KR920000560B1 - 중공 섬유막 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

중공 섬유막

제1도는 β₂-락토글로블린(β-LG)에 대한 선별계수(SC)의 박공반경 유지제의 함량에 대한 종속관계를 도시하며,

제2도는 알부민(A1b)에 대한 선별계수의 공반경 유지제에 대한 종속관계를 도시한다.

본 발명은 분자크기 선택성이 우수하며, 알부민 뿐 아니라 유효혈단백질-분자크기가 알부민보다 큰-의 손실을 제어하면서 혈액내의 요독소-분자크기가 알부민보다 작은-를 고효율로 제거할 수 있는 분리용막에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 혈액정화치료, 특히 혈액투석용으로 사용될 때, 만성신부전증을 앓는 환자에게 생기는 합병증인 혈액투석곡분증을 야기하는 β₂-마이크로글로블린으로 대표되는 분자량 5,000∼66,000의 다양한 고분자량 요독소를 혈액내의 알부민과 같은 고분자량의 유효물질의 유실없이 선택적으로 제거할 수 있는 혈액정화용의 개선된 재생셀룰로우스 중공 섬유막에 관한 것이다.

만성 신부전증등을 앓고 혈액정화치료를 받는 환자에 있어, 빈혈, 고혈압, 착색 및, 골격 및 관절이상이 종종 관찰되며, 이들 합병증에 대한 원인규명과 처치연구가 진행되고 있다.

예컨대 원래 질환의 심각성을 증가시키는 상기 합병증의 여러 원인은, 원래 질환의 존재를 전제로 한 생체 울혈유지 반응에 기인한 화학요법에 대한 반응, 약물치료에 대한 반응 및 불충분한 혈액정화치료를 고려할 수 있다. 외인성 요인은 일반적으로 혈액정화치료에 사용되는 혈액정화모듈, 특히 분리막의 물질 제거용량을 들 수 있다. 즉, 통상적 혈액정화용 막으로 제거될 수 없거나 생체내에서 생성되는 양보다 훨씬 작은 양만이 제거될 수 있는 요독소가 축적되어 합병증을 야기하는 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 질병야기 물질의 확인을 포함하여 생성메카니즘이 완전히 규명된 합병증의 예는 없다. 따라서, 분자량 60의 요소(urea)와 약 5,000까지의 분자량을 갖는 요독소를 제거할 수 있는 막이 널리 연구되어 왔다.

1985년에, 최초로 여러 합병증 중에서 수근골관질환으로 대표되는 혈액투석곡분증의 주원이이 분자량 11,800의 β₂-마이크로글로블린의 축적임이 판명되었다[F.Gejyo et al., Biochem. Biophys.Res.Commun.,129, 701∼706(1985)]. 이 발견 이전의 혈액정화용 막의 내력으로 인하여, 그리고 요소 및 크레아틴과 같은 저분자량 요독소에 대한 탁월한 능력으로 인해, 재생셀룰로오스 중공 섬유막을 사용하는 혈액정화용 모듈들이 널리 사용되어 왔다. 그러나 이들 막은 30옹그스트롬 이하의 작은 평균 막 공반경을 가지며, 따라서 β₂-마이크로글로블린은 이들 막으로 실질적으로 제거되지 않는다. 혈액투석곡분증이 β₂-마이크로글로블린의 축적으로 -상기 언급한 불충분한 혈액정화 치료에 기이한-야기된다는 개념에 기초하여, β₂-마이크로글로블린을 고효율로 제거할 수 있는 혈액정화용막이 요구되었다. 동시에, 알부민의 분자량(66,000)이하의 분자량을 가지며, 유효혈단백질 중 비교적 낮은 분자량을 갖는 모든 물질을 제거하는 동안의 치료효과를 조사한다는 개념이 급속히 전파되어 왔다. 즉, 제거되어야 하는 요독소의 분자크기범위는 고분자량쪽으로 확대되어 왔다.

상기 관점에서 볼 때, 상기 옹그스트롬 이하의 평균공극반경을 갖는 통상적 혈액정화막들은 이 성능요구조건을 만족할 수 없음이 분명하다. 큰 물질의 제거를 위해서는 막공반경이 큰 막을 사용해야 한다.

재생셀룰로오스로 구성되는 공극반경이 큰 중공 섬유막으로서, 비루스 분리용으로 사용되는 막이 공지되어 있다(예를 들어 일본국 공개특허 공보 제58-89626, 58-89628, 59-204911 및 61-254202호를 참고). 이막은 생체외부에 울혈된 혈액으로부터 분획혈장 유도체로서 무비루스(virus-free)혈장을 제조하는데 사용되며, 따라서 막은 알부민과 글로블린과 같은 혈액내 유효물질-만성신부전증 치료용의 혈액정화막에 이들의 투과는 바람직하지 않다-이 막에 투과되도록 하는 큰 막공반경, 막구조 및 혈액여과특성을 갖는다. 즉, 상기 언급한 큰 공극반경 막의 공극반경과 통상적 혈액투과용 막의 공극반경사이의 공극 반경을 가지고, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 막구조와 혈액투석 및 혈액여과특성을 갖는 재생셀룰로우스 중공 섬유막은 알려져 있지 않다.

합성 중합체 막중에서, 유효혈단백질인 알부민의 투과가 가능한 단백질-누출막은 알부민의 유실을 초래한다.

대조적으로, 주로 합성 중합체 막 재료분야에서, β₂-마이크로글로블린의 제거에만 사용되는 흡착제거-의존형 중공 섬유막(예를 들어, 일본국 공개특허 공보 제63-109871호를 참고)과 단백질의 단분자 흡착층이 중공 섬유막의 내부표면위에 형성되어 여과에 관여하는 분자량 분별특성을 엄밀히 제어하도록 된 중공 섬유막[Hiroshi Ohno et al., Membrane, 13(5), 248(1988)]이 개발되었다.

통상적 중공 섬유막에 있어서, 일반적으로 막재료와는 상관없이 물질-투과성을 유지하기 위하여 수용성 물질이 함유되며 일반적으로 글리세롤이 이 용도로 사용된다.

