HU212271B - Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough - Google Patents

Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough Download PDF

Info

Publication number
HU212271B
HU212271B HU9202077A HU207792A HU212271B HU 212271 B HU212271 B HU 212271B HU 9202077 A HU9202077 A HU 9202077A HU 207792 A HU207792 A HU 207792A HU 212271 B HU212271 B HU 212271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
baclofen
gaba
cough
activity
selective
Prior art date
Application number
HU9202077A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61194A (en
HU9202077D0 (en
Inventor
Sultan Aziz
Donald Bolser
Richard Chapman
William Kreutner
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU9202077D0 publication Critical patent/HU9202077D0/hu
Publication of HUT61194A publication Critical patent/HUT61194A/hu
Publication of HU212271B publication Critical patent/HU212271B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás baklofent tartalmzó, emlősök köhögésének csillapítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A gamma-amino-vajsav (GABA) a központi és a perifériás idegrendszerben mindenütt megtalálható (ubikviter) gátló neruotranszmitter [F. E. Bloom: „Neurohumoral Transmission and the central nervous system” - „Neurohumorális transzmisszió és a központi idegrendszer”; The Pharmacolgical Basis of Therapeutics, 7th Ed. (A. G. Gilman, L. S. Goodman, T. W. Rali and F. Murád, eds), MacMillan Publishing, N. Y„ 1985, 250. oldal).
Meggyőző bizonyítékok utalnak arra, hogy a GABA közvetítésével jönnek létre az agyban a lokális ínterneuronok gátló hatásai, valamint a gerincvelői preszinaptikus gátló hatások is. A vizsgálatok arra utalnak, hogy a GABA legalább két, jól elkülöníthető típusú receptorhoz kötődik. Ezek közül a GABA-A receptorok jól ismertek, és a kloridcsatornákhoz kötődnek [J. Bormann: „Electrophysiology of GABA-A and GABA-B receptor subtypes” - „A GABA-A és GABA-B receptor-altípusok elektrofiziológiája”; Trends Neurosci. 77, 112-116. (1988)]. A benzodiazepinek ezekhez a GABA-A receptorokhoz kötődnek, és ily módon fejtik ki görcsgátló és szorongásgátló hatásukat, a GABA hatásának serkentése révén [E. Costa: „Polytypic signalling at GAB Aergic synapses” - „Politípusos jeltovábbítás a GABAerg szinapszisokon”; Life Sci., 42, 1407-1417 (1988)]. Ezen receptorok szelektíven blokkolhatok bizonyos görcskeltő szerekkel, például bikukullinnal. A GABA-A receptorokkal ellentétben a GABA-B receptorokról kevesebbet tudunk, bár a baklofen specifikus agonistája ezeknek a bikukullinra nem érzékeny receptoroknak [(N. Bowery: „GABA-B receptors and their significance in mammalian pharmacology” - „GABA-B receptorok és jelentőségük az emlős farmakológiában”; TIPS Reviews, 70, 401-407 (1989) and N. G. Bowery, A. Doble, D. R. Hill, A. L. Hudson, J. S. Shaw, M. J. Turnball and R. Warrington: „Bicuculline-insensitive GABA receptor on peripherial autonomic nerve terminals” - „Bikukullinra nem érzékeny GABA receptor a perifériás autonóm idegvégződéseken”; Eur. J. Pharmac. 77, 53-70 (1981)]. A vizsgálatok arra utalnak, hogy a GABA-B receptorok a kalcium- vagy káliumcsatomákkal állnak kapcsolatban [J: Bormann: „Electrophysiology of GABA-A and GABA-B receptor subtypes” - „A GABA-A és a GABA-B receptor-altípusok elektrofiziológiája”; Trends Neurosci., 77, 112-116 (1988)].
A GABA-B-szelektív szerek többnyire mentesek azoktól a mellékhatásoktól, melyek a GABA-A receptorok szelektív, illetve nem-szelektív aktiválásakor jelentkeznek. Például a benzodiazepinek fokozzák a GABA-A receptorokon létrejövő válaszreakciókat, miáltal zavaró mellékhatásokat okozhatnak, például a mozgásösszerendezettség zavarát (motoros inkoordinációt), zavartságot, szédülést és egyéb kellemetlen pszichomotorikus és pszichológiai hatásokat [S. C. Harvey: „Hypnotics and sedatives” - „Altató- és nyugtatószerek”; The Pharmacological Basis of Therapeutics 7th Ed. (A. G. Gilman, L. S. Goodman, T. W. Rali and F.
