KR900701846A - 세포간 점착분자 및 이의 결합 리간드 - Google Patents

세포간 점착분자 및 이의 결합 리간드

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KR900701846A KR1019900701105A KR900701105A KR900701846A KR 900701846 A KR900701846 A KR 900701846A KR 1019900701105 A KR1019900701105 A KR 1019900701105A KR 900701105 A KR900701105 A KR 900701105A KR 900701846 A KR900701846 A KR 900701846A
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에이. 스프링어 티모씨
로스레인 로버트
디. 마린 스티븐
엘. 더스틴 마이클
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원본미기재
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Abstract

내용 없음

Description

세포간 접착분자 및 이의 결합 리간드
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 정상 세포 및 LFA-1 결핍 세포간의 접착을 도식적 형태로 나타내는 것이다. 제2도는 정상/정상 세포간의 접착 진행을 도식적 형태로 나타내는 것이다. 제3도는 PMA 50ng/ml의 부재(X) 또는 존재(O)하에서 세포응집의 동력학(kinetics)을 나타내는 것이다.

Claims (85)

  1. 실질적으로 천연 오염물이 없는 ICAM-I 또는 이의 작용성 유도체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 ICAM-I이 부차적으로 림프구의 표면상에 존재하는 분자에 결합할 수 있는 ICAM-I.
  3. 제2항에 있어서, 상기 분자가 부차적으로 하기와 같은 그룹중에서 선택된 직어도 하나의 폴리펩타이드를 함유하는 ICAM-I분자.
    (a) -V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K; (b) -X-G-S-V-L-V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K (c) -L-L-G-I-E-T-P-L: (d) -F-L-T-V-Y-X-T; (e) -V-E-L-A-P-L-P: (f) -E-L-D-L-R-P -Q-G-L-E-L-F-E (g) -L-N-P-T-V-T-Y-G-X-D-S-F-S-A-K: (h) -S-F-P-A-P-N-V: (i) -L-R-G-E-K-E-L: (j) -R-G-E-K-E-L-K-R-E-P: (k) -L-R-G-E-K-E-L-K-R-E-P-A-V-G-E-P-Z-E (l) -P-R-G-G-S : (m) -P-G-N-N-R-K: (n) -Q-E-D-S-Q-P-M: (o) -T-P-E-R-V-E-L-A-P-L-P -S:(p) -R-R-D-H-H-G-A-N-F-S: 및 (q) -D-L-R-P-Q-G-L-E.
  4. 상기 작용성 유도체가 림프구의 표면상에 존재하는 분자에 결합할 수 있는lCAM-1의 단편인 제2항의 ICAM-1의 작용성 유도체.
  5. 상기 작용성 유도체가 림프구의 표면상에 존재하는 분자에 결합할 수 있는lCAM-1의 변이체인 제2항의 ICAM-1의 작용성 유도체.
  6. 상기 작용성 유도세가 림프구의 표면상에 존재하는 분자에 결합할 수 있는 ICAM-1의 동족체인 제2항의 ICAM-1의 작용성 유도체.
  7. 상기 작용성 유도세가 림프구의 표면상에 존재하는 분자에 결합할 수 있는 ICAM-1의 화학적 유도체인 제2항의 ICAM-1의 작용성 유도체.
  8. ICAM-1을 발현할 수 있는 재조합 DNA분자 또는 이의 작용성 유도체.
  9. 제8항에 있어서, 상기의 ICAM-1 또는 상기의 이의 작용성 유도체가 하기의 그룹중에서 선택된 적어도 하나 이상의 폴리펩타이드를 암호화할 수 있는 DNA분자.