요독소 제거의 주요기작으로서, (1) 확산제거, (2) 여과제거 및 (3) 흡착제거를 들수 있다 이들 기작에 상응하는 다양한 치료법이 제안 및 시술되어 왔으나, 확산제거 기작에 의존하는 혈액투석 치료가 현재 가장 널리 사용되는데 그 이유는 장치와 유지에 대한 제한이 거의 없고, 액체공급 조작이 간단하고 치료비용이 싸기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 요독소의 제거를 위한 상기 통상적 고분자량 막에 있어서 물질제거는 주로 여과 또는 흡착기작에 의존하며, 따라서 여과 제거용량을 나타내는 선별계수와 흡착제거용량을 나타내는 흡착속도 및 평형흡착량의 조절에 너무 많은 기술적 중요성이 부여된다. 그러므로 가장 보편적인 혈액정화용 치료인 혈액투석치료에 있어서, 가장 적절한 확산기작에 의한 제거가 이들 막에서는 매우 어렵다. 이는“스토크-아인시타인공식”에 의거하여 고분자량 물질내에서는 확산계수가 작다고 하는 현행 기술적 고려에서 비롯되며, 따라서 고분자량 요독소의 제거를 위해서 확산기작에 의존하는 것은 실제적이지 못하다.

일반 목적의 혈액투석치료에 있어서, 제거되는 물의 양이 신부전증 환자의 상태에 따라서 다르다고는 하나, 약2∼약 5ℓ의 물이 1회 치료로써 제거된다. 그러므로, 고분자량 요독소의 선별계수가 개선되지 않는한, 10∼30ℓ 정도의 다량의 물 제거에 전제한“여과기작”에 따라서는, 고분자량 요독소의 충분한 제거가 얻어질 수 없다. 즉, 선별계수의 조절이 필요한 통상적 기술은 현재 비일반적인 치료기술인 혈액여과치료 또는 혈액투석여과치료를 전제로하고 있다.

전제로서 상시 비일반적인 혈액여과치료 또는 혈액투석여과치료에 바탕한 경우에도, 합성 중합체 물질로 형성된 통상적 단백질-누출막에 있어서, 막의 혈액투석 및 여과특성의 충분한 고려없이 평균막공반경을 증가시키는 것이 고려된다. 따라서, 혈액내 유효성분인 알부민에 대한 선별계수는 크고 알부민은 거의 유실되어 그 결과, 혈액투석후에 탈진이 일어나고 종종 저단백질혈증이 초래된다. 따라서, 이 막은 공지된 결점에도 불구하고 매우 많은 유리한 결과가 요망되는 특별한 임상증례를 제외하고는 사용되지 않아왔다.

실제로, 알부민의 유실이 1회 치료에서 10ｇ이하, 바람직하게는 5ｇ이하이라면 문제가 없는 것으로 간주된다. 따라서 가장 보편적인 혈액정화치료에 사용되는 혈액투석기에 있어서, 사용되는 중공 섬유막의 알부민에 대한 선별계수가 0.15이하이라면 유효단백질 성분의 유실은 중요한 것으로 간주되지 않는다.

그럼에도 불구하고, 선별계수가 더 작은 것이 바람직하고, 선별계수는 0.10이하, 더욱 바람직하게는 0.05이하(혈액투석 동안에 특별한 주의를 필요로 하지 않음)이어야 한다. 그러나 혈액투석에서 알부민의 유실에 대한 이러한 조절은 또다른 문제를 야기한다. 즉, β₂-마이크로글로블린등의 제거해야 하는 물질에 대한 제거용량이 저하된다.

흡착제거기작에 바탕한 막에서, β₂-마이크로글로블린의 선택적 흡착에 많은 중요성이 부여되며 따라서, 막은 다른 고분자량 요독소의 제거에 적합하지 않게되고 매우 제한된 부위에만 혈액정화용으로 사용할 수 있다. 게다가, 흡착은 비가역적이기 때문에 시간의 경과로 인한 중공 섬유막의 퇴화는 사용중에 방지할 수 없고 포화흡착량을 초과하는 제거가 이루어질 수 없다. 따라서, 일상적으로 충분한 양의 물질을 제거하기 위해서는 상당한 양의 중공 섬유막이 필요하고, 따라서 신체외부에서 순화되는 혈액의 양이 증가되어야 하고 그리하여 이 막을 실제로 사용하는 것은 어려워진다. 또한, 일부국가에서 실행된 바와 같이 이 막은 혈액정화용 모듈의 재사용에는 채택할 수 없다.

나아가, 이 결점은 치료방법과 연관된 것이긴 하지만 고분자량 요독소 제거용의 통상적 막은 요소 및 크레아틴 등의 저분자량 요독소의 제거효과에 있어서 통상적 혈액정화용 막보다 열등하다.

물질의 확산제거에 있어서, 막의 물질투과면내의 빈 부분의 면적비를 나타내는 막표면 구멍비는 중요한 기준이며, 다른 막 구조가 같다고 가정하면 이 막표면 구명비가 클수록 확산제거용량이 크다. 간략화를 위해, 막내의 빈 부분의 부피비를 나타내는 습윤다공도를 막 표면 구멍비 대신에 사용할 수 있으며, 습윤다공도를 유사하게 증가시켜서 확산제거용량을 증가시킬 수 있는 것으로 고려된다. 일본국 공개 특허 공보 제63-109871호에, 중공 섬유막의 실제 강도를 유지하기 위하여 본 명세서내에서 지칭한 습윤다공도에 실질적으로 해당되는 총부피다공도가 75% 이하이어야 한다고 기술되어 있으며, 예시된 다양한 재료의 데이터가 실시예에 주어지지 않아서 그 세부사항은 알려져 있지 않다.

그러나, 이 값은 확산제거 기작에 의존하는 막을 고안하는 때에는 만족스럽지 못한다. 또한, 중공 섬유막의 두께를 줄임으로써 확산제거용량이 더 증가되기 때문에 감소된 막두께에서 실제강도가 유지되어야 한다.

