한 효과를 나타내는 근전도 기록이다.
제2c도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 기계적으로 유도된 기침에 있어서 바클로펜으로 처리하여 조정된 복직근(호기근) 활동(상부기록)과 조정된 횡경막(흡식근) 활동(하부기록)에 대한 효과를 나타내는 근전도 기록이다.
제2d도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 전기적으로 유도된 기침에 있어서 바클로펜으로 처리하여 조정된 복직근(호기근) 활동(상부기록)과 조정된 횡경막(흡식근) 활동(하부기록)에 대한 효과를 나타내는 근전도 기록이다.
제3a도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 전기적으로 유도된 기침에 있어서 기침수에 대한 누적용량의 바클로펜의 억제효과를 나타내는 막대그래프이다.
제3b도는 다음에서 기술되는 고양이 프로토콜에서 전기적으로 유도된 기침에 있어서 기침수에 대한 누적용량의 바클로펜의 억제효과를 나타내는 막대그래프이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 포유 동물에서 기침을 치교하기 위한 GABA-B 선택적 효능제의 용도에 관한 것이다.
감마 아미노 부트리산(GABA)은 중추신경계(CNS) 및 말초신경 시스템에 편재하는 억제성 신경 전달물질이다[참조 : F.E Bloom. Neurohumoral Transmission and the central nervous system. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed.(A.G. Gilman, L.S. Godman, T.W. Rall and F. Murad, eds), MacMillan Publishing, N, Y., 1985, p 250). 증거는 GABA가 뇌에서 국부적 뉴우런 사이의 억제 작용을 중재하며 또한 척수내에서 전시냅스성 억제효과를 중재한다는 것을 강력히 암시한다.
GABA는 적어도 2개의 상이한 종류의 수용체에 결합되어 있는 것으로 보인다. 이들중에서, GABA-A 수용체는 특징이 잘 파악되어 있으며 클로라이드 채널과 커플링되어 있다[참조 : J. Bormamn. Electro-physiology of GABA-A and GABA-B receptor subtypes. Trends Neurosci.,112-116, 1988].
이들 GABA-A 수용체에 대해 벤조디아제핀이 결합하고 GABA의 작용을 촉진시켜 진경 및 불안해소 효과를 나타낸다[참조: E. Costa. Polytypic signalling at GABAergic synapses. Life Sci.,1407-1417, 1988]. 이들 수용체는 비쿠쿨린과 같은 경련제를 사용하여 선택적으로 차단시킬 수 있다. 이와는 대조적으로, GABA-B수용체는 잘 알려져 있지 않으나, 바클로펜은 이들 비쿠쿨린-불감 수용체에 특이적인 효증제이다[참조 : N. Bowery, GABA-B receptors and their significance in mammalian pharmacology. TIPS Reviews,401-407, 1989, and N.G. Bowery, A. Doble, D.R. Hill. A.L. Hudson, J.S. Shaw, M.J. Turnball and R. Warrington. Bicuculline-insensitive GABA receptor on peripheral autonomic nerve terminals. Eur. J. Pharmac.,53-70, 1981].이제 GABA-B 수용체는 칼슘 채널 또는 칼륨 채널과 채플링되어 있는 것으로 보인다[참조 : J. Bormamn. Electrophysiology of GABA-A and GABA-B receptor subtypes. Trends Neurosci.,112-116, 1988].
GABA-선택제는 GABA 수용체의 선택적 활성화 또는 비선택적 활성화와 관련된 부작용을 유도시키지 않을 수 있다. 예를들어, 벤조디아제핀은 GABA-A 수용체에서 반응을 촉진하여, 운종 실조, 착란증, 몽롱함(Light-headedness) 및 기타 역 정신운동 및 심리학적 효과의 다루기 힘든 부작용을 유발시킨다 [참조 : S.C. Harvey, Hypnotics and sedatives. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed. (A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall and F. Murad, eds), MacMillan Publishing, N.Y., 1985, pp.349-350].
최근에 노살로바(Nosa'lova')등은 GABA 수용체서 비선택적 효능제인 가발린올레아미드에 대한 진해효과를 기술하고 있다 [참조 : G. Nosa'lova', D. Varonos, Z. Papadopoulou'-Daipotis, P. Visnovsky and A. Strapkova', GABAergic mechansims in the central control of cough. Acta Physiologica Hungarica,189-194, 1987.]. 이들은 카발린올레아미드의 진해 및 호흡 억제 효과를 GABA-A 수용체에서의 작용에 관련시키는데, 이는 선택적 GABA-A 효능제인 무시몰(muscimol)에 관하여 유사한 효과가 알려져 있기 때문이다.