    (a) -V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K; (b) -X-G-S-V-L-V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K (c) -L-L-G-I-E-T-P-L: (d) -F-L-T-V-Y-X-T; (e) -V-E-L-A-P-L-P: (f) -E-L-D-L-R-P -Q-G-L-E-L-F-E (g) -L-N-P-T-V-T-Y-G-X-D-S-F-S-A-K: (h) -S-F-P-A-P-N-V: (i) -L-R-G-E-K-E-L; (j) -R-G-E-K-E-L-K-R-E-P: (k) -L-R-G-E-K-E-L-K-R-E-P-A-V-G-E-P-A-E: (l) -P-R-G-G-S: (m) -P-G-N-N-R-K: (n) -Q-E-D-S-Q-P-M: (o) -T-P-E-R-V-E-L-A-P-L-P-S: (p) -R-R-D-H-H-G-A-N-F-S: 및 (q) -D-L-R-P-Q-G-L-E.
  10. (a)ICAM-1발현 세포의 막으로부터 ICAM-1을 가용화시켜 가용화 ICAM-1 제제를 형성시키고, (b) 가용화 ICAM-1 제제를 ICAM-1에 결합할 수 있는 항체 함유의 친화 메트릭스에 도입시키며, (c) ICAM-1친화 메트릭스의 항체와 결합시킨 후, (d) 메트릭스로부터 항체와 결합할 수 없는 화합물을 제거하고, (e) 메트릭스로부터 ICAM-1을 용출시켜 실질적으로 순수한 형태로 ICAM-1을 용출시켜 실질적으로 순수한 형태로 ICAM-1을 회수하는 단계를 포함함을 특징으로하여, 실질적으로 순수한 형태로 ICAM-1을 회수하는 방법.
  11. 제1O항에 있어서, (f) 단계(e)에서 회수한 ICAM-1을 예비 겔 전기 영동을 통해 정제한후, (g) 회수한 ICAM-1을 단계(f)에서 이용한 겔로부터 용출시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1O항 또는 제11항의 방법에 의해 제조된 ICAM-1.
  13. ICAM-1 및 ICAM-1의 작용성 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 분자에 결합가능한 항체.
  14. 제13항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 항체.
  15. 제14향에 있어서, R6-5-D6 모노클로날인 항체.
  16. 제13항에 있어서, 언급된 분자가 세포의 표면상에서 존재하는 수용제와 결합할수 있고, 언급된 분자에 항체의 결합은 세포의 수용체 분자와 결합하는 언급된 분자의 능력을 손상시키는 항체.
  17. 제16항에 있어서, 언급된 항체가 모노클로날 항체인 항체.
  18. 제13항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 표지된 형태의 항체.
  19. 제14항, 제15항 또는 제17항의 모노클로날 항체를 생성할 수 있는 하이브리도마 세포.
  20. 모노클로날 항체 R6-5-D6을 생성할 수 있는 하이브리도마 세포.
  21. 제13항 내지 제17항중 어느 한 항체의, 언급한 분자에 결합할 수 있는 단편.
  22. (a) 동물을 ICAM-1 발현세포로 면역화시키고, (b) 동물의 비장세포와 골수종 셀라인과 융합시키며, (c) 융합된 비장세포와 골수종세포가 항체 분비 하이브리도마 세포를 형성시키도록 한 후, (d) ICAM-1에 결합할수 있는 항체 생산 가능한 목적 하이브리도마 세포를 위해 하이브리도마 세포를 스크리닝함을 특징으로 하여, ICAM-1 또는 이의 작용성 유도체에 결합할 수 있는 항체를 생산하는 목적 하이브리도마 세포를 생산하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계(a)에서, 언급한 동물을 ICAM-1을 발현하거나 LFA-1을 발현하지 못하는 세포로 면역화시키고, 언급한 스크리닝 단계(d)가 (1) 상기 하이브리도마 세포로부터 분리된 항체를 응집 가능한 다수의 세포를 함유한 림프구 제제와 함께 배양한 후, (2) 상기 분비된 항체에 대해 상기 림프구 제제의 세포 응집을 억제하는 능력을 조사하고, (3) 상기의 목적 하이브리도마 세포로서 상기 림프구 제제의 세포 응집을 억제하는 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 선별하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 언급한 스크리닝 단계(d)가 (1) 상기 하이브리도마 세포로부터 분리된 항체를 (a) 응집 가능하며, (b) ICAM-1에 결합 가능한 항체의 존재하에는 응집 불가능함을 특징으로 하는 다수세포를 함유한 림프구 제제와 배양하고, (2) 상기 하이브리도마 세포로부터 분리된 항체가 LFA-1 분자 계열의 일원과 결합하지 않음을 입증하며, (3) 목적 하이브리도마 세포로서 상기의 림프구 제제의 세포의 자발적 응집을 억제할 수 있는 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 선별한후, (4) 상기 하이브리도마세포로부터 분리된 항체가 LFA-1분자 계열의 일원과 결합하지 않음을 입증하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항중 어느 한 항의 방법에 의해 수득된 하이브리도마 세포.