Murád, eds.), MacMillan Publishing, N. Y„ 1985., 345-350. oldalak],
Nosálova és munkatársai a közelmúltban egy nemszelektív GABA receptor agonista szer, a gabolinamolamid köhögéscsillapító hatásáról számoltak be [G. Nosálova, D. Varonos, Z. Papdopouloú-Daipotis, P. Visnovsky és A. Strapková: „GABAergic mechanisms in the central control of cough”; Acta Physiologica Hungarica, 70, 189-194 (1987)]. A szerzők véleménye szerint a gabolinolamid köhögéscsillapító és légzésgátló hatása a GABA-A receptorok hatásával áll összefüggésben, mivel a fentiekhez hasonló hatások észlelhetők egy szelektív GABA-A agonista szer, a muscimol alkalmazásakor.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a GABA-B szelektív agonista baklofen - az (A) képletű γ-aminoP-(p-klór-fenil)-vajsav - köhögéscsillapító hatású.
A fent idézett Acta Physiologica Hungarica-közlemény nem-szelektív GABA receptor agonista szer köhögéscsillapító hatását ismerteti, míg a baklofen szelektív GABA-B agonista szer. A szakirodalomban nem található utalás arra, hogy a nem-szelektív GABA-B agonisták azonos hatásúak lennének, mint a szelektív GABA-B agonisták. A Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 377, 315-320 (1981) azt a megállapítást tartalmazza, hogy a légzés szaporaságát a GABA csökkentette, míg a baklofen növelte. Tehát a GABA és a baklofen eltérő hatásmechanizmusú, és ennek megfelelően eltérő a hatásuk is. Ezt támasztja alá a Br. J. Pharmacol. (1989) 97, 103—110 is, amely arról számol be, hogy a nem-szelektív GABA tengerimalac izolált bal szívpitvarában pozitív inotróp hatást váltott ki, míg a szelektív GABA-B receptor agonista baklofen nem mutatta ezt a hatást. Az European Journal of Pharmacology 141 (1987) 291-298 patkányok bélrendszerén végzett vizsgálatok alapján azt ismerteti, hogy a GABA nem-adrenerg, nem-kolinerg elernyedést és/vagy öszszehúzódást váltott ki, amelyek a GABA antagonista blokádra érzékenynek bizonyultak. Ezzel szemben a GABA-B agonista baklofen a kolinerg összehúzódásokat csökkentette, és ezek érzéketlenek voltak a GABA antagonistákra. Ez is azt igazolja, hogy nem szelektív GABA-B agonista is azonos hatású. Találmányunk tehát eljárás hatóanyagként baklofent tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt köhögés elleni gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A baklofen előállítására szolgáló eljárást ismertet például a 449 046 számú svájci szabadalmi leírás és a 16 692 (’70) számú japán szabadalmi leírás.
A baklofen köhögés elleni hatásos adagja körülbelül 0,1-100 mg/kg, előnyösen 0,3-25 mg/kg lehet.
Az 1A ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, amely a növekvő baklofen-dózisok gátló hatását szemlélteti a köhögések gyakoriságára, a következőkben ismertetett c itromsa v/tengerim al ac modellben.
A 1B ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, mely a növekvő baklofendózisok gátló hatását szemlélteti a köhögések számára, az alábbiakban ismertetendő kapszaicin/tengerimalac modellben.
HU 212 271 Β
Az IC ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, mely a kontroll, a baklofen, a (3-amino-propil)-foszfonsav (3APPA) és a 3-APPA előkezelést követően adott baklofen hatását szemlélteti a köhögések számára, az alábbiakban ismertetendő citromsav/tengerimalac modellben.
Az 1D ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, mely a kontroll, a baklofen, a 3-APPA és a 3-APPA előkezelést követően adott baklofen hatását szemlélteti a köhögések számára, az alábbiakban ismertetendő kapszaicin/tengerimalac modellben.
A 2A ábra olyan elektromiográfiás (EMG) görbét mutat be, mely az integrált rectus abdominis (kilégzésben szerepet játszó izom) - az egyenes hasizom aktivitásra (1. felső görbe) és az integrált rekeszizomaktivitásra (belégző izom) (1. alsó görbe) gyakorolt hatást szemlélteti, kontroll kezelés hatására, az alábbiakban ismertetendő - macskán létrehozott - mechanikusan indukált köhögési modellben.
A 2B ábra olyan elektromiográfiás (EMG) görbét mutat be, mely az integrált rectus abdominis - egyenes hasizom - (kilégzésben szerepet játszó izom) aktivitásra (1. felső görbe) és az integrált rekeszizom-aktivitásra (belégző izom) (1. alsó görbe) gyakorolt hatást szemlélteti, kontroll kezelés hatására, az alábbiakban ismertetendő - macskán létrehozott elektromosan indukált köhögési modellben.
