HUT55771A

HUT55771A - Process for producing 6- and 7-deoxyphosphocolin and derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HUT55771A
Application number: HU904113A
Authority: HU
Inventors: Raymond Walter Kosley; Bettina Spahl
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-07-06
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1991-06-28
Also published as: HU904113D0; IE902437A1; US5093336A; EP0406789A1; ZA905263B; CA2020542A1; JPH0344385A; PT94602A; IL94974A0; KR910002830A; FI903365A0; AU5870190A; NO903007D0; NO903007L

Description

A találmány tárgya eljárás forszkolin-származékok, különösen 6- és 7-dezoxiforszkolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények valamint közbenső termékei előállítására. A forszkolin-származékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, R2R3R4S1 általános képletü csoport, R5CO vagy RgRio^N(^CHR11)_nC0 általános képletü csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy Ar¹, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, OR12, OCOR13,

0C0NR₁₄Ri5 vagy OAr általános képletü csoport, jelentése megfelel Rg jelentésének, vagy OCOR^g általános képletü csoport, OCONR₁₇Z általános képletü csoport, OAr’, vagy OCOAr', OCONRiyAr általános képletü csoport, vagy (a) általános képletü csoport,

Rg és R7 együtt 0-C(=S)-0 csoportot képeezhet,

Rg jelentése hidrogénatom, vagy

Rj és Rg együtt CO, SO vagy CHNRigR^g általános képletü csoportot képezhet,

R₂, R3 és R₄ azonos vagy különböző és lehet rövidszénláncú alkilcsoport, r₅ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rg, Rio ®^{s R}11 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport,

Rg és Riq együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, (b) általános képletü csoportot képezhetnek, ahol

X jelentése CO, O, S vagy CHR20 vagy NR₂₁ általános képletü csoport, ^r12 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy alkil-amino-rövidszénláncú alkilcsoport,

RjL3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH(OH)CH₂OH, vagy (c) vagy (d) általános képletü csoport, ^r14 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxirövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkilcsoport vagy HOCH₂CH(OH)CH₂, ^r15 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkanoil-rövidszénláncú alkilcsoport, vagy (e) általános képletü csoport, ahol p értéke 1 vagy 2, vagy (f) általános képletü csoport, vagy HOCH₂(OH)CH₂, vagy (CH₂)qNR₂₂R₂3, ahol q értéke 0 vagy 2-6 közötti egész szám, vagy OR₂₄vagy OCOR₂5;

^r16 jelentése hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, (g), (h) , (i), (j), (k), (1) képletü csoport, ahol X jelentése a fenti, vagy

R₂₆OCR₂₇R₂3 (CH₂)_r, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy ^r29^r30ⁿ(^ch2)s(^chr31)(^ch2)s·' ahol s és s' azonos vagy különböző és jelentésük 0, 1 vagy 2, vagy (CH₂)fCO₂H, ahol f értéke 0-5,

R₁₇ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R13 és R19 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük rövidszénláncú alkilcsoport,

Rj_₈ és R_ig a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (m) képletü csoportot képez, ahol K jelentése oxigén-, kénatom vagy CHR₂₀, ^r20 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂i jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂₂ és R₂3 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂₂ és R₂3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (b) általános képletü csoportot képez, ahol X jelentése a fenti, r₂₄ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy (CH₂)qNR₂2^R23> ahol R₂2 és R₂3 és q jelentése a fenti,

R25 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogén-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkanoil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-amino, rövidszénláncú dialkil-amino-csoport vagy (e) általános képletü csoport, ahol p jelentése a fenti, vagy (f) képletü csoport, (CH₂)_qNR₂₂R₂₃, ahol R₂₂, R₂₃ és Q jelentése a fenti, (p) általános képletü csoport, ahol X jelentése a fenti, t értéke 0 vagy 1, vagy (^ch2)uⁿ((^r33Í^cor34» ahol u értéke 1, 2 vagy 3, ^r26' ^r27' ^r28 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R29 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy R35CO,

R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R29 és R30 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (b) képletü csoportot képezhet, ahol X jelentése a fenti,

R31 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy arilrövidszénláncú alkil- vagy hidroxilcsoport,

R33, R34 és R35 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, piridazinil- vagy pirimidinil-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy poli-szubsztituáltak, rövidszénláncú alkil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal,

Ar' jelentése aril- vagy szubsztituált arilcsoport, mely előnyösen furanil-, oxazolil-, piridazinil-, purinil- vagy tiazolil-csoport lehet, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal vagy NR34R35 általános képletü csoporttal vagy fenil-, naftil-, piridinil- vagy pirimidinil-csoport, melyek mindegyike szubsztituálva lehet egyszer vagy többször NR34R35 általános képletü csoporttal,

R34 és R35 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkil-amino-rövidszénláncú alkilcsoport,

R34 ®s R35 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, képezetnek (r) általános képletü csoportot, ahol M jelentése NR47, oxigénatom vagy CH2 és y értéke 0, 1 vagy 2,

Z jelentése (CH₂)_V NR37R33, ahol v értéke 0 vagy 2-5 közötti egész szám, vagy N=CR₃gR4Q vagy (CH2)gCO₂H, ahol g értéke 0 és 5 közötti egész szám,

Z és R₁₇ jelentése a nitrogénatommal együtt (r) általános képletü csoport, ahol M és y jelentése a fenti,

R37 és R33 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy COR41 általános képletü csoport,

R37 és R33 jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, (b) általános képletü csoportot képez, ahol X jelentése a fenti,

R39 jelentése rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,

R₄₀ jelentése rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy (f) képletü csoport, vagy (s) képletü csoport,

R39 és R4Q a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (t) képletü csoportot képezhez,

W jelentése oxigénatom, NR₄₂ vagy CHR43,

R42 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy (CH₂)_XNR44R45, ahol x értéke 0 és 5 közötti egész szám,

R42 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport

R43 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy OR46'

R44 és R45 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R45 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R47 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy (C=0)rövidszénláncú alkilcsoport, előállítjuk továbbá e vegyületek optikailag aktív és geometriai izomerjeit és gyógyászatilag elfogadható sóit, azzal a megkötéssel, hogy (a) ha Rg jelentése hidrogénatom, akkor R7 jelentése nem lehet hidrogénatom, (b) ha R7 hidrogénatom, akkor Rg jelentése nem lehet hidrogénatom, és (c) ha Rg és R7 egyik sem hidrogénatom, akkor Rg lehet OH, R₁₃C(=O)O vagy ORj2 vagy OCONR14R15 vagy OAr, és R7 jelentése (a) képletú csoport, vagy Rg és R7 együtt 0-C(=S)-0 csoportot képezhet.

A találmány kiterjed továbbá (II) általános képletú vegyületek előállítására is, ahol Rg jelentése hidroxilcsoport vagy OCOR₁₃, R7 jelentése (a) képletú csoport és R13, Rig és Rjg jelentése a fenti, ezen vegyületek hasznos intermedierjei az (I) általános képletú 6- és 7-dezoxiforszkolin-származékok előállításának. Előnyösen R13, R13 és R₁₉ metilcsoportot jelent. Az (I) általános képletú forszkolinok alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol jelentése hidrogénatom,

Rg jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy OCOR13,

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, OCORj^ vagy OCONR14R15,

OCORjg vagy (a) képletú csoport, OCONR₁₇(CH2)_V ^NR37^R38' ahol v értéke 2-5, vagy OAr², ahol Ar² jelentése fenil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, purinilesöpört,

- 8 melyek szubsztituálatlanok vagy egyszer vagy többször szubsztituálva lehetnek rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, szubsztituált amino-, amino-rövidszénláncú alkil-, piperazino-, piperidino- vagy morfolino-csoporttal,

Rg jelentése hidrogénatom,

Rj és Rg együtt CHNRjgRjg általános képletü csoportot képez, és Rg és R7 együttesen 0-C(=S)-0 képletü csoportot képezhet, és ahol Ri2”Ri9, R37 ^{és r}38 jelentése a fenti.

A leírás során és az igénypontokban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen kötést nem tartalmazó 1-8 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 2-metil-propil-, Ι-pentil-, 2-pentil-, 3-hexil-, 4-heptil-, 2-oktilcsoport stb. Az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy több kettőskötést tartalmazó 1-8 szénatomos alkenilcsoport, például propenil-, pentenil-, hexenil- stb. Az alkanol kifejezés alkil- és hidroxilcsoport kombinációjából kapott vegyületre utal, és ide tartozik például a metanol-, etanol-, 1- és 2-propanol-, 1,2-dimetil-etanol-, hexanol-, oktanol-, stb. Az alkoxi kifejezés alkil- és oxicsoport kombinációjából keletkezett vegyület, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- stb. Az alkoxid alkoxicsoport és fém kombinációjából képződött vegyület, például kálium-t-butoxid. Az alkánkarbonsav karboxilesöpört hidrogénatommal vagy alkilcsoporttal képezett kombinációja, például lehet hangyasav, ecetsav, propán-karbonsav, 2,2-dimetil-ecetsav, hexánkarbonsav stb. Az acilcsoport alkánkarbonsavból, hidroxilcsoport eltávo9 lításával származtatható csoport, a halogénatom lehet előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A rövidszénláncú kifejezés legfeljebb 6 szénatomosra vonatkozik. A hidroxil-rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos láncra utal, amely nem tartalmaz telítetlen kötést, és egyszer vagy többször szubsztituált hidroxilcsoporttal, például hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1,2-dihidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-csoport, CH₃C(CH₃)OH, HOCH₂C(CH₃)OH, HOCH₂C(CH₃)2, HOC(CH₂OH)CH₂CH₃, CH₃C(CH₂OH)2 csoport. A szubsztituált aminocsoport kifejezés olyan aminocsoportra vonatkozik, amely egyszer vagy kétszer lehet rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva, például metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-csoport stb. Az amino-rövidszénláncú alkilcsoport olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely egyszer vagy többször amino- vagy szubsztituált aminocsoporttal szubsztituált, például 2-amino-etil-, 2-dimetil-amino-etil-, 3-amino-propil-, 3-dimetil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-butil-csoport stb. Az arilcsoport kifejezésen olyan szerves csoportot értünk, amelyet aromás vagy heteroaromás szénhidrogénből kapunk egy hidrogénatom eltávolításával, például fenil-, tolil-, szalicil-, naftil-, piridinil- stb. A gyökiniciátor olyan alkilazo vegyületre vonatkozik, amely lehet például 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril).

