KR910002830A

KR910002830A - 6-및 7-데옥시포르스콜린, 이의 유도체 및 중간체, 이의 제조방법, 및 약제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR910002830A
Application number: KR1019900010127A
Authority: KR
Inventors: 쥬니어 레이몬드 월터 코슬리; 스팔 베티나
Original assignee: 제이 티. 섹크, 쥬니어; 훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1989-07-06
Filing date: 1990-07-05
Publication date: 1991-02-26
Also published as: HU904113D0; IE902437A1; US5093336A; EP0406789A1; ZA905263B; HUT55771A; CA2020542A1; JPH0344385A; PT94602A; IL94974A0; FI903365A0; AU5870190A; NO903007D0; NO903007L

Abstract

내용 없음.

Description

6- 및 7-데옥시포르스콜린, 이의 유도체 및 중간체, 이의 제조방법, 및 약제로서의 이의 용도

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

일반식(I)의 화합물, 이의 광학 및 기하이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

상기식에서, R₁은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 식 R₂R₃R₄Si의 그룹, 식 R₅CO의 그룹, 식 R₈R₁₀N(CHR₁₁)nCO(여기서, n은 0또는 1이다)의 그룹 또는 Ar¹이고 : R₆은 수소, 하이드록실, 식 OR₁₂의 그룹, 식 OCOR₁₃의 그룹, 식 OCONR₁₄R₁₅의 그룹 또는 식 OAr의 그룹이며: R₇은 R₆로서 정의되거나, 식 OCOR₁₆의 그룹, 식 OCONR₁₇Z의 그룹, 식 OAr의 그룹, 식 OCOAr′의 그룹, 식 OCONR₁₇Ar¹의 그룹 또는 식의 그룹이고 : R₆및 R₇은 함께 구조식 O-C(=S)-O의 그룹을 형성하며 : R₉은 수소이고: R₁및 R₉은 함께 구조식 CO의 그룹, 구조식 SO의 그룹 또는 식 CHNR₁₈R₁₉의 그룹을 형성하며 : R₂, R₃및 R₄은 동일하거나 상이하고 각자 저급알킬이고: R₅는 수소 또는 저급알킬이며: R₈, R₁₀및 R₁₁은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이며: R₈및 R₁₀은 이들의 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, X는 CO, 산소, 황, 식 CHR₂₀의 그룹 또는 식 NR₂₁의 그룹이다)의 그룹을 형성하고 : R₁₂는 저급알킬 또는 알킬아미노저급알킬이며 : R₁₃은 수소, 탄소수 1내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -CH(OH)CH_2OH,또는이고: R₁₄는 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬, 저급알콕시 저급알킬 또는 구조식 HOCH₂CH(OH)CH₂의 그룹이며: R₁₅는 수소, 하이드록실, 저급알콕시, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 저급알콕시저급알킬, 저급 알카노일, 저급알카노일 저급 알킬, 식(여기서, P는 1또는 2이다)의 그룹, 구조식의 그룹, 구조식 HOCH₂(OH)CH₂의 그룹, 식(CH₂)_qNR₂₂R₂₃(여기서, q는 0과 같거나 2내지 6의 정수이다)의 그룹, 식 OR₂₄의 그룹 또는 식 OCOR₂₅의 그룹이고 : R₁₆은 하이드록시저급알킬,