A 2C ábra olyan elektromiográfiás (EMG) görbét mutat be, mely az integrált rectus abdominis (egyenes hasizom) (kilégzésben szerepet játszó izom) aktivitásra (1. felső görbe) és az integrált rekeszizom-aktivitásra (belégző izom) (1. alsó görbe) gyakorolt hatást szemlélteti, baklofen kezelés hatására, az alábbiakban ismertetendő- macskán létrehozott mechanikusan indukált köhögési modellben.
A 2D ábra olyan elektromiográfiás (EMG) görbét mutat be, mely az integrált rectus abdominis (egyenes hasizom) (kilégzésben szerepet játszó izom) aktivitásra (1. felső görbe) és az integrált rekeszizom-aktivitásra (belégző izom) (1. alsó görbe) gyakorolt hatást szemlélteti, baklofen kezelés hatására, az alábbiakban ismertetendő - macskán létrehozott -, elektromosan indukált köhögési modellben.
A 3A ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, mely a baklofen kumulatív dózisának gátló hatását szemlélteti a köhögések számára, az alábbiakban ismertetendő macskán létrehozott -, mechanikusan indukált köhögési modellben.
A 3B ábra olyan oszlopdiagramot mutat be, mely a baklofen kumulatív dózisának gátló hatását szemlélteti a köhögések számára, az alábbiakban ismertetendő macskán létrehozott -, elektromosan indukált köhögési modellben.
A baklofen (±) formájának köhögéscsillapító aktivitása szignifikánsan (körülbelül 14-40-szer) erősebb volt, mint a kodeiné vizsgálati eljárásaink során. A baklofen az (A) általános képlettel jellemezhető. Előnyösnek a baklofen (-) formája tekinthető, mivel mások által végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ez a forma még szelektívebb a GABA-B receptorok szempontjából.
Az előnyös GABA-B agonisták azok a szerek, melyek a bikukullinra nem érzékeny GABA-receptorokhoz kötődnek (a bikukullin ismert GABA-A szelektív agonista szer), és amelyek GABA-B agonista hatást mutatnak az egér vas deferensen végzett vizsgálat során, a rángásos válaszreakció gátlása tekintetében, amint azt Hughes és munkatársai leírták [Br. J. Pharmac., 53, 371-381 (1975)]. Hasonló eredményekről számoltak be Hill és munkatársai [Natúré, 290, 149152 (1981)], ahol a patkány vas deferensen mért eredményeket az 1. táblázatban ismertetik baklofennel és egyéb vegyületekkel végzett kezelés esetében. Ily módon tehát az a GABA agonista szer, mely nem blokkolható a bikukullin receptorhoz való kötődésével, GABA-B szelektív agonista szernek tekinthető.
Előnyösen a GABA-B szelektív agonisták IC^ értéke alacsonyabb, mint körülbelül 100 μΜ, még előnyösebben kisebb, mint körülbelül 50 μΜ, a fent ismertetett, Hughes és munkatársai által egér vas deferensen végzett vizsgálat alapján. A (±) baklofen IC50 értéke körülbelül 3 μΜ, a Hill és munkatársai által ismertetett, patkány vas deferensen végzett vizsgálat alapján. Előnyösen a találmány szerint alkalmazott, szelektív GABA-B agonista GABA-A/GABA-B kötődési aránya (GABA-A kötődés IC50 értéke/GABA-B kötődés 1C5O értéke) legalább körülbelül 50, még előnyösebben legalább körülbelül 100, legelőnyösebben pedig legalább körülbelül 250, a Bowery és munkatársai által [Br. J. Pharmac 78, 191-206 (1983)] az említett közlemény 192-193. oldalán ismertett, patkányagyon végzett kötődési vizsgálat során. A (-) baklofen és a (±) baklofen GABA-A IC50ZGABA-B IC50 kötődési aránya az ismertetett típusú vizsgálatban nagyobbnak adódott 2300-nál, illetve 550-nél (lásd a Bowery és munkatársai által írt közlemény 199. oldalán található 2. táblázatot).
A köhögés kezelésére perorálisan, parenterálisan vagy lokálisan alkalmazott baklofen adagolása történhet körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg testtömeg közötti dózistartományban, előnyösen naponta körülbelül 0,3 mg/kg és körülbelül 25 mg/kg testtömeg közötti dózisban. Az egyik jellegzetes, előnyös és ajánlott adagolásmód szerint az alkalmazott dózis 5 mg/nap és 5000 mg/nap - előnyösen 10 mg/nap és 1000 mg/nap - között lehet, majd 2-4 részre elosztott dózisban, a köhögéscsillapítás biztosítása érdekében.