A fenti képletekben a különböző szubsztituenseket kétféle jelöléssel kapcsoljuk a forszkolin gyűrűhöz. Az egybefüggő vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens β-orientációjú, azaz a ··♦· · ·** · ζ ·····♦····

- 10 molekula síkjában helyezkedik el, a szaggatott vonal azt jelzi, hogy a szubsztituens α-orientációjú, azaz a molekula síkja alatt helyezkedik el. A képletek a vegyületeket abszolút sztereokémiái konfigurációjukban mutatják. Amennyiben a kiindulási anyagok forszkolin-gyűrűje természetes előfordulású, vagy természetes előfordulású anyagokból származtatható, akkor a végtermékekben a forszkolin-gyűrű az itt ábrázolt egyetlen abszolút konfigurációban fordul elő. A találmány szerinti eljárásokkal azonban a racém sorozatok szintézisére is kitérünk.

A forszkolin-gyűrű optikailag aktív központjain kívül a rajta lévő szubsztituensek is tartalmazhatnak királis centrumokat, melyek hozzájárulnak a vegyületek optikailag aktív tulajdonságaihoz, és ismert módszerekkel reszolválhatók, például optikailag aktív savak alkalmazásával. A találmány kiterjed valamennyi optikailag aktív izomer és racém forma előállítására, ahol az ilyen vegyületek a labdán gyűrűn kívül több asszimetrikus centrumot is tartalmaznak.

A találmány szerint az új forszkolinokat az A és B reakcióvázlattal jelzett eljárásokkal szintetizálhatjuk.

Az A reakcióvázlattal kapcsolatban a (2) képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (1) vegyületet, például

7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid acetált 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatunk és így (2) képletü vegyületet kapunk. Ez utóbbi (2) képletü vegyületet ezután szerves vagy szervetlen bázissal kezelve (3) képletü vegyületekhez jutunk. Ezt gyökiniciátorral kezeljük, például 2,2·-azobisz(211

-metil-propionitrillel), majd trialkil-ón-hidriddel, például tri-n-butil-ónhidriddel, és így (4) képletei vegyületeket kapunk. A (4) képletü dialkil-formamid-acetált hidrolizálva kapjuk az (5) képletü 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolint.

Az (1) képletü vegyületet (2) képletü vegyületté alakítunk a 7-helyzetben, mégpedig úgy, hogy egy (1) képletü vegyületet 1,1’-tiokarbonil-diimidazollal kezelünk piridin katalizátor, előnyösen amino-szubsztituált piridin, például 4-dimetil-aminopiridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében. A reakciót számos ismert oldószer jelenlétében végezhetjük, például tetrahidrofuránban. A reakció hőmérséklete szűkén vett értelemben nem döntő, mégis előnyös, ha a reakciót 25 - 120 oC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A legelőnyösebb reakcióhőmérséklet az 50 - 80 oC közötti. A (3) képletü vegyület előállítására a (2) képletü vegyület 6- és 7-helyzetében gyűrűt képezünk, és ezt úgy végezzük, hogy a (2) képletü vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy alkálifém-bisz(trialkil-szilil)-amiddal kezeljük. Bázisként előnyösek az alkálifém-bisz(trialkil-szilil) -amidok, különösen a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid. A reakciót bármilyen ismert oldószerben előállíthatjuk, elvégezhetjük előnyösen tetrahidrofuránban.

A (4) képletü vegyület előállítása úgy történik, hogy Barton módszerének módosítását használjuk [D.H.R. BArton és mtsai., J. Chem. Soc. Perkin I, 1574-1585 (1975); ibid. 17101723 (1977)]. Eszerint egy (3) képletü vegyületet gyök iniciátorral kezelünk, előnyösen 2,2·-azobisz(2-metil-propionitril ben), majd trialkil-ón-hidriddel, előnyösen tri-n-butil-ón-hidriddel kezeljük oldószerben, előnyösen aromás oldószerben, még előnyösebben toluolban. Míg a reakció hőmérséklete nem döntő, előnyös, ha a reakciót 90 - 130, még előnyösebben 100 - 115 oCon hajtjuk végre.

A (IV) képletü vegyületet a 7-es helyzetben O-acilezzük, és így (6) képlete vegyületet kapunk, ahol R7 jelentése acilcsoport, ezt úgy végezzük, hogy a (4) képlete vegyületet R13-C(=0)-0-C(=0)-R13 képlete karbonsav anhidriddel vagy R13-C(=0)-0-C(=0)-H képlete vegyes anhidriddel kezeljük, ahol R13 jelentése a fenti, vagy ezek megfelelően védett származékával, 4-szubsztituált amino-piridin jelenlétében alkalmas oldószerben. Megfelelő karbonsav-anhidrid például az ecetsavanhidrid és a 4-szubsztituált amino-piridin, például 4-N,N-dimetil-amino-piridin lehet, és oldószerre példaként említhető a metilén-klorid. Az acilezési reakciót 0-50 oC, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (7) képletü vegyületeket, ahol R7 jelentése COR^g, ahol R₁₆ jelentése a fenti, előállíthatjuk az (5) képletü vegyületből R₁₆CO2H képletü szerves savval kezelve, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid és egy katalizátor, például 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin vagy 4-(pirrolidino)-piridin jelenlétében, 0 és 50 oC közötti hőmérsékleten. Oldószerként előnyösen diklór-metánt használunk, és a reakció előnyös hőmérséklete 25 oC.

« * • « ·

- 13 Egy (VII) képletü vegyület előállítására, ahol R7 jelentése dihidroxi-alkanoil-csoport, egy (7) képletü vegyületet, ahol R7 jelentése dioxolanoil-csoport, lehasítunk, és így kapjuk a kívánt dihidroxi-alkanoil-származékot. Ezt a hasítási reakciót úgy végezzük, hogy a (7) képletü dioxolanoil-forszkolint vizes alkánkarbonsawal kezeljük alkanolban. Alkánkarbonsavként megemlíthető az ecetsav vagy a propionsav. Alkanolként említhetők a metanol, etanol, 1- és 2-propanol, t-butanol stb. Előnyösen vizes ecetsav és metanol elegyét használjuk. Míg a hasítási reakció 25 - 85 oC között könnyen végbemegy, előnyösen a reakció hőmérsékletét 50 - 70 oC között tartjuk.

A (6) képletü vegyületet, ahol R7 jelentése CONR15 vagy R7 jelentése CONR14R15, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (4) képletü vegyületet bázissal, például alkálifém bisz(tri-rövidszénláncú alkil-szilil)-amiddal kezeljük szerves oldószerben, például éteres oldószerben, és a kapott (4) képletü alkálifém-alkoxidot ezután vagy R15NCO képletü izocianáttal vagy megfelelően védett származékával, vagy HalCONR^R^ képletü karbamoil-halogeniddel kezeljük tisztán vagy éteres oldatban. Alkálifém bisz(trirövidszénláncú alkil-szilil)-amidként használhatunk lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)- vagy bisz(trietil-szilil)-amidokat, éteres oldószerként pedig megemlíthetők a dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán stb. A reakcióközeg előnyösen lítium-bisz(trietil-szilil)-amidből és tetrahidrofuránból áll. Az alkálifém-alkoxidot -25 és 50 oC, előnyösen 0 oC és 25 oC közötti nem kritikus hőmérsékleti tartományban képezzük. A (4) képletü alkálifém-alkoxidot a fent • *·

- 14 említett izocianáttal vagy karbamoil-halogeniddel 0 oC és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 oC - reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten kondenzáljuk.

A (6) képletü vegyület, ahol R₇ jelentése CONR₁₄Rj5 vagy CONRi₇(CH₂)_v ^nr37^r38 képletü vegyület előállítására egy (4) képletü vegyületet foszgén ekvivalenssel, előnyösen 1,1'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk alkánkarbonsav-alkilészterben vagy halogénezett szénhidrogénben. A kapott acilezett vegyületet ezután HNR^R]^ általános képletü aminnal vagy HNRi₇(CH₂)v^NR37^R38 képletü aminnal kezeljük tisztán, alkánsav-karbonsav-alkilészterben, halogénezett szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogén és alkanoi elegyében, és így (6) képletü vegyületet kapunk. Az alkánkarbonsav-alkilészterek közül megemlíthető az etil-acetát, etil-propionát stb. Előnyösen etil-acetátot használunk. Halogénezett szénhidrogének közül alkalmazhatók a diklór-metán, kloroform és egyéb szénhidrogének. A diklór-metánt használjuk előnyösen. Az alkanolok közül megemlíthető a metanol, etanol, 2-propanol stb. Előnyös a metanol vagy diklór-metán és metanol elegye. Legelőnyösebb a diklór-metán. Bár nem szorosan véve kritikus, hogy milyen hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót, mégis előnyös, ha 0 oC és az oldószerrendszer reflux hőmérséklete között hajtjuk végre, legelőnyösebben 25 oC körüli hőmérsékleten.

Kívánatos lehet, hogy a közbenső termék acilezett vegyület a reakcióelegy feldolgozásával izolálható legyen, mielőtt hozzáadnánk az amint ismert módon. így például a közbenső • * 4 ··· « * · · · * · · · * **V·

- 15 termék acilezett vegyületet kromatografálással izolálhatjuk megfelelő oszlopon, például szilikagélen, megfelelő eluálószer, például hexán és etil-acetát elegyének alkalmazásával.