  26. 제25항의 하이브리도마에 의해 제조된 항체.
  27. (a) 세포간 접착의 길강제가 될 수 있는 비-면역 글로불린 제제를 응집할 수 있는 다수의 세포 함유의 림프구 제제와 배양한 후, (b) 이 제제의 존재로 인해 림프구 제제의 세포응집이 억제(여기서, 응집의 억제란 세포간 접착의 길항제로서의 제제를 의미한다)되는지를 측정하기 위해 림프구 제제를 조사함을 특징으로하여, 세포간 접착의 비-면역글로불린 길항제를 동정하는 방법.
  28. ICAM-1에 결합할 수 있는 항체, ICAM-1에 결합할 수 있는 항체 단편, ICAM-1. ICAM-1의 작용성 유도체, 및 ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 염증을 억제하는데 충분한 양의 소염제를 치료를 요하는 환자에 투여함을 특징으로 하여, 포유동물에서 특이적 방어계의 반응으로 인해 생긴 염증을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제가 LFA-1 이외의 ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제인 방법.
  30. 제28항에 있어서, ICAM-1의 작용성 유도체가 ICAM-1의 단편인 방법.
  31. 제28항에 있어서, ICAM-1 또는 ICAM-1의 작용성 유도체가 가용성 단백질인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 가용성 단백질이 ICAM-I의 막 전달 도메인을 함유하지 않는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 가용성 단맥질이 ICAM-1의 세포질 도메인을 함유하지 않는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 소염제가 ICAM-1에 결합할 수 있는 항체인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 모노클로날 항체가 R6-5-D6 모노클로날 항체인 방법.
  37. 제깡28에 있어서, 소염제가 ICAM-1에 결합할 수 있는 항체 단편인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 단편이 항체 R6-5-D6의 단편인 방법.
  39. 제28항에 있어서, 염증이 특이적 방어계의 반응인 방법.
  40. 제28항에 있어서, 염증이 지연형 과민감성 반응인 방법.
  41. 제28항에 있어서, 염증이 건선증인 방법.
  42. 제28학에 잉어서, 염증이 자가 면역 질환증인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 자가 면역 질환이 레이너드 증후군, 자가 면역 갑상선염, EAE, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 홍반성 낭창으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  44. 제28항에 있어서, 염증이 기관 이식 거절 반응인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 기관 이식이 신장 이식인 방법.
  46. 제28항에 있어서, 염증이 조직 이식 거부 반응인 방법.
  47. 제28항에 있어서, LFA-1 에 결합할 수 있는 항체, 항체의 작용성 유도체, LFA-1 에 결합할 수 있는 작용성 유도체 및 LFA-1의 비-면역 글로불린 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된 소염제을 추가로 부여함을 특징으로 하는 방법.
  48. 제28항에 있어서, 추가로 면역 억제제를 투여하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 면역 억제제가 최적 이하의 용량으로 환자에 투여하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 면역 억제제가 덱사메타손, 아자티오프린 및 사이클로스포린 A로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  51. 제28항 또는 제48항에 있어서, 소염제가 환자에 예방적으로 투여되는 방법.
  52. 제28항 또는 제48항에 있어서, 소염제가 환자에 치료적으로 투여되는 방법.