[발명의 요지]
본 발명자들은 예상외로 바크롤펜과 같은 GABA-B 선택적 효능제가 진해제로서 놀라운 활성을 간는다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명자들은 GABA-A 선택적 효능제의 진해 유효량을 포유동물에 투여하여 상기 기술한 바와같이 GABA-A 효능작용에 의해 야기되는 가능한 부작용을 피하면서 포유동물에서 기침을 치료하는 방법을 밝혀냈다. GABA-A 선택적 효능제는 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.3mg/kg 내지 약 25mg/kg 의 용량으로 투여한다. GABA-B 선택적 효능제는 바클로펜이 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 어떠한 GABA-B 선택적 효능제로 사용할 수 있다. 적합한 GABA-B 선택적 효능제의 에는 바클로펜, 3-(아미노프로필)메틸 포스핀산 및 이의 염 및 3-아미노프로필 포스핀산이다. 3-아미노프로필 포스핀산에 대하여는 문헌[참조 : J.M. Hills, et al., 3-Aminoproylphosphinic acid, apotent, selective GABA-B receptor agonist in the guinea pig ileum and rat anococcygeus muscle., Br. J. Pharmac.,1292-1296, 1989.]을 참조한다. 바클로펜의 (±)형태는 본 시험에서 코데인보다 상당히 우수한(약 14 내지 40배의)기침 억제 활성을 나타낸다.
바클로펜은 하기의 구조식을 갖는다 :
[화학식 1]
(-)형태의 바클로펜이 바람직한데, 이는 다른 사람들의 연구에 의해 이 형태가 GABA-A 수용체에 대해 더 선택적인 것으로 입증되었기 때문이다.
3-(아미노프로필)메틸 포스핀산은 하기의 구조식을 갖는다 :
[화학식 2]
3-(아미노프로필)메틸 포스핀산은 본 명세서에서 참고로 인용된 1988년 5월 12일에 출원된 유럽 특허원 제0319 482호에 보다 상세히 기술되어 있다.
바람직한 GABA-A 효능제는 비쿠쿨린에 무감각한 GABA 수용체에 결합하고(비쿠쿨린은 공지된 GABA-A 선택적 길항제이다), 문헌[참조: Hughes et al., Br. J. Pharmac.,371-381, 1975, and Hill et al., Nature,149-152, 1981, 래트 수송관에서의 바클로펜 및 기타 화합물에 대한 결과가 표 1에 기술되어 있다]에 기술된 바와 같은 마우스 수송관 분석에서 연축 반응의 억제시 GABA-B 효능작용을 나타내는 효능제이다. 따라서, 비쿠쿨린의 수용체 결합에 의해 차단되지 않는 GABA 효능제는 GABA-B 선택적 효능제이다.
바람직하게는, GABA-B 선택적 효능제는 상기 기술된휴즈(Hughes)등에 의한 마우스 수송관 분석에서 IC50이 약 100μM 미만, 보다 바람직하게는 약 50μM 미만 및 가장 바람직하게는 약 10μM 미만이다. (±)바클라펜은 힐(Hill)등에 의해 기술된 래드 수송관 분석에서 IC50이 약 3μM이다 바람직하게는, 본 발명에서 사용된 선택적 GABA-B 효능제는 문헌[참조 : Bowery et., Br. J. Pharmac., 78, 191-206, 1983. pages 192-193]에 기술된 래트 뇌막 결합 분석에서 GABA-A 대 GABA-B 결합비(IC50GABA-A 결합/IC50GABA-B 결합)가 약 50이상, 더욱 바람직하게는 약 100이상, 가장 바람직하게는 약 250이상을 나타낸다. (-)바클로펜 및 (±)바클로펜은 이러한 분석에서 IC50GABA-A1 IC50GABA-B 결합비가 각각 2300 및 550을 초과한다.[참조 : Bowery등의 논문 page 199 표 2참조].
기침을 치료하기 위해서 바클로펜과 같은 GABA-B 선택적 효능제를 경구, 비경구 또는 국소적으로 사용하는 경우, 약 0.1 내지 약 100mg/체중 kg/day, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 25mg/체중 kg/day의 양으로 투여할 수 있다. 전형적인 권장 용량 섭생법은 기침을 경감시키기 위해서 5 내지 5000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg을 하루에 2 내지 4회 용량으로 나누어 경구 투여한다.