이러한 관점에서, 본 발명의 제1목적은 혈액정화용 막, 특히 혈액투석용막으로서 유용하고, 높은 실제강도를 가지는 재생셀룰로오스 중공 섬유막을 제공하는 것이며, 여기에서 여과제거에 기여하는 선별계수와 관련하여 분자크기 선택성(분자량 분별특성)은 엄밀하여 그 값은 경계로서 알부민의 분자량에 따라 의외로 변하고, 저분자량 물질에서부터 고분자량물질까지 광범위한 물질에 대해 확산제거기작이 사용될 수 있고, 습윤다공도 및 평균막공반경등의 재료 및 구조인자는 단백질 등의 흡착 또는 포획에 기인한 시간경과에 의한 퇴화가 무시할만한 낮은 수준으로 조절되는 그러한 것들이다.

상기 목적은 습윤다공도가 60∼95%, 바람직하게는 76∼95%, 특히 바람직하게는 80∼95%이고 알부민의 선별계수가 0.15이하, 바람직하게는 0.10이하, 더욱 바람직하게는 0.05이하이고 습윤상태에서 평균공극반경이 바람직하게는 40∼250옹그스트롬, 더욱 바람직하게는 60∼200옹그스트롬, 가장 바람직하게는 80∼180옹그스트롬인 것을 특징으로 하는 재생셀룰로오스 중공 섬유막에 의해 달성할 수 있다.

여기에서 사용되는 용어“습윤상태”는 중공섬유막을 37℃의 순수에 적어도 1시간 동안 침지한 후를 뜻한다.“평균 막공반경”은 막의 물여과 속도, 확산속도, 습윤다공도 등을 가정하고 실제측정하므로써 하기에 기술된 다양한 공식에 따라서 공극이론에 근거하여 대략적으로 계산할 수 있다.“습윤다공도”는 습윤중공섬유막내의 물이 차지하는 부피의 비를 의미함에 주의한다. 중공 섬유막의 제조조건이 알려져 있지 않은 경우, 하기의 간단한 공식을 습윤다공도 계산에 채택할 수 있다. 본 명세서에서, 습윤다공도 값은 전부 하기의 간단한 공식에 따라 결정된 것이고 %단위로 표시된다. 제조조건이 알려져 있지 않은 경우, 겉보기 부피를 측정하고 비중병 등으로 실제밀도를 측정하여 이 값들을 계산에 사용할 수 있다.

여기서 :

공식(1)과 (2)에서 부터 하기 공식을 유도할 수 있다.

상기 공식들에서, r_p는 평균막공반경(㎝)를 표시하고, r_s는 물의 분자반경(㎝)을 표시하고(1.07×10^-8으로 가정), D는 물의 확산계수(㎠/sec)를 표시하고(2.97×10^-5으로 가정), Ak는 막표면내의 구멍비(-)를 표시하고, τ는 공극이론(굴곡형)에 따르는 굴곡성인자(-)를 표시하고, μ는 물의 점도(Pa.sec)를 표시하고 (0.691×10^-3으로 가정), L_p는 막을 통한 물의 한외여과속도(㎠/㎠/sec/Pa)를 표시하고 (유효막 면적이 100㎠인 중공 섬유막 모듈에 대해 37℃, 200㎜Hg에서 실제로 측정), P_m은 막을 통한 물의 질량이 동계수(㎝/sec)를 표시하고 (37℃에서 실제로 측정) H는 습윤다공도를 표시하고(이후에 정의함), ΔX는 습윤상태에서 중공 섬유막의 두께(㎝)를 표시한다.

즉, 만일 P_m과 L_p를 실제로 측정한다면 r_p는 공식(7)에 의해 결정된다. 나아가, Ak 및 r과 같은 다른 막 구조 매개변수들은 하기공식에 따라서 H를 결정하므로써 결정할 수 있다.

상기식에서 H는 습윤다공도(-)를 표시하고, V_s는 방사용액의 압출속도(㎠/분)를 표시하고, ρ_s는 방사용액의 밀도(g/ml)를 표시하고, C는 방사용액내의 셀룰로오스의 중량비(-)를 표시하고, ω는 감기속도(m/분)를 표시하고, ρ_c는 셀룰로오스의 실제밀도(g/ml)를 표시하고(1.52로 가정), r_o는 습윤상태에서 중공 섬유막의 외부반경(㎝)를 표시하고, r₁는 습윤상태에서 중공 섬유막의 내부반경(㎝)을 표시하고, Shr은 막이 건조상태에서 습윤상태로 변화될 때 섬유길이 방향으로 수축(-)을 표시한다(37℃에서 실제로 측정).

V_s, ρ_s, C 및 ω는 중공 섬유제조시에 직접 측정하고, r_o및 r₁는 200배율의 확대단면투사기를 사용하여 실제로 측정함에 유의한다. Shr은 건조중공 섬유막의 습윤 중공 섬유막 각각에 대하여 섬유길이를 실제로 측정하므로써 결정된다.

본 발명의 중공 섬유막에서, 여과제거기작에 의해 제거되는 β₂-마이크로글로블린보다 많은 양의 β₂-마이크로글로블린이 확산에 의해 제거될 수 있으므로, 본 발명의 중공 섬유막은 대부분의 일반 목적 혈액투석 치료에 유리하게 적용될 수 있다.

확산제거에 기여하는 막의 인자들은 막공반경, 막두께, 막의 습윤다공도 등이다.

막재료로서, 탁월한 기계적강도를 갖기 때문에 제조공정에서 건조막두께가 크게 감소될 수 있고, 탁월한 친수성을 갖기 때문에 확산제거기작에 효과적인 매우 높은 습윤다공도를 갖는 막이 실제강도를 유지하면서 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 재생셀룰로오스를 사용한다. 재생셀룰로오스를 막 재료로 사용하므로써, 타재료로 구성되는 일반적 용도의 혈액정화막보다 저분자량물질 및 고분자량물질의 제거용량이 큰 중공섬유막이 얻어질 수 있고, 이 막은 인공신장, 특히 혈액투석기에 사용하기가 매우 적합하다.

임상적으로, 바람직한 β₂-마이크로글로블린의 제거비는 적어도 20%이다. 1∼3㎡의 유효막 면적을 갖는 통상적 혈액정화용 모듈의 경우에, 이러한 제거비는 적어도 0.3, 바람직하게는 적어도 0.5의 β₂-마이크로글로블린에 대한 선별계수 또는 적어도 2×10^-5㎝/sec의 물질이동게수, 또는 이들 성질 둘다를 갖는 막을 사용하므로써 얻을 수 있다.