A (4) képletü vegyület 7-es helyzetében az aril-étereket könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy (4) képletü vegyületet aril- vagy heteroaril halogeniddel kezelünk fémalkoxid vagy fém-bisz(trialkil-szilil-amid) jelenlétében. A találmány szerint Ar-Hal képletü aril- vagy heteroaril halogenideket használhatunk, ahol Ar jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, pirimidinil-, furanil-, oxazolil-, piridazinil-, tiazolil- vagy purinil-csoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált és Hal jelentése halogénatom, ilyenek például a 2-fluor-piridin, 2-klór-pirimidin, 2,6-difluor-piridin, 1-fluor-4-nitro-benzol, 2,4-dinitrobenzol, 2,4-diklór-pirimidin és 6-klőr-l-metil-purin. Az arilezést számos oldószerben végrehajthatjuk, ilyen ismert oldószerként előnyös a tetrahidrofurán. A találmány szerint fémalkoxidként az irodalomból ismert vegyületeket használhatunk, előnyös a kálium-t-butoxid és a fém bisz(trialkil-szilil-amid), legelőnyösebb például a kálium-bisz(trimetil-szilil-amid) . Az arilezés hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de előnyös, ha a reakciót -20 és +100 oC között hajtjuk végre. Legelőnyösebb az arilezéshez a 0 - 50 oC közötti tartomány.

A 7-helyzetben arilétert tartalmazö (6) képletü vegyület, ahol R₇ jelentése aminocsoporttal szubsztituált amino, vagy amino-rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszer vagy többször • · · ··» ·

4··· · « · « • ··*« ·· «·«

- 16 szubsztituált arilcsoport, előállítására egy (6) képletü arilétert, ahol az arilcsoport halogénatommal egyszer vagy többször szubsztituált, HNR34R35 képletü aminvegyülettel reagáltatunk előnyösen ásványi sav jelenlétében, ahol R34 és R35 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy amino-rövidszénláncú alkilcsoport, és R34 és R35 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (u) általános képletü csoportot képez, ahol Q jelentése NR43, ahol R43 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, (C=0) rövidszénláncú alkil- vagy (C=0)-O-fenil- vagy 0 vagy CH2 csoport, és y értéke 0, 1 vagy 2. A HNR34R35 általános képletü vegyületekhez tartozik például a vízmentes ammónia, a 3-dimetil-amino-propil-amin, a 2-dimetil-amino-etil-amin, metil-amin, etil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, morfolin, (v) általános képletü csoport, piperidin, stb. Ásványi savakhoz tartozik a sósav és kénsav. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, mégis előnyös, ha a reakció +75 oC és 160 oC közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként magas forráspontú aminokat, például morfolint vagy (v) képletü vegyületet és piperidint használhatunk. Az illékonyabb aminokra oldószerként toluolt alkalmazhatunk, és a reakciót lezárt edényben végezzük.

A 7-helyzetben étereket tartalmazó (6) képletü vegyületeket, azaz ahol R7 jelentése rövidszénláncú alkil-0 vagy alkilamino-rövidszénláncú alkil-O-csoport, (4) képletü vegyületek átalakításával állíthatjuk elő az éterek előállítására ismert módon, például diazoalkános kezeléssel katalizátor jelenlétében, vagy kálium- vagy nátrium-alkoxidos kezeléssel meg• ·· • · · ··· ···· « · · • ···· »·

- 17 felelő alkil-halogeniddel (Williamson Synthesis).

A B reakcióvázlatra vonatkozóan a (10) képletü 7-dezoxiforszkolin-vegyületek előállítására egy (8) képlett! vegyületet trialkil-ónhidriddel, előnyösen tri-n-butil-ónhidriddel reagáltatunk oldószerben, előnyösen aromás oldószerben, különösen toluolban és így (9) képlett! vegyületet kapunk. Gyökiniciátort, például 2,2 *-azo-bisz(2-metil-propionitrilt), alkalmazhatunk, bár ze nem mindig szükséges, trialkil-ónhidriddel együtt. A reakciót 90 - 130 oC között, előnyösen 100 - 115 oC között hajtjuk végre. A kapott (9) képlett! 7-dezacetoxi-forszkolin-1,9-dialkil-formamidot (10) képlett! vegyület előállítására dezacetálozzuk.

A 7-dezoxi-forszkolin előállítására, melyet a 6-helyzetben acilezünk, egy (11) képletü vegyületet, ahol R₆ jelentése aciloxi-csoport, egy (v) általános képletü vegyülettel kezelünk, a (2) képletü vegyület előállításának analógiájára az A reakcióvázlat szerint, de előnyösen 90 - 120 oC közötti hőmérsékleten dolgozunk, és így (12) képletü vegyületet kapunk. Ezt a (9) képletü vegyület előállításánál leírt módon reagáltatva (13) képletü 7-dezacetoxi-forszkolin-l,9-dialkil-formamid acetál keletkezik. A (13) képletü vegyületet ezután dezacetálozzuk, és így (14) képletü vegyületet kapunk.

Az A helyén COR₁₃ vagy CONR₁₄R₁₅ vagy CONR17(CH₂)_V ^NR36^R37 vagy Ar csoportot tartalmazó (14) képletü vegyületet előállíthatjuk (9) és/vagy (10) képletü vegyületekből a fent leírt módszerekkel analóg módon, és (7) képletü vegyületeket kapunk, ahol R7 jelentése azonos, és kiindulási anyagként a (4) és/vagy • * · · · · · « ♦ ···· · * <··

- 18 (5) képletü vegyületeket használjuk.

A (4), (6), (9) és (13) képletü vegyületek dezacetálozását hidrolízissel alkanol és víz elegyével, továbbá alkanol, víz és egy alkánkarbonsav elegyével vagy ásványi sav alkanol és víz elegyével hajthatjuk végre. Alkánkarbonsavként használhatunk hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, stb. Ásványi savként alkalmasak a sósav, kénsav stb. Alkanolként megemlíthetük a metanol, etanol, 2-propanol stb. A 80 %-os vizes ecetsavból és metanolból, vagy vizes metanolból álló reakcióközeg előnyös. A hidrolízist gyorsan végrehajthatjuk 0 és 50 oC közötti hőmérsékleten 80 %-os vizes ecetsavban és 40 - 90 oC közötti hőmérsékleten vizes metanolban. Az előnyös hidrolízis hőmérséklete vizes ecetsavban és vizes metanolban 25 és 60 oC közötti.

Az A reakcióvázlatban (1) képlettel jelölt forszkolin kiindulási anyag és a B reakcióvázlatban (11) képletü vegyület leírása megtalálható a 4 134 986 és a 4 639 443 valamint a 4 677 103 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy az ott leírt vegyületekből ismert módon állíthatók elő.

A 4 639 446, a 4 666 904, a 4 672 115 és a 4 673 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 4 134 986, 4 639 443 és 4 677 103 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások számos módszert írnak le, melyek segítségével a (4) és (5) képletü forszkolin vegyületekből az 1- és 7-helyzetben és a (9) és (10) képletü forszkolin vegyületekből az 1- és 6-helyzetben további származékokat állíthatunk elő. A 137 998 számú amerikai egyesült államokbeli szaba19 dalmi leírás alapján ezekből a vegyületekből az 1-, 6- és 7helyzetben képezhetünk további származékokat. Ezeket a módszereket különösen olyan vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, ahol Rí jelentése R2R3R4SÍ, R5CO és RgR^QN (CHR^jJ _nC0, ahol R₂, R3, R4, R5, Rg, Rio* ^R11 θ^{ε n} jelentése a fenti [S.V. Bhat és tsai., The Antihypertensive and Positive Inotropic Diterpene Forskolin: Effects of Structural Modifications on Its Activity, J. Med. Chem., 26, 487-493 (1983) és S.V. Bhat és mtsai., Reactions of Forskolin, A Biologically Active Diterpenoid from Coleus forskolii, J. Chem. Soc. Perkin I, 767-771 (1982)] szerint az (5), (7), (10) és (14) képletü vegyületekből állíthatunk elő az 1-helyzetben további származékokat, ahol R^ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy arilrövidszénláncú alkil-csoport. A 0 341 571 számú európai szabadalmi bejelentés szerint olyan (6) képletü vegyületeket állíthatunk elő, ahol R7 jelentése OCONRiyNRgyRgg vagy OCONR₁₇N=CR_{3 9}R₄ 0.

A találmány szerint előállított forszkolin-származékokat szív elégtelenség kezelésére használhatjuk. A vegyületek pozitív inotróp hatást váltanak ki, ezt izolált tengerimalac pitvar összehúzódási erő kísérlettel határoztuk meg. Az elektromosan vezérelt tengerimalac bal pitvarának vizsgálatát a következőképpen végeztük:

200-300 g súlyú hímnemű tengerimalacokat a fejük hátulján egy csapással kábítottuk el. A szivet gyorsan eltávolítottuk, és egy Kreb’s oldatot tartalmazó Petri-csészébe helyeztük. A kamrát a pitvartól elkülönítettük, és a pitvarokat jobb és bal pitvarrá szétvágtuk, és a bal pitvar csúcsához kettős-0 selyem ligaturát kötöttünk. A pitvart egy pár platina lemez elektródához rögzítettük, és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó eleggyel levegőztetett Kreb's oldatot tartalmazó 20 ml-es szövetfürdőben szuszpendáltuk 37 oC-on. A pitvar egyik végét az elektróda egy kampójához rögzítettük, és a másik végét egy Grass FTO3 erőátviteli szerkezethez kapcsoltuk. A nyugvó tenzió és a stabilizálási idő a fentivel azonos. A pitvart 3 Hz-nél stimuláltuk, 0,5 msec ideig szupramaximális feszültség mellett (konstans áram) Grass S88 stimulátort és konstans áramegység révén. Az összehúzódás! erőt folyamatosan egy Gouldféle regisztrálóra vezettük, előkészítettük a teszt-gyógyszert és a szövetfürdőbe helyeztük. Az összehúzódó erő alapvonalhoz viszonyított elváltozását minden koncentrációra meghatároztuk és az összehúzódási erő változását (G) az akkumulált gyógyszerkoncentráció függvényében ábrázoltuk gg/ml. A tesztvegyület aktivitását, azaz az összehúzódás erő növekedését (G) a stabilizált erőhöz képest egy adott koncentrációnál grafikusan határoztuk meg, ennek kifejezése az ED50 érték, azaz az olyan extrapolált dózis (Mg/ml), amely a stabilizált sebességhez képest 50 %-osan növeli az összehúzódás! erőt.