특정 상태에 대한 GABA-B 선택적 효능제의 적합한 용량의 결저은 당해 분야의 기술 범위내에 있다.
일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 소량으로 시작한다. 그후, 용량을 주변 상황하에서 최적 효과가 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의상, 전체 일일 용량을, 필요한 경우, 하루동안 소량씩 나누어 투여할수 있다.GABA-B 선택적 효능제의 투여량 및 횟수는 치료할 증상의 중증도 뿐만 아니라 환자의 나이, 상태 및 체격과 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라서 조절한다.
용량은 정막내, 경구 흡입, 비경구, 경구, 피하, 근육내, 경피 또는 다른 허용되는 방법으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다수의 토상적인 용량 형태로 투여할수 있다. 고형 용량 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 현탁제, 액제, 카세이 또는 좌제이다. 비경구 제제는 멸균 액제 또는 현탁제를 포함한다. 흡입투여는 경구 분무 또는 통기법에 의해 투여할 수 있다. 또한 통상적인 저장기 또는 매트릭스 패취 타입 등의 경피 고안물을 사용할 수 있다.
상기 용량 형태로 고려되는 제제 및 약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 통상적인 기술을 이용하여 제조할수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 담체, 결합제, 향미제, 완충제, 증점제, 착색제, 분산제, 현탁제, 향료, 방부제, 윤활제등을 포함한다.
본 발명의 방법은 하기의 프로토콜에 의해 입증될수 있으며, 여기서 바클로펜은 (±)형태의 화합물이다.
[기침 모델]
1. 기니아 피그의 기침에 대한 실험
마취시키지 않은 수컷 던킨 하틀리(Dunkin Hartley)기니아 피그(250-600g)를 투명한 플렉시글라스 챔버안에 놓고 캅사이신(300μM), 시트르산(0.55M) 또는 이들의 비히클의 에어로졸에 4L/min의 기류로 하여 노출시킨다. 시트르산은 0.9% 식염 비히클에 용해시키고 캅사이신은 10% 에탄올, 90% 식염수 비히클에 용해시킨다. 매분 에어로졸화는 용액의 용적은 약 0.4ml이다. 동물들을 우선 비히클 에어로졸에 4분동안 노출시킨 다음 시트르산 또는 캅사이산 에어로졸에 추가로 4분 동안 노출시킨다. 기침은 쳄버내에 위치하고 음성 모니터 및 도표 기록기에 연결된 마이크로폰으로 검출한다.
기침은 나중에 계수하여 기침 횟수를 측정하는 도표지 상에서 편향을 나타낸다. 시험 화합물을 시트르산 또는 캅사이신에 노출시키기 전에 피하 투여한다. 바클로펜만을 포함하는 연구에 있어서, 바클로펜 또는 비히클을 시트르산 또는 캅사이신에 노출시키기 60분 전에 주사한다. 약제 배합물을 연구하기 위해서, 3-APPA를 바클로펜과 같은 진해제에 노출시키기 45분 전에 가한 다음, 시트르산 또는 캅사이신을 가한지 15분 후에 바클로펜을 가한다. 모든 통계치는 대조치와 비교하여 나타내었다(비중복 t-시험). 그 결과를 제1a도, 제1b도, 제1c도 및 제1d도에 나타내며 하기에 논의할 것이다.
바클로펜만의 용량 증가에 대한 시트르산 모델과 캅사이신 모델에서의 반응을 각각 제1a도 및 제1d도에 나타낸다. 대조물, 바클로펜 단독(10mg/kg, 피하), 3-APPA(10mg/kg,피하) 단독 및 3-APPA로 예비 처리한 바클로펜에 대한 스트르산 모델 및 캅사이신 모델의 반응을 각각 제1c도 및 제1d도에 나타낸다.
제1a도 및 제1b도의 데이터는 바클로펜으로 처리한지 1시간 후에 취한 수치를 나타낸다. 제1c도 및 제1d도에서, 3-APPA 또는 비히클을 투여한지 45분 후에 데이타를 수집한다. 바클로펜 또는 비히클은 3-APPA를 투여한지 15분 후에 투여한다.