“감소율2”은 헤마토크리트값을 사용하여 수분 제거에 의한 축합을 보정하면서 투석이전 및 이후의 환자 혈액내의 β₂-마이크로글로블린농도로부터 계산할 수 있다.

상기 특성들을 갖는 본 발명의 중공 섬유막은 예를들어 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.

4∼12%, 바람직하게는 4∼8%의 셀룰로오스 농도를 갖는 공지방법에 따라 제조된 쿠프람모늄 셀룰로오스 방사용액을 공지의 비응고성 중공 부분형성제(예를들면, 퍼클렌, 트리클렌 또는 트리클로로트리플루오로에탄 등의 액체 할로겐화탄소, 이소프로필미리스테이트 등의 에스테르, 공기 또는 질소, 테트라플루오로메탄 또는 헥사플루오로에탄 등의 프레온가스, 또는 할론가스), 또는 방사도우프에 대해 약한 응고성질을 갖는 중공 부분형성제, 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 메틸에틸케톤, 포름산, 아세트산, 프로피온산의 수용액 또는 글리세롤과 같은 폴리올, 또는 이들 둘 또는 그 이상의 혼합물과 함께 이중 오리피스 방사돌기로부터 압출하고, 압출물을 비응고성 분위기에 통과시킨 다음 응고욕으로 보낸다. 응고제로는, 가성소다, 염산, 초산, 황산암모늄, 아세톤 또는 저급알코올, 황산 또는 황산암모늄의 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 가성소다는 쿠프람모늄 셀룰로오스 중공 섬유막의 제조를 위한 응고제로서 일반적으로 사용되어 왔으나, 황산 또는 황산암모늄 수용액을 사용하는 경우에 본 발명에 따르는 막공반경이 큰 중공 섬유막을 용이하게 수득할 수 있다. 나아가, 이 유형의 응고제를 사용하면 수득되는 막이 비균질하며, 물질의 확산제거에 유리한 유효막두께가 작고, 수득된 중공 섬유막에서 습윤다공도가 증가된다. 속도조절층(투과물질의 크기를 조절하는 층)의 막공반경을 중공 섬유막내에서 평균막공반경이 250옹그스트롬 이하, 바람직하게는 200옹그스트롬 이하가 되도록 조절한다면, 알부민 보다 분자량이 큰 혈액내 유효성분의 유실을 제어하면서 알부민 보다 분자크기가 작은 고분자량 요독소의 확산여과제거 능력이 우수하고, 겉보기 분자량-분별특성, 즉 분자크기 선택성이 여과제거형의 막에 비해 크게 개선된 중공 섬유막이 얻어진다.

응고된 섬유형상생성물을 물과 무기산으로 씻고, 씻긴 섬유 형상생성물에 막공반경 유지제를 적용하고, 건조단계를 거쳐 목적하는 중공 섬유막을 수득한다. 막공반경 유지제로서는 예를들어 글리세롤, 폴리글리세롤, 액체폴리에틸렌글리콜, 수성소르비톨 또는 둘 또는 그 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 여기에서 언급된“액체폴리에틸렌글리콜”용어는 상온에서 액체인 평균분자량 150∼600의 폴리에틸렌글리콜, 상기 폴리에틸렌글리콜을 포함하여 평균분자량 20,000이하의 폴리에틸렌글리콜의 물, 유기용매, 예컨대 아세톤, 에탄올, 트리클렌 또는 톨루엔내 용액, 또는 상온에서 액체인 저분자량 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.

막공반경은 알부민보다 분자량이 작은 요독소중에서 제거되어질 표적 요독소에 따라서 결정할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 40∼250옹그스트롬의 평균막공반경을 갖는 중공 섬유막을 얻기 위해서는, 바람직하게는 황산암모늄 수용액 또는 황산으로 응고를 실시하고, 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 그 혼합물을 막공반경 유지제로서 사용한다. 재생셀룰로오스 중공방사막에 대한 막공반경 유지제로서 글리세롤이 실용적으로 사용되어 왔으며, 글리세롤은 다른 재료의 중공방사막에도 널리 사용된다. 그러나, 통상적 재생셀룰로오스 중공 섬유막에 있어서, 막공반경유지제의 함량(pickup)은 10%이하이다. 대조적으로, 본 발명의 중공 섬유막에서 이 함량은 10∼200%, 바람직하게는 20∼160%, 특히 바람직하게는 50∼150%이다.

이러한 많은 양의 글리세롤을 함유하는 재생셀룰로오스 중공 섬유막에서는, 계면장력, 흡습도 및 점도 등의 글리세롤의 고유물리적성질 때문에, 중공 섬유막의 끈적거리는 감촉, 중공 섬유막의 다발에서 섬유들의 고착, 중공 섬유막을 다발로 묶는것에 의한 혈액정화용 장치등의 제작단계에서 취급의 어려움, 필라멘트의 불충분한 분산도로 인한 섬유의 모듈에의 불충분한 주형봉입 및 모듈로서 중공 섬유막의 불충분한 성능과 같은 문제점들이 쉽게 발생한다. 나아가, 글리세롤은 150℃이상온도에서 서서히 휘발되기 때문에, 글리세롤 사용후에 중공 섬유막을 건조시키는 제조공에서, 중공 섬유막의 성능에 큰 영향을 미치는 글리세롤 함량을 조절하기가 어렵다는 공정문제가 야기된다. 이 문제를 방지하기 위해서는, 액체 폴리에틸렌글리콜 또는 글리콜과 액체 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 막공반경 유지제로서 사용하는 것이 바람직하다. 액체 폴리에틸렌글리콜을 글리세롤 대신에 사용하는 경우, 같은 용질-제거성능을 얻는데 필요한 막공반경 유지제의 함량은 재료 중합체의 중량 기준으로 10∼40%까지 감소될 수 있다. 더욱더, 물리적 성질의 차이 때문에, 글리세롤 사용으로 인해 야기되는 상기 문제들은 완화될 수 있다.