A kísérleti eredményeket néhány reprezentatív vegyületre, és az összehasonlító vegyületre a táblázat tartalmazza.

Táblázat

Vegyület Koncentráció Inotróp hatás (/zg/ml) (a kontraktilitás erő változása %-ban)

A^{* 1} 0,04² 50

B^{3 4}<A__________________0,073²__________________50_____________

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin hidroklorid

Extrapolált ED5Q érték

Forszkolin

Összehasonlító vegyület

A találmány szerint a szívelégtelenség kezelését úgy érjük el, hogyha a forszkolin-származékot adagoljuk a betegnek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán, 0,01 - 100 mg/testömeg kg/nap dózisban. Különösen hatásos a 25 mg/kg napi mennyiség. A dózistartománytól el lehet térni, és ennek beállítása az egyéni szükséglet szerint történik, és a szakember hatáskörébe tartozik ennek eldöntése. A fenti dózis csak példaszerű és nem korlátozó jellegű.

A találmány szerint előállított vegyületeket alkalmazhatjuk magas vérnyomás, memória deficit, Alzheimer-típusú szenilis agylágyulás, asztma, glaukoma és pszoriázis kezelésére egyaránt. A találmány szerint előállított vegyületeket például a következők lehetnek:

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2-dimetil-amino-etil-amino-karbonil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7- (2-dimetil-ainino-etil) -forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7- (2-dimetil-ainino-propil) -forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-[2-(3-dimetil-amino-propil-amino) -pirimidin-4-il]-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-[2-(2-dimetil-amino-propil-amino) -pirimidin-4-il]-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(l-metil-purin-6-il)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2-amino-etil-amino-karbonil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(3-amino-propil-amino-karbonil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2-hidroxi-etil-amino-karbonil)-forszkolin;

6- dezoxi-7-dezacetil-7-(3-hidroxi-propil-amino-karbonil)-forszkolin;

7- dezacetoxi-6-(3-dimetil-amino-propil-amino-karbonil)-forszkolin;

7-dezacetoxi-6-(2-dimetil-amino-etil-amino-karbonil)-forszkolin;

7-dezacetoxi-6-(metil-amino-karbonil)-forszkolin;

7-dezacetoxi-6-(3_z4-dinitro-fenil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(3-hidroxi-propionil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(3-dimetil-amino-propionil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(4-dimetil-amino-butiril)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(amino-acetil)-forszkolin;

6-dezoxi-7-dezacetil-7-(3-amino-propionil)-forszkolin; és 6-dezoxi-7-dezacetil-7-[6-(3-dimetil-amino-propil)piridin-2-il]-forszkolin.

A betegnek a vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, például orálisn, kapszulában vagy tablettában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben intravénásán, steril oldat formájában. A szabad bázis végtermékeket gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik formájában adagolhatjuk, stabilitás, kényelmes kristályosítás és megnövekedett oldékonyság céljából. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához savként használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, perklórsavat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat és oxálsavat.

A hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk például inért hígítóval vagy ehető hordozóval vagy zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy pedig tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagot összekeverhetjük olyan segédnayagokkal, melyeket a tabletta, pirula, kapszula, • · ·

- 24 elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formák előállításához használhatunk. Ezek a készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, de az adagolási forma szerint változhat, és rendszerint 4-70 tömeg %-át teszi ki az egységnek. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Előnyös készítmények azok, amelyeknél az orális dózisegység forma 1 - 300 mg hatóanyagot tartalmaz.

A tabletta, pirula, kapszula vagy pasztilla tartalmazhat még további komponensként kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, gumit, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, például alginsavat, primogélt, kukoricakeményítőt vagy kenőanyagot, például magnézium-sztearátot vagy szterotex-et, csúszást elősegítő szert, például kolloid szilicium-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, vagy ízesítőszert, például fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancs ízesítést. Ha a dózisegység forma kapszula, akkor tartalmazhat még a fenti típusú anyagokon kívül folyékony hordozóként például zsírolajat. A más egységdózis formák tartalmazhatnak további anyagokat, melyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatokat. így a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonóanyaggal. A szirup tartalmazhat a hatóanyagokon kívül még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízesítőket. Az ilyen különböző készítmények előállítására használt anyagok gyógyászatilag • · · ·

- 25 tiszták és a használt mennyiségben nem toxikusak.

Parenterális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagot oldatban vagy szuszpenzióban használhatjuk, ezek a készítmények legaláb 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de ez változhat 0,5 és 5 tömeg % között. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk, előnyös készítmények esetében a parenterális dózisegység 0,001 - 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldat vagy szuszpenzió még a következő komponenseket is tartalmazhatja: steril hígítószert, például injekciós vizes, fiziológiás sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén-glikolokat, vagy glicerin-propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént, antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátszereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és a tónus beállítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendők formájában vagy többszörös dózist tartalmazó fiolák formájában adagolhatjuk, mely utóbbiakat üvegből vagy műanyagból készíthetünk.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk:

1. Példa

7-Dezacetil-7-(imidazol-tiokarbonil)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása g, 11,8 mmól 7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál 75 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához ·♦**

- 26 2,5 g, 14 mmól 1,1¹-tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 150 mg 4-dimetil-amino-piridint, miután az oldatot visszafolyató hűtő alatt kevertük 3 óra hosszat. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és hozzáadunk lg, 5,6 mmól 1,1'-tiokarbonil-diimidazolt . Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és bepárolva olajat kapunk, ezt gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, majd 20 % és 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepárolva olajat kapunk, mely állás hatására kristályosodik. Az anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, és 80 oC-on 2 Hgmm nyomáson szárítva 4,17 g, 66,2 % 7-dezacetil-7-(imidazolo-tiokarbonil)forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetált kapunk.

Op.: 200 - 202 oC. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztának mutatkozik (1:1 arányú aceton/hexán elegy, Rf = 0,6, 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy, Rf = 0,4.). IR spektrum (CHCI3), NMR (CDCI3) és tömegspektrum (MH⁺ = 534) a szerkezetnek megfelelő.

Analízis a C H NOS képlet alapján:

39 3 6 számított: C % = 60,77, H % = 7,37, N % = 7,87; talált: C % = 61,24, H % = 7,46, N % = 7,87.

• · · ·

2. Példa

7-Dezacetoxi-forszkolin-l,9-dimetil-forniamid-acetál előállítása

200 mg, 0,375 mmól 7-dezacetil-7-(imidazolo-tiokarbonil)-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál (melyet az 1. példa szerint állítunk elő) és 9 mg, 0,055 mmól 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril) 10 ml vízmentes toluolos kevert oldatához nitrogénáramban 0,71 ml, 0,767 g, 2,64 mmól tributil-ón-hidridet adunk. Az oldatot fél óra hosszat 60 oC-ra melegítjük, majd még fél óra hosszat 115 oC-ra, az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, bepárolva magas vákuumban olajat kapunk, és szilikagélen gyorskromatografáljuk. Az oszlopot 15 % etil-acetát tartalmú hexánnal, majd 20 % etil-acetát tartalmú hexánnal eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és olajat kapunk, mely állás hatására kristályosodik. Ciklohexánból átkristályosítva 38,4 mg, 0,0941 mmól, 25,1 % 7-dezacetoxi-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál keletkezik, amely 158 - 160 oC-on olvad. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan kimutatva tiszta (szilikagél, 30 % etilacetát/hexán, Rf = 0,3, 2:1 arányú hexán/etil-acetát, Rf = 0,5). Az IR (CHC13-ban) és az NMR (CDC13-ban), valamint a

tömegspektrum (MH+ = 408) a szerkezetnek megfelelő.
Analízis a C	H NO képlet	alapján:
23	37 5
számított: C	% = 67,78,	H	% = 9,15,	N	% = 3,44;
talált: C	% = 67,80,	H	% = 8,99,	N	% = 3,37.

• · ♦ · · » • · « · · ♦ » · · · · β ···· · · · · • · · · · ·♦ ·««

3. Példa

7-Dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál-6,7-tionokarbonát előállítása g, 3,74 mmól 7-dezacetil-7-(imidazolo-tiokarbonil)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál (az 1. példa szerint állítottuk elő) 140 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához jeges fürdőn 0,4 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot csepegtetünk tetrahidrofuránban. Az oldatot 3 óra hosszat 0 oC-on keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ismét lehűtjük 0 oC-ra, jég és ammónium-klorid valamint etil-acetát elegyébe öntjük, hideg etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, hideg vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk, és így egy olajat kapunk, amely állás hatására kristályosodik. Az anyagot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tiszta és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, olajat kapunk, amely állás hatására kristályosodik. Az anyagot ciklohexánból átkristályosítva 1,69 g, 3,62 mmól, 96,8 % 7-dezacetil-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál-6, 7-tionokarbamátot kapunk, amely 158 - 160 oC-on olvad. Vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen az anyag tiszta (20 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,16, 2:1 aceton/hexán, Rf = 0,5). Az IR (CHC13-ban) és az NMR (CDC13-ban), valamint a tömegspektrum (MH+ = 466) szerint az anyag a szerkezetnek meg felel.