2. 고양이의 기침에 대한 실험
고양이(2.2-3.5kg)를 나트륨 펜토바르비탈(35mg/kg, 복강내)로 마취시키다. 필요한 경우, 보충 마취제(5mg/kg, 정맥내)를 투여한다. 캐뉼러를, 약제를 투여하고 동맥 혈압을 측정하기 위해서 각가 대퇴골 정맥 및 동맥에 배치시킨다. 기관누공형성술을 시행한다. 호흡근 활동의 근전도(EMG)를 바스마지안(Basmajian) 및 스테코(Stecko)(1962)의 기술에 의해서 횡경막 및 복직근에 위치하는 2극성은 와이어 전극에 의해 기록한다. EM를 확대(1000 내지 2000X)시키고, 여과(500Hz 내지 10KHZ)시켜, 역전류 검출관상에서 모니터하고 "누수" RC회로로 집적시킨다(100ms로 일정하게). 이들 시그날은 도표 기록기 상에서 혈압과 함께 표시한다.
흉곽내 기관을 탄성 캐뉼러(탐침)로 탐침하고 상위 후두 신경(SLN)의 중심 절개 말단을 전기 자극(2.2-10V, 1ms, 10Hz, 10s 동안)시켜 기침을 유도시킨다. 이들 자극은 단지 기침, 무호흡, 지속성 흡식 또는 호흡 증대(한숨)을 유발시킨다.
기침은 흡식근 및 호기근에서 활동의 조정된 촉발(burst)에 의해 일어난다. 본 발명자들은 기침을 횡경막(흡식근)내에서 대조군 수준보다 50%를 초과하는 활동의 촉발 직후 또는 동시의 복직근(호기근)에서 활동의 촉발로서 정의하였다. 이들 기준은 무호흡 또는 지속성 흡식(흡식 또는 호기 버스트가 아님) 및 호흡 증대(호기근 활동이 아님)은 무시한다. 시험 화합물을 기계적으로(프로브) 및 전기적으로(SLN) 유도된 기침에 대한 이들 효과를 측정하기 위해서 정맥내 투여한다. 바클로펜만을 포함하는 연구에 있어서, 바클로펜 또는 비히클의 누적 용량을 기침 반응을 유발시키기 5분 전에 주사한다. 약제 배합물을 연구하기 위해서, 3-APPA(3mg/kg, 정맥내)를 기침 유도 5분 전에 주사한다. 바클로펜(0.7/kg, 정맥내)을 3~APPA에 대한 데이터를 수집한 직후에 투여하고 5분후애 기침을 유발한다. 모든 통계치는 대조치(중복 t-시험)와 비교하여 나타내었다. 그 결과를 제2a도, 제2b도, 제2c도, 제2d도, 제3a도 및 제3b도에 나타내며 하기에서 논의한다.
대표적인 실험을 제2a도 내지 제2d도에 나타낸다.
제2a도 내지 제2d도 중의 상부기록은 조정된 복직근(호기근)활동을 나타낸다. 제2a도 내지 제2d도중의 하부기록은 조정되 횡경막(흡식근)활동을 나타낸다. 제2a도 및 제2b도는 각각 기계적 자극 및 전기적 자극에 대한 대조군 기침 반응을 나타낸다. 제2c도 및 제2d도는 바클로펜 0.7mg/kg을 정맥내 투여한지 5분후의 기계적 자극 및 전기적 자극에 대한 반응을 나타낸다.
제3a도 및 제3b도에서는 모든 동물로부터의 데이터를 나타낸다. 데이터는 바클로펜을 정맥내 주사한지 5분 후에 수집한다.
[결과]
1. 기니아 피그의 시트르산 유도된 기침과 캅사이신 유도된 기침
기나아 피그를 0.55M 농도의 시트르산에 노출시킨다. 이 시트르산의 용량은 노출당 10 내지 13번의 기침을 유발시킨다. 사용된 캅사이신의 용량은 0.3mM이며, 이 용량은 노출당 7 내지 9번의 기침을 발생시킨다. 이러한 용량은 일정한 반응을 유발시키며 동물이 잘 견딘다. 보다 많은 용량(시트르산에 대하여 2M 및 캅사이신에 대하여 3mM 이하)은 동물에게 괴로움을 준다. 보다 적은 용량(시트르산에 대하여 0.2M 및 캅사이신에 대하여 0.03mM)은 일정하지 않은 기침 반응을 유발시킨다.