  53. ICAM-I에 결합할 수 있는 항체, ICAM-1에 결합할 수 있는 항체 단편, ICAM-1. ICAM-1의 작용성 유도체 및 ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 전이를 억제하기에 충분한 양의 소염제를 치료를 요하는 환자에 투여함을 특징으로 하여, 이동을 위한 LFA-l 계열의 작용성 일원을 필요로 하는 조혈 종양 세포의 전이를 억제하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제가 LFA-1 이외의 ICAM-1의 비-면역글로불린 길항제인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 소염제가 ICAM-1에 결합할 수 있는 항체인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 모노클로날 항체가 R6-5-D6모노클로날 항체인 방법.
  58. 제53항에 있어서, 소염제가 ICAM-1에 결합할 수 있는 항체 단편인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 단편이 항체 R6-5-D6의 단편인 방법.
  60. ICAM-1과 결합할 수 있는 독소-유도체와 항체, ICAM-1과 결합할 수 있는 항체의 독소-유도체화 단편, LFA-1 분자 계열의 독소-유도체화 일원 및 LFA-1 분자 계열의 일원의 독소-유도체화 작용성 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 성장을 억제하기에 충분한 량의 독소를 치료를 요하는 환자에 공급함을 특징으로 하여, ICAM-1 발현 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
  61. 독소-유도체화 ICAM-1 및 ICAM-1의 독소-유도체화 작용성 유도체 중에서 선택되는 성장을 억제하기에 충분한 양의 독소를 치료를 요하는 환자에 공급함을 특징으로 하여, LFA-1-발현 종양세포의 성장을 억제하는 방법.
  62. (a) ICAM-1을 발현하는 세포를 동정할 수 있는 검출가능하게 표지된 결합 리간드 함유의 조성물을 대상물에 투여한 후, (b) 결합 리간드를 검출함을 특징으로하여, 염증을 지닌 것으로 추측된 포유동물에서 특이적 방어계의 반응으로부터 생긴 염증의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  63. (a) ICAM-1을 발현하는 세포를 확인할 수 있는 검출가능하게 표지된 결합 리간드 함유의 조성물을 환자의 조직 샘플과 배양한 후, (b) 결합 리간드를 검출함을 특징으로 하여, 염증을 지닌 것으로 추측된 포유 동물에서 특이적 방어계의 반응으로부터 생긴 염증의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 결합 리간드가 상기 조직의 상기 샘플에서 결합되는 방법.
  65. 제62항 또는 제63항에 있어서, 항체 및 항체의 단편중에서 선택된 결합 리간드가 ICAM-1에 결합할 수 있는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 모노클로날 항체가 R6-5-D6 모노클로날 항체인 방법.
  68. 제62항 또는 제63항에 있어서, 결합리간드가 ICAM-1의 DNA서열 및 ICAM-1을위한 유전자의 MRNA서열로 이루어진 그룹중에서 선택된 분자에 결합할 수 있는 핵산 분자.
  69. 제68항에 있어서, 핵산분자가하기로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 폴리펩타이드들 암호화하는 방법.
    (a) -V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K: (b) -X-G-S-V-L-V-T-C-S-T-S-C-D-Q-P-K (c) -L-L-G-I-E-T-P-L: (d) -F-L-T-V-Y-X-T: (e) -V-E-L-A-P-L-P; (f) -E-L-D-L-R-P -Q-G-L-E-L-F-E (g) -L-N-P-T-V-T-Y-G-X-D-S-F-S-A-K: (h) -S-F-P-A-P-N-V: (i) -L-R-G-E-K-E-L: (j) -R-G-E-K-E-L-K-R-E-P: (k) -L-R-G-E-K-E-L-K-R-E-P-A-V-G-E-P-Z-E: (l) -P-R-G-G-S: (m) -P-G-N-N-R-K: (n) -Q-E-D-S-Q-P-M: (o) -T-P-E-R-V-E-L-A-P-L-P-S: (p) -R-R-D-H-H-G-A-N-F-S: 및 (q) -D-L-R-P-Q-G-L-E.