• · · * · • · · · · · ( ····· « · « • ···· «♦ * * ·

- 29 Analízis a C H NO S képlet alapján:

35 6 számított: C % = 61,91, H % = 7,58, N % = 3,01;

talált: C % = 61,77, H % = 7,46, N % = 2,80.

4. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál előállítása lg, 2,14 mmól 7-dezacetil-forszkolinh-l,9-dimetil-formamid-acetál-6,7-tionokarbonát (3. példa szerint állítottuk elő), 50 mg, 0,355 mmól 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril) 60 ml vízmentes toluollal készített kevert oldatához hozzáadunk 4 ml, 26,3 mmól tributil-ón-hidridet. Az oldatot 110 oC-ra melegítjük, 100 - 110 oC-on keverjük nitrogénben 1,5 óra hosszat. Az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és olajjá koncentráljuk, melyet gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítunk és 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a kapott olaj állás hatására kristályosodik. 0,328 g, 0,806 mmól, 37,7 % 6dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetált kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítjuk. 0,235 g cím szerinti terméket kapunk, amely 106 - 110 oC-on olvad. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan az anyag tiszta, eluálószer 15 % etil-acetátot tartalmazó hexán, Rf = 0,12, 30 % acetont tartalmazó hexán, Rf = 0,38, IR (CHC3), NMR (CDC13) és tömegspektrum (MH+ = 408) megegyezik a szerkezettel.

* 4 · ·· • · » ·«· « • e · · · « ·· k ··«· «·· · ·

- 30 Analízis a C H NO képlet alapján:

375 számított: C % = 67,78, H % = 9,15, N % = 3,44; talált: C % = 68,14, H % = 9,06, N % = 3,50.

5. Példa

7-Dezacetoxi-forszkolin előállítása

178 mg, 0,436 mmól 7-dezacetoxi-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál (2. példa szerinti) 10 ml metanollal és 2 ml vízzel készített kevert oldatát 68 oC-on 16 óra hosszat és egy lezárt csőben 80 - 85 oC-on 24 óra hosszat keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és fehér szilárd anyaggá pároljuk be. Az anyagot gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 53 mg, 0,13 mmól, 29,8% 7-dezacetoxi-forszkolint kapunk, op.: 194 - 198 oC. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztának mutatkozik (20 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,15, 30 % aceton/hexán, Rf = 0,30). Az IR (CHC13), NMR (CDC13) és a tömegspektrum (M+-18 = 334) a szerkezetnek megfelelő. Analízis a C Η O képlet alapján:

32 5 számított: C % = 68,15, H % = 9,15; talált: C % = 68,21, H % = 9,09.

6. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-forszkolin előállítása

0,475 g, 1,17 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál (4. példa szerint állítjuk elő) 25 ml metanollal és 8 ml vízzel készített oldatát egész éjjel keverA · · • · « · ·« · *··· a · r · • t«»« ·· »··

- 31 jük 70 oC-on. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd bepárolva egy olajat kapunk, mely állás hatására kristályosodik. Az anyagot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 0,285 g, 0,809 mmól, 69,1 szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin keletkezik, amely 192 - 196 oCon olvad. A szilárd anyag szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan tiszta: (20 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,14, 2 % metanol/diklór-metán, Rf = 0,13. Az IR (CHC13), NMR (CDC13) és a tömegspektrum (MH+ = 352) a szerkezetnek megfelelő. Analízis a C Η O képlet alapján:

32 5 számított: C % = 68,15, H % = 9,15; talált: C % = 68,14, H % = 9,01.

7. Példa

6-Dezoxiforszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása

2,0 g, 4,91 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-1,9dimetil-formamid-acetál (4. példa szerint állítottuk elő) 42 ml metilén-kloridos elegyéhez 0,56 ml, 5,9 mmól ecetsavanhidridet és 0,06 g, 0,49 mmól 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénáramban 2 óra hosszat keverjük, majd még hozzáadunk 0,54 g, 4,5 mmól 4-dimetil-amino-piridint. Az oldatot még 2,5 óra hosszat keverjük nitrogénben, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 30 % etil-acetátos hexánnal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük majd bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 4 óra hosszat szárítjuk, 2,06 g, 4,58 mmól 93 % 6-dezoxi-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetált kapunk, amely 100-102 oC-on olvad. Az anyag szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan tiszta: 30 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,31, 10 % metanol metilén-klorid, Rf = 0,70. Az IR (CHC13), NMR (CDC13) és a tömegspektrum (MH+ = 450) a szerkezetnek megfelelő. Analízis a C H NO képlet alapján:

39 6 számított: C % = 66,79, H % = 8,74, N % = 3,12; talált: C % = 66,88, H % = 8,73, N % = 3,05.

8. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása

2,15 g, 5,29 mmól 6-deztoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál (4. példa szerint állítottuk elő) 40 ml vízmentes tetrahidrofurános elegyéhez 0,591 g, 5,27 mmól kálium-t-butoxidot adagolunk. A szuszpenziót 5 percig keverjük, majd 0,727 g, 6,35 mmól 2-klór-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban 1 óra hosszat keverjük, jég, víz és metilén-klorid elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 5,5 óra hosszat szárítjuk, 1,28 g, 2,67 mmól, 50 % 6dezoxi-7-dezacetil-7- (pirimidin-2-il) -forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetált kapunk. Op.: 108 - 110 oC. Az anyag vékony rétegkromatográfiásan kimutatva szilikagélen tiszta (1/1 etilacetát/hexán, Rf = 0,50; 10 % metanol, metilén-klorid, Rf = 0,62. Az NMR (CDC13, D₂O), IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 486) szerint az anyag a szerkezetnek megfelelő.

Analízis a C	H NO képlet alapján:
27	39 3 5
számított: C	% = 66,78,	H % = 8,09,	N	% = 8,65;
talált: C	% = 67,10,	H % = 8,18,	N	% = 8,64.
9. Példa
6-Dezoxi-	forszkolin	előállítása

1,67 g, 3,71 mmól 6-dezoxi-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetálhoz, melyet a 7. példa szerint állítottunk elő, ml 3:1 arányú metanol/víz elegyet adunk. Az oldatot nitrogénben 60-70 oC-on 6 óra hosszat keverjük, majd 10 oC-on 96 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és kristályos szilárd anyagot kapunk, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,845 g (2,14 mmól, 58 %) szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk és így 6-dezoxi-forszkolin keletkezik, amely 191-193 oC-on olvad. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan az anyag tiszta (1/1 etil-acetát/hexán, Rf = 0,58; 10 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,68. Az NMR (CDC13, D₂O), IR (CHC13) és a tömegspektrum (M+ = 394) a kijelölt szerkezetnek megfelel.

- 34 Analízis a C Η 0 képlet alapján:

34 6 számított: C % = 66,98, H % = 8,69;

talált: C % = 66,93, H % = 8,62.

10. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(piridin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása

1,93 g, 4,75 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid acetál (4. példa szerint állítottuk elő) 40 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 0,533 g, 4,75 mmól kálium-terc-butoxidot, majd 0,49 ml, 5,69 mmól 2-fluor-piridint adunk. A reakcióelegyet még 2 óra hosszat keverjük, ezután jég, víz és metilén-klorid elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot 100 oC-on 5 óra hosszat szárítjuk, 0,538 g, 1,11 mmól 23 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(piridin-2-il) -forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál keletkezik. Op.: 84 87 oC. Az anyag szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta: 25 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,27; 10 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,72. Az NMR (CDC13), IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 485) szerint az anyag a szerkezetnek megfelel.

• · · ·

- 35 Analízis a C Η N O képlet alapján:

40 2 5 számított: C % = 69,39, H % = 8,32, N % = 5,78;

talált: C % = 69,57, H % = 8,20, N % = 5,69.

11. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin-hidroklorid előállítása

0,638 g, 1,31 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetálhoz, amelyet a 8. példa szerint állítottunk elő, 31 ml, 3:1 arányú metanol/víz elegyet adunk. Az oldatot nitrogénban 60-70 oC-on 6 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 20 % etil-acetátos hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepárolva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,3378 g, 0,876 mmól fehér szilárd anyagot kapunk, melyet 110 oC-on 2 óra hosszat szárítunk. A szárított fehér szilárd anyagot éterben feloldjuk, éteres sósavat adunk hozzá és a fehér csapadékot leszűrve elkülönítjük, 80 oC-on szárítjuk 2 óra hosszat, és így 0,367 g, 0,787 mól, 60 % 6-dezox-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 177 - 178 oC-on olvad. A metilén-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát elegyéből kinyert szabad bázist vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztának találjuk (1:1 etil-acetát/hexán, Rf = 0,36, 10 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,63). IR (CHC13), NMR (CDC13) és a tömegspektrum (M+ = 430) szerint az anyag a szerkezetnek megfelelő.

- 36 Analízis a C H NO «HCl képlet alapján:

34 2 5 számított: C % = 61,73,

H % = 7,55, N % =6,00;

talált:

C % = 62,10,

H % = 7,53, N % = 5,95.

12. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-[[metil-amino]-karbonil]-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása 1,51 g, 3,70 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid acetál (a 4. példa szerint állítottuk elő) 150 ml tetrahidrofurános elegyéhez 3,6 ml, 3,70 mmól lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot adunk. AZ oldatot 40 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,42 ml, 7,11 mmól metil-izocianátot. Az oldatot 3,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, ezután 55 oC-ra melegítjük, majd 40 oC-on fél óra hosszat melegítjük. Szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az oldatot jég, víz és etil-acetát elegyébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumokat egyesítjük. Háromszor mossuk vízzel, majd telített nátrium-kloriddal és nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 6 óra hosszat szárítjuk 110 oC-on és 0,658 g, 1,41 mmól 38 % 6dezoxi-7-[(metil-amino)-karbonil]-forszkolin-1,9-dimetilformamid-acetált kapunk, amely 161 - 162 oC-on olvad. Szilikagélen vékonyrétegkromatográfáivá az anyag tisztának tűnik (1:1 etil-acetát/hexán, Rf = 0,31, 10 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,56). Az NMR (CDC13, D₂0) , az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 465) megfelel a szerkezetnek.