A baklofen megfelelő dózisának megállapítása egyegy adott helyzetben a szakterületen jártas egyének feladata. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdik, melyek nem alacsonyabbak az adott vegyület optimális dózisánál. Ezt követően azután az adagokat fokozatosan és lassan emelik mindaddig, amíg el nem érik az adott körülmények között várható, optimális hatást. Előnyös lehet a teljes napi dózis több részre osztása, és - szükség esetén - a nap folyamán több adagban történő beadása. A szelektív GABA-B agonista dózisát és az adagolás gyakoriságát annak megfelelően szabályozzák, ahogy azt a beteget kezelő orvos helyesnek ítéli, az életkor, a beteg állapota és testtömeg, valamint a kezelendő tünetek súlyossága figyelembevételével.
HU 212 271 Β
A dózis bevitele történhet intravénás, inhalációs, parenterális, perorális, szubkután, intramuszkuláris, transzdermális vagy bármely egyéb elfogadható módszerrel. A találmány szerint a vegyület bármilyen hagyományos adagolási formában alkalmazható. A szilárd adagolási formák közé sorolhatók a kapszulák, a tabletták, a pilulák, a porok, a szuszpenziók, az oldatok, tasakok, illetve a kúpok. A parenterális készítmények között említhetők a steril oldatok, illetve szuszpenziók. Az inhalációs adagolás történhet perorális permet (spray) vagy inszuffláció (befúvás) formájában. Transzdermális (bőrön keresztül történő) alkalmazás esetén használhatók hagyományos rezervoár vagy mátrix-tapasz típusú eszközök is.
A fent említett adagolási formákat tartalmazó, találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása során hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok/kötőanyagok és adalékanyagok, valamint hagyományos eljárások alkalmazhatók. Az ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok/kötőanyagok közé sorolhatók például a vivőanyagok, a kötőanyagok. az ízanyagok, a pufferek, a dúsító (sűrűséget fokozó) szerek, a színezőanyagok, a diszpergáló szerek, a szuszpendáló szerek, az illatanyagok, a tartósító szerek. a síkosító szerek (kenőanyagok) stb. A találmány szerinti eljárást az alábbi vizsgálati terv (leírás) segítségével szemléltethetjük, melyben a baklofen a vegyület (ae) formáját jelenti.
Köhögési modellek
1. Tengerimalacok köhögését vizsgáló kísérletek
Nem-altatott, hím (250-600 g testtömegű) Dunkin Hartley törzsből származó tengerimalacokat átlátszó plexiüvegből készült kamrákba helyeztünk, majd kapszaicin (300 μΜ), citromsav (0,55 M), illetve vivőanyagaik hatásának tettük ki az állatokat, az említett anyagokat aeroszolos formában alkalmazva, 4 1/perces levegőáramban. A citromsavat 0,9%-os sóoldatban, a kapszaicint pedig 10% etanolt és 90% sót tartalmazó vivőanyagban oldottuk fel. Az aeroszolos formában alkalmazott oldat térfogata percenként körülbelül 0,4 ml volt. Az állatokat először a vivőanyag aeroszolos formája hatásának tettük ki 4 percen keresztül, majd további 4 percig citromsav, illetve kapszaicin-aeroszol hatásának vetettük alá őket. A köhögés regisztrálása a kamrába helyezett mikrofon segítségével történt, melyet egy hang-monitorhoz és egy, a görbék regisztrálására alkalmas készülékhez csatlakoztattunk. Köhögés alkalmával a regisztráló papír grafikonján elhajlások jöttek létre, melyek később alapul szolgáltak a köhögés gyakoriságának megállapításához. A vizsgálandó vegyületeket szubkután módon adagoltuk azt megelőzően, hogy az állatokat citromsav, illetve kapszaicin hatásának tettük volna ki. Azokban a vizsgálatokban, amikor baklofent önmagában alkalmaztunk, a baklofent, illetve a vivőanyagot 60 perccel azt megelőzően adtuk be az állatoknak, hogy citromsav, illetve kapszaicin hatásának tettük volna ki őket. A gyógyszerkombinációs vizsgálatokban a 3-APPA-t 45 perccel a köhögéscsillapító szer - azaz a baklofen - alkalmazása előtt adtuk be, a citromsav, illetve kapszaicin alkalmazása pedig 15 perccel a baklofen után következett. Valamennyi statisztikai értékelés során a kontroll szintjéhez viszonyítottunk (páratlan t-teszt). Az eredményeket az ΙΑ, IB, IC és 1D ábra szemlélteti, és azok tárgyalására az alábbiakban kerül sor.