  70. (a) ICAM-1에 결합할 수 있는 검출가능하게 표지된, 항체와 ICAM-1에 결합할수 있는 항체 단편으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 결합 리간드 함유의 조성물을 대상물에 투여한후, (b) 결합 리간드를 검출함을 특징으로 하여, 이세포를 지닌 것으로 추측된 포유동물에서 ICAM-1-발현 종양 세포의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  71. (a) ICAM-1에 결합할 수 있는 검출가능하게 표지된, 항체와 ICAM-1에 결합할수 있는 항체 단편으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 결합 리간드 함유의 조성물을 대상물의 조직샘플과 배양한후, (b) 결합 리간드를 검출함을 특징으로 하여, 이 세포를 지닌 것으로 추측된 포유동물에서 ICAM-1-발현 종양 세포의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  72. 제7O항 또는 제71항에 있어서, 결합 리간드가 조직의 샘플중에 존재하는 ICAM-1에 결합하는 방법.
  73. 제7O항 또는 제71항에 있어서, 결합 리간드가 ICAM-1에 결합할 수 있는 모노클로날 항체 및 ICAM-1에 결합할 수 있는 모노클로날 항체의 단편중에서 선택되는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 모노클로날 항체가 R6-5-D6 모노클로날 항체인 결합 리간드.
  75. (a) LFA-계열 분자중 하나에 결합할 수 있는 검출가능하게 표지된, ICAM-1 및 ICAM-1의 작용성 유도체 중에서 선택되는 결합 리간드 함유의 조성물을 환자에 투여한후, (b) 결합 리간드를 검출함을 특징으로하여, 이 세포를 지닌 것으로 추측된 환자에서 LFA-1 계열의 분자를 발현하는 종양세포의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  76. (a) LFA-1 계열 분자 중 하나에 결합할 수 있는 검출가능하게 표지된 결합 리간드(리간드는ICAM-1 및 ICAM-1의 작용성 유도체 중에서 선택된다)함유의 조성물을 환자의 조직샘플과 배양한 후, (b) 상기의 조직 샘플에 존재하는 LFA-1 분자 계열의 일원에 결합되는 상기의 결합 리간드를 검출함을 특징으로 하여, 이 세포를 지닌 것으로 추측된 환자에서 LFA-1 분자계열의 입원을 발현하는 종양세포의 존재 및 위치를 진단하는 방법.
  77. (a) ICAM-l에 겹합할수 있는 항체: ICAM-1에 결합할 수 있는 항체의 단편:ICAM-1; ICAM-1;의 작용성 유도체: 및 ICAM-1의 비-면역 글로불린 길항제로 이루어진 그룹중에서 선택된 소염제; 및 (b) 덱사메타손, 아자티오프린 및 사이클로스포린 A로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 포함함을 특징으로하는 약제가 포함된다.
  78. 제77항에 있어서, 덱사메타손, 아자티오프린 및 사이클로스포린 A로 이루어진 그룹중에서, 선택된 하나의 면역 억제제를 함유하는 약제학적 조성물.
  79. 제4항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1,2 및 3을 함유하는 작용성 유도체.
  80. 제4항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1 및 2를 함유하는 작용성 유도체.
  81. 제4항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1을 함유하는 작용성 유도체.
  82. 제3O항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1,2 및 3을 함유하는 방법.
  83. 제3O항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1 및 2를 함유하는 방법.
  84. 제3O항에 있어서, 단편이 ICAM-1의 도메인 1을 함유하는 방법.
  85. ICAM-1의 도메인 1,2 및 3을 함유하는 ICAM-1의 단편, ICAM-1의 도메인 1 및 2몰 함유하는 ICAM-1의 단편, 및 ICAM-1의 도메인 1을 함유하는 ICAM-1의 단편으로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 염증을 억제하기에 충분한 량의 소염제를 치료를 요하는 환자에 투여함을 특징으로하여, 포유동물중 비-특이적 방어계의 반응에 의해 유발된 염증을 치료하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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