제1도 및 제2도는 다양한 용질제거 성능에 대한 막공반경유지제의 함량의 관계를 도시하며, 이는 글리세롤-함유 중공 섬유(□로 표시)와 폴리에틸렌-글리콜 함유 중공섬유(X로 표시)에 관하여 하기 실시예 7에서 기술되는 것과 같은 조건하에서 막공반경 유지제의 사용농도와 양을 변화시켰을 때 관찰한 것이다.

막공반경 유지제내의 히드록실기에 대한 상호작용과 분자크기의 차이로 인하여, 폴리에틸렌글리콜-함유 중공 섬유는 분자량-분별특성의 면에서 글리세롤-함유 중공섬유보다 우수하다.

완성된 중공섬유막내에 목적하는 구조를 유지하기 위하여, 글리세롤 또는 액체폴리에틸렌글리콜 등의 막공반경 유지제가 사용되며, 중공섬유 막을 분리용막모듈로 실제로 사용하는 때에는, 막은 이 막공반경 유지제를 함유할 필요가 없다. 예를들면, 본 발명의 중공 섬유막을 혈액정화용 모듈의 분리용 막으로 형성하고 모듈을 내부를 세척한 후에 또는 액체를 내부에 채운 후에 사용하는 경우에, 막공반경 유지가 때때로 약해진다. 그럼에도 불구하고, 이 경우에도 중공 섬유막의 목적하는 구조 및 성능은 막을 다시 건조시키지 않는한 유지될 수 있고, 따라서 본 발명의 목적은 여전히 달성된다.

수득된 중공 섬유막은 적절한 유효막 면적을 갖는 혈액정화용 모듈, 예컨데, 인공신장으로 실제로 사용된다. 이 막면적이 클수록, 제거되는 용질의 양이 많고 확산에 대한 기여의 비가 높다. 이것은 확산에 대한 기여가 막면적에 거의 비례하고 여과에 대한 기여가 여과부피에 의존하고 이 여과부피가 투과하는 막의 면적이 실질적으로 중요하지 않기 때문이다. 여과에 대한 기여에 관한 막면적 증가의 중요성은, 막면적의 증가가 막의 양면 사이의 막투과압력의 감소를 초래하기 때문에-이는 바람직한 여과율을 얻는데 필요함-막의 포획을 방지할 수 있다는 사실에 있다.

본 발명을 이제 하기 실시예를 참고하여 상세히 기술한다. 실시예에서 모든“%”는 달리 지적되지 않는한“중량%”이다.

[실시예 1]

방사도우프로서 공지방법에 따라 제조된 셀롤로오스 농도 8%를 갖는 쿠프람모늄 셀룰로오스 용액과 중공부분형성제로서 트리클로로트리플루오로에탄을 이중오리피스방사돌기로부터 공기속으로 각각 5.8ml/분 및 3.0ml/분의 속도로 압출하고, 압출물을 약 25㎝길이를 따라 자유낙하시키고 25℃로 유지되는 20%황산암모늄 수용액으로 응고시킨다. 응고된 섬유형상 생성물을 세척단계의 콘베이어상에 끌어들이고, 강제된 기계적 장력이 섬유형상 생성물에 부여되지 않는 콘베이어상에서 50℃의 온수, 50℃의 2% 황산 수용액 및 50℃의 온수로 순서대로 샤워-세척한다. 이 섬유형상 생성물을 회수하고 막공반경유지제 공급기로써 글리세롤을 도포하고, 섬유를 155℃로 유지된 터널형 건조기(drier)를 통과시키고 80m/분의 속도로 실패로 감는다. 그렇게 해서, 셀룰로오스에 바탕한 글리세롤 함량이 130%인 중공 섬유막이 얻어진다.

이 중공 섬유막의 막구조특성과 시험관내 막여과성능이 표 1에 나와있다. β₂-마이크로글로블린 뿐 아니라 β-락토글리블린-막 투과성능 지시물질(β-LG, 분자량=35,000이량체)까지 고효율로 제거할 수 있고 알부민의 투과는 매우 적고, 알부민보다 분자크기가 큰 물질의 투과는 차단되지만 알부민 보다 분자크기가 작은 다양한 물질들을 제거할 수 있다는 것은 명백하다. 이 중공섬유막을 각각 1.0㎡ 및 1.5㎡의 유효막면적을 갖는 혈액정화용 모듈형태로 임상적으로 사용했을 때 얻어진 결과가 표 2에 주어진다. 임상자료에는 환자의 개인차이와 환자간의 투석조건의 차이(제거되는 물의 양과 같은)가 포함되며, 중공 섬유막의 특성들은 상세히 반영되지 않으나, 1회 치료로써 190∼360mg의 β₂-마이크로글로블린을 제거할 수 있고 막이 실제적으로 매우 유효함은 명백하다.

막면적을 변화시킴으로써 일어나는 β₂-마이크로글로블린의 실제제거량의 차이는, 처치이전의 혈액내 β₂-마이크로글로블린 농도와 처치동안에 제거되는 물의 총량이 46.3mg 및 1.8ℓ이고 1.5㎡의 막으로 처치된 환자의 군에서 48.2mg 및 2.2ℓ라는 실험적 사실로부터 계산한 제거량의 차이보다 훨씬 크다. 여과기작에 바탕하여 제거되는 용질의 양은(용질농도×제거되는 수분량×선별계수)의 계산공식에 따라서 계산할수 있다. 적절하게는, 막의 특성적 값의 하나인 선별계수는 막 면적이 변해도 같은 막 내에서는 변하지 않는다. 이 사실은 확산기작에 바탕한 β₂-마이크로글로블린의 제거는 막 면적을 증가시킴으로써 더욱 효과적으로 수행할 수 있음을 가리킨다. 다량의 β₂-마이크로글로블린이 제거되더라도 β₂-마이크로글로블린 농도가 막 면적에 따라서 거의 변화되지 않는 이유는, β₂-마이크로글로블린이 혈액으로부터 제거됨에 따라 다른 체액내에 존재하는 β₂-마이크로글로블린이 혈액속으로 이동하기 때문이다. 이 현상은 본 발명에 따라서 다량의 β₂-마이크로글로블린등을 제거하는 목적을 성취하는데 대한 본 실시예의 막의 유용성 판단에는 아무 영향을 주지 않는다.