- 37 Analízis a C Η N 0 képlet alapján:

40 2 6 számított: C % = 64,63, H%=8,68, N % = 6,03;

talált: C % = 64,37, H % = 8,61, N % = 5,92.

13. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetíl-7-(piridin-2-il)-forszkolin-hidroklorid előállítása

0,562 g, 1,16 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(piridin-2-il)forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetálhoz, melyet a 10. példa szerint állítottunk elő 28 ml 1:3 arányú víz és metanol elegyet. Az oldatot 60 - 70 oC-on nitrogénáramban 18 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 20 % etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 2 óra hosszat szárítjuk 110 oC-on. A szabad bázist éterben feloldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A kapott kicsapódott fehér szilárd anyagot leszűrjük, 80 oC-on 4 óra hosszat szárítjuk és 0,274 g, 0,589 mmól, 50,7 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(piridin-2-il)forszkolin-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 169 - 170 oC-on olvad. A szabad bázist metilén-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát elegyéből kinyerjük, szilikagélen vékonyrétegkromatografálással tisztának tűnik (20 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,14, 10 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,75). Az NMR (CDC13, D2O), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 430) analízis szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

• « • · · · · · » ···· · · · · • ·«·· ·· · · ·

- 38 Analízis a C H NO HC1 képlet alapján:

35 5 számított: C % = 64,43, H % = 7,79, N % = 3,01;

talált: C % = 64,23, H % = 7,51, N % = 2,97.

14. Példa

6-Acetil-7-dezacetil-7-imidazol-tiokarbonil-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása

4,0 g, 8,60 mmól 6-acetil-7-dezacetil-forszkolin-l,9dimetil-formamid acetál, 60 mg, 0,405 mmól 4-pirrolidino-piridin és 2,0 g, 11,2 mmól 1,1-tiokarbonil-diimidazol oldatát 100-110 oC-on 24 óra hosszat lezárt csőben keverjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és hozzáadunk lg, 5,6 mmól 1,1’-tiokarbonil-diimidazolt. AZ oldatot 100 - 110 oC-on 24 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és szilikagélen gyorskromatografáljuk. 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, 3,91 g, 6,79 mmól, 79 % szilárd anyagot kapunk, amely ciklohexánból átkristályosítva 6-acetil-7-dezacetil-7imidazol-tiokarbonil-forszkolin—1,9-dimetil-formamid-acetált eredményez színtelen kristályok formájában. Op.: 165 - 168 oC. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan az anyag tiszta (1/1 aceton/hexán, Rf = 0,53, 1/1 etil-acetát/hexán, Rf = 0,4.) IR (CHC13), NMR (CDC13) és a tömegspektrum (MH+ = 576) szerint az anyag a kijelölt szerkezetnek megfelelő.

Analízis a C H NOS képlet alapján:

41 3 7 számított: C % = 60,50, H % = 7,18, N % = 7,30; talált: C % = 60,74, H % = 7,19, N % = 7,28.

• ·· ·

- 39 15. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-[(metil-amino)-karbonil]-forszkolin előállítása

0,525 g, 1,13 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-[(metil-amino)-karbonil]-forszkolin-l,9-dimetil-formamid acetálhoz (a 12. példa szerint állítjuk elő) 27 ml 1:3 víz és metanol elegyét adjuk. Az oldatot 60 - 70 oC-on nitrogénáramban 24 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 5 óra hosszat szárítjuk, 0,408 g, 0,996 mmól, 88 % 6-dezoxi-7dezacetil-7-[(metil-amino)-karbonil]-forszkolint kapunk. Op. : 159 - 161 oC. Az anyag szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztának mutatkozik, (40 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,42, 10 % tetrahidrofurán/metilén-klorid, Rf = 0,75). Az NMR (CDC13, D₂0), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 410)

szerint az	anyag	megfelel a megadott szerkezetnek.
Analízis a	C H :	NO képlet alapján:
	22 35	6
számított:	C % =	64,52, H % = 8,61,	N	% = 3,42;
talált:	C % =	64,00, H % = 8,86,	N	% = 3,33.

16. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-[[[(3-dimetil-amino)-propil]-amino]-karbonil]-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál-monohidrát előállítása

2,02 g, 4,95 mmól, 4. példa szerint előállított 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál 40 ml me* · « · · • · » · * · «

- 40 tilén-kloriddal készített elegyéhez hozzáadunk 0,961 g, 5,94 mmól 1,1'-karbonil-diimidazolt. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénben 72 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 3,1 ml, 24,6 mmól 3-dimetil-amino-propil-amint. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénben keverjük, majd jég, víz és etil-acetát elegyére öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Az olajat gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 20 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A szennyezett frakciókat ismét gyorskromatográfáljuk, és 80 % acetont tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük az első kromatográfiából származó frakciókkal és bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 5 óra hosszat szárítjuk, és 1,59 g, 2,97 mmól, 60 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7[ [ [ (3-dimetil-amino) -propil] -amino] -karbonil] -f orszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál-monohidrátot kapunk. Op.: 55 - 58 oC. Vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen az anyag tiszta (20 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,20, 80 % aceton/hexán, Rf = 0,08. Az NMR (CDC13, D2O), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 536) szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek. Analízis a C Η N Ο ·Η O képlet alapján:

49 3 6 2 számított: C % = 62,70, H % = 9,28, N % = 7,59;

talált:

C % = 63,18, H % = 9,10, N % = 7,63.

»« · • · * · ·

- 41 17. Példa

6-Acetil-7-dezacetoxi-forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetál előállítása

200 mg, 0,404 mmól 6-acetil~7-dezacetil-7-imidazolo-tiokarbonil-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál (14. példa szerint előállított) 10 ml toluollal készített kevert visszafolyató hűtő alatti oldatához 9 mg, 0,55 mmól 2,2'-azobisz(2-metil-propionitrilt) adunk 2 ml toluolban, majd hozzáadunk 0,8 ml, 0,86 g, 2,97 mmól tri(n-butil)-ón-hidridet. Az oldatot 115 - 120 oC-on forró visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az elegyet közvetlenül vizes feldolgozás nélkül gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 10 % etil-acetátos hexánnal, majd 15 %-os etil-acetátos hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 0,106 g (0,236 mmól, 58,4 % 6-acetil-7-dezacetoxi-forszkolin-l,9dimetil-formamid—acetált kapunk. Op.: 118 - 123 oC. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztának mutatkozik (20 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,19, 30 % aceton/hexán, Rf = 0,51.) Az NMR (CDC13), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 450) analízis szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C H NO képlet alapján:

39 6 számított: C % = 66,79, H % = 8,74, N % = 3,12; talált: C % = 66,73, H % = 8,79, N % = 3,06.

• · · · · • · · ··« * • - * · · · · · • · » · · 4 · · · ·

- 42 18. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-[[[(3-dimetil-amino)-propil]-amino]-karbonil]-forszkolin-hidroklorid dihidrát előállítása

0,429 g, 0,802 mmól 16. példa szerinti 6-dezoxi-7dezacetil-7-[[[(3-dimetil-amino)-propil]-amino]-karbonil]forszkolin-1,9-dimetil-formamid-acetálhoz 22 ml 1:3 arányú víz/metanol elegyet adunk. Az oldatot 48 óra hosszat 60 - 70 oC-ra melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk. 20 %-os metanolos metilén-kloriddal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat ismét gyorskromatografáljuk, 80 %-os aceton hexános eleggyel eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A szabad bázis formájú maradékot éterben feloldjuk, hidrokloridsóvá alakítjuk, éteres sósav hozzáadásával az oldószert magas vákuumban bepároljuk, a maradékot szárítjuk, majd éterrel eldörzsöljük. Az étert dekantáljuk, és a maradékot magas vákuumban ismét szárítjuk, majd 80 oC-on szárítjuk 2 óra hosszat, és 0,230 g, 0,445 mól 6-dezoxi-7-dezacetil-7-[[[(3-dimetilamino) -propil]-amino]-karbonil]-forszkolin-hidroklorid dihidrátot kapunk, amely bomlás közben 178 - 183 oC-on olvad. A metilén-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát elegyéből kinyert szabad bázis vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztának mutatkozik: 20 % metanol/metilén-klorid, Rf = 0,19; 80 % aceton/hexán, Rf - 0,09. Az NMR (CDC13, D₂O), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 480) analízisek szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

• Λ · ·· * · · ·*« · ·· · · · te ·· •••te ·«· ♦ ·

- 43 Analízis a

C Η N 0 -HCl-H 0 26 44 2 6 2 képlet alapján:

számított: C % = 56,46,

H % = 8,93, N % = 5,06;

talált:

C % = 56,39,

H % = 8,38, N % = 4,84.

19. Példa

6-Acetil-7-dezacetoxi-forszkolin előállítása

0,5 g, 1,11 mmól 17. példa szerint előállított 6-acetil-7dezacetoxi-forszkolin-l,9-dimetil-formamid-acetál 25 ml metanolos oldatát és 8 ml vizes oldatát 70 - 80 oC-on 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen gyorskromatografálással tisztítunk, 15 % etil-acetátot, majd 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánokkal eluáljuk. A terméket tartalmazó tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 368 mg fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítva 305 mg, 0,747 mmól, 69,7 % 6-acetil-7-dezacetoxi-forszkolin keletkezik színtelen tűk formájában. Op.: 186 - 188 oC. Szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan az anyag tiszta: 30 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,27. 30 % aceton/hexán, Rf = 0,39. Az NMR (CDC13), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 394) analízis szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C Η O képlet alapján:

32 6 számított: C % = 66,98, H % = 8,69;

talált:

C % = 67,06, H % = 8,61.

20. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7- (2-klór-pirimidin-4-il) -forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál előállítása

2,65 g, 6,50 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál és 2,71 g, 18 mmól 2,4-diklór-pirimidin elegyét feloldjuk 10 ml toluolban, és rotációs bepárlón kétszer desztilláljuk azeotróp desztillációval. Az elegyhez 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz 0 oC-on részletekben hozzáadunk 0,736 g, 6,50 mmól kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd jég, víz és éter elegyébe öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel, telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékhoz 0,975 g, 6,5 mmól 2,4-diklór-pirimidint adunk. Az elegyet toluolban feloldjuk és kétszer azeotróp desztillációnak vetjük alá, majd hozzáadunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt. A kapott oldatot lehűtjük 0 oC-ra, és részletekben 0,751 g, 6,70 mmól kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat nitrogénben keverjük oC-on, majd a fent leírt módon feldolgozzuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % acetont tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiásan tovább tisztítjuk, 15 % etil-acetát és hexán elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 2 óra hosszat szárítjuk, 0,790 g, 0,152 mmól, 23 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2-klór-pirimidin-4-il)-forszkol in• · * ·

- 45 -1,9-dimetil-formamid acetált kapunk, amely 100 - 101 oC-on olvad. Az anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint szilikagélen tiszta: 2 % metanol/metilén-klorid; Rf = 0,22; etil-acetát, Rf = 0,62. Az NMR (CDC13, D₂O), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 520) szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C H CIN O képlet alapján:

38 35 számított: C % = 61,36, H % = 7,36, N % = 8,08; talált: C % = 62,29, H % = 7,17, N % = 7,90.

21. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(6-fluor-piridin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetál előállítása

1,01 g, 2,47 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-forszkolin-l,9-dimetil-formamid acetál 25 ml tetrahidrofurános elegyéhez 0,276 g, 2,46 mmól kálium-terc-butoxidot adunk. A szuszpenziót több percen keresztül keverjük, majd 0,268 ml, 2,95 mmól 2,6-difluor-piridint adunk hozzá, és az oldatot 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jég, víz és metilén-klorid elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, telített nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajat gyorskromatografálással tisztítjuk, 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 5 óra hosszat szárítjuk, és 0,802 g, 1,60 mmól, 65 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(6-fluor-piridin-2-il)-forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetált kapunk. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tiszta: 40 % etil46 acetát/hexán, Rf = 0,70, 30 % aceton/hexán, Rf = 0,73. Az NMR (CDC13, D₂0), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 503) szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C H FN O képlet alapján:

39 25 számított: C % = 66,91, H % = 7,82, N % = 5,57; talált: C % = 66,95, H % = 7,75, N % = 5,55.

22. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-(6-fluor-piridin-2-il)-forszkolin előállítása

0,491 g, 0,970 mmól 6-dezox-7-(6-fluor-piridin-2-il)forszkolin-1,9-dimetil-formamid acetálhoz 24 ml 1:3 arányú víz/metanol elegyet adunk. A reakcióelegyet 6 óra hosszat melegítjük 60 - 70 oC-ra, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 30 % aceton/hexán eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott kristályokat 110 oC-on 2 óra hosszat szárítjuk, 0,304 g, 0,680 mmól, 70 % 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(6-fluor-piridin-2-il)-forszkolint kapunk. Az anyag vékonyrétegkromatográfiásan tiszta: 30 % aceton/hexán, Rf = 0,46; 50 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,41. Az NMR (CDC13, D₂O) , az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 448) szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C H FNO képlet alapján:

34 5 számított: C % = 67,09, H % = 7,66, N % = 3,13; talált: C % = 66,99, H % = 7,52, N % = 3,12.

23. Példa

6-Dezoxi-7-dezacetil-7-[6-(morfolin-4-il)-piridin-2-il]-forszkolin előállítása

0,809 g, 1,81 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(2-fluor-piridin-2-il)-forszkolin 4 ml etanollal készített elegyéhez 0,24 ml, 2,75 mmól morfolint és 2 csepp éteres sósavat adunk. Az elegyet lezárt csőben 110 oC-ra melegítjük, több óra után még 0,24 ml, 2,75 mmól morfolint adunk hozzá. Az oldatot 24 óra hosszat keverjük 110 oC-on, majd még 0,05 ml, 0,057 mmól morfolint adunk hozzá. Az oldatot 110 oC-on 24 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és éter és víz elegyébe öntjük. Éterrel extraháljuk, vízzel és telített nátriumkloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot vákuumban bepároljuk, és etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tovább tisztítjuk, 5 % acetont tartalmazó hexánnal eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk. A maradékot 110 oC-on 3 óra hosszat szárítjuk, és 0,20 g, 0,39 mmól 6-dezoxi-7-dezacetil-7-[6-(morfolin-4-il)-piridin-2-il]-forszkolint kapunk. Op.. 213 - 215 oC. Az anyag szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiásan tiszta: 30 % aceton/hexán, Rf = 0,29, 50 % etil-acetát/hexán, Rf = 0,40. A z NMR (CDC13, D₂O), az IR (CHC13) és a tömegspektrum (MH+ = 514) szerint az anyag megfelel a megadott szerkezetnek.

Analízis a C H NO képlet alapján:

42 2 számított: C % = 67,68, H % = 8,23, N % = 5,44; talált: C % = 67,63, H % = 7,90, N % = 5,37.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - ahol

R-^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, R2R3R4SÍ általános képletü csoport, R5CO vagy RqR^qN(CHRj^)_nC0 általános képletü csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy Ar',

Rg jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, OR^z OCORj.3, OCONRi4R₁5 vagy OAr általános képletü csoport,

R₇ jelentése megfelel Rg jelentésének, vagy OCOR^g általános képletü csoport, OCONR17Z általános képletü csoport, OAr', vagy OCOAr', OCONR^Ar általános képletü csoport, vagy (a) általános képletü csoport,

Rg és R7 együtt O-C(=S)-O csoportot képezhet,

Rg jelentése hidrogénatom, vagy

Rl és Rg együtt CO, SO vagy CHNRigRig általános képletü csoportot képezhet,

R₂, R3 és R4 azonos vagy különböző és lehet rövidszénláncú alkilcsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R3, ^r10 és Rji azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport,

Rg és R₁₀ együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, (b) általános képletü csoportot képezhetnek, ahol

X jelentése CO, O, S vagy CHR20 vagy NR₂i általános képletü csoport, ^r12 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy alkil-amino-rövidszénláncú alkilcsoport,

R₁₃ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH(OH)CH2OH, vagy (c) vagy (d) általános képletü csoport,

R₁₄ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxirövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkilcsoport vagy HOCH₂CH(OH)CH₂,

R₁₅ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkanoil-rövidszénláncú alkilcsoport, vagy (e) általános képletú csoport, ahol p értéke 1 vagy 2, vagy (f) általános képletü csoport, vagy HOCH2(OH)CH2, vagy (CH₂)qNR₂2^R23» ahol q értéke 0 vagy 2-6 közötti egész szám, vagy OR24 vagy OCOR25;

R₁₆ jelentése hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, (g) , (h) , (i), (j), (k), (1) képletú csoport, ahol X jelentése a fenti, vagy

R26OCR27R28(^CH2)r* ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy ^R29^R30^N(^CII2) s(^CHR31) (^CH2) s'' ahol s és s' azonos vagy különböző és jelentésük 0, 1 vagy 2, vagy (CH2)fCO2H, ahol f értéke 0-5,

R₁₇ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₁₈ és R^g jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük rövidszénláncú alkilcsoport,

R_1S és R_ig a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (m) képletü csoportot képez, ahol K jelentése oxigén-, kénatom vagy CHR₂₀, ^r20 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂i jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂₂ és R₂3 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂₂ és R₂3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (b) általános képletü csoportot képez, ahol X jelentése a fenti,

R₂4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy (CH₂)qNR₂₂ ^R23' ahol R₂₂ és R₂3 és q jelentése a fenti,

R₂₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogén-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkanoil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-rovidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-amino, rövidszénláncú dialkil-amino-csoport vagy (e) általános képletü csoport, ahol p jelentése a fenti, vagy (f) képletü csoport, (CH₂)_qNR₂₂R₂3, ahol R₂₂, R₂₃ és Q jelentése a fenti, (p) általános képletü csoport, ahol X jelentése a fenti, t értéke 0 vagy 1, vagy (CH₂)_UN((R₃₃)COR34, ahol u értéke 1, 2 vagy 3,

R₂₆, ^r27, ^r28 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂g jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy ^r35^c°/

R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂9 és R30 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (b) képletü csoportot képezhet, ahol X jelentése a fenti,

R31 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy arilrövidszénláncú alkil- vagy hidroxilcsoport,

R33, R34 és R35 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Ar jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, piridazinil- vagy pirimidinil-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy mono- vagy poli-szubsztituáltak, rövidszénláncú alkil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal,

Ar’ jelentése aril- vagy szubsztituált arilcsoport, mely előnyösen furanil-, oxazolil-, piridazinil-, purinil- vagy tiazolil-csoport lehet, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal vagy NR34R35 általános képletü csoporttal vagy fenil-, naftil-, piridinil- vagy pirimidinil-csoport, melyek mindegyike szubsztituálva lehet egyszer vagy többször NR34R35 általános képletü csoporttal,

R34 és R35 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkil-amino-rövidszénláncú alkilcsoport,

R34 és R35 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, képezetnek (r) általános képletü csoportot, ahol M jelen» ·

