KR900004588B1 - 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 그의 제조방법 - Google Patents

치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 그의 제조방법
본 발명은 선택적인 α-아드레날린 수용체 길항제인 일반식(I)의 신규한 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 하기와 같은 방향족 헤테로사이클을 나타내며,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 할로, 히드록시, C1-3알콕시, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이고; B는 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 이들 헤테로원자중 하나는 스피로탄소에 결합되는데 Ar이 벤조인 경우에 그 헤테로원자는 질소이며 구성원은 독립적으로 -CH2-,
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
,
Figure kpo00013
,
Figure kpo00014
, -O-, -NR3- 또는 -SO2- 인 4내지 7원 스피로헤테로사이클을 나타내며, 예를 들면 (1) 스피로-4-이미다졸리딘-2-온, (2) 스피로-4-이미다졸리딘-2-티온, (3) 스피로-3-(1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드), (4) 스피로-5-피라졸리딘-3-온, (5) 스피로-5-피롤리딘-2-온, (6) 스피로-5-테트라히드로푸란-2-온, (7) 스피로-5-옥사졸리딘-2-온, (8) 스피로-4-옥사졸리딘-2-온, (9) 스피로-3-이속사졸리딘-5-온, (10) 스피로-4-이미다졸리딘-2,5-디온, (11) 스피로-4-아제티딘-2-온, (12) 스피로-4-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온), (13) 스피로-4-(1,3-디아진-2,6-디온), (14) 스피로-4-(3,4,5,6-테트라히드로-1,3-옥사진-2-온), (15) 스피로-5-(2,4,5,6-테트라히드로-1,4-옥사진-3-온), (16) 스피로-5-피페라진-2,3-디온, (17) 스피로-5-피페라진-3-온 또는 (18) 스피로-5-(1,4-디아제핀-7-온)이고; 여기서 R3은 수소,
Figure kpo00015
(여기에서 R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알콕시 카보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, C1-3알콕시, -CONR6R7(여기서 R6및 R7는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-5알킬을 나타내거나/직접적으로 함께 결합하여 피롤리디노, 또는 피페리디노와 같은 5 내지 7원환을 형성하거나/N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 통하여 이들이 부착된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피페라지노, N-C1-3알킬피페라지노와 같은 6원 헤테로사이클을 형성한다), -NR6R7,
Figure kpo00016
, -SO2NR6R7및 -SO2(C1-3알킬) 중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬이며; R5는 수소, 비치환되거나 -OR8(여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다), N(R8)COR8및 CO2R8중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, CO2R8, 또는 -CONR6R7이다.
본 발명에 따르면, 선택적인 α2-아드레날린 수용체 길항제로써 α2-아드레날린 수용체의 선택적 길항작용이 요구되는 질환에 대해 유용한, 예를 들면 우울증치료제, 고혈압치료제, 안압저하제, 당뇨병치료제, 비만치료제, 혈소판응집억제제, 및 위장운동 개선제로서 유용한 신규의 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또한 본 발명은 이러한 신규의 화합물을 제조하는 방법, 신규의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 α2-아드레날린 수용체에 대한 길항방법에 관한 것이다.
우울증의 복합적인 임상적 상태는 중추신경계에서의 모노아민의 작용결여와 연관된다는 개념이 현재 널리 채택되고 있다. 수많은 생화학적 및 임상적연구의 결과는, 여러형태의 우울성질병이 뇌의 기능적으로 중요한 부위에서 아드레날린 활성이 저하됨으로써 야기된다는 제안을 지지하고 있다. 따라서, 아미트리프틸린 및 이미프라민과 같은 고전적인 우울증치료제는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌의 신경성 재흡수를 차단함으로써 신경전달물질로서의 모노아민의 이용성을 향상시킴으로서 효과를 나타내는 것으로 믿어진다.
신경전달물질인 노르에피네프린에 대한 후시냅스반응을 매개하는 α1-아드레날린 수용체이외에, 다른 아드레날린 수용체가 고감신경말단에 또는 그 부근에 존재한다. 이들 후자의 수용체인 α2-아드레날린 수용체는 전시냅스 말단으로부터 노르에피네프린의 충격-유도성 방출을 조절함으로서 노르아드레날린성 신경전달을 조정하는 네가티브 피이드백 시스템(negative feedback system)의 일부를 형성한다. α2-아드레날린 수용체의 활성화는 신경충격에 의해 신경 말단으로부터 정상적으로 방출된 노르에피네프린의 양을 감소시키는 반면, α2-아드레날린 수용체의 길항작용은 노르에피네프린 방출을 증가시킨다. 따라서 α2-아드레날린 수용체를 차단하는 분자는 노르아드레날린성 작용의 증가 및 아드레날린성 작용의 절대적 또는 상대적 결여에 의해 야기되는 우울증의 치료에 대한 다른 방법을 제공하는 것이다.
α2-아드레날린 수용체 길항작용은 또한 당뇨병치료제, 고혈압치료제, 안압저하제, 비만치료제, 혈소판응집억제제 및 위장운동 개선제로서의 작용과 또한 관련된다.
본 발명의 신규화합물과 구조적으로 관련된 화합물은 존 와이어스 앤드 브라더, 리미티드(John Wyeth and Brother, Ltd.)의 영국 특허 제1,435,573호 및 제2,106,909호에 기술되어 있다.
본 발명에 따르면 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적 허용되는 염의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00017
상기식에서, Ar은 하기와 같은 방향족 헤테로사이클이며,
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 할로, 히드록시, C1-3알콕시, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬이고; B는 2개까지 헤테로원자를 함유하며 이들 헤테로원자중 하나는 스피로탄소에 결합되는데, Ar이 벤조인 경우에 그 헤테로원자는 질소이며 구성원은 독립적으로 -CH2-,
Figure kpo00027
,
Figure kpo00028
,
Figure kpo00029
,
Figure kpo00030
, -O-, -NR3또는 -SO2- 인 4 내지 7원 스피로헤테로사이클을 나타내며, 예를 들면 (1) 스피로-4-이미다졸리딘-2-온, (2) 스피로-4-이미다졸리딘-2-티온, (3) 스피로-3-(1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드), (4) 스피로-5-피라졸리딘-3-온, (5) 스피로-5-피롤리딘-2-온, (6) 스피로-5-테트라히드로푸란-2-온, (7) 스피로-5-옥사졸리딘-2-온, (8) 스피로-4-옥사졸리딘-2-온, (9) 스피로-3-이속사졸리딘-5-온, (10) 스피로-4-이미다졸리딘-2,5-디온, (11) 스피로-4-아제티딘-2-온, (12) 스피로-4-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온), (13) 스피로-4-(1,3-디아진-2,6-디온), (14) 스피로-4-(3,4,5,6-테트라히드로-1,3-옥사진-2-온), (15) 스피로-5-(2,4,5,6-테트라히드로-1,4-옥사진-3-온), (16) 스피로-5-피페라진-2,3-디온, (17) 스피로-5-피페라진-3-온 또는 (18) 스피로-5-(1,4-디아제핀-7-온)이고; 여기서 R3는 수소,
Figure kpo00031
(여기에서 R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알콕시 카보닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, C1-3알콕시, -CONR6R7(여기서 R6및 R7는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며 함께 결합하여, 직접 피롤리디노 또는 피페리디노와 같은 5 내지 7원환을 형성하거나 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유하는 모르폴리노, 피페라지노, N-C1-3알킬피페라지노와 같은 6원 헤테로사이클을 형성한다), -NR6R7,
Figure kpo00032
, -SO2NR6R7및 -SO2(C1-3알킬) 중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬이며; R5는 수소, 비치환되거나 -OR8(여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다), N(R8)COR8및 CO2R8중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, CO2R8, 또는 -CONR6R7이다.