[실시예 2]

셀룰로오스에 바탕한 글리세롤 함량이 120%인 중공 섬유막을 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 4.55ml/분으로 조정하고, 중공 부분형성제의 압출속도를 2.78ml/분으로 조정하고, 자유낙하길이를 약 15㎝로 조정하고 건조온도를 155℃로 조정하는 것만 달리한다.

수득된 중공 섬유막의 특성들이 표 1에 주어진다. 막은 알부민보다 분자크기가 작은 물질을 제거하는 유효용량을 갖는다.

[실시예 3]

실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로 중공 섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도, 중공 부분형성제의 압출속도, 자유낙하길이 및 건조온도를 각각 12.0ml/분, 2.40ml/분, 약 30㎝ 및 145℃로 변화시키는 것만 달리한다.

수득된 중공 섬유막의 특성이 표 1에 주어지며, 막은 알부민보다 분자크기가 작은 물질을 제거하는 유효량을 갖는다.

[실시예 4]

실시예 1에 기술된 것과 같은 방법으로, 셀룰로오스에 바탕한 글리세롤 함량이 50%인 중공 섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 10.3ml/분으로 바꾸고, 테트라플루오로메탄(대기압하의 상온에서 기체상태)을 중공 부분형성제로서 사용하고, 3.3ml/분의 속도로 압출하고, 건조온도는 150℃로 조정하고 감는 속도를 90m/분으로 바꾸는 것만 달리한다.

얻어진 중공 섬유막의 특성은 표 1에 나와있는 바와같고, 막은 알부민보다 분자크기가 작은 물질을 제거하는 유효용량을 갖는다.

[실시예 5]

방사용액으로서 공지방법에 따라서 제조된 셀룰로오스 농도 6%의 쿠프람모늄 셀룰로오스용액을, 그리고 중공 부분형성제로서 테트라플루오로메탄(대가압하의 실온에서 기체상태)을 각각 6.17ml/분 및 2.45ml/분의 속도로 이중오리피스방사돌기로부터 압출하고, 압출물을 약 40㎝ 길이를 따라 자유낙하시키고 25℃로 유지되는 11% 가성소다 수용액으로 응고시킨다. 섬유형상 생성물을 공지의 스트레치 세척방법에 따라서 계속해서 45℃로 유지되는 온수, 40℃로 유지되는 2% 황산 수용액, 45℃로 유지되는 온수를 통과시킨 다음, 90ml/분의 속도로 감는다. 감은 상태의 중공 섬유를 30% 글리세롤 수용액에 30분간 침지시킨다. 그다음, 중공 섬유의 감은 것을 풀면서 중공 섬유를 입구 및 출구속도가 60m/분인 145℃로 유지되는 터널형 건조기를 통과시키는 것에 의해, 셀룰로오스에 바탕한 글리세롤 함량 160%의 건조 중공 섬유막을 수득한다.

얻어진 중공 섬유막의 구조적 특성과 실험실내 투과성능이 표 1에 나와있다.

[실시예 6]

방사용액으로서 셀룰로오스 농도 8%인 공지방법으로 제조된 쿠프람모늄 셀룰로오스 용액과 중공 부분 형성제로서 트리클로플루오로에탄을 각각 5.8ml/분 및 2.44ml/분의 속도로 이중 오리피스방사돌기로부터 공기속으로 압출하고, 압출물을 약 25㎝ 길이를 따라 자유낙하시키고, 25℃로 유지되는 20% 황산암모늄 수용액으로 응고시킨다. 응고된 섬유형상 생성물을 세척단계의 콘베이어 상에 끌어올리고, 섬유형상 생성물에 강제 기계적 장력이 부과되지 않는 콘베이어 상에서 50℃의 온수, 50℃의 2% 황산 수용액 및 50℃의 온수로 샤워세척한다. 섬유형상 생성물을 회수하고 100% 폴리에틸렌글리콜 400(일본국 약전에 수록된 Macrogol 400: 평균분자량=약400)을 막공반경 유지제 공급기로 적용하고, 섬유를 155℃로 유지되는 터널형 건조기에 통과시키고, 90m/분의 속도로 감는다. 그렇게해서, 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 400함량이 105%인 중공 섬유막을 수득한다.

수득한 중공 섬유막과 우레탄계 주형봉입제(potting agent)를 사용하며 막면적이 약 1.5㎡인 인공신장모듈의 100세트를 조립한다. 이들 100모듈 전부에서 불충분한 주형봉입의 문제가 발생하지 않았다.

중공 섬유막의 구조적 특성 및 실험실내 투과성능이 표 1에 나와있다.

[실시예 7]

실시예 6에 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 400의 함량이 24%인 중공 섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 6.17ml/분으로 바꾸고, 폴리에틸렌글리콜 400의 30% 수용액을 공급하여 바람직한 함량을 수득하고, 건조온도를 155℃로 바꾸고 감는 속도를 100ml/분으로 바꾸는 것만 달라진다.

수득한 중공 섬유막과 우레탄계 주형봉입제를 사용하여 막면적이 약 1.5㎡인 100개의 인공신장 모듈을 조립한다.

이들 100모듈중 99개에서, 불충분한 주형봉입 등의 문제가 발생하지 않았다.

수득된 중공 섬유막의 특성들이 표 1에 주어지며, 막은 알부민보다 분자크기가 작은 물질들을 제거하는 유효용량을 가진다.

[실시예 8]

실시예 7에 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 400함량의 131%인 중공섬유막을 제조하는데, 폴리에틸렌글리콜 400을 70%로 수용액 형태로 적용하는 것만 다르게 한다.

수득한 중공 섬유막과 우레탄계 주형봉입제를 사용하여 막면적이 약 1.5㎡인 100개의 인공신장 모듈을 조립한다. 이들 100모듈 전부에서, 불충분한 주형봉입등의 문제가 발생되지 않았다.

중공섬유막의 특성들이 표 1에 주어지며, 중공 섬유막은 알부민보다 분자크기가 작은 물질을 제거하는 유효용량을 갖는다.

[실시예 9]

실시예 6에서 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 함량 150%의 중공 섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 13.0ml/분으로 바꾸고, 중공 부분형성제의 압출속도를 2.78ml/분으로 바구고, 100% 폴리에틸렌글리콜 400을 사용하며, 건조온도를 150℃로 조정하고, 감기속도를 100ml/분으로 바꾸는 것만 달리한다.

수득된 중공 섬유막의 특성들이 표 1에 주어진다.

[실시예 10]

실시예 6에 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 200의 함량 120%인 중공섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 5.8ml/분으로 바꾸고, 중공 부분형성제 압출속도를 2.83ml/분으로 바꾸고, 100% 폴리에틸렌글리콜 200(평균분자량=약200)을 막공반경 유지제로서 사용하고, 건조온도를 160℃로 조정하고, 감는 속도를 90m/분으로 바꾸는 것만 달리한다.

수득한 중공 섬유막과 우레탄계를 사용하여 막면적이 약 1.5㎡인 100개의 인공신장 모듈을 조립한다. 이들 100 모듈 전부에서, 불충분한 주형봉입등의 문제가 발생하지 않는다.

중공 섬유막의 특성은 표 1에 나와있는 바와 같다.

[실시예 11]

실시예 6에서와 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 600함량이 165%인 중공 섬유막을 제조하는데, 방사용액의 압출속도를 5.8ml/분으로 조정하고, 중공 부분형성제의 압출속도를 2.80ml/분으로 조정하고, 50% 폴리에틸렌글리콜 600(평균분자량=600)을 막공반경 유지제로 사용하고, 건조온도를 155℃로 조정하고, 감는 속도를 90m/분으로 조정하는 것만 달리한다.

수득된 중공 섬유막의 특성들은 표 1에 나와 있는 바와 같다.

[실시예 12]

실시예 11에 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 600함량이 108%인 중공 섬유막을 제조하는데, 50% 수성폴리에틸렌글리콜의 공급량을 목적하는 함량이 수득되게 조정하는 것만 달리한다.

수득된 중공 섬유막의 특성들은 표 1에 나와 있는 바와 같다.

[실시예 13]

실시예 11에 기술된 것과 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 폴리에틸렌글리콜 1540 함량이 111%인 중공 섬유막을 제조하는데, 50% 수성폴리에틸렌글리콜 1540(평균분자량=약 1540)을 목적하는 함량이 수득되도록 조절된 양으로 막공반경 유지제로서 사용하는 것만 달리한다.

사용된 막공반경 유지제-대기압하의 상온에서 밀랍성 고체인-의 특성은 수득되는 중공 섬유막에 반영되며, 막은 매우 우수한 감촉 및 취급성질을 가지며 건조 중공섬유들 사이에 고착화가 관찰되지 않는다.

[실시예 14]

실시예 11에서와 같은 방법으로 셀룰로오스에 바탕한 총막공반경 유지제 함량이 110% 인 중공섬유막을 제조하는데, 85% 글리세롤 수용액 30부와 100% 폴리에틸렌글리콜 400 70부의 혼합물을 막공반경 유지제로서 사용하는 것만 달리한다.

이 중공 섬유막내에서는 글리세롤 함량이 감소되기 때문에, 같은 막공반경 유지제 함량으로 글리세롤만을 함유하는 중공 섬유막보다 취급성질이 우수한다.

수득된 중공 섬유막의 특성들은 표 1에 나와 있는 바와 같다.

[실시예 15]

실시예 8에 기술된 것과 같은 방법으로 중공 섬유막을 제조하는데, 실시예 8에서 사용한 70% 폴리에틸렌글리콜 400 수용액 대신에 70% 글리세롤 수용액을 사용하는 것만 달리한다. 수득된 중공섬유막의 글리세롤 함량은 100%이고, 이 중공 섬유막을 실시예 8의 막과 비교하면 글리세롤이 폴리에틸렌글리콜 400보다 더 휘발성이 높다. 수득한 중공 섬유막과 우레탄계 주형봉입제를 사용하여 실시예 6,7,8 및 10에 기술된 것과 같은 조건하에 막면적이 약 1.5㎡인 인공신장 모듈 100개를 조립한다. 불충분한 주형봉입 등의 문제가 발생하지 않은 모듈의 수는 43으로 적다.

수득된 중공 섬유막의 특성들은 표 1에 나와 있는 바와 같다.

[비교실시예 1]

인공신장용으로 실제 사용되는 유형의 쿠프람모늄 셀룰로오스 중공 섬유막을 공지방법에 따라 제조한다. 표 1에 나와있는 바와같이, 중공 섬유막은 우레탄등의 저분자량 물질의 제거용량이 우수하고 β₂-마이크로글로블린 등 고분자량 물질제거 용량은 불충분하다. 따라서, 이 중공 섬유막은 본 발명의 목적을 달성하기에 적합하지 않다.

[비교실시예 2]

일본국 공개 특허 공보 제59-204912호에 개시되어 있는 셀룰로오스 대 공극반경막의 제조방법에 따라, 내부직경 250㎛, 막두께 25㎛ 및 평균막공반경 300옹그스트롬의 쿠프람모늄 셀롤로오스 중공 섬유막을 제조한다. 표 1에 나와있는 바와같이, 중공섬유막은 β₂-마이크로글로블린에 대한 선별계수가 1.0이고 매우 높은 제거용량을 갖지만, 유효혈단백질인 알부민에 대한 선별계수는 1.00(완전히 누출) 이어서 막은 본 발명의 목적, 즉 유효단백질의 유실방지에 적합하지 않다.

[표 1]

β₂-MG-β₂-마이크로글로블린 ; β-LG-β-락토글로블린 ; PEG-폴리에틸렌글리콜

[표 2]

막의 특성을 결정하는 방법을 이제 간략히 기술한다.

[실험실내 측정]

유효길이 약 16㎝ 및 막면적 약 100㎠(투과도의 감지가 어려운 물질의 경우에는 약 300㎠)인 분리모듈내에 중공 섬유막을 조립하고, 이 모듈을 하기 측정에 사용한다.

[한외여과율]

37℃로 유지된 송아지혈청을 선속도 100㎝/분으로 작은 칫수의 분리모듈에 통과시키고 500mmHg의 한외여과 부하량을 적용한다. 중공섬유막을 투과하고 단위시간당 유출되는 여과액의 부피를 측정하고, 통상절차에 따라 한외여과율을 계산한다.

[물질이동계수]

요소 및 비타민 B₁₂를 측정을 위한 수용액 형태로 사용하고, β₂-마이크로글로블린을 37℃로 가열된 송아지혈청용액 형태로 사용한다. 알부민은 송아지 혈청에 함유된 것을 측정한다. 작은 칫수의 분리모듈속에 조립된 중공 섬유막의 외부를 인산염 완충염용액으로 채워 폐쇄공간을 형성하고, 시료액을 순환시키고 중공섬유막내에서 선속도 100㎝/분으로 통과시킨다.

시료의 순환개시전과 예정된 시간경과후에, 시료내 및 인산염완충용액내의 용질농도를 측정하고, 통상절차에 따라 물질이동 계수를 계산한다.

[선별계수]

β-락토글로블린(β-LG)을 측정을 위한 수용액 형태로 사용하고 β₂-마이크로글로블린(β-MG)을 37℃로 가열된 송아지혈청용액 형태로 사용한다. 알분민은 송아지 혈청에 함유된 것을 측정한다. 조작은 한외여과율의 측정에 관해 앞에서 기술한 것과 같은 방식으로 수행된다. β-LG의 경우, 막투과압력을 200mmHg로 조정한다. 원래 시료용액 및 한외여과액 내의 용질농도를 측정하고 두 용질농도 사이의 비로서 선별계수를 계산한다.

[막공반경 유지제 함량]

약 2g의 수득된 중공섬유막을 정밀하게 칭량 및 절단하고, 절단된 막내에 함유된 막공반경유지제를 순수 100ml로 추출한다. 추출액내의 막공반경 유지제 농도를 굴절지수법에 따라 검출한다. 이 농도를 절대치로 환산하고 셀룰로오스에 바탕한 함량(중량비)을 계산한다.

[생체외(임상)측정]

[한외여과율]

통상적 ECUM(엑스트라코포리얼 한외여과법)법에 따라서 1ℓ/시간의 속도로 물을 제거할 때, 혈액정화모듈의 정맥쪽, 동맥쪽 및 투석수득물쪽 압력으로부터 막투과압력을 결정하고, 막투과압력으로부터 한외여과율을 계산한다.

[선별계수]

한외여과율의 측정시, 혈액정화모듈의 동맥과 정맥 양쪽에서 동시에 혈액을 수집하고, 한외여과액을 수집한다. 혈액내의 평균용질농도와 한외여과액내의 용질농도를 측정하고, 이들 용질농도로부터 선별계수를 계산한다.

[β₂-MG의 제거량]

혈액정화시에, 모든 투석수득물을 회수하고, 회수된 투석수득물에 함유된 β₂-MG의 농도로부터 β₁₁-MG의 제거량을 계산한다.

[제거된 물의 총량]

혈액정화이전 및 이후의 환자의 체중으로부터, 제거된 물의 총량을 결정한다.

주 : 용질의 농도는 하기방법에 따라 결정된다.

β-LG : UV 흡광도 측정

β-MG : RIA(Radio Immuno Assay)법

요소 : 우레아제-인도페놀 법

비타민 B₁₂: 가시광성 흡광도 측정

알부민 : BCG(Bromocresol Green)법(저농도범위의 RIA법)

본 발명의 중공 섬유막은, 습윤다공도가 60∼95%, 바람직하게는 76∼95%, 더욱 바람직하게는 80∼95%이며, 습윤상태의 평균막공반경이 바람직하게는 40∼250 옹그스트롬, 37℃ 물속에서 β₂-마이크로글로블린에 대한 물질이동 계수가 바람직하게는 적어도 2×10^-5㎝/sec이고, 혈액 여과시에 알부민에 대한 선변계수가 0.15이하임을 특징으로 하며, β₂-마이크로글로블린의 여과, 특히 확산제거에 적합하고 β₂-마이크로글로블린외의 고분자량 요독소에 대한 제거용량이 우수한다. 또한, 혈액정화치료, 특히 혈액투석치료에 있어서 알부민 등 유효단백질의 유실은 실질적으로 무시할 만한 수준으로까지 제어될 수 있다.

즉, 본 발명에 따라서, 알부민보다 분자량이 큰 유효성분의 실질적 유실이 없이, β₂-마이크로글로블린으로 대표되는 고분자량 물질을 포함하여 알부민보다 분자량이 작은 요독소를 제거할 수 있는 혈액정화용막, 특히 혈액투석막이 제공된다.

더우기, 폴리에틸렌글리콜을 막공반경 유지제로서 사용한다면, 낮은 함량의 막공반경 유지제로 상기한 기능적 효과를 얻을 수 있으며, 겉보기 분자량-분별특성이 더 향상된다. 나아가, 중공 섬유만을 다발로 묶는 때에는 섬유사이의 접착이 제어되고 섬유의 분산도가 퇴화되지 않으며 따라서, 섬유의 모듈에의 불충분한 주형봉임 및 모듈로서 중공 섬유막의 성능이 불충분하게 나타나는 것과 같은 문제들이 극복될 수 있다.

Claims (9)

1. 습윤다공도가 60∼95%이고, 혈액여과시의 알부민 선별계수가 0.15이하인, 섬유 축 방향으로 연속적으로 관통하는 중공부분을 갖는 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
2. 제1항에 있어서, 습윤다공도가 76∼95%인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
3. 제1항에 있어서, 습윤다공도가 80∼95%인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤상태의 막의 평균공극반경이 40∼250옹그스트롬인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, β₂-마이크로글로블린에 대한 물질이동계수가 적어도 2×10^-5㎝/sec인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 함유하고 알부민 선별계수가 0.10이하인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
7. 제1항 내지 제3항 중어느 한 항에 있어서, 막의 공극반경이 40∼250옹그스트롬이고, β₂-마이크로글로블린에 대한 물질이동계수가 2×10^-5㎝/sec 이상인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 막의 공극반경이 40∼250옹그스트롬이고, 알부민 선별계수가 0.10이하인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 막의 공극반경이 40∼250옹그스트롬이고, 폴리에틸렌글리콜을 함유하며, β₂-마이크로글로블린에 대한 물질이동계수가 2×10^-5㎝/sec 이상이고 알부민의 선별계수가 0.10이하인 재생 셀룰로오스 중공 섬유막.

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