- 52 tése NR47, oxigénatom vagy CH2 és y értéke 0, 1 vagy 2,

Z jelentése (CH2)_V NR37R38, ahol v értéke 0 vagy 2-5 közötti egész szám, vagy N=CR₃9R₄q vagy (CH₂)gCO2H, ahol g értéke 0 és 5 közötti egész szám,

Z és Rj7 jelentése a nitrogénatommal együtt (r) általános képletü csoport, ahol M és y jelentése a fenti,

R37 és R3g azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy COR41 általános képletü csoport,

R37 és R33 jelentése a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, (b) általános képletü csoportot képez, ahol X jelentése a fenti,

R39 jelentése rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,

R₄₀ jelentése rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy (f) képletü csoport, vagy (s) képletü csoport,

R39 és R40 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, (t) képletü csoportot képezhez,

W jelentése oxigénatom, NR42 vagy CHR43,

R41 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy (CH2)XNR44R45, ahol x értéke 0 és 5 közötti egész szám,

R42 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport

R43 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy O^r45,

R44 és R45 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, ^r46 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R47 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy (C=O)rövidszénláncú alkilcsoport, • · ·

- 53 előállítjuk továbbá e vegyületek optikailag aktív és geometriai izomerjeit és gyógyászatilag elfogadható sóit, azzal a megkötéssel, hogy (a) ha Rg jelentése hidrogénatom, akkor R7 jelentése nem lehet hidrogénatom, (b) ha R7 hidrogénatom, akkor Rg jelentése nem lehet hidrogénatom, és (c) ha Rg és R7 egyik sem hidrogénatom, akkor Rg lehet OH, R₁₃C(=O)O vagy 0R₁₂ vagy OCONR14R15 vagy OAr, és R7 jelentése (a) képletü csoport, vagy Rg és R7 együtt 0-C(=S)-0 csoportot képezhet - előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R^g és R₁₉ jelentése a fenti, egy (w) képletü vegyülettel reagáltatunk, Rl és R₉ helyén CHNRigR^g képletü csoportot és Rg helyén hidroxilcsoportot és R7 helyén (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására,

b) kívánt esetben a kapott vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk olyan (I) általános képletü vegyületet előállítására, ahol R^ és R₉ együtt CHNR₁₈R₁₉ és Rg és R₇ együtt -0 - C - 0 - képletü csoport,

S

c) kívánt esetben a b) lépés termékét gyökiniciátorral és trialkil-ónhidriddel reagáltatjuk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rj és R₉ együttesen CHNRigR^g, Rg jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidroxilcsoport, a · · ··♦ · ···· · · · ♦ ··**··· ·**

d) kívánt esetben a c) lépés termékét 1,1'-karbonil-diimi- dazollal reagáltatjuk, és az acilezett vegyületet

HNR14R15 általános képletü aminnal vagy

HNR₁₇(CH2)_v ^nr37^r38 általános képletü aminnal kezeljük olyan (I) általános képlett! vegyület előállítására, ahol R_1# Rg együttesen CHNR^gRig, Rg jelentése hidrogénatom, R7 jelentése -CONR^Ris, vagy -CONR₁₇(CH2)_v ^NR37^R38< vagy

e) kívánt esetben a c) lépés termékét alkálifém-bisz(trirövidszénláncú alkil-szilil)-amiddal reagáltatjuk és a kapott alkálifém-alkoxidot R15NCO általános képletü izocianáttal vagy HalCONRj^Ris általános képletü karbamoilhalogeniddel reagáltatjuk, ahol Rj4 és R15 jelentése a fenti, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Ri, Rg együttesen CHNRjgRjg, Rg jelentése hidrogénatom, R₇ jelentése -CONHR15 vagy -CONR^Rig általános képletü csoport,

f) kívánt esetben az e) lépés termékét ArHal általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol Ar jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R^ és Rg együt CHNRigRjg, Rg jelentése hidrogénatom, R₇ jelentése OAr, ahol Ar jelentése a fenti,

g) kívánt esetben az f) lépésben kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol az alkilcsoport mono- vagy poliszubsztituált csoport, ahol a szubsztituens halogénatom, HNR34R35 általános képletü aminnal reagáltatjuk, ahol R34 és R35 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, • · · · · * * ·«·· · · · · • ♦·♦· ·· ♦· rövidszéniáncú alkil- vagy amino-rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R34 és R35 a nitrogénatómmal együtt, melyhez kapcsolódik, (u) általános képletü csoportot képez, ahol Q 0

R43 vagy R4g rövidszéniáncú alkilcsoport, -C-rövidszénláncú alkil- vagy 0

-C-O-fenilcsoport vagy Q jelentése oxigénatom vagy CH₂ és Y értéke 0, 1 vagy 2, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R]_ és Rg együtt -CHNRigR^g, Rg jelentése hidrogénatom és R₇ jelentése OAr, ahol Ar -NR34R35 általános képletü csoporttal mono- vagy poliszubsztituált,

h) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, melyet a c) lépés szerint állítunk elő, diazoalkánnal reagáltatunk, vagy a vegyület kálium- vagy nátrium-alkoxidját rövidszéniáncú alkil-halogeniddel kezeljük, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rj_ és Rg együtt -CHNR^gR^g, Rg jelentése hidrogénatom, R7 jelentése 0Ri₂, Rj₂ jelentése rövidszéniáncú alkilcsoport,

i) adott esetben a c) lépés szerint kapott (I) általános képletü vegyületet R₁₃C(O)-O-C(O)-R₁₃ általános képletü karbonsavanhidriddel vagy Ri₃-C(O)-O-C(O)H általános képletü vegyes anhidriddel reagáltatunk, ahol Riq3 jelentése a fenti, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rí és Rg együtt -CHNR^gR^g általános képletü csoportot képez, Rg jelentése hidrogénatom és R₇jelentése -OCOR13, • « ♦ • ·

j) kívánt esetben egy c) - i) pont szerint kapott (I) általános képlete vegyületet dezacetálozunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R_lr Rg és Rg jelentése hidrogénatom, és R7 jelentése a c) - h) lépések szerinti,

k) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, ahol Rj, Rg, Rg hidrogénatom, és R7 hidroxilcsoport, R^gCO₂H általános képletü szerves savval reagáltatunk, karbodiimid jelenlétében, olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R7 jelentése CORig, ahol Rxg jelentése a fenti,

l) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, ahol Rl, Rg és Rg jelentése hidrogénatom és R7 jelentése dioxolanoil-csoport, vizes alkánkarbonsawal reagáltatunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rl, Rg és Rg jelentése hidrogénatom és R7 jelentése dihidroxi-alkanoil-csoport,

m) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, ahol Rl és Rg együtt -CHNRigRig általános képletü csoportot képez, Rg hidroxilcsoport és R7 (a) képletü csoport, trialkil-ónhidriddel reagáltatunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R^, Rg, Rg jelentése a fenti és R7 jelentése hidrogénatom,

n) kívánt esetben egy m) lépés szerint kapott (I) általános képletü vegyületet dezacetálozunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R^ és Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése « * * ··* ’ ···· · · * · » ··«· · · · «· hidrogénatom,

o) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, ahol Rí és Rg jelentése együttesen -CHNRigR^g, Rg jelentése -COR₁₃, -CONR₁₄R₁₅, -CONR₁₇(CH₂)_vNR₃gR₃₇ vagy Ar és R₇jelentése hidroxilcsoport, (v) általános képletü vegyülettel reagáltatunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rj, Rg és Rg jelentése a fenti, és R₇jelentése (a) képletü csoport,

p) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, melyet az (o) lépés szerint kapunk, trialkil-ónhidriddel reagáltatunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rj és R_g együttesen -CHNR^R^g, Rg jelentése -CONR^₄R15, -CONRi₇(CH₂)v^NR3g^R3₇ vagy Ar és R₇ jelentése hidrogénatom,

q) kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyületet, melyet a (p) lépés szerint kapunk, dezacetálozunk olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rj, R₇, Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése -C0NRi₄Ri5, CONRi₇(CH₂)v^nr36^r37 vagy Ar.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rg jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagys OCOR13 vagy OCONRj₄Riq képletü csoport, R₇ jelentése OAr', ahol Ar' jelentése furanil-, oxazolil-, piridazinil-, purinil- vagy tiazolil-csoport, melyek adott esetben egyszer vagy többször szubsztituálva lehetnek rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy NR₃₄· csoporttal vagy halogénatommal, R35· képletü csoporttal vagy fenil-, naftil-, piri-

- 58 dinil- vagy pirimidinil-csoport, melyek mindegyike mono- vagy poliszubsztituált NR34 vagy R35 képletü csoporttal,

R34» és R35· azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkil-amino-rövidszénláncú alkilcsoport, és R34« és R351 együtt a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódik, (r) képletü csoportott képez, ahol M és y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj_ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése hidrogénatom, vagy R^ és Rg együttesen CHNR17R18 képletü csoportot képez, Rg jelentése hidrogénatom, 0 lí hidroxilcsoport vagy OCR13, ahol R13 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,

II

R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, OCRj3, ahol R13 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, OCONRj^Rjs képletü csoport, ahol R14 hidrogénatom és R35 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy OCONH(CH2)y ^NR37^R38» ahol v jelentése a fenti, R37 és ^R3g jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy (a) képletü csoport, vagy OAr’, ahol Ar* jelentése piridinil-, pirimidinil-, piridazinil- vagy purinilcsosport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan, vagy halogénatommal vagy morfolinocsoporttal szubsztituált, vagy Rg és R7 együttesen -OCO ll s

···

- 59 képletü csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R₁₃, R15, ^R17, ^R18* ^R37/ R33 metilcsoport és v értéke 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-dezoxi-7-dezacetil-7-(pirimidin-2-il)-forszkolin vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet, ahol R_lf Rg, R7 és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.