(여기서, X는 상기에서 정의한 바와 같다), 식 R₂₆OCR₂₇R₂₈(CH₂)_r(여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이다)의 그룹, 식 R₂₉R₃₀N(CH₂)_S(CHR₃₁)(CH₂)_S′(여기서, S 및 S′는 동일하거나 상이하고 각각 0, 1 또는 2이다)의 그룹 또는 식(CH₂)_fCO₂H(여기서, f는 0내지 5이 정수이다)의 그룹이며: R₁₇은 수소 또는 저급알킬이고: R₁₈및 R₁₉는 동일하거나 상이하며 각각 저급알킬이고: R₁₈및 R₁₉는 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, K는 산소, 황 또는 CHR₂₀이다)의 그룹을 형성하며: R₂₀은 수소 또는 저급알킬이고: R₂₁은 소수 또는 저급알킬이며: R₂₂및 R₂₃은 동일하거나 상이하고 각각 저급알킬이고: R₂₂및 R₂₃은 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, X는 상기에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 형성하며: R₂₄는 산소, 저급알킬, 식(CH₂)_qNR₂₂R₂₃(여기서, R₂₂, R₂₃및 q는 상기에서 정의한 바와 같다)의 그룹이고 : R₂₅는 수소, 저급알킬, 탄소수3 내지 6의 저급 사이클로알킬, 할로저급알케닐, 저급알카노일저급알킬, 저급알콕시저급알킬, 저급알콕시카보닐, 저급알킬, 저급알킬아미노, 저급디알킬아미노, 식(여기서, P는 상기에서 정의한 바와 같다)의 그룹, 구조식의 그룹, 식 (CH₂)_qNR₂₂R₂₃(여기서, R₂₂, R₂₃및 q는 상기에서 정의한 바와 같다)의 그룹, 식(여기서, X는 상기에서 정의한 바와 같고 t는 0또는 1이다)의 그룹 또는 식(CH₂)_uN(R₃₃)COR₃₄(여기서, u는 1, 2 또는 3이다)의 그룹이며: R₂₆, R₂₇및 R₂₈은 동일하거나 상이하고 각각 수소 또는 저급알킬이며: R₂₉는 수소, 저급알킬 또는 식 R₂₅CO의 그룹이고: R₃₀은 수소 또는 저급알킬이며: R₂₉및 R₃₀은 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, X는 상기에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 형성하고:R₃₁은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬 또는 하이드록실 이며: R₃₃, R₃₄및 R₃₅는 동일하거나 상이하고 각각 수소 또는 저급 알킬이며: Ar은 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로로 일-또는 다-치환된 것이며:Ar′은 아릴 또는 치환된 아릴이고: Z는 식(CH₂)_vNR₃₇R₃₈(여기서, v는 0또는 2내지 5의 정수이다)의 그룹, 식 N=CR₃₉R₄₀의 그룹 또는 식(CH₂)gCO₂H(여기서, g는 0내지 15의 정수이다)의 그룹이며: Z 및 R₁₇는 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, M은 NR₄₇, 산소 또는 CH₂이고 y는 0, 1 또는 2이다)의 그룹을 형성하고: R₃₇및 R₃₈은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 저급알킬 또는 식 COR₄₁의 그룹이고: R₃₇및 R₃₈은 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, X는 상기에서 정의한 바와 같다) 의 그룹을 형성하며: R₃₉은 저급알킬이고: R₄₀은 저급알킬, 저급알케닐, 구조식의 그룹 또는 구조식의 그룹이며: R₃₉및 R₄₀은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 식여기서, W는 산소, 식 NR₄₂의 그룹 또는 식 CHR₄₃의 그룹이다)의 그룹을 형성하고: R₄₁은 저급알킬 또는 식(CH₂)_XNR₄₄R₅(여기서, X는 0내지 5의 정수이다)의 그룹이며: R₄₂는 저급알킬이고: R₄₃은 수소, 저급알킬 또는 식 OR₄₆의 그룹이며: R₄₄및 R₄₅는 동일하거나 상이하며 각각 저급알킬이고, R₄₆은 저급알킬이며: R₄₇은 수소, 저급알킬 또는 (C=O)저급알킬이고: 단, (a)R₆가 수소인 경우, R₇은 수소가 아니며: (b)R₇이 수소인 경우, R₆는 수소가 아니고: (c)R₆및 R₇이 모두 수소가 아닌 경우, R₆는 OH 또는 R₁₃C(=O), 식 OR₁₂의 그룹, 식 OCONR₁₄R₁₅의 그룹 또는 식 OAr의 그룹이며 R₇는이거나 R₆및 R₇이 함께 구조식 O-C(=S)-O의 그룹을 형성한다.
