KR930006944B1

KR930006944B1 - 페닐에탄올 아민류의 제조방법

Info

Publication number: KR930006944B1
Application number: KR1019900014294A
Authority: KR
Inventors: 윤성준; 정용호; 유영열; 이치우; 이상욱
Original assignee: 동화약품공업 주식회사; 이우용
Priority date: 1990-09-11
Filing date: 1990-09-11
Publication date: 1993-07-24
Also published as: KR920006293A

Abstract

내용 없음.

Description

페닐에탄올 아민류의 제조방법

본 발명은 기관지 점액 용액제로 유용하며 클렌부테롤로 알려진 다음 구조식(Ⅰ)의 1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올과 그 염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)을 제조하는 방법은 몇가지 공지되어 있다.

예를들면, a) 미국특허 제3536712호에는 1-(4-아미노페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올 염산염에 염소화 반응을 하여 구조식(Ⅰ)을 얻거나 1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-브로모-에탄올에 3급-부틸아민을 반응시켜서 구조식(Ⅰ)을 얻는 방법이 소개되어 있고, b) Arzneim. forsch. 22, 861(1972)에는 4-아미노-3, 5-디클로로-∝아세토페논에 3급-부틸아민과 반응시킨 후 알카리금속 붕소수소화물로 환원시켜서 얻는 방법이 기재되어 있으며, c) 한국특허공보 제79-1737호에는 4-아미노-3, 5-디클로로페닐글리옥살과 3급-부틸아민과 반응시켜서 이민화합물을 제조한 후 알카리금속 붕소수소화물로 환원시켜서 제조하는 방법과, d) 한국특허공보 제78-229호에는 아미노 옥사졸리돈에 염소화 반응을 시킨 후 염기 또는 산의 존재하에서 가수분해하여 구조식(Ⅰ)을 제조하는 방법등이 소개되어 있다.

그러나 이들 방법중 a)의 방법은 마지막 단계에서 염소화 반응을 수행함으로서 4-아미노페닐-2-브로모에탄올과 3급-부틸아민과의 반응에서 얻은 출발물질의 손실이 크고 수율도 좋지 못하며, 또한 페닐 브로모 에탄올 유도체와 3급-부틸아민의 알킬화하는 방법은 반응이 매우 느리므로 3급-부틸아민을 상당량 여분으로 사용하여 오랜시간 환류(24-28시간)시키므로 부반응이 많이 생겨 수율이 낮은 단점이 있다. b)의 방법은 브로모 아세토페논에 3급-부틸아민을 반응시킴으로 카보닐그룹과 브로모 알킬그룹 사이에 반응의 선택성이 적기 때문에 부반응으로 인하여 수율이 낮으며, c)의 방법에서는 아세토페논에 고가의 셀레니윰디옥사이드(SeO₂)을 사용하여 페닐글리옥살을 제조하여야 하는 어려움과 제조시 수율이 낮은 단점이 있으며, d)의 방법에서는 옥사졸리딘 제조시 매우 유독한 포스겐(phosgene)을 사용해야 하는 문제점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 방법에 의한 단점을 개선하여 온화한 조건에서 단시간에 높은 수율과 순도로 쉽게 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 3급-부틸아민의 알킬화 반응시 그 반응성과 선택성을 위해 3급-부틸아민에 실릴화 반응을 하여 구조식(Ⅲ)의 실릴화된 화합물을 얻고, 이것을 구조식(Ⅳ)의 나트륨알콕시드의 존재하에서 구조식(Ⅴ)의 페닐브로모 에탄올 유도체와 반응시켜 목적화합물인 구조식(Ⅰ)을 제조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명을 간단히 도약하면 다음과 같다.

본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 3급-부틸아민에 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, 비쓰(트리메틸실릴)아세트아미드와 같은 일반적인 실릴화 시약으로 실릴화하고 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 알칸류나 테트라하이드로푸란, 디옥산이 좋으며, 이들 혼합용매도 가능하다. 실릴화 반응시 클로로트리메틸실란과 같이 염산이 발생되는 시약을 사용할 경우에는 중화제로 트리에틸아민이나 피리딘같은 염기를 한 당량 사용하거나 3급-부틸아민을 한 당량 더 사용하면 된다.