화합물(I)에서 B로 나타낸 스피로-부분구조는 다음과 같은 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00050
본 발명의 범주내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다. 이들 산부가염의 제조에 유용한 산에는 특히 할로겐화수소산(예 : 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 및 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 살리실산, 숙신산, 테오필린산, 8-클로로-테오필린산, p-아미노벤조산, p-아세트아미도-벤조산, 메탄설폰산, 또는 에탄디설폰산과 같은 유기산이 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, Ar은 R1, R2-벤조[b] 푸로-, R1, R2-벤조[b]-티에노-, 티에노-, 푸로- 또는 벤조-이고 B는 스피로-4-이미다졸리딘-2-온 또는 스피로-4-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온)이다. 또한 바람직한 것은 R1및 R2가 수소 또는 할로이고 R3가 C1-6알킬, 특히 메틸인 경우이다. 또한 R5가 수소 또는 C1-6알킬인 경우도 바람직하다.
R1및 R2가 수소이고 R3가 메틸이며 R5가 수소인 경우가 가장 바람직하다.
본 발명의 신규의 화합물은 2위치 탄소원자에 결합된 환 B에서의 헤테로원자 및 12b에서의 수소가 트랜스인 배위를 갖는 것이며, 이것은 α2-아드레날린 수용체 차단 활성면에서 더욱 바람직한 이성체이다.
Figure kpo00051
그러나, 2위치 탄소원자 부착된 환 B에서의 헤테로원자 12b에서의 수소가 시스배위인 이성체도 또한 α2-아드레날린 수용체 차단제로서 활성이 있으며 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 간주된다. 이들 배위의 이성체 각각은 우선성(dextrorotatory) 및 좌선성(levorotatory) 에난티오머로 분리될 수 있는 라세미체이다. 본 발명은 이들 순수한 에난티오머 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 특히 라세미체도 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 신규의 화합물을 제조하는데 사용된 신규방법이다.
스피로헤테로사이클 B가 산소 및 질소중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자가 양쪽에 위치하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함하는 그룹인 화합물, 예를 들면 B가 이미다졸리딘-2-온, 또는 티온, 옥사졸리딘-2-온 또는 티온, 디히드로-피리미딘-2-온 또는 티온, 또는 2,6-디온인 화합물인 경우에, 바람직한 방법은 2,2-이치환된 퀴놀리진을 하기 반응도식으로 나타낸 바와같이 카보닐디이미다졸 또는 티오카보닐디이미다졸로 처리하는 방법이다 :
Figure kpo00052
반응은 약 10 내지 50℃에서 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메티렌 디클로라이드 등과 같은 불활성 유기용매 또는 이의 혼합물중에서 수행한다. 온도는 중요하지 않으며 반응은 실온에서 가장 용이하게 수행된다. 반응을 완결시키는데는 약 1 내지 약 10시간의 반응시간이면 충분하지만, 더 장시간이라도 해롭지는 않다.
카보닐 디이미다졸 및 티오카보닐디이미다졸에 대한 대체 화합물로서 각각 포스겐 또는 티오포스겐이 사용될 수도 있다. 유사하게, 스피로헤테로사이클이 산소 또는 질소가 양쪽에 위치하는 설포닐을 포함하는 신규화합물, 예를 들면 티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드인 신규화합물을 제조하고자 하는 경우에는 2,2-이치환된 퀴놀리진을 하기 반응도식에서와 같이 설푸릴 클로라이드로 처리한다 :
Figure kpo00053
이 반응은 약 -10 내지 +10℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 1 내지 8시간 동안 불활성대기하에 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매중에서 가장 잘 수행되며, 이어서 실온 또는 약 20℃로 자발적으로 가온된다.
본 발명의 신규화합물을 제조하는데 유용한 또 다른환 형성반응은 퀴놀리진-2-온을 약 -50 내지 -20℃에서 THF, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매중에서, n-부틸리튬 및 알릴-비스-(디메틸아미노)포스포네이트와 같은 유기금속화합물의 혼합물로 처리한 다음 약 2 내지 5시간에 걸쳐 실온으로 자발적으로 가온되도록 하는 방법이다. 반응은 하기 반응도식과 같이 도시된다 :
Figure kpo00054
스피로-이미다졸리딘-디온은 하기 도시된 바와같이 2-아미노-2-알콕시카보닐퀴놀리진을 알킬이소시아네이트로 처리하여 제조한다 :
Figure kpo00055
반응은, 온도가 중요하지는 않지만 바람직하게는 대략 실온에서, 약 12 내지 24시간 동안 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름등과 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다.
스피로-피라졸리딘-온은 2-알콕시카보닐메틸레닐-퀴놀리진을 약 65 내지 100℃에서 약 0.5 내지 3시간 동안 벤젠, 톨루엔등과 같은 불활성 유기용매중에서 히드라진으로 처리하여 제조한다. 반응은 다음과 같이 도시된다 :
Figure kpo00056
유사하게, 약 18 내지 48시간 동안 환류 THF중에서 메틸히드라진을 사용하여, 상응하는 2-메틸피라졸리딘-3-온을 제조한다.
동일한 에스테르 출발물질을 약 실온에서 약 20 내지 60시간 동안 메탄올과 같은 저급알칸올중의 에틸렌디아민과 반응시키면 스피로-5-(1,4-디아제핀-7-온)이 제공된다.
동일한 에스테르 출발물질은 약 12 내지 48시간 동안 대략 환류온도(30 내지 50℃)에서 THF, 디에틸에테르등과 같은 불활성 유기용매중에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알카리금속 탄산염 및 N-알킬히드록실아민으로 처리함으로서 스피로-이속사졸리딘-5-온의 합성에 유용하다.
2-아미노-2-아미노메틸퀴놀리진을 디에틸옥살레이트로 처리하면 스피로-피페라진-2,3-디온이 형성된다. 반응은 이미다졸리디논의 합성에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 수행한다.
2-클로로아세톡시메틸-2-클로로아세틸아미노퀴놀리진을 약 1 내지 4시간동안 대략 주위온도에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기용매중에서 현탁된 중성알루미나와 미세하게 분쇄된 수산화칼륨과의 혼합물로 처리하면 스피로 1,4-옥사진-3-온이 제공된다 :
Figure kpo00057
유사한 반응에서, 2-트리플루오로아세틸아미노메틸-2-클로로아세틸아미노퀴놀리진을 약 1 내지 4시간 동안 주위온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알칸올중의 수산화칼륨 펠렛으로 처리하여 스피로-피페라진-3-온을 수득한다.
본 발명의 또다른 스피로사이클은 4-원아제티디논이며 이는 스피로-이속사졸리딘-5-온을 귀금속촉매의 존재하에서 약 12 내지 24시간동안, 또는 필요량의 수소가 흡수될 때까지 저급알칸올 용매중에서 실온 또는 대략 실온에서 약 20 내지 80psig의 경미한 승압하에 수소로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 생성된 아미노산은 디시클로헥실카보디이미드(DCC)로 처리하여 폐환시킨다. 환크기의 축소는 다음과 같이 도시된다 :
Figure kpo00058
환의 원으로서 2급 아미노그룹을 갖는 스피로-헤테로사이클중의 어떠한 것도 본 분야에 숙련된 전문가에게 공지된 표준기술에 의해, 알킬화, 또는 벤질화, 또는 아실화시킬 수 있다.
전술한 바와같이, 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 부분구조(a), (b), (c), (d) 또는 (e)를 갖는 화합물을 카보닐디이미다졸로 처리한 후, 목적하는 바에따라 알킬화, 벤질화 또는 아실화시켜 B가 일반식(1), (7), (8), (12) 또는 (14)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(a)를 갖는 화합물을 티오카보닐 디이미다졸로 처리한 알킬화, 벤질화 또는 아실화시켜 (B)가 일반식(2)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(a)를 갖는 화합물을 SO2Cl2로 처리한 다음 알킬화, 벤질화 또는 아실화시켜 (B)가 일반식(3)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(f)를 갖는 화합물을 [(CH3)2N]2
Figure kpo00059
및 n-C4H9Li로 처리하여 B가 구조식(6)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(g) 또는 (h)를 갖는 화합물을 화합물 R3-VCO로 처리하여 (B)가 일반식(10) 또는 (13)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(i)를 갖는 화합물을 일반식 R3NHNHR3R3NH(CH2)2NHR3또는 HONHR3의 화합물로 처리하여 각각 B가 일반식(4), (18) 또는 (9)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(j)를 갖는 화합물을 (COC2H5)2로 처리한 다음 알킬화, 벤질화 또는 아실화반응을 시켜 B가 일반식(16)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(k)를 갖는 화합물을 KOH 및 중성알루미나로 처리하여 B가 일반식(15)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 ; 부분구조(1)을 갖는 화합물을 KOH로 처리하여 B가 일반식(17)의 구조를 갖는 화합물을 제조하거나 부분구조(9)를 갖는 화합물을 귀금속촉매의 존재하에서 수소로 처리하여 B가 일반식(II)의 구조를 갖는 화합물을 제조함을 특징으로 하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
또는
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
상기식에서, Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로- ; R1, R2-벤조[b]티에노- ; 티에노 ; 푸로- ; R1, R2-벤조 ; R1, R2-피리디노 ; 티아졸로 ; 이미다조 ; 및 피라졸로중에서 선택된 방향족 헤테로사이클이며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-3알콕시 또는 C1-6알킬이고, B는 하기 일반식(1) 내지 (18)의 그룹중에서 선택된 스피로-헤테로사이클이고,
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
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Figure kpo00077
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Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
Figure kpo00090
R3는 수소,
Figure kpo00091
(여기에서 R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알킬이다), 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 할로, C1-3알콕시, -CONR6R7(여기에서 R6및 R7는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-5알킬이거나, 함께 결합하여 직접 5 내지 7원환을 형성하거나 이들이 부착된 질소원자와 함께는 N, O 및 S중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로 사이클을 형성한다), -NR6R7,
Figure kpo00092
, -SO2NR6R7및 -SO2(C1-3알킬)중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬이며, R5는 수소, 비치환되거나 -OR8(여기에서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다), N(R8)COR8및 -CO2R8중의 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬, -CO2R8또는 -CONR6R7이다.
환자에게, α-아드레날린 수용체에 대한 본 발명의 선택적 길항방법에서, 본 발명의 신규화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 20㎎, 바람직하게 약 0.1 내지 약 10㎎의 양을 1회에 또는 2 내지 4회 분할하여 투여한다.
본 발명의 신규화합물은 활성성분 단독으로 투여하거나 아미트리프틸린, 이미프라민 또는 다른 노르에피네프린 또는 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 다른 우울증치료제 또는 모노아민 옥시다제 억제제와 혼합하여 투여할 수 있다.
이들의 투여는 우울증, 당뇨병, 고혈압, 안압상승, 이상 혈소판 응집, 비만증 및 이상 위장과 운동의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지정된 용량으로 경구, 복강내, 피하, 근육내, 경피내 또는 정맥내 투여한다. 이들은 바람직하게는 본 분야에서 잘 공지된 방법에 의해 제조된 정제, 트로치제(troche), 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼(wafer), 츄잉껌등과 같은 형태로 경구투여한다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 또는 제제중의 활성화합물의 양은 적절한 투여용량이 얻어질 수 있도록 하는 양이다.
[실시예 1]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
[단계 A : 3-시아노메틸벤조[b]푸란의 제조]
테트라히드로푸란(THF) 200㎖중의 오일 유리 수소화나트륨 2.64g(0.11몰)의 현탁액에 THF 75㎖중의 디에틸시아노메틸포스포네이트 19.47g(0.11몰)의 용액을 적가한다. H2휘발이 중지된 후, THF 100㎖중의 3-(2H)-벤조[b]푸라논 13.4g(0.1몰)의 용액을 가한다. 용액을 70℃에서 1.5시간동안 가열하고, 냉각시키며 5% HCl 5㎖중에 붓고 에테르로 세척한다. 에테르상을 염수로 세척하고(MgSO4)로 건조시키며 여과하고 농축시켜 암색오일 15.4g을 수득한다. 생성물을 96 내지 100℃/0.075mmHg에서 증류시켜 정치시 결정화되는 노란색 오일 10.85g을 수득한다.
[단계 B : 2-(3-벤조[b]푸라닐)에틸아민의 제조]
디에틸에테르 200㎖중의 3-시아노메틸벤조[b]푸란 3.97g(0.025몰)의 용액을 에테르 400㎖중의 리튬 알루미늄 히드리드 3.84g(0.1몰)의 환류현탁액에 서서히 가한다. 반응물을 3시간동안 가열하고, 냉각시키며 물을 서서히 가한다. 현탁액을 여과 보조패드를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 오일성 생성물 3.2g을 수득한다. 히드로클로라이드염은 융점 183 내지 185℃를 갖는다.
[단계 C : 3-(2-포름아미도에틸)벤조[b]푸란의 제조]
2-(3-벤조[b]푸라닐)에틸아민 2.35g(0.015몰) 및 에틸 포르메이트 5㎖의 용액을 3시간동안 60℃에서 가열하고, 2N HCl중에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음 5% 수산화나트륨(W/V)으로 세척하며, (MgSO4)로 건조시키고 여과하며 농축시켜 생성물 2.7g을 수득한다.
[단계 D : 3,4-디히드로벤조[b]푸로-[2,3-C]피리딘의 제조]
3-(2-포름아미도에틸)벤조[b]푸란 2.28g(0.012몰)을 100℃로 예비가열시킨 폴리인산 28g에 가한다. 1 내지 1.5시간 후, 반응혼합물을 얼음에 붓고 잔류물을 물로 세척한다. 폴리인산을 물중에 용해시키고, 셀라이드 패드를 통해 여과시키며 농축 암모니아로 염기성으로 만든다. 침전물을 수집하고 건조시켜 생성물 1.45g(융점 170 내지 171℃)을 수득한다.
[단계 E : (12b-SR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온의 제조]
60℃에서 아세토니트릴 500㎖중에 용해시킨 3,4-디히드로벤조[b]푸로[2,3-c]피리딘 12g(0.070몰)의 용액에 2-트리메틸실록시-1,3-부타디엔 20g(0.140몰)을 가한다음 무수염화아연 13.6g(0.10몰)을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 60℃에서 가열하고, 25℃로 냉각시키며 5% HCl 30㎖를 가하여 10분간 교반한다. 40% 수산화나트륨을 반응물이 염기성이 될때까지 가하고 ; 물 200㎖를 가하고 아세토니트릴층을 분리시킨다. 수성층을 셀라이트를 통해 여과하고 에테르로 세척한다. 합한 유기상을 (Na2SO4)로 건조시키고 여과하며 갈색 잔유물로 농축시키고 이를 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산(1:1))하여 생성물 8.2g(융점 108 내지 109℃)을 수득한다.
[(12b SR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2-온의 분리]
에틸아세테이트 100㎖중의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산 모노히드레이트(25.9g)의 용액을 에틸아세테이트 700㎖중의 (12bSR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온(15.5g)의 용액과 혼합하고 12 내지 78시간동안 정치시킨다. 혼합물을 여과하여 아민의 디-p-톨루오일-L-타트레이트염 21g을 수득한다. 유리염기는 수성 Na2CO3와 에틸아세테이트 사이에 분배시켜 방출시킨다([α]υ=약 -79° ; C=1 ; CHCl3). 이 물질의 부분입체 이성체염을 상기 방법에 따라 제조한다. 수집된 디-p-톨루오일-L-타트레이트염을 에틸아세테이트와 수성 Na2CO3사이에 분배시키고, (Na2SO4)로 건조시키며 여과하고 목탄으로 처리하여 여과하고 증발시켜(12bS)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 5.4g(35%)을 수득한다 ; [α]D=-84° ; (C=1, CHCl3).
(12bR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온은 상기 방법에서 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산 대신에 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 치환시켜 [α]D=+84°(C=1, CHCl3)를 갖는 생성물을 수득한다.
단계 A에서 사용한 3-벤조푸논 대신에 표 I에 기술한 이의 케톤을 치환하거나, 단계 C에서 사용한 에틸 아민 대신 표 I에 기술한 상응하는 에틸아민을 치환하거나 단계 E에서 사용한 부타디엔 대신에 표 I에 기술한 상응하는 치환된 부타디엔을 치환함을 제외하고는 실시예 1에서 단계 A 내지 E/F 또는 일부 경우에 단계 C 내지 E/F에서 기술한 방법을 사용하여 하기 반응도식에 의해 또한 표 I에 기술한 Ar[2,3-a]퀴놀리진-2-온을 제조한다 :
Figure kpo00093
Figure kpo00094
[단계 F : (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
1000㎖ 플라스크에 0℃에서 이미 무수메틸아민으로 포화시킨 무수 THF 500㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 7g(29밀리몰)을 넣는다. 이 혼합물에 디에틸 시아노포스네이트 10.44g(64밀리몰)을 가한다. 18시간동안 교반한 후, 용매를 제거하고 생성된 조아미노니트릴을 무수 THF 300㎖중에 용해시키며 THF중의 1M 보란 145㎖로 처리한다. 이 혼합물을 18시간동안 환류하고 냉각시키며 비등이 중지될 때까지 메탄올을 서서히 가하여 급냉시킨다. 6N HCl 400㎖를 가하고 반응혼합물을 2시간 더 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 잔유물을 포화 Na2CO3용액 400㎖를 첨가하여 염기화시킨다. 이를 CHCl35
Figure kpo00095
100㎖로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 (Na2SO4)로 건조하고 용매를 증발시킨다. 증압 컬럼 크로마토그래피(Medium pressure columm Chromatography)(암모니아로 포화된 클로로포름)로 (2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.552g(7%)을 노란색 오일로서 수득한 다음 바람직한 생성물(62%) (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진 4.9g을 노란색오일로서 수득한다.
단계 E에서 기술한 에난티오머 퀴놀리진-2-온으로 출발해서 (2R,12bS)-및 (2S, 12bR)에난티오머를 유사하게 제조한다.
[단계 G : (2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온의 제조]
400㎖ 플라스크에 톨루엔 200㎖중의 단계 F로부터 (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진 4.4g(15.8밀리몰)을 넣는다. 이것에, 1,1'-카보닐디이미다졸 5g(32밀리몰)을 가하고 반응물을 5시간동안 교반시킨 다음 톨루엔을 3×50㎖ H2O, 50㎖ 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키며 용매를 증발시켜 노란색 고체를 수득한다. 이 물질을 가온 에틸아세테이트중에 용해시키고, 탈색시키며, 여과하고 에탄올성 HCl로 처리하여 (2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 3.53g(72%)을 하얀 결정성 히드로클로라이드염으로서 수득한 다음 메탄올/에틸아세테이트로부터 재결정시킨다(융점 220℃(분해)).
단계 F에서 기술한 에난티오머 디아민으로 출발해서, 3'-메틸이미다졸리딘-2'-온의 (2R, 12bS)-및 (2S, 12bR)-에난티오머를 유사하게 제조한다.
단계 F에서 사용한 메틸아민 및 2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진 대신에 표 I에서 기술한 동몰량의 퀴놀리진-2-온 및 R3NH2를 치환함을 제외하고는 실시예 1에서 단계 F 및 G에 기술한 방법을 사용하여 하기 반응도식에 따라 II에 기술한 스피로-이미다졸리딘-2-온을 제조한다 :
Figure kpo00096
Figure kpo00097
[실시예 2]
[(2RS, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
본 명세서에서 사용한 메틸아민 대신에 동몰량의 암모니아를 치환함을 제외하고는 실시예 1에서 단계 F에 기술된 방법을 사용하여 성상 확인하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하는 비교할만한 양의 표제 화합물을 제조한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온의 제조]
단계 A로부터 디아민 540㎎과 톨루엔 200㎖중의 1,1'-카보닐디이미다졸 648㎎의 혼합물을 N2하에 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 H2O 10㎖를 가하고 10분동안 교반시킨다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 HCl염으로 전환시킨다. 염을 MeOH-CHCl3로부터 재결정시킨다(수율 80㎎, 융점 270℃).
본 명세서에서 사용한 메틸아민 대신에 동몰량의 n-프로필아민을 치환함을 제외하고는 실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여 하기 화합물을 하기순으로 제조한다 : (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-n-프로필아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 및 (2RS,12bSR)-3'-프로필-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온.
[실시예 3]
[(2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
125㎖ 삼각 플라스크에 톨루엔 500㎖중의 (2SR, 12bRS)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온(실시예 1)을 가한 다음 40% NaOH 50㎖, 테트라부틸암모늄 수소설페이트 0.366g(1.08밀리몰)을 가하고 심하게 교반하면서 메틸 요오다이드 0.067㎖(1.08밀리몰)을 가한다. 교반을 2시간동안 계속하고 이어서 톨루엔 층을 분리하며 H2O 3×50㎖, 염수 50㎖로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 용매를 제거하여 순수한 (2RS, 12bRS)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)2,4'-이미다졸린-2'-온 0.2g(85%)을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트 50㎖ 중에 용해시키고 에탄올성 HCl을 가하여 하얀 결정성 히드로클로라이드 염을 수득한다(융점 260℃(분해)).
실시예 1, 단계 G에서 기술한 3'-메틸이미다졸리딘-2'-온의 에난티오머로 시작함을 제외하고는 상기 방법을 사용하여 각각 [α]D+1°(C=1.0 CH3OH) 및 [α]D-1°(C=1.0 CH3OH)를 갖는 표제 화합물의 (2R, 12bS)-및 (2S, 12bR)-에난티오머를 제조한다.
[실시예 4]
[(2RS, 12bSR)-1'-에틸-3'-메틸-스피로[1,3,4,6,7,12b]-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-이미다졸리딘-2'-온-HCl 0.25 H2O]
톨루엔 200㎖중의 실시예 1로부터 3'-메틸이미다졸린 화합물(0.1g, 0.32밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.163g, 0.48밀리몰), 40% 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하고 격렬히 교반하면서 에틸 요오다이드(0.075g, 0.48밀리몰)을 가한다. 이를 18시간동안 교반한 다음 톨루엔 층을 분리하고 물 3×30㎖, 염수 30㎖로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 여과하며 농축시켜 오일로서 수득한 다음 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)하여 융점 235 내지 239℃의 HCl 0.25H2O로서 생성물을 수득한다.
[실시예 5]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-1'-프로필-스피로[2,3,4,6,7,12b]-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 HCl]
톨루엔 20㎖중의 실시예 1로부터 3'-메틸이미다졸린 화합물(0.1g, 0.32밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.163g, 0.48밀리몰), 40% 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하여 심하게 교반하면서 N-프로필 요오다이드(0.110g, 0.64
Figure kpo00098
)를 가한다. 이를 5시간 동안 교반한 다음 톨루엔 층을 분리하고 물 3×30㎖로 세척하며 염수 30㎖로 세척하고 (Na2SO4)로 건조시키며 여과하고 농축시켜 오일을 수득하여 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)시켜 HCl로서 생성물(융점 240 내지 242℃)을 수득한다.
[실시예 6]
[(2RS, 12bSR)-1'-히드록시에틸-3'-메틸-스피로[1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 HCl, 0.25H2O]
[단계 A : 2-메톡시-2-(2-요도에톡시)프로판의 제조]
냉(0℃)메톡시프로펜 6㎖에 2-요도에탄올 3㎖ 및 1방울의 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3)를 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 고체 탄산칼륨을 가한다. 10분후 액체를 경사시키고 농축시켜 오일로서 생성물을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-1'-히드록시에틸-3'-메틸-스피로[1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 HCl, 0.25H2O제조]
톨루엔 20㎖중에 실시예 1로부터 3'-메틸이미다졸리딘(0.04g, 0.16밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.082g, 0.24밀리몰), 40% 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하고 심하게 교반하면서 2-메톡시-2-(2-요도에톡시)프로판(0.053g, 0.209밀리몰)을 가한다. 이를 45시간 동안 교반한 다음 톨루엔층을 5% HCl 용액 20㎖에 붓고 15분동안 교반시키며 이어서 염기성으로 만든다. 톨루엔 층을 분리하고 물 3×30㎖, 염수 30㎖로 세척하며(Na2SO4)로 건조시키고 여과하며 농축시켜 오일을 수득하고 크로마토그래피(실리카, NH3/포화 CHCl3)하여 HCl, 0.25H2O로서 생성물(융점 172 내지 176℃)을 수득한다.
[실시예 7]
[(2RS, 12bSR)-1'-벤질-3'-메틸-스피로[1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 HCl, 0.25H2O]
톨루엔 20㎖중의 실시예 1로 부터 3'-메틸이미다졸리딘 화합물(0.1g, 0.32밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.163g, 0.48밀리몰), 40% 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하고 심하게 교반하면서 벤질 브로마이드(0.123g, 0.720밀리몰)를 가한다. 이를 5시간동안 교반시킨 다음 톨루엔층을 분리하고 물 3×30㎖, 염수 30㎖로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 여과하여 오일을 수득하고 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)하여 HCl, 0.25H2O로서 융점 245 내지 248℃의 생성물을 수득한다.
[실시예 8]
[(2RS, 12bSR)-1'-아세틸-3'-메틸-스피로[1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 HCl, 0.25H2O]
THE(0℃) 15㎖중의 실시예 1로 부터 3'-메틸이미다졸리딘(0.255g, 0.5밀리몰)의 용액에 1.6M n-부틸 리튬 용액 0.345㎖(0.55밀리몰)를 가한다. 15분후 반응물을 -78℃로 냉각하고 아세틸 클로라이드(0.050g, 0.64밀리몰)을 급속히 가한다. 교반을 -78℃에서 30분동안 계속한 다음 온도를 2시간에 걸쳐 25℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 이어서 물 30㎖에 붓고 에틸 아세테이트 2×20㎖로 추출하며 (Na2SO4)로 건조시키고 여과하며 오일로 농축시켜 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)하여 HCl, 0.25H2O로서 생성물을 수득한다(251 내지 255℃).
[실시예 9]
[(2RS, 12bSR)-1'-아세틸-3'-프로필-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
실시예 8에서 사용한 3'-메틸이미다졸린 화합물 대신에 동몰량의 상응하는 3'-프로필-이미다졸리딘 화합물을 치환함을 제외하고는 실시예 8에서 기술한 방법을 사용하여 비교할만한 수율의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 10]
[(2RS, 12bSR)-1'-메틸-3'-프로필-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
실시예 3에서 사용한 3'-메틸이미다졸리딘 화합물 대신에 동몰량의 상응하는 3'-프로필이미다졸린 화합물을 치환함을 제외하고는 실시예 3에서 기술한 방법을 사용하여 비교할만한 수율의 표제 화합물을 수득한다(융점 220 내지 225℃)
[실시예 11]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-티온]
(2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(285㎎, 1밀리몰) 및 1,1'-티오카보닐 디이미다졸(356㎎, 2밀리몰)을 2시간 동안 주위온도에서 톨루엔(20㎖) 중에 교반시킨 다음 2시간 동안 80℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 CH2Cl2중에 용해시키고 H2O, 포화 NaCl 용액으로 세척하며(Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축 건조시켜 크로마토그래피후 표제 화합물 88㎎(27%)을 수득한다. 에탄올성 HCl처리하여 히드로클로라이드 염을 제조한다 ; 융점 280℃.
C18H21N3OS.HCL. 1/2H2O의 원소분석
계산치 : C ; 57.98, H ; 6.22, N ; 11.27
실측치 ; C ; 58.15, H ; 6.23, N ; 11.10
[실시예 12]
[(2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,3'-(1,2,5-티아디아졸리딘-1',1'-디옥사이드), HCl]
CHCl3 20㎖중의 실시예 1, 단계 F로 부터 디아민 570㎎과 트리에틸아민 1㎖의 혼합물을 N2하에 -78℃에서 교반시킨다. CHCl310㎖중의 설푸릴 클로라이드(323㎎)를 적가한다. 혼합물을 1시간동안-78℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반시킨다. 증발시켜 오일성 잔유물을 수득하고 CHCl3중에 재용해시키며 H2O로 세척하고 K2CO3상에서 건조시키며 증발 건조시킨다. 생성물을 스피닝 디스크 크로마토그래피(spinning disk chromatography)에 의해 정제하고 에탄올성 염화수소로 HCl염으로 전환시킨다. 에탄올-에테르로 부터 재결정시켜 생성물 15㎎(융점 250℃)을 수득한다.
[실시예 13]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
교반 막대기가 설치된 3구 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF 100㎖를 가한다. 플라스크 및 이의 내용물을 빙욕중에 0℃로 냉각시키고 THF를 메틸아민 개스로 포화시킨다. 이 용액에 황산칼슘 건조관의 보호하에 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀라진-2-온 590㎎ 및 디에틸시아노포스페이트 816㎎을 가한다. 빙욕을 제거하여 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 아르곤하에 1.0M보란-THF 착화합물 25㎖를 가한 무수 THF 50㎖중에 재용해시킨다. 이 혼합물을 밤새 환류하에 가열시킨다. 냉각된 반응혼합물을 메탄올 3㎖로 급냉시킨 다음 2NHCl 20㎖를 가하고 THF를 진공하에 제거한다. 수성잔류물을 농축 수산화암모늄으로 염기성으로 만들고 클로로포름(2×25m)으로 추출시킨다. 합한 클로로포름 추출물을 무수 탄산칼륨상에 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시킨다. 암모니아 포화 클로로포름중의 2.5%메탄올로 실리카겔 20g 상에서 조생성물을 크로마토그래피하여 중간체 디아민 170㎎을 수득한다.
전술한 디아민 170㎎을 함유하는 100㎖ 환저 플라스크에 클로로포름 3㎖ 및 톨루엔 15㎖를 가한다. 이 용액에 카보닐디이미다졸 406㎎을 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공하에 용매의 제거에 의해 회색고체를 수득한다. 암모니아 포화 클로로포름으로 실리카겔 20g 상에서 이 물질의 크로마토그래피에 의하여 결정성 고체로서 표제화합물 83㎎을 수득한다. 분석샘플을 에탄올-에틸 아세테이트로 부터 재결정시켜 제조한다 ; 융점 290℃(분해)
[실시예 14]
[(2RS, 12bSR)-1',3'-디에틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
50㎖ 환저 플라스크에 톨루엔 10㎖중의 (2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온을 가한다. 물질을 용해시킬 때, 10N 수산화나트륨 10㎖ 및 테트라부틸암모늄 설페이트 44㎎을 가한다. 심하게 교반시키면서, 메틸 요오다이드 8.1마이크로리터를 가한다.
혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 층을 분리하고 톨루엔층을 물 및 염수로 세척한다. 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공하에 용매의 제거로 조생성물 29㎎이 생성된다. 이러한 물질을 클로로포름중의 3%(V/V) 메탄올로 실리카겔 3g상에서 크로마토그래피시킨다. 이렇게 수득된 오일을 에틸 아세테이트로 연마하고 침전된 결정을 프릿(frit)상에서 모으고 70℃/0.05토르에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(융점 204 내지 206℃)25㎖을 수득한다.
[실시예 15]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(10-메틸-1,3,7,12b-헥사히드로[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
교반 막대기, 아르곤 유입구 및 개스 분산관이 장치된 오븐 건조 100㎎환저 플라스크에 무수 THF 75㎖를 가한다. 플라스크의 내용물을 0℃로 냉각시키고 메틸아민개스로 포화시킨다. 이 용액에 10-메틸-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-온 400㎎ 및 디에틸시아노포스포네이트 0.491㎖를 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 모든 혼합물을 진공하게 농축시키고 THF 중에서 재용해시킨다. 이 용액에 시린지로 보란-THF 착화합물의 0.98M 용액 10.2㎖를 가한다. 이 혼합물을 밤새 환류하에 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올로 급냉시키고 진공하에 무색시럽으로 농축시킨다. 이 물질을 밤새 2N HCl 100㎖로 교반시킨다. HCl 용액을 에테르로 세척하고 20% NaOH로 염기성으로 만들며 클로로포름(2×75㎖)으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 염수로 세척하고 무수탄산칼륨상에서 건조시킨다. 여과 및 용매의 제거로 무색오일 231㎎을 수득한다. 이 물질을 용출제로서 암모니아 포화 클로로포름중의 5% 메탄올로 실리카겔 30g상에서 크로마토그래피시킨다. 이러한 크로마토그래피로 중간체 디아민 51㎎을 수득한다.
전술한 디아민(51㎎)을 함유하는 100㎖ 환저 플라스크에 무수 클로로포름 1.0㎖를 가한다. 물질을 용해시킬 때, 톨루엔 5㎖를 가한 다음 카보닐 디이미다졸 81㎎을 가한다. 이 혼합물을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖로 희석시키고 물(2×15㎖) 및 염수(25㎖)로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며 진공하에 용매를 제거하여 고체 60㎎을 수득하고 암모니아 포화 클로로포름으로 실리카겔 5g상에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로 연마하여 결정화시킨 표제화합물 28.6㎎을 수득한다 ; 융점 225℃(분해).
[실시예 16]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(11-클로로-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-2-아미노에틸-2-메틸아미노-11-클로로-1,3,4,5,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
0℃에서 교반시키면서 11-클로로-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-온(500㎎, 1.71밀리몰)을 메틸아민으로 포화시킨 무수 테트라히드로푸란(100㎖)에 가한다. 디에틸시아노포스포네이트(0.7㎖, 4.6밀리몰)을 가하고 용액을 스토퍼(stopper) 시키고 정치하여 18시간동안 주위온도에서 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔유물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 H2O로 세척하며 NaCl 용액으로 포화시키며(Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축하여 새로운 테트라히드로푸란(100㎖)에 용해시킨 아미노니트릴을 제공하고 테트라히드로푸란(0.98M, 10.42㎖, 10.4밀리몰)중의 보란으로 처리한다. 15분동안 주위온도에서 교반시킨 후 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열시킨다. 냉각후, 메탄올을 과량의 보란을 파괴시키기 위하여 서서히 가하고, 6N HCl(80㎖)을 가하며 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열시킨다. 냉각후 반응 혼합물을 고체 NaOH로 염기성화시키고 CH2Cl2로 추출하며 (Na2SO4)로 건조시키고 여과하며 농축시켜 크로마토그래피후 표제 화합물 310㎎(54%)을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(11-클로로-2,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온의 제조]
(2RS,12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-11-클로로-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진(270㎎, 0.8밀리몰) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(254㎎, 1.6밀리몰)을 톨루엔(100㎖)중에 용해시키고 5시간동안 N2하에 주위온도에서 교반시킨다. 물을 가하고 유기층을 분리하여 물로 세척하고 포화 NaCl 용액으로 포화시키며 (Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축시킨 다음 크로마토그래피시켜 표제 화합물 140㎎(42%)을 수득한다. 에탄올성 HCl로 처리하여 융점 322 내지 325℃의 히드로클로라이드 염을 수득한다.
C17H20ClN3OS HCl H2O의 분석 :
계산치 : C ; 51.92, H ; 5.58, N ; 10.09
실측치 : C ; 51.94, H ; 5.34, N ; 9.80
[실시예 17]
[(2RS, 12bSR)-스피로[1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸란[2,3-a]퀴놀리진] 2,5'-테트라히드로푸란-2'-온 HCl, 0.25H2O]
-40℃에서 2.6M n-부틸리튬(4.0밀리몰) 2.85㎎에 THF 0.5㎖중의 알릴-비스-디메틸아미노 포스포네이트의 용액에 가한다. 온도를 -20℃로 상승시키고 교반을 2시간동안 계속하고 이어서 THF 1㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온의 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 되게하고 2, 5시간동안 교반시키고 물 50㎖에 부은 다음 에틸 아세테이트 2×30㎖로 추출하며 (Na2SO4)로 건조시키고 여과 및 농축시켜 잔유물을 수득하고 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)시켜 생성물을 수득한다. 에탄올 -HCl로 처리하여 융점 258 내지 262℃의 HCl 0.25 H2O 염을 수득한다.
[실시예 18]
[(2SR, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온]
[단계 A : (2SR, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-옥시란의 제조]
50㎖ 3구 플라스크중의 50% 오일 분산액으로서 수소화나트륨 0.053g(1.1밀리몰)을 질소하에 톨루엔으로 3회 세척한다. 이어서 생성된 고체를 무수 DMF 10㎖중에 슬러리화시키고 0℃로 냉각시킨다. 이것에 트리메틸설프옥소늄 요오다이드 0.25g(1.1밀리몰)을 가한다. 20분 동안 교반시킨후, 무수 DMF 4㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 0.241g(1밀리몰)을 적가한다. 교반을 10분동안 계속한후 반응물을 H2O 100㎖에 붓고 에틸 아세테이트 4×20㎖로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수 25㎖로 세척하고 (Na2SO4)로 건조시키며 용매를 제거하여 에테르/석유 에테르로부터 재결정시킨 융점 109 내지 110℃의 2SR, 12bSR-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-옥시란을 노란 고체로서 0.25g(98%) 수득한다.
[단계 B : (2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
압력병속에 무수 에탄올 10㎖중에 용해시킨 (2SR,12bSR)-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-옥시란 0.19g(0.4밀리몰)을 가한다. 무수 얼음/아세톤 욕을 사용하여 용기를 -78℃로 냉각시킨 후, 암모니아 10㎖를 병속에 응축시킨다. 병을 밀폐시키고 실온으로 가온시키고 48시간동안 교반시킨 후 압력을 방출하고 용매를 진공하에 제거시킨다. 이어서 스피닝 디스크 크로마토그래피(5% 메탄올/암모니아로 포화시킨 클로로포름)시켜 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정시킨(2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(융점 155 내지 157℃) 0.071g(83%)을 수득한다.
[단계 C : (2SR, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온의 제조]
50㎖ 플라스크중에 톨루엔 20㎖중의 (2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.093g(0.34밀리몰)을 가하고 이것에 1,1'-카보닐이미다졸 0.102g(0.62밀리몰)을 가한다. 1시간 동안 환류시킨 후 반응물을 냉각시키고 H2O 3×10㎖, 염수 10㎖로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 용매를 제거하여 (2SR, 12bSR)-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온 0.096g(95%)을 수득하고 에틸 아세테이트 50㎖ 중에 용해시킨다. 이어서 에탄올성 HCl을 적가하여 융점 280℃(분해)의 하얀 히드로클로라이드 헤미히드레이트염을 수득하고 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다.
[실시예 19]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-옥사졸리딘-2'-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-2-시아노-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
무수 테트라히드로푸란 600㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온(2.4g, 9.9밀리몰)과 MgSO4(250㎖)의 혼합물을 0℃에서 메틸아민으로 포화시킨다. 디에틸시아포스포네이트(3.35㎖, 22.1밀리몰)를 한 분획씩 첨가하여 혼합물을 정치하여 5일동안 스토퍼시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 농축건조시켜 잔유물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 유기층을 분리시키며 H2O 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키며(Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 다음 단계에서 즉시 사용하는 조표제 화합물(4.0g)을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트의 제조]
0℃에서 냉각시키면서 황산(36N)(30㎖)을 95% 에탄올(30㎖)중의 (2RS, 12bSR)-2-시아노-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(3.2g, 0.011몰)에 가한다. 3시간동안 환류하에 가열시킨후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 얼음 -H2O로 처리하며 20% NaOH용액으로 염기성화시켜 CH2Cl2로 추출시킨다. 유기층을 분리하고 포화 NaCl 용액으로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피시켜 표제 화합물 930㎎(26%)을 수득한다.
[단계 C : (2RS, 12bSR)-2-히드록시-메틸-2-메틸아미노-1,3,4-6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
무수 디에틸 에테르(20㎖)중의 (2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트(940㎎, 2.86밀리몰)를 N2하에 교반하면서 디에틸 에테르(20㎖)중의 리튬 알루미늄 히드라이드(108㎎, 2.86밀리몰)의 환류 현탁액에 적가한다. 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 히드라이드를 파괴시키며 혼합물을 정치하여 16시간 동안 교반시킨다. 여과한 다음 CH2Cl2로 염을 추출하여 크로마토그래피후 표제 화합물 560㎎(68%)을 수득한다.
[단계 D : (2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-옥사졸리딘-2'-온의 제조]
톨루엔(120㎖)중의 (2RS, 12bSR)-2-히드록시메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(200㎎, 0.7밀리몰) 및 1,1'-카보닐 디이미다졸(222㎎, 1.37밀리몰)을 18시간동안 주위온도에서 교반시킨다. 물을 가하고 유기층을 분리하며 포화 NaCl 용액으로 추출하여 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 에탄올성 HCl로 처리하여 융점 265 내지 267℃의 히드로클로라이드 염(184㎎, 86.7%)을 수득한다.
C13H20N2O3HCl 0.5H2O의 분석 :
계산치 : C ; 60.41, H ; 6.21, N ; 7.83
실측치 : C ; 60.42, H ; 6.05, N ; 7.72
[실시예 20]
[(2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2',5'-디온]
메틸 이소시아네이트(19㎎, 19.8㎕, 0.34밀리몰)를 N2하에 자석교반하면서 주위온도에서 아세토니트릴(10㎎)중의 (2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸아미노-1,3-4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트(100㎎, 0.30밀리몰)의 용액에 가한다. 18시간동안 교반시킨 후 아세토니트릴을 제거하고 잔유물을 CHCl3중에 용해시키며 H2O로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키며(Na2SO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축건조시킨 다음 에탄올성 HCl로 히드로클로라이드염으로 전환시켜 (2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸린-2',5'-디온(융점 204 내지 206℃) 100㎎(87.4%)을 수득한다.
[실시예 21]
[(2RS, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-옥사졸리딘-2'-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥시란의 제조]
THF(25㎖)중의 n-부틸리튬(1.6M/헥산, 3.5㎖)과 (CH3)2SCH3I=(1.23g)의 혼합물중에, THF(5㎖)중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온(400㎎)을 N2개스하에 교반하면서 -5℃에서 가한다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한 다음 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물에 심하게 교반하면서 에틸 아세테이트 및 물을 가한 다음 불용성 고체를 여과제거한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 H2O로 세척하며 MgSO4상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 노란색 오일을 수득하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 옥시란을 수득하고 에테르-석유 에테르로부터 재결정시켜 노란색 프리즘상을 수득한다(수율 70㎎ ; 융점 108 내지 109℃).
[단계 B : (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
옥시란(170㎎)의 알코올 용액(15㎖)을 압력병에 넣고 드라이아이스-아세톤중에 냉각시킨다. 액체 NH3(15㎖)를 에탄올 용액에 첨가한 후 혼합물을 3주 동안 교반하면서 정치시킨다. 에탄올을 증발시켜 아미노 알코올(190㎎)을 조오일을 수득한다.
[단계 C : (2RS-12bSR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온의 제조]
단계 B로부터 아미노 알코올(조 180㎎) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(225㎎)을 N2개스하에 톨루엔(60㎖)중에 혼합시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 물(5㎖)을 반응 혼합물에 가하고 20분 동안 교반시킨다. 톨루엔층을 분리하고 물층을 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 합하고 염수 및 물로 세척하며 K2CO3상에서 건조시킨다. 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 크로마노트론(a spinning thin layer chromatographic apparatus from Harrison Research, California) 상에서 정제하여 옥사졸리돈을 수득한다. 옥사졸리돈을 HCl염으로 전환시키고 에탄올-에테르로부터 재결정시킨다(수율 : 20㎎, 융점 270℃(분해)).
[실시예 22]
[(2RS, 12bSR)-3'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온]
(2SR, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 대신에 실시예 21로부터 동몰량의 스피로-옥사 졸리딘-2-온을 치환함을 제외하고는 실시예 3에서 기술한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 비교할만한 수율로 제조한다.
[실시예 23]
[(2RS, 12bSR)-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-피라졸리딘-3'-온]
[단계 A : (E,Z)-2-카보에톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
교반 막대기, 아르곤 유입구, 온도계 및 셉텀(Septum)이 장치된 250㎖ 3구 환저 플라스크에 무기 오일중의 수소화칼륨의 28.6% 현탁액 8.11g을 가한다. 오일을 헥산으로 2회 세척하여 제거한다. 오일 유리 수소화칼륨에 THF 25㎖를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. THF 15㎖중의 트리에틸포스포노아세테이트(12.98g)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 이 용액에 무수 THF 25㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 3.00g의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 250㎖로 희석시키고 물(3×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척한다. 건조(황산마그