제1항에 있어서, R₆가 수소, 하이드록실, 식 OCOR₁₃의 그룹 또는 식 OCONR₁₄R₁₀의 그룹이고, R₇이 OAr′(여기서, Ar′는 각각 비치환되거나 저급알킬, 할로겐, 니트로 또는 식 NR₃₄′R₃₅′의 그룹으로 일-또는 다-치환된 푸라닐, 옥사졸일, 피리다지닐, 푸리닐 또는 티아졸일; 또는 각각 식 NR₃₄′R₃₅′의 그룹으로 일-또는 다치환된 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 피리미디닐이다)이고; 저급 R₃₄및 ′R₃₅′가 동일하거나 상이하며 각각은 소수, 저급 알킬 또는 알킬아미노저급알킬이고; R₃₄′ 및 R₃₅가 이들이 결합된 질소원자와 함께(여기서, M 및 y는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 그룹을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, R₁이 수소이고, R₉가 수소이거나, R₁및 R₉가 함께 식 CHNR₁₇R₁₈의 그룹을 형성하며, R₆가 수소, 하이드록실 또는(여기서, R₁₃은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆-알킬이다)이고; R₇이 수소, 하이드록실,(여기서, R₁₃은 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₆-알킬이다), OCONR₁₄R₁₅(여기서, R₁₄는 수소이고, R₁₅는 저급알킬이다). OCONH(CH₂)vNR₃₇R₃₈(여기서, v는 상기에서 정의한 바와 같고 R₃₇및 R₃₈은 저급알킬이다), 식의 그룹 또는 식 OAr′(여기서, Ar′는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 푸리닐이고 이들 각각은 비치환되거나 할로겐 또는 모르폴리노로 일치환된 것이다)의 그룹이거나; R₆및 R₇이 함께 식의 그룹을 형성하는 화합물.
제3항에 있어서, R₁₃, R₁₅, R₁₇, R₁₈, R₃₇및 R₃₈이 메틸이고 v는 정수 3인 화합물.
제1항에 있어서, 6-데옥시-7-데스아세틸-7(피리미딘-2-일)포르스콜린인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
활성 성분으로서 제1항에서 정의된 화합물 및 이에 대한 적당한 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
근변력양성작용 활성을 지닌 약제를 제조하기 위한 제1항에서 정의된 화합물의 용도.
a)일반식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 접촉시켜 R₁및 R₉가 함께 CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 OH이며인 일반식(I)의 화합물을 수득하고: b)임의로 상기 단계 a)의 생성물을 유기 또는 무기 염기와 접촉시켜 R₁및 R₉가 함께 CHNR₁₈R₁₉이고 R₆및 R₇이 함께인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; c)임의로 상기 단계 b)의 생성물을 라디칼 개시제 및 트리알킬틴 하이드라이드와 접촉시켜 R₁및 R₉가 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 OH인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; d) 임의로 상기 단계 c)의 생성물을 1,1′-카보닐디이미다졸과 반응시키고 아실화된 화합물을 식 HNR₁₄R₁₅또는 NHR₁₇(CH₂)vNR₃₇R₃₈의 아민으로 처리하여 R₁및 R₉가 함께 CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 -CONR₁₄R₁₅또는 -CONR₁₄(CH₂)vNR₃₇R₃₈인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; e)임의로 단계 c)의 생성물을 알칼리 금속 비스(트리저급알킬실릴)아미드와 반응시켜 알칼리 금속 알콕사이드를 형성하고 이어서 이를 식 R₁₅NCO의 이소시아네이트 또는 식 HalCONR₁₄R₁₅의 카바모일할라이드(여기서, R₁₄및 R₁₅는 상기에서 정의한 바와 같다)로 처리하여 R₁및 R₉이 함께 CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 -CONHR₁₅또는 -CONR₁₅또는 -CONR₁₄R₁₅인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; f)임의로 단계 e)의 생성물을 일반식 ArHal(여기서, Ar은 상기에서 정의한 바와 같고 Hal은 수소이다)의 화합물과 반응시켜 R₄및 R₉이 함께 CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 OAr(여기서, Ar은 상기에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; g)임의로 아릴 그룹이 할로겐으로 일-또는 다치환된 단계 f)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 일반식(g)의 아민 화합물과 반응시켜 R₁및 R₉가 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 OAr(여기서, Ar은 -NR₃₄R₃₅로 일-또는 다치환된 것이다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; h)임의로 단계 c)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 디아조알칸과 반응시키거나 단계 c)에서 수득한 바와 같은 화합물의 칼륨-또는 나트륨 알콕 사이드를 저급알킬 할라이드로 처리하여 R₁및 R₉가 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 OR₁₂(여기서, R₁₂는 저급알킬이다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; I)임의로 단계 c)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 식 R₁₃C(O)-O-C(O)-R₁₃의 카복실산 무수물 또는 식 R₁₃-C(O-)-O-C(O)H의 혼합 무수물(여기서, R₁₃은 상기에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 R₁및 R₉가 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 수소이며 R₇이 -OCOR₁₃인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, j)임의로 단계 c) 내지 I)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화시켜 R₁, R₄및 R₆가 수소이고 R₇이 단계 c) 내지 h)에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 수득하며; k)임의로 R₁, R₉및 R₆가 수소이고 R₇이 OH인 일반식(I)의 화합물을 식 R₁₀CO₂H의 유기산과 카보디이미드 존재하 반응시켜 R₇이 COR₁₆(여기서, R₁₆은 상기에서 정의한 방과 같다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; I)임으로 R₁, R₆및 R₉이 수소이고 R₇이 디옥소리노일인 일반식(I)의 화합물을 알카노산과 반응시켜 R₁, R₆및 R₉이 수소이고 R₇이 디하이드록시 알카노일 그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; m)임의로 R₁및 R₉이 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 OH이며 R₉이인 일반식(I)의 화합물을 트리알킬틴 하이드라이드와 반응시켜 R₁, R₆및 R₉이 상기에서 정의한 바와 같고 R₇이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; n)임의로 단계 m)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화시켜 R₁및 R₉이 수소이고 R₆가 OH이며 R₇이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; o)임으로 R₁및 R₉이 함께-CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 -COR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, -CONR₁₇(CH₂)_MNR₃₆R₃₇또는 Ar이며 R₇이 OH인 일반식(I)의 화합물을 구조식(o)의 화합물과 반응시켜 R₁, R₆및 R₉이 상기에서 정의한 바와 같고 R₇이인 일반식(I)의 화합물을 수득하고; p)임의로 단계 o)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 트리알킬틴하이드라이드와 반응시켜 R₁및 R₇이 함께 -CHNR₁₈R₁₉이고 R₆가 -CONR₁₄R₁₅, -CONR₁₄R₁₅, -CONR₁₇(CH)vNR₃₆R₃₇또는 Ar이며 R₇이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하며; q)임의로 단계 p)에서 수득한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 탈아세틸화시켜 R₁, R₉및 R_q이 수소이고 R₆가 -CONR₁₄R₁₅, -CONR₁₇(CH₂)vNR₃₆R₃₇또는 Ar인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물을 제조하는 방법.

상기에서, R₃₄및 R₃₅는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급알킬 또는 아미노알킬이거나, R₃₄및 R₃₅는 이들이 결합된 질소원자와 함께 식(여기서, Q는 NR₄₈(여기서, R₄₈은 저급알킬저급알킬 또는 페닐이다)이거나 Q는 산소 또는 CH₂이고 Y는 0, 1또는 2이다)의 그룹을 형성한다.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.