GABA-A 효능제 바클로펜은 양쪽 모델에서(재1A도, 제1B도) 기침 횟수를 용량에 의존하여 감소시킨다. 코데인은 시트르산(ED50=30mg/kg) 및 캅사이신(ED50=10mg/kg)기침 모델 모두에서 기침 횟수를 감소시켰다. 바클로펜은 시트르산 모델에서는 코데인 보다 약 40배 이상 효능이 있으며 캅사이신 모델에서 코데인보다 14배 이상 효능이 있다(바클로펜에 대한 ED50은 양 모델에 대하여 약 0.7mg/kg). 바클로펜의 이러한 효과는 GABA-B 길항제 3-아미모프로필 포스폰산(3-APPA, 제1c도, 제1d도)에 의한 예비처리에 의해 감소된다. 3-APPA는 공지된 GABA-B 길항제이다 [참조 : Kerr, D. I. B., J. Ong., G.A.R. Johnston, and R.H. Prager, GABA-B-receptor-mediated actions of baclofen in rat isolated neocortical slice preparations : antagonism by phosphono-analogues of GABA. Brain Res. 480: 312-316, 1989].
2. 고양이의 기계적으로 유도된 기침과 전기적으로 유도된 기침
기계적으로 유도된 기침은 실험하는 동안(통상적으로 2내지 3시간)시도 당 5 내지 7번의 기침이 재현적으로 발생되었다. 흉곽내 기관을 탐지하여 유도한 기침동안 조정된 횡경막 및 복직근 활동의 변화예를 제2a도에 나타낸다. 기침 에피소드는 기준선 배출에 비하여 이들 근육의 활성에 있어 매우 큰 촉발로 이루어진다.
상위 후두 신경의 전기적 자극에 의해 유발된 기침은 기계적 자극에 의해 유발된 기침과 유사하다(제2b도).그러나 에피소드 당 유발된 기침수는 그만큼 많지않다(시도 당 3 내지 5번 기침).
또한, 제 2도는 기계적으로 유도된 기침과 전기적으로 유도된 기침에 미치는 바클로펜의 효과를 나타낸다. 기계적 자극에 대해 1번 시도된 기침 반응에 대한 바클로펜의 효과(제2a도 대조물, 제2c도 바클로펜 후)와 전기적 자극에 대해 1번 시도된 기침 반응에 대한 바클로펜의 효과(제2b도 대조물, 제2d도 바클로펜 후)의 예를 나타내었다. 2가지 종류의 자극에 의해 유발된 기침에 미치는 바클로펜의 억제 효과는 용량 의존성이다(제3a도, 제3b도).
GABA-B 선택적 효능제 바클로펜은 시트르산 기침 모델, 캅사이신 기침 모델 및 고양이 기침 모델에서 용량 의존적으로 기침을 감소시킨다. 3-APPA는 이들 반응을 감소시키기 때문에, 이들 반응은 GABA-B수용체가 화학적으로, 기계적으로 및 전기적으로 유도된 기침을 억제시키다는 것을 강력하게 시사한다. 또한, 기침은 기니아 피그 및 고양이 모두에서 억제되었기 때문에, GABA-B 선택적 효능제 바클로펜의 진해 활성은 다양한 포유류 종에 적용시킬수 있다.
하기 제제는 본 발명의 조성물의 용량 형태중의 일부를 예시한다. 각각에서, "활성 화합물"이란 용어는 바크로펜을 언급한다. 그러나 이 화합물은 다른 GABA-B 선택적 효능제의 유효한 동량으로 대체할 수 있다.
[실시예 A]
정제
[표 1]
[제조방법]
적합한 혼합기 내에서 10 내지 15분 동안 1번 및 2번 성분을 혼합한다. 혼합물을 3번 성분과 함께 과립화시킨다. 필요한 경우, 습윤 과립을 올이 성긴 체(예: 1/4'', 0.63cm)에 통과시켜 분쇄한다. 습윤 과립을 건조시킨다. 필요한 경우, 건조된 과립을 체질하고 4번 성분과 혼합한 다음, 10 내지 15분 도안 혼합한다. 5번 성분을 가하고 1내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 크기로 타정하고 적합한 타정기 상에서 칭량한다.
본 발명은 상기 설명한 특정한 양태와 관련하여 기술하였으나, 당해 분야의 전문가에게는 많은 대안, 변형 및 변화가 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지와 범위내에 속하도록 된 것이다.

Claims (4)

  1. 활성 성분으로서 바클로펜, 3-(아미노프로필)메틸포스핀산 및 이의 염 및 3-아미노프로필 포스핀산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 GABA-B 선택적 효능제 유효량을 포함하는 진해 효과 유도용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, GABA-B 선택적 효능제가 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, GABA-B 선택적 효능제가 바클로펜인 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 바클로펜이 약 0.3 내지 약 25mg/kg의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
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