실릴화된 구조식(Ⅲ)에 구조식(Ⅳ)의 나트륨알콕시드를 가하여 실온에서 두시간 교반한 후 감압 농축하면 흰 고체가 얻어진다. 이것을 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘온과 같은 비양자극성(aprotic polar) 용매에 넣고 공지의 방법에 의해 제조된 구조식(Ⅴ)의 브로모에탄올 유도체를 가하여 실온 내지 60℃에서 반응시키면 한시간내에 반응이 거의 완결되며, 박층크로마토그라피 확인으로 목적화합물인 구조식(Ⅰ)이 깨끗이 생성됨을 알 수 있다. 이 경우 나트륨 알콕시드는 당량으로 사용하는 것이 좋으며 과량으로 사용할 경우 구조식(Ⅴ)의 브로모에탄올 유도체와 반응하여 에폭시드를 생성하게 되며 이 에폭시드는 N-알킬화 반응의 위치 선택성을 어렵게 만든다. 따라서 3급-부틸아민과 실릴화 시약과 나트륨메톡시드의 사용 당량 몰비는 1:1:1이 바람직하다.

구조식(Ⅰ)의 염산염은 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 알코올성 염산 수용액에서 그의 염기로부터 제조할 수 있다.

다음의 실시예로서 더욱 상세히 설명하고자 하나, 본 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올의 제조

메틸렌클로라이드 100ml에 3급-부틸아민 14.6g(0.2몰)을 넣고 질소기류하에서 클로로트리메틸실란 10.8g(0.1몰)을 천천히 적가하여 실온에서 2시간 교반하고 생성된 고체를 여과한다. 여액을 취하여 3구플라스크에 넣고 소디움메톡시드 5.4g(0.1몰)을 적가하고 테트라하이드로푸란 50ml을 적가하면 발열하면서 흰 침전이 생성된다. 반응용액을 약 2시간 교반한 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 고체를 얻는다. 여기에 잘 건조된 N, N-디메틸포름아미드 200ml을 가하여 30분간 교반하고 1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-브로모-에탄올 25.6g(0.09몰)을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응용액중 용매를 감압 증류하고 잔유물에 클로로포름 200ml와 포화 소금물 50ml을 가하여 30분간 교반하고 클로로포름층을 취하여 무수망초로 건조한다. 반응용액을 여과하고 여액을 감압 농축하여 얻은 잔유물에 이소프로판올 50ml을 가하여 결정화 하면 흰색의 목적화합물 20.4g(82%)을 얻는다.

융점 : 110-115℃

¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δ(ppm) : 1.1(s, 9H), 2.0-3.0(m, 4H), 4.3-4.6(m, 3H), 7.2(s, 2H).

[실시예 2]

염산클렌부테롤의 제조

실시예 1)에서 얻은 1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올 20g을 이소프로판올 120ml에 부유시키고 50℃로 가열하고 녹이고 35% 염산수용액 8.3g을 천천히 적가한 후 이 온도에서 1시간 교반한다. 이 용액을 0-10℃로 냉각하여 생성된 침전을 여과하여 건조하면 흰색의 목적화합물 19.2g(85%)을 얻는다.

융점 : 170-175℃

TLC(전개용매) : 톨루엔 : 이소프로판올 : 암모니아수(80 : 2 : 1).

Claims

구조식(Ⅱ)의 3급 부틸아민을 실릴화하여 구조식(Ⅲ)의 실릴화된 화합물을 얻고 이것을 구조식(Ⅳ)의 나트륨알콕시드의 존재하에서 구조식(Ⅴ)의 페닐브로모에탄올 유도체와 반응시켜 목적화합물(Ⅰ)의 1-(4-아미노-3, 5-디클로로페닐)-2-3급-부틸아미노-에탄올 및 그 염산염을 제조하는 방법.