Az 1A, illetve IB ábra az önmagában alkalmazott baklofen emelkedő dózisaira adott válaszreakciókat szemlélteti, a citromsav-modell, illetve a kapszaicinmodell esetében. Az IC, illetve az 1D ábra a kontrollra, az önmagában adott baklofenra (1,0 mg/kg s.c.), az önmagában adott 3-APPA-ra [10 mg/kg s.c. (szubkután)], illetve a 3-APPA előkezeléssel végzett baklofenra adott válaszreakciókat mutatja. Az 1A és IB ábrán bemutatott adatok olyan értékeket jelentenek, amelyeket 1 órával a baklofenkezelést követően regisztráltunk. Az IC, illetve az 1 D ábra olyan adatokat mutat be, melyek regisztrálása 45 perccel azt követően történt, hogy a 3-APPA-t, illetve a vivőanyagot beadtuk. A baklofent, illetve a vivőanyagot 15 perccel a
3-APPA-t követően alkalmaztuk.
2. Macskák köhögését vizsgáló kísérletek
Macskákat (melyek testtömege 2,2-3,5 kg között volt) nátrium-pentobarbitállal [35 mg/kg i. p. (intraperitoneálisan)] altattunk. Szükség esetén további altatószert [5 mg/kg i. v. (intravénásán)] is adtunk. Kanülöket helyeztünk be a véna, illetve artéria femoralisba (combvéna, illetve artéria), a gyógyszeradagolás, illetve az artériás vérnyomás mérése céljából, Tracheostomiát (gégemetszést) is végeztünk.
A légzőizom-aktivitás EMG- (elektromiogram-) görbéit olyan bipoláris ezüsthuzal-elektródokkal regisztráltuk, melyeket a rekeszizomra és a rectus abdominusra helyeztünk Basmajian és Stecko (1962) módszere szerint. Az EMG-ket (1000-2000-szeresre) felerősítettük, szűrtük (500 Hz-1 KHz), oszcilloszkóp monitorjára vittük, és ,,Leaky” RC áramkörrel integráltuk (100 msec konstans idő). Ezen jelzések görbéit a vérnyomással együtt regisztráltuk.
A köhögést oly módon váltottuk ki, hogy a mellkason belül elhelyezkedő légcsőbe rugalmas kanült (szondát) helyeztünk, és elektromosan ingereltük a nervus laryngeus superior (SLN - superior laryngeal nerve) elvágott központi végét.
Ezen ingerek csak köhögést, apnoét (átmeneti légzésmegállást), apneusist vagy fokozott mélységű légzést (sóhajtást) váltanak ki.
A köhögést a belégző és kilégző izmok aktivitásának koordinált kisülései hozzák létre. A kisülést abban az esetben nevezzük köhögésnek, ha aktivitása legalább 50%-kaI meghaladja a kontrollszintet a rekeszizomban (belégző izom), amit azonnal követ - vagy vele egyidejűleg jelentkezik - a rectus abdominís egyenes hasizom - (kilégző izom) aktivitás-kisülése. Ezen kritériumok segítségével kizárható az apnoe, illetve az apneusis (melyekben nincsenek belégzési, illetve kilégzési sérülések), valamint a fokozott mélységű légzés (ebben az esetben nincs kilégzési izomaktivitás). A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagol4
HU 212 271 Β tűk annak érdekében, hogy megállapítsuk hatásaikat a mechanikusan (szondával), illetve elektromos ingerléssel (SLN) kiváltott köhögésre. Azon vizsgálatokban, melyekben csak baklofent adagoltunk, ezen szer, illetve a vivóanyag kumulatív dózisait 5 perccel azt megelőzően adtuk be az állatnak, hogy a köhögési reflexet kiváltottuk volna. A gyógyszer-kombinációs vizsgálatokban a 3-APPA-t (3 mg/kg i. v.) 5 perccel a köhögés kiváltása előtt adtuk be. A baklofen adagolása (0,7 mg/kg i. v.) közvetlenül azután történt, hogy megkaptuk a 3-APPA-ra vonatkozó adatokat, majd 5 perc múlva kiváltottuk a köhögési reflexet. Valamennyi statisztikai eljárás során a kontroll értékekhez hasonlítottuk a kapott adatokat (páros t-teszt). Az eredményeket a 2A, 2B, 2C, 2D, 3A és 3B ábrák szemléltetik, és ismertetésükre az alábbiakban kerül sor.
A 2A-2D ábrákon egy reprezentatív kísérletet szemléltetünk. A 2A-2D ábrákon bemutatott felső görbe az integrált rectus abdominis (egyenes hasizom, kilégző izom) aktivitást mutatja be. A 2A-2D ábrákon látható alsó görbe az integrált rekeszizom- (belégző izom) aktivitást jelenti. A 2A és 2B ábra a kontroll köhögési válaszreakciót jelenti mechanikus, illetve elektromos ingerlésre. A 2C és 2D ábra azon mechanikus és elektromos ingerlésekre adott válaszreakciókat szemlélteti, melyeket 5 perccel a 0,7 mg/kg intravénásán beadott baklofen bevitelét követően alkalmaztunk.
A 3A és 3B ábrák valamennyi állattól nyert adatot bemutatják. Az adatokat 5 perccel az intravénás baklofen injekció beadását követően regisztráltuk.
Eredmények
/. Citromsavval és kapszaicinnel kiváltott köhögés tengerimalacokban
Tengerimalacokat 0,55 M koncentrációjú citromsav hatásának tettünk ki. A citromsav ezen dózisának alkalmazása hatására 10-13-as köhögési frekvencia jött létre. Az alkalmazott kapszaicin-dózis 0,3 mM volt, és ennek hatására 7-9-es köhögési frekvencia jött létre egy-egy alkalommal. Ezek a dózisok állandó válaszreakciókat eredményeztek, és jól tolerálhatok voltak a kísérleti állatok esetében. Nagyobb dózisok (2 M citromsavig és mM kapszaicinig) mellékhatásokat okoztak. Alacsonyabb dózisok esetében pedig (0,2 M citromsav és 0,03 mM kapszaicin) nem volt állandó a kiváltott köhögési válaszreakció.
A GABA-B agonista baklofen dózisfüggő csökkenést okozott a köhögési frekvenciában mindkét modell esetében (1A és IB ábra). A kodein mind a citromsav (ED50 = 30 mg/kg), mind pedig a kapszaicin modell esetében (ED50 = 10 mg/kg) csökkentette a köhögési gyakoriságot. A baklofen körülbelül 40-szer hatékonyabbnak bizonyult a kodeinnél a citromsav-modellben, és 14-szer múlta felül a kodein hatékonyságát a kapszaicin-modellben (a baklofen EDS0 értéke mindkét modell esetében körülbelül 0,7 mg/kg volt). A baklofen ezen hatásait gyengítette a GABA-B antagonista (3amino-propil)-foszfonsavval (3-APPA, 1C,D ábra) végzett előkezelés. A 3-APPA ismert GABA-B antagonista szer [D. I. B. Kerr, J. Ong., G. A. R. Johnston, R.
H. Prager: „GABA-B-receptor-mediated actions of baclofen in rat isolated neocortical slice preparations: antagonism by phosphono-analogues of GABA” - „A baklofen GABA-B receptor által közvetített hatásai patkányok izolált neokortikális metszetein vizsgálva: GABA-foszfono-analógok antagonista hatása”, Brain Rés. 480, 312-316(1989)].
2. Mechanikusan és elektromos úton kiváltott köhögés macskák esetében
A mechanikusan kiváltott köhögés esetében a kísérlet teljes időtartama alatt (áltálban 2-3 óra) vizsgálatonként - reprodukálható módon - 5-7 köhögés volt észlelhető. A 2A ábra példát mutat be az integrált rekeszizom és rectus abdominis (egyenes hasizom) izomaktivitás változásaira a légcsőbe helyezett kanül segítségével kiváltott köhögés folyamán. A köhögési epizód alatt igen nagy aktivitás-kisülések voltak észlelhetők ezen izmok esetében az alapaktivitási szinthez képest.
A nervus laryngeus superior elektromos ingerlésével kiváltott köhögés hasonlónak bizonyult a mechanikus ingerléssel kiváltotthoz (2B ábra). Az epizódonként észlelhető köhögésszám azonban nem volt ilyen magas (3-5 köhögés vizsgálatonként).
A 2. ábra a baklofennek a mechanikusan és elektromos ingerléssel kiváltott köhögésre gyakorolt hatását is bemutatja.
Példákat láthatunk a baklofennek a mechanikus (2A ábra kontroll, 2C ábra baklofen után), illetve az elektromos ingerekre (2B ábra kontroll, 2D ábra baklofen után) adott, egyetlen vizsgálatban megállapított köhögési válaszreakciókra gyakorolt hatásaira. A baklofen köhögésre gyakorolt gátló hatása - mely mindkét típusú inger esetében megfigyelhető volt - dózisfüggőnek bizonyult (3A, 3B ábra).
A GABA-B szelektív agonista baklofen tehát dózisfüggő módon gátolta a köhögést a citromsavas köhögési modellben, a kapszaicines köhögési modellben, valamint a macskákon vizsgált köhögési modellben. Mivel a 3APPA gyengyítette ezeket a válaszreakciókat, az eredmények arra utalnak, hogy a GABA-B receptorok nagy valószínűséggel gátolni tudják a kémiai, mechanikus és elektromos ingerléssel kiváltott köhögést. Továbbá, mivel a köhögés mind tengerimalacok, mind pedig macskák esetében gátolható volt, a GABA-B szelektív agonista baklofen köhögéscsillapító hatékonysága sokféle emlős faj esetében alkalmazhatónak tűnik.
Az alábbiakban példáink segítségéve] szemléltetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítmény néhány adagolási formáját. Minden egyes példa esetében az „aktív hatóanyag” kifejezés a baklofent jelenti.
Példák:
Tabletták
Szám Összetevők mg/tabletta mg/tabletta
1. Hatóanyag 5 20
2. Laktóz, USP 122 113
HU 212 271 Β
Szám Összetevők mg/tabletta mg/tabletta
3. Kukoricakeményítő (élelmiszer minőségű), 10% kenőcs tisztított vízben 30 40
4. Kukoricakeményítő (élelmiszer minőségű) 45 40
5. Magnézium-sztearát 3 7
Összesen 205 220
Elkészítés:
Az 1. és 2. pontban felsorolt anyagokat - megfelelő keverőberendezésben - 10-15 percen keresztül keverjük. Az így kapott keveréket granuláljuk a 3. pontban felsorolt anyagokkal. A nedves granulákat ezt követően - amennyiben szükséges - durva szitán (például 1/4”, 0,63 cm) őröljük. Ezután a nedves granulákat megszárítjuk. Szükség esetén a száraz granulákat szitáljuk, majd 10-15 percen keresztül keverjük a 4. pontban lein anyaggal. Ezt követően hozzáadjuk az 5. pontban megadott anyagot, majd 1-3 perces keverés következik. A keveréket ezután - megfelelő tablettázógép segítségével - előnyös méretű és tömegű tablettákká sajtoljuk.
Bár a találmányt a leírásban egy adott kiviteli alak kapcsán ismertettük, a szakterületen jártas egyének számára nyilvánvaló, hogy számos alternatíva, módosítás és változat beletartozik a találmány oltalmi körébe.

Claims (2)

1. Eljárás hatóanyagként y-amino-P-(p-klór-fenil)vajsavat - baklofent - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt köhögés elleni gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 0,1-100 mg/kg, előnyösen 0,3-25 mg/kg adagolású gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
HU9202077A 1989-12-20 1990-12-18 Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough HU212271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/454,786 US5006560A (en) 1989-12-20 1989-12-20 Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202077D0 HU9202077D0 (en) 1992-09-28
HUT61194A HUT61194A (en) 1992-12-28
HU212271B true HU212271B (en) 1996-04-29

Family

ID=23806078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202077A HU212271B (en) 1989-12-20 1990-12-18 Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5006560A (hu)
EP (1) EP0506853B1 (hu)
JP (1) JPH06102630B2 (hu)
KR (1) KR950007208B1 (hu)
AT (1) ATE106725T1 (hu)
AU (1) AU642969B2 (hu)
CA (1) CA2071981C (hu)
DE (1) DE69009778T2 (hu)
DK (1) DK0506853T3 (hu)
ES (1) ES2055587T3 (hu)
FI (1) FI922798A (hu)
HU (1) HU212271B (hu)
OA (1) OA09702A (hu)
WO (1) WO1991008740A1 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214054A (en) * 1988-05-18 1993-05-25 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
US5231106A (en) * 1988-05-18 1993-07-27 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
US5229404A (en) * 1988-05-18 1993-07-20 Novo Nordisk A/S Azacyclic carboxylic acid derivatives and their preparation and use
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
US5182266A (en) * 1990-01-31 1993-01-26 Abbott Laboratories Method for treating renal disease
FR2662354B1 (fr) * 1990-05-23 1994-10-07 Adir Utilisation du baclofene pour l'obtention de medicaments destines au traitement de l'angine de poitrine.
GB9117716D0 (en) * 1991-08-16 1991-10-02 Lynxvale Ltd Gaba derivatives and their therapeutic application
US6194460B1 (en) * 1995-05-31 2001-02-27 Montefiore Medical Center Composition for treating cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors
DE69738396T2 (de) * 1996-05-24 2008-12-04 Smithkline Beecham Corp. Verwendung von gaba-aufnahme-inhibitoren als mittel gegen husten
ES2221385T3 (es) * 1998-05-15 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Preparaciones de gabapentina y pregabalina estabilizadas con aminoacidos y procedimiento para prepararlas.
US7319095B2 (en) 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
BRPI0413756A (pt) * 2003-08-20 2006-10-31 Xenoport Inc composto, métodos para tratar ou evitar espasticidade ou um sintoma de espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, vìcio em droga, vìcio em ou abuso de álcool, ou vìcio em ou abuso de nicotina, e tosse ou êmese em um paciente, e, composição farmacêutica
EP2354120A1 (en) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
WO2006050471A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
WO2006050472A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
US20060160777A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Anders Lehmann New use of GABAbeta receptor agonists
WO2008033572A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
ATE511392T1 (de) * 2007-01-11 2011-06-15 Xenoport Inc Verzögert freigesetzte orale dosierungsformen eines prodrugs von r-baclofen und behandlungsverfahren damit
US20090118365A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Xenoport, Inc Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
WO2009094569A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
US20100137442A2 (en) * 2008-02-01 2010-06-03 Xenoport, Inc. Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment
US9623000B2 (en) 2008-07-31 2017-04-18 Dekel Pharmaceuticals Ltd Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US7989641B2 (en) 2008-08-07 2011-08-02 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl carbonates
US8299291B2 (en) * 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
EP2403486A1 (en) 2009-03-03 2012-01-11 XenoPort, Inc. Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug
US8344028B2 (en) * 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
WO2013023155A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH449645A (de) * 1963-07-09 1968-01-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2071981A1 (en) 1991-06-21
ES2055587T3 (es) 1994-08-16
KR920703043A (ko) 1992-12-17
FI922798A0 (fi) 1992-06-17
EP0506853B1 (en) 1994-06-08
ATE106725T1 (de) 1994-06-15
CA2071981C (en) 2002-06-25
FI922798A (fi) 1992-06-17
AU7174591A (en) 1991-07-18
JPH06102630B2 (ja) 1994-12-14
US5006560A (en) 1991-04-09
JPH05504764A (ja) 1993-07-22
HUT61194A (en) 1992-12-28
DE69009778T2 (de) 1994-09-22
AU642969B2 (en) 1993-11-04
HU9202077D0 (en) 1992-09-28
WO1991008740A1 (en) 1991-06-27
OA09702A (en) 1993-08-30
DK0506853T3 (da) 1994-08-01
DE69009778D1 (de) 1994-07-14
KR950007208B1 (ko) 1995-07-04
EP0506853A1 (en) 1992-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212271B (en) Process to prepare pharmaceutical compositions contg. baclofen for treating cough
Aho et al. Effect of intravenously administered dexmedetomidine on pain after laparoscopic tubal ligation
Bailey et al. Anesthetic induction with fentanyl
Evers et al. General anesthetics
Eriksson et al. Attenuated ventilatory response to hypoxaemia at vecuronium‐induced partial neuromuscular block
Arnold et al. Changes in the pharmacodynamic response to fentanyl in neonates during continuous infusion
Bolser et al. Antitussive effects of GABAB agonists in the cat and guinea‐pig
Obrenovitch et al. Inhibition of cortical spreading depression by L‐701,324, a novel antagonist at the glycine site of the N‐methyl‐D‐aspartate receptor complex
JP2002532393A (ja) エキソ−ｒ−メカミラミン製剤および治療におけるその使用
Raval et al. Oral clonidine pre medication for attenuation of haemodynamic response to laryngoscopy and intubation
Kamel et al. A comparison of buprenorphine and pethidine for immediate postoperative pain relief by the iv route
Bosch-Marcé et al. Aquaretic effect of the κ-opioid agonist RU 51599 in cirrhotic rats with ascites and water retention
Boysen et al. Buprenorphine antagonism of ventilatory depression following fentanyl anaesthesia
MORIKAWA et al. Actions of moguisteine on cough and pulmonary rapidly adapting receptor activity in the guinea pig
Slattery et al. Comparison of meptazinol and pethidine given IV on demand in the management of postoperative pain
CA2005072C (en) Antispasmodic agent comprising creosote or its phenol derivative
IL102372A (en) Pharmaceutical composition containing quisqualate or kainate receptor antagonist
PT866711E (pt) Montirelina para inibição da apneia do sono
Harmer et al. Comparison between buprenorphine and pentazocine given iv on demand in the control of postoperative pain
Paczynski et al. Effects of the dihydropyridine Ca2+ channel antagonist nimodipine on kainic acid-induced limbic seizures
Møller et al. Effect of alfentanil anaesthesia on the adrenocortical and hyperglycaemic response to abdominal surgery
Kamburoff et al. Oral and inhaled salbutamol as a bronchodilator
Morin-Surun et al. Control of breathing by endogenous opioid peptides: possible involvement in sudden infant death syndrome
Unna et al. Evaluation of curarizing agents in man
Ellis et al. Effects of intravenous dantrolene sodium on respiratory and cardiovascular functions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee