KR910006985B1 - 암화학요법제로서의 3- 페닐-5,6-디하이드로벤즈[c]아크리딘-7-카복실산 및 관련 화합물 - Google Patents

암화학요법제로서의 3- 페닐-5,6-디하이드로벤즈[c]아크리딘-7-카복실산 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

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Description

암화학요법제로서의 3-페닐-5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산 및 관련 화합물
본 발명은 종양을 억제하는 악제학적 조성물, 포유동물의 종양 성장을 억제시키는 방법, 및 상기 조성물 및 방법에 유용한 5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-6-카복실산 및 이의 유도체에 관한 것이다. 5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산 은 화학적 문헌에 잘 알려져 있다. 그들은 일반적으로 적절한 이사틴과 적절한 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논의 피칭거(Pfitzinger)반응에 의해 합성된다.
Buu-Hoi등[참조 : Bull. Soc. Chem, 11, 127-136(1944) : Chem. Abstr, 40 : 2816]은 7-사이클로헥실-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논의 합성 및 이사틴과 그의 반응에 대해 보고하고 있다.
1951년 12월 18일 Coles에 허여된 미합중국 특허 제2,579,420호에는 6,8-디할로신콘산의 색형성제로서 유용한 6-할로-8-하이드록시신콘산으로의 전환에 대해 기술하고 있다. 이 특허는 또한 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논과 치환되거나 비치환된 5,7-디할로이사틴산과의 피칭거 반응에 대해 기술하고 있다.
Cromwell등[참조 : J. Org. Chem. 23, 789-793(1958) 및 J. Org. Chem. 24, 1077-1080(1959)]은 잠재적인 발암성 산 및/또는 항종양 벤즈[C]아크리딘의 합성시 중간체로서의 5,6-디하이드로벤즈[C]-아크리딘-7-카복실산의 합성에 대해 보고하고 있다.
Braunholtz 등[참조 : J. Chem. Soc. 3368-3377(1958)]은 5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산의 합성에 대해 보고하고 있다.
Buu-Hoi 등[참조 : J. Chem. Soc. 2274-2279(1963) 및 J. Chem. Soc. 5622-5626(1964)]은 잠재적인 발암 물질로서의 벤즈[C]아크리딘의 합성에 대해 보고하고 있다.
Sy 등[참조 : Bull. Chim. Soc. Fr. 5, 1308-1315(1965)]은 5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산의 합성에 대해 보고하고 있다.
Al-Tai 등[참조 : J. Chem. U. A. R. 10, 339-352(1967)]은 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논의 피칭거 반응에 대해 보고하고 있다.
Cagniant 등[참조 : Bull. Soc. Chim. Soc. Fr. 3, 985-991(1969)은 5,6-디하이드로-4,9-디메틸벤즈[C]아크리딘-7-카복실산의 합성에 대해 보고하고 있다.
Rosowsky 등[참조 : J. Heterocycl. Chem. 8, 809-820(1971)]은 2-페닐-4-퀴놀린-메탄올 항말라리아제의 테트라사이클릭 동족체로서의 7-벤즈[C]아크리딘메탄올에 대해 보고하고 있다.
Cromwell 등[참조 : J. Heterocycl. Chem. 16, 699-704(1979)]은 잠재적인 발암제, 제암제 또는 구충제로서의 7-치환된-5,6-디메틸벤즈[C]아크리딘의 합성에 대해 보고하고 있다.
1987년 7월 14일 Hesson에 허여된 미합중국 특허 제4,680,299호에는 종양-억제 2-페닐-4-퀴놀린카복실산이 기술되어 있다.
본 발명의 3-페닐-5,6-디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산 또는 이의 유도체, 또는 포유동물 종양의 성장을 억제하는 그들의 용도에 대해 기술한 참조 문헌은 없었다.
본 발명에 따라, 하기 일반식(Ⅰ)의 디하이드로벤즈[C]아크리딘 카복실산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure kpo00001
상시식에서, R1은 CO2H, CO2Na, CO2K 또는 CO2R6이고, : R2및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3. CH2CH3, CF3또는 S(O)MR7이며 : R4및 R5는 독립적으로 H이거나, 또는 함께 S이며, 단 R1이 CO2Na인 경우 R3는 F가 아니며 : R6은(CH2)nNR8R9이고 : R7은 1 또는 2개의 F, Cl 및 Br로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬이며 : R8및 R9는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 : m은 0 내지 2이며 : n은 2 내지 4이다.
또한 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 언급된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
포유동물에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유동물의 종양을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
이후에 기술되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법을 또한 제공한다.
바람직한 화합물은, (a) R1이 CO2H 또는 CO2Na이고/이거나 : (b) R2는 H 또는 Cl이고/이거나 : (c) R3는 H,F 또는 Cl인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은, (a) R2가 H이고 / 이거나 : (b) R3는 H 또는 F인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
구체적으로 바람직한 화합물은 하기와 같다. : (a) 5,6-디하이드로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산, 또는 나트륨염 : (b) 5,6-디하이드로-9-플루오로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산, 또는 나트륨염 : (c) 6,7-디하이드로-3-플루오오-[1]-벤조티에노[2',3' : 4,5]-벤즈[1,2-C]아크리딘-5-카복실산, 또는 나트륨염 : 및 (d) 6,7-디하이드로-[1]-벤조티에노[2',3' : 4,5]-벤즈[1,2-C]아크리딘-5-카복실산, 또는 나트륨염
R4및 R5가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 도식 1에 제시된 경로에 따라 제조할 수 있다. 3-(2-디벤조티에노일)프로파노산 (2) 및 4-(2-벤조티에닐)부타노산 (3)이 Gilman 등[참조 : J. Org. Chem. 3, 108(1938)]에 의해 보고되었다. 케토산(2)은 적절한 용매의 비점에서 디벤조티오펜(1)을 석신산 무수물로 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화시켜 제조할 수 있다. 프리델-크래프트 아실화는 화학적 문헌[참조 : House, H.O. : Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A.Benjamin, 1972. pp. 786]에 잘 알려져 있다.
[도식 1]
Figure kpo00002
산(3)은 적절한 용매(예 : 톨루엔-아세트산)중에서 화합물(2)을 실온 내지 용매의 비점에서 아연 금속 및 염산과 함께 클레멘젠(Clemmensen) 환원시켜 제조할 수 있다. 클레멘젠 환원은 화학적 문헌[참조 : House, H.O. : Modern Synthetin Reactions, 2nd Ed., W.A.Benjamin, 1972, pp. 163]에 잘 알려져 있다.
4-(3-비페닐릴)부타노산(4) 및 6-페닐-3,4-디하이드로-1(2H,-나프탈레논(5)이 Lyle 등[참조 : J. Org. Chem. 44, 4933-4938(1979)]에 의해 보고되었다. 산(4)은 적절한 용매(예 : 수성 수산화나트륨)중에서 화합물(3)을 실온 내지 용매의 비점에서 라니(Raney) 닉켈과 함께 황이탈반응(desulfurization)시켜 제조할 수 있다. 라니닉켈은 탄소-황 결합을 위한 환원제로서 화학문헌에 잘 알려져 있다.
3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(5)은 실온 내지 용매의 비점에서 메탄설폰중에서 산(4)을 폐환시켜 제조할 수 있다. 다른 산 촉매(예 : 다중인산)가 화합물(4)을 화합물(5)로 폐환시키는데 사용될 수 있다.
4-(페닐)부타노산의 폐환반응이 화학적 문헌[참조 : House, H.O. : Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A.Benjamin, 1972, pp.809]에 잘 알려져 있다.
다른 방법으로, 산(4)은 시약(예 : 티오닐 클로라이드)과 함께 반응시켜 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 산 클로라이드는 트리델-크래프트 조건하의 용매(예 : 이황화탄소)중에서 루이스산(예 : AlCl3)으로 폐환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 3-페닐-5,6--디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산(7)은 실온 내지 용매의 비점하의 적절한 용매(예 : 에탄올중의 수성 산화 나트륨 또는 수산화칼륨)중에서 이사틴(6)과 화합물(5)의 피칭거 반응에 의해 제조할 수 있다. 이사틴(6)은 시판되거나 Papp의 방법 및 본 명세서에 제시된 참조문헌[Adv. Heterocyclic Chem. 18, 1(1975)]에 의해 제조된다. 피칭거 반응은 화학 문헌에 잘 알려져 있다. R4및 R5가 함께 S를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 도식 2에 제시된 경로에 따라 제조할 수 있다. 케톤(8)은 실온 내지 용매의 비점에서 산(3)을 메탄설폰산 중에서 폐환시켜 제조할 수 있다. 기타 산 촉매(예 : 다중인산)가 화합물(3)을 화합물(8)로 폐환시키는데 사용할 수 있다. 또 다른 방법으로 산(3)은 시약(예 : 티오닐클로라이드)과의 반응에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 산 클로라이드는 프리델-크래프트 조건하의 용매(예 : 이황화탄소)중에서 루이스산(예 : AlCl3)과 함께 폐환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 3-페닐-5,6--디하이드로벤즈[C]아크리딘-7-카복실산(9)은 도식 1에서 일반식(7) 화합물의 제조시 상술한 바와 같이 이사틴(6)을 화합물(8)과 피칭거 반응시켜 제조할 수 있다.
[도식 2]
Figure kpo00003
R1이 CO2Na 또는 CO2K인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 도식 3에서 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카복실산(10)을 실온 내지 용매의 비점하의 적절한 양자성 용매(예 : 에탄올)중에서 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 카복실산 염(11)을 수득한다.
R1이 CO2R6인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 도식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카복실산(10)은 실온 내지 용매의 비점에서 순수하거나, 또는 적절한 용매(예 : 메틸렌 클로라이드 또는 벤젠)중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드로 먼저 전환시킨다. 에스테르(12)는 0℃내지 용매의 비점에서 중간체 산 클로라이드를 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 알콜 R6OH와 반응시켜 제조한다. 산 클로라이드와 R6OH의 반응은 임의로 염기(예 : 피리딘, 트리메틸 아민, 또는 4-디메틸아미노 피리딘)의 존재하에 수행한다. 다른 방법으로, 카복실산 염(11)은 산 (10)을 에스테르(12)로 전환시 상술한 바와 같이 에스테르(12)로 전환시킬 수 있다.
[도식 3]
Figure kpo00004
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 잘 알려진 염 형성 기술에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그들의 제조방법은 하기의 실시예에 의해 또한 이해할 수 있으며, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 이들 실시예에서, 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 ℃이다. 모든 융점은 보정되지 않았다. 반응은 달리 제시되는 경우를 제외하고는 모두 질소 대기하의 건조된 유리기구중에서 수행한다. 모든 시판되는 화학물질은 구입시 사용된다. 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230 내지 400메쉬)으로 수행한다. 크로마토그래피 용출은 용적비로 제시된다.1H NMR스펙트라에 대한 피크 위치는 유기 용매중의 테트라메틸실란 내부 표준, 및 듀테륨옥사이드 중의 3-(트리메틸실릴)-1-프로판설포네이트 내부 표준으로부터 다운 필드(downfield)된 ppm(parts per million : δ)으로써 나타낸다.1H NMR스펙트라에 대한 약어는 다음과 같다. s=단일선, d=이중선, 및 m=다중선
[실시예 1]
5,6-다이드로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산의 제조
[부분 A]
환류냉각기, 기계적 교반기 및 온도계가 부착된 500ml용 3-목 환저 플라스크에 니트로벤젠(55ml) 및 1,1,2,2,-테트라클로로에탄(110ml)중의 디벤조티오펜 (25.0g,135.7mmol)용액을 충진시킨다. 반응 혼합물은 드라이아이스-아세톤 욕을 사용한 주기적 냉각에 의해 -5°내지 5°에서 유지시키면서, 무수 염화알루미늄 (53.6g,402mmol)을 고체로써 획분으로 가한다. 첨가를 마친 후, 암갈색 반응 혼합물을 5°에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 밤새 실온으로 서서히 가온시킨다. 반응 혼합물은 과량의 진한 HCl 및 얼음에 그것을 주의해서 부음으로써 급냉시킨다. 수성상은 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 수성 수산화나트륨에 용해시키고 에테르로 추출하여 대부분의 중성 유기물질을 제거한다. 수성상은 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 침전은 여과하여 수거한다. 침전은 50 : 1에틸아세테이트-메탄올로부터 재결성한 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 백색고체로서 3-(2-디벤조티에노일)-프로파노산(3.84g, 13.51mmol, 9.9% 수율)을 수득한다. 모액을 농축시키고 잔사는 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 백색고체로서 제 2그룹(4.46g, 15.69mmol, 11% 수율)을 수득한다. : 융점 157내지 158° : MS m/e 285(M++H) :1H NMR(아세톤-d6) δ8.99(s,1H), 8.43-8.67(m,1H), 7.87-8.33(m,3H), 7.43-7.67(m,2H), 3.50(t,J=6Hz,2H), 2.79(t,6Hz,2H) : C16H12O3S(M+)에 대한 HRMS m/e 계산치 : 284.0508, 실측치 : 284.0505 :
C16H12O3S에 대한 원소 분석
계산치 : C : 67.59, H : 4.25, S : 11.28
실측치 : C : 67.28, H : 4.17, S : 10.99
[부분 B]
환류 냉각기가 부착된 1ℓ용 환저 플라스크에 이끼형(mossy) 아연(50.0g, 765mmol)을 충진시킨 다음, 염화수은(Ⅱ)(5.0g, 18.4mmol), 물(100ml) 및 농염산(2.5ml)으로 차례로 처리한다. 반응 혼합물을 5분간 교반시키고 액체를 경사하여 아말감화된 아염을 수득한다. 새로 제조된 아말감화된 아연에 물(38ml), 농염산(88ml), 톨루엔(75ml), 아세트산(3ml) 및 부분 A의 생성물(25.0g, 80.0mmol)을 차례로 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 6일간 가열한다. 농염산 분획(25ml)을 6일에 걸쳐 주기적으로 가한다. 반응혼합물을 냉각시키면서 백색 결정이 톨루엔으로부터 침전된다. 침전을 흡인여과로 수거하여 백색고체의 4-(2-디벤조티에닐)-부타노산(11.57g, 42.80mmol, 53% 수율)을 수득한다. 융점 127 내지 128°:1H NMR(CDCl3) δ8.00-8.17(m, 1H), 7.80-8.00(m,1H), 7.67-7.79(m,2H), 7.33-7.50(m,2H), 7.17-7.32(m,1H), 2.85(t,J=7.5Hz,2H), 2.42(t,j=7.5Hz, 2H), 1.93-2.17(m,2H), : C16H14O2S(M+)에 대한 HRMS m/e계산치 : 270.0175, 실측치 : 270.0716
[부분 C]
10% 수성 수산화나트륨(25ml)중의 부분 B생성물(1.0g,3.70mmol)의 용액을 소포제로서 2-옥탄올(2방울) 및 pH 10완충액중의 슬러리로서 라니 닉켈(11g)로 처리하고, 반응 혼합물을 75°에서 밤새 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트는 뜨거운 5% 수성 수산화나트륨으로 세정한다. 합한 수성 분획을 농염산으로 산성화시켜 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물은 포화 염화나트륨으로 세척하여 건조 및 농축시킨 다음 백색 고체로서 4-(3-비페닐)-부타노산(0.7g, 2.9mmol)을 수득한다. 이 물질을 즉시 메탄설폰산(15ml)에 용해시키고, 40°에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 희석하여 물로 세척한 다음 건조시켜 농축시킨다. 잔사는 10 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 순간 크로마토그래피에 의해 정제하여, 결정성 갈색 고체로서 6-페닐-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(0.18g, 0.81mmol, 22% 수율)을 수득한다. 융점 99내지 100°: MS m/e 223(M++H) :1H NMR(CDCl3)δ 8.10(d,J=8Hz,1H), 7.27-7.67(m,7H), 3.03(t,J=6Hz,2H), 2.68(t,J=6Hz,2H), 2.17(m,2H) : C16H14O(M+)에 대한 HRMS m/e 계산치 : 222.1045, 실측치 : 222.1044
부분 D
환류 냉각기가 부착된 250ml용 3-목 환저 플라스크에 6N KOH(48ml) 및 무수 에탄올(48ml)중의 이사틴(1.1g,7.63mmol) 및 부분 C 생성물(1.7g,7.63mmol)의 현탁액을 충진시킨다. 적자색 혼합물을 환류하에 밤새 가열하여 빙-수욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고 교반하에 과량의 진한 HCl 및 얼음에 획분으로 붓는다. 침전을 여과하여 뜨거운 메탄올(100ml)로 세척하고 고진공하에 건조시켜, 황녹색 분말로서 표제 화합물(1.08g,3.07mmol,40% 수율)을 수득한다. 융점 287 내지 290°: MS m/e 352(M++H), 308(M++H-CO2) :1H NMR(DMSO-d6) δ8.54(d,J=8Hz,1H), 8.14(d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.86(m,7H), 7.41-7.52(m,3H), 3.11(s,4H) : 1R(KBr 펠렛) 3400-1900(CO2H), 1720(C=0), 1630, 1605, 1580, 1505(arom C=C) cm-1: C24H17NO2(M+)에 대한 HRMS m/e 계산치 : 351.1260, 실측치 : 351.1253
[실시예 3]
5,6-디하이드로-9-플루오로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산의 제조
환류 냉각기가 부착된 500ml용 3-목 환저 플라스크에 6N KOH(70ml) 및 무수 에탄올(70ml) 중의 5-플루오로이사틴(3.27g, 19.79mmol) 및 실시예 1, 부분 C의 생성물(4.40g, 19.79mmol)의 현탁액을 충진시킨다. 적자색 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하여 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액은 빙-수욕을 사용하여 0°로 냉각시키고, 교반하여 획분으로 과량의 진한 HCl 및 얼음에 붓는다. 황갈색 침전을 여과하여 뜨거운 메탄올에 현탁시키고 여과한다. 그다음에, 침전을 메틸렌 클로라이드(200ml)에 용액시켜 2.5시간동안 음파 파쇄시키고 여과하여, 황색 분말로서 표제 화합물(5.70g,15.43mmol,78% 수율)을 수득한다. 융점 309내지 310°: MS m/e 370(M+ +H), 326(M+ +H-CO2) :1H NMR(DMSO-d6) δ8.50(d,J=8Hz,1H), 8.19(m,1H), 7.71-7.79(m,5H), 7.41-7.56(m,4H) 3.68(s,4H) : C24H16NO2(M+)에 대한 HRMS m/e 계산치 : 369.116, 실측치 : 369.1180
[실시예 4]
5,6-디하이드로-9-플루오로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산 나트륨의 제조
환류 냉각기 및 부가 펀넬이 부착된 100ml용 3-목 환저 플라스크에 무수 에탄올(46ml) 중의 실시예 3의 생성물(2.15g, 5.82mmol)의 황색 현탁액을 충진시킨다. 현탁액을 20분간 환류시킨 다음, 1N 수산화나트륨 (5.82ml, 5.82mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 유기용액을 환류하에 다시 1.5시간 동안 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물은 여전히 가온하에 여과시키고 여액을 고진공하에 농축 및 건조시켜, 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물(1.35g, 3.45mmol, 59% 수율)을 수득한다. 융점 ＞340 :1H NMR(D2O) δ7.75(d,J=8.5Hz,1H), 7.55-7.70(m,1H), 7.35(d,J=8.5Hz,1H), 7.00-7.30(m,8H), 2.82(s,2H), 2.63(s.2H)
[실시예 24]
6,7-디하이드로-[1]-벤조티에노[2',3' : 4.5]벤즈[1,2-C]-아크리딘-5-카복실산의 제조
환류 냉각기가 부착된 200ml용 3-목 환저 플라스크에 6N KOH(52ml) 및 무수 에탄올(52ml)중의 이사틴(580mg,3.94mmol) 및 실시예 27, 부분 A의 생성물(1.0g, 3.94mmol)의 현탁액을 충진시킨다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 이동안 추가의 이사틴(560mg,3. 80mmol)을 가하여 반응이 완결되도록 한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜 과량의 얼음 및 농염산에 붓는다. 갈색 침전을 여과한다. 생성물을 5% 수산화나트륨에 용해시키고, 에테르로 추출하여 불순물을 제거하고, 염산으로 침전시켜 녹색 분말로서 표제 화합물(82mg,0.21mmol, 5.4% 수율)을 수득한다. 융점 190 내지 193℃ : MS m/e 382(M++H), 338(M++H-CO2) :1H-NMR(DMSO) 9.04(s,1H), 8.40(s,1H), 8.08-8.18(m,4H), 7.54-7.88(m,4H), 3.19(s,4H) :C24H15NO2S(M)에 대한 HRMS m/e 계산치 : 381.0824, 실측치 : 381.0824
[실시예 27]
6,7-디하이드로-3-플루오로-[1]-벤조티에노[2',3' : 4.5] 벤즈[1,2-C]아크리딘-5-카복실산의 제조
[부분 A]
환류 냉각기 및 온도계가 부착된 500ml용 3-목 환저 플라스크에 실시예 1, 부분 B의 생성물(10.0g, 41.6mmol) 및 메탄설폰산(200ml)을 충진시킨다. 암갈색 현탁액을 교반하에 밤새 40°로 가열한다. 반응 혼합물은 빙-수욕을 사용하여 0°로 냉각시키고 얼음 150g에 부어 15분간 교반시키고 여과하여 녹색 페이스트를 수득한다. 이 페이스트는 메틸렌 클로라이드로 순간 크로마토그래피시켜 정제하여 황색 결정성 고체로서 9,10-디하이드로벤조[b]나프노[2,3-d]티오펜-7(8H)-온(6.4g, 41.6mmol, 61% 수율)을 수득한다. 융점 160 내지 165°: MS m/e 253(M++H) :1H NMR(CDCl3) δ8.54(s,1H), 8.14(dd,J=2Hz, J=6Hz,1H), 7.98(3,1H), 7.80-7.90(m,1H), 7.45-7.60(M,2H), 3.15(t,J=6Hz,2H), 2.73(t,J=6Hz,2H0, 2.20(t,J=6Hz,2H)
C16H14OS에 대한 원소분석
계산치 : C : 75.56, H : 5.55, S : 12.61
실측치 : C : 76.00, H : 5.73, S : 12.84
[부분 B]
환류 냉각기가 부착된 500ml용 3-목 환저 플라스크에 6N KOH(70ml) 및 무수 에탄올(70ml) 중의 5-플루오로이사틴(3.9g, 23.62mmol) 및 부분 A의 생성물(6.0g, 23.62mmol)의 현탁액을 충진시킨다. 적자색 반응 혼합물을 환류하에 2일간 가열하여 여과한다. 여액을 농축시켜 에테르로 추출한다. 수성층을 과량의 얼음 및 진한 HCl에 부어 20분간 교반시키고 여과하여 오렌지-황색 고체를 수득한다. 이 고체를 뜨거운 메탄올 중에 현탁시키고 여과하여 비등하는 물(600ml)에 현탁시킨 다음 여과하여 냉 메탄올로 세척하고 고진공하에 건조시킨다. 그 다음에, 이 고체를 메틸렌클로라이드(200ml)에 현탁시키고, 2.5시간동안 음파 파쇄시켜 여과하여 건조시킨 다음, 엷은 녹색 고체로서 표제 화합물(2.0g, 5.01mmol, 21% 수율)을 수득한다. 융점 280 내지 283°: MS m/e 400(M++H) :1H NMR(DMF-d7) δ9.06(s,1H), 8.44-8.48(m,1H), 8.39(s,1H), 8.24-8.28(m,1H), 8.06-8.11(m,1H), 7.54-7.74(m,4H), 3.26(s,4H) : C24H14NO2FS(M+)에 대한 HRMS m/e
계산치 : 399.0730 : 실측치 : 399.0701
실시예 1, 3, 12, 24 및 27의 화합물, 및 실시예 1, 3, 12, 24 및 27의 방법을 사용하여 제조된 기타 화합물, 및 상기 방법에 의해 제조될 수 있는 기타 화합물이 표 1 및 2에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
[표 2]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[용도]
본 발명의 화합물이 마우스중에 이식된 마우스 종양의 성장을 억제하고 마우스에 이식된 사람 종양의 성장을 억제하며, 또한 실험관내의 사람 색소 세포증 종양세포의 성장을 억제하는 특성을 갖는다는 다양한 생물학적 시험결과가 하기가 기술되어 있다.
이식된 마우스 종양에 대한 본 발명의 화합물의 효율은 항암 활성의 감지 및 평가를 위해 국립 암 연구소(National Cancer Institute)가 사용한 시험 시스템으로 평가한다. 대부분의 임상적으로 유효한 약제는 상기 시험에서 활성을 보이며, 시험은 임상적인 효율을 예상하는 우수한 기록을 보인다. [참조 : Goldin. A. Venditti J. M., MacDonald, J.S. Muggia, F.M., Henney, J.E. 및 V.T.Devita, Jr., Europ.J. Cancer, 17, 129-142(1981) ; Venditti, J.M., Seminars in Oncology, 8(4)(1981) : Goldin, A. 및 J. M. Venditti의n Recent Results in Cancer Research. 70. S. K, Carter 및 Y. Sakurai, Eds., Springer Verlag, Berlin/Heidelberg, 1980]
L1210 쥐 백혈병 시험
L1210 종양주는 피부를 에틸 에테르중의 0.2% 20-메틸콜 안트렌으로 처리한 후 자성 DBA/2 마우스중의 임파구 백혈병으로서 1948년에 기원하였다. 종양주는 자성 DBA/2 마우스에 연속적으로 계대접종시켜 유지한다.
0일에 중량이 18 내지 22g인 자성 CDF1마우스를 DBA/2 마우스의 복수중으로부터 얻은 1×105개의 L1210백혈병 세포로 접종시킨다. 마우스를 각각 6마리의 그룹으로 랜덤화시켜 시험 화합물 및 비히클 대조용을 1일을 시작으로 9일의 수행기간동안 하루에 1회씩 복강내 투여한다. 5일째 체중에 있어서의 ≥20% 감소로 독성의 징조가 예상된다. 허용되는 대조용 그룹의 평균 생존 시간은 8 내지 11일이다. 결과는 하기식에 따라 비히클-처리된 대조용 그룹의 평균 생존 시간의 %로써 표시한다.
Figure kpo00009
30일간 생존한 마우스는 치유된 것으로 간주되어 평균 생존시간의 계단시 포함시키지 않는다.
활성을 위한 NCl 기준이 사용된다. 화합물은 % T/C가 ≥125%인 경우 L1210 백혈병에 대해 적절한 활성을 가지리라 예상되며, % T/C가 ≥150%인 경우는 L1210 백혈병에 대해 우수한 활성을 가지리라 예상된다.
본 발명의 화합물을 사용한 시험 결과가 표 3에 제시되어 있다. 데이타는 본 발명의 화합물이 마우스의 L1210 백혈병에 대해 효과적임을 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00010
DLD-2 사람의 결장 종양 이종식피 시험
DLD-2 종양주는 웅성 환자로부터 외과적으로 제거된 1차 결장 종양으로부터 처음에 수득한다. 종양주는 무감각상태인 털이 없는 마우스에 연속적으로 계대접종시켜 유지시킨다. 0일에 NU/NU 유전자를 지니며 중량이 22 내지 30g인 자성 및 웅성 이계 교배시킨 스위스 마우스를 25% 종양조각(mince) 0.2ml로 접종시킨다. 이 조각은 계대접종시킨 마우스에 피하로 성장시킨 신선한 DLD-2 종양을 멸균 생리식 염수에 잘게 썰어 제조한다. 촉진(palpable) 종양이 7내지 10일에 나타나며 대략 50mg이다. 마우스는 각각 10마리의 그룹으로 종양 중량 및 성별에 의해 쌍을 이루게 하며, 시험 화합물 및 비히클 대조용은 9일간 하루에 1회씩 복강내 투여한다. 5일째 체중에 있어서의 ≥20% 감소는 독성의 표시로 예상된다. 종양 측정 및 중량을 1주일에 1회 기록한다. 초기 조사한지 18일 후, 마우스의 중량을 재고 죽인 다음, 종양을 절제하여 중량을 잰다.
시험 화합물의 효능은 처리 대 비히클-처리된 대조용 마우스에 있어서의 종양 성장 억제의 정도로 결정한다. 초기 종양 중량(mg)은 폭이 넓은 타원체의 용적에 대한 일반식(L×W2/2)을 사용하여 종양 크기(mm)로부터 계산한다. 총 종양 중량은 19일째 최종 종양 중량(실측치)에서 초기 종양 중량(측정치)을 빼줌으로써 처리된 그룹 및 비히클-처리된 대조용 그룹의 각각에 대해 계산한다. 대조용 그룹에 대해 허용되는 평균 종양 중량은＞1g이다. 결과는 하기의 일반식에 따라 대조용 그룹의 성장의 %억제로써 나타낸다.
Figure kpo00011
활성을 위한 NCl 기준이 사용된다. 화합물은 종양성장이 58 내지 89% 억제된 경우 DLD-2 결장 종양에 대해 적절한 활성을 가지리라 예상되며, 종양성장이 ≥90% 억제된 경우는 DLD-2 결장 종양에 대해 우수한 활성을 가지리라 예상된다.
본 발명의 화합물을 사용한 시험 결과가 표 4에 제시되어 있다. 데이타는 본 발명의 화합물이 마우스의 DLD-2 사람 결장 종양 이종식피에 대해 효과적임을 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00012
B16 쥐의 색소세포증 시험
B16 종양주는 C57BL 마우스의 귀 밑에 있는 피부상에서 1954년에 자발적으로 생성되었다.
0일에, 자성 B6C3F1 마우스를 10% 종양브라이(brei) 0.5ml로 복강내 접종시킨다. 이 브라이는 C57BL 마우스에서 피하 성장시킨 신선한 B16 종양을 냉 생리식염수에 균질화시켜 제조한다. 마우스는 각각 10마리의 그룹으로 랜덤화시키고 대조용 그룹은 20마리로 한다. 시험 화합물 및 비히클 대조용을 1일째 시작하여 9일간 하루에 1회씩 복강내 투여한다. 5일째 체중에 있어서의 ≥20% 감소는 독성의 표시로 예상된다.
허용되는 평균 대조용 생존 시간은 14 내지 22일 이다. 결과는 하기 일반식에 따라 비히클-처리된 대조용 그룹의 평균 생존 시간의 %로써 나타낸다.
Figure kpo00013
90일간 생존한 마우스는 치유된 것으로 예상하여 평균 생존 시간의 계산에 포함시키지 않는다.
활성을 위한 NCl 기준이 사용된다. 화합물은 % T/C가 ≥125%인 경우 B16 색소세포증에 대해 적절한 활성을 가지리라 예상되며, % T/C가 ≥150%인 경우는 B16 색소세포증에 대해 우수한 활성을 가지리라 예상된다.
본 발명의 화합물을 사용한 시험 결과가 표 5에 제시되어 있다. 데이타는 본 발명의 화합물이 마우스의 B16 색소세포증에 대해 효과적임을 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00014
시험관내의 RPMI-7272 사람색소 세포증 시험
본 발명의 화합물은 또한 시험관 내에서 사람의 색소세포증 RPMI-7272 세포의 성장을 억제시키는 그들의 능력에 대해 시험한다.
사람의 색소 세포증 RPMI-7272 세포(Quinn et al. [J. Natl. Cancer. Inst. 59, 301-305(1977)])는 95% 공기 5% CO2의 축축한 대기하의 10mM트리신(pH 7.8), 10mM HEPES(pH 7.3), 0.075% 중탄산나트륨 및 10%(용적/용적) 가열-불활성화된(56℃, 30분) 태아 소 혈청으로 보충시킨 RPMI-1640 배지중에서 증식시킨다. 세포를 35mm 플레이트당 3×105개로 접종시켜 성장 억제 연구를 시작한다. 성장 배지만을 공급받은 배양물(대조용 배양물)을 4배로 증식시키고 : 농도는 변화시킨 화합물을 공급받은 배양물은 화합물 용량당 하나의 디쉬(dish)로 만든다. 접종한지 24시간 후, 2배의 대조용 세포 배양물을 트립신화시켜, 세포를 코울터 카운터(Coulter Counter) (1일째 대조용 카운트)로 계산한다. 이때 100 내지 0.00001μg/ml로 농도를 변화시킨 시험 화합물을 배양물에 가하며, 성장 배지만은 대조용 배양물에 가한다. 화합물을 첨가한지 72시간 후에, 세포를 트립신화시켜 계산한다. 화합물의 존재 또는 부재하에 세포 집단 배가 수(4일째)를 계산한다.
ID50은 세포배가수를 50% 억제시키는데 필요한 화합물의 용량 μg/ml)을 나타낸다. 화합물은 ID50이≤μg/ml인 경우 RPMI-7272 색소 세포증에 대해 시험관내 활성을 가지리라 예상된다. 72시간 동안 대조용 배양물의 집단 배가수는 3 내지 4이다.
화합물을 디메틸설폭시드에 10 내지 25mg/ml로 용해시킨다. 완전한 성장 배지를 1mg/ml로 희석시킨 다음, 완전한 성장 배지 100 및 30μg/ml의 스톡(stock)제제를 만든다. 완성된 배지를 계속해서 10배로 희석시켜 각각 100 및 30μg/ml의 스톡으로부터 희석물을 제조하고, 배양물에 가한다.
본 발명의 화합물을 사용한 시험 결과가 표 6에 제시되어 있다. 데이타는 본 발명의 화합물이 시험관 내에서의 RPMI-7272 사람 색소세포증 세포 성장의 효능이 있는 억제제임을 나타낸다.
[표 6]
Figure kpo00015
용량 형태
본 발명의 항종양 화합물(활성 성분)은 포유 동물의 신체중 시약의 작용부위와 활성 성분을 접촉시킴으로써 종양을 억제시키기 위해 투여될 수 있다. 그들은 약제와 함께 사용시 : 개개의 치료학적 활성 성분으로서 또는 치료학적 활성 성분의 조합으로 사용하기 위한 통상적인 방법에 의해 투여될 수 있다. 그들은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 수행을 기본으로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다.
투여 용량은 활성 성분의 종양 억제량일 것이며, 이는 물론 특별한 활성 성분의 약력학적 특성 및 그의 형태 및 투여 경로 : 환자의 연령, 건강 및 체중 : 증상의 특성 및 정도 : 수반되는 처리의 종류, 처리 빈도 및 원하는 효과와 같은 공지된 요인에 따라 변할 것이다. 대개 활성 성분의 하루 용량은 체중 1Kg당 약 5 내지 400mg일 수 있다. 통상적으로 하루에 2 내지 50mg이 원하는 결과를 얻기 위해 효과적이다.
내부 투여에 적합한 용량 형태(조성물)는 단위당 약 1.0mg 내지 약 500mg의 활성성분을 함유한다. 이들 약제학적 조성물에 있어서, 활성 성분은 통상 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5 내지 95중량 %의 양으로 존재할 것이다.
활성 성분은 고체 용량 형태(예 : 캡슐제, 정제 및 산제), 또는 액체 용량 형태(예 엘릭시르제, 시럽 및 현탁제)로 경구 투여될 수 있으며, 멸균 액체 용량 형태로 또한 비경구 투여될 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 활성성분 및 분말화된 담체(예 : 락토오즈, 수크로오즈, 만니톨, 전분, 셀룰로오즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)를 함유한다. 유사한 희석제가 압착 정제를 만들기 위해 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 모두 서방출 생성물로서 제조되어 시간에 따라 약제가 계속해서 방출되도록 할 수 있다. 압착 정제는 당피복시키거나 필름 피복시켜 불쾌한 맛을 차단시키고, 위장관내에서의 선택적인 분해를 위해 피복된 주위 또는 장으로부터 정제를 보호할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 용량 형태는 착색제 및 향미제를 함유하여 환자의 수락을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 적절한 오일, 염수, 수성 댁스트로오즈(글루코오즈), 및 관련된 당 용액 및 글리콜(예 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구용 용액을 위한 적절한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적절한 안정화제 및 경우에 따라서는 완충물질을 함유한다. 산화방지제(예 : 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산)를 단독으로 또는 적절한 안정화제와 혼합한다. 또한 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한 비경구용 용액은 벤자알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
적절한 약제학적 담체는 본 분야에 있어서 표준 참조가 되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A.Osol]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위해 유용한 약제학적 용량 형태가 다음과 같이 기술될 수 있다.
캡슐제
다수의 단위 캡슐제는 표준 2-피스(piece) 경질 젤라틴 캡슐을 분말화된 활성 성분 100mg, 락토오즈 175mg, 탈크 24mg, 및 마그네슘 스테아레이트 6mg으로 각각 충진시켜 제조한다.
대두유중의 활성 성분의 혼합물을 제조하여 양성 여과펌프에 의해 젤라틴에 주입하여 100mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성한다. 캡슐제를 세척하여 건조시킨다.
정제
다수의 정제는 용량단위가 활성성분 100mg, 콜로이드성 이산화실리콘 0.2mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미세결정성 셀룰로오즈 275mg, 옥수수 전분 11mg 및 락토오즈 98.8mg이 함유되도록 통상적인 방법에 의해 제조한다. 적합한 피복물을 적용시켜 지연 흡수의 우수성을 증진시킬 수 있다.
주사제
주사에 의한 투여를 위해 적합한 비경구 조성물은 10용적 %의 프로필렌 글리콜 및 물에 1.5중량%의 활성성분을 교반시킴으로써 제조한다. 용액은 염화나트륨과 등장성으로 제조하여 멸균시킨다.
현탁제
수성 현탁제는 각각 5ml당 미세분산된 활성성분 100mg, 나트륨 카복시메틸 세룰로오즈 200mg, 나트륨 벤조에이트 5mg, 소르비톨 용액 U.S.P. 1.0g, 및 바닐린 0.025ml가 함유되도록 경구투여용으로 제조한다.
본 명세서에서 "필수적으로 ∼로 이루어진(consisting essentially of)"은 통상적인 의미를 갖도록 하고자 하는데 : 즉, 모든 명시된 물질 및 조건은 본 발명을 수행하는데 매우 중요하나, 명시되지 않은 물질 및 조건은 그들이 본 발명의 장점을 방해하지 않는 한 제외되지 않음을 의미하고자 한다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 CO2H, CO2Na, CO2K 또는 CO2R6이고 : R2및 R3는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CF3또는 S(O)mR7이며 : R4및 R5는 독립적으로 H이거나, 또는 함께 S이며, 단 R1이 CO2Na인 경우 R3는 F가 아니며 : R6은 (CH2)nNR8R9이고 : R7은 1 또는 2개의 F, Cl 및 Br로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬이며 : R8및 R9는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고 : m은 0 내지 2이며 : n은 2 내지 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 CO2H 또는 CO2Na인 화합물
  3. 제 1항에 있어서, R2가 H 또는 Cl인 화합물
  4. 제 1항에 있어서, R3가 H, F 또는 Cl인 화합물
  5. 제 1항에 있어서, R1은 CO2H 또는 CO2Na이고, R2는 H 또는 Cl이며, R3는 H, F 또는 Cl인 화합물
  6. 제 5항에 있어서, R2가 H인 화합물
  7. 제 5항에 있어서, R3가 H 또는 F인 화합물
  8. 제 1항에 있어서, R2가 H이고 R3가 H 또는 F인 화합물
  9. 제 1항에 있어서, 5,6-디하이드로-3-페닐벤즈[C]아크리딘-7-카복실산 또는 이의 염인 화합물
  10. 제 1항에 있어서, 5,6-디하이드로-9-플루오로-3-페닐벤즈 [C] 아크리딘-7-카복실산 또는 이의 나트륨염인 화합물
  11. 제 1항에 있어서, 6,7-디하이드로-3-플루오로-[1]-벤조티에노[2', 3' : 4, 5]벤즈[1,2-C]아크리딘-5-카복실산, 또는 이의 나트륨 염인 화합물
  12. 제 1항에 있어서, 6,7-디하이드로-[1]-벤조티에노[2', 3' : 4, 5]벤즈[1,2-C]아크리딘-5-카복실산, 또는 이의 나트륨 염인 화합물
  13. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물
  14. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 2항의 화합물인 약제학적 조성물
  15. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 3항의 화합물인 약제학적 조성물
  16. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 4항의 화합물인 약제학적 조성물
  17. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 5항의 화합물인 약제학적 조성물
  18. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 6항의 화합물인 약제학적 조성물
  19. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 7항의 화합물인 약제학적 조성물
  20. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 8항의 화합물인 약제학적 조성물
  21. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 9항의 화합물인 약제학적 조성물
  22. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 10항의 화합물인 약제학적 조성물
  23. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 11항의 화합물인 약제학적 조성물
  24. 제 13항에 있어서, 화합물이 제 12항의 화합물인 약제학적 조성물
  25. (a) 하기 일반식(6)의 이사틴을 (i) 6-페닐-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논, 또는 (ii) 하기 구조식(8)의 케톤과 피칭거(Pfitzinger) 반응에 의해 반응시켜 R1이 CO2H인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하고 : 임의로 (b) 단계 (a)로부터의 화합물을(i) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시키거나, 또는 (ii)티오닐클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 선행 반응후에 R6OH와 반응시킴을 특징으로 하며, 제 1항의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기 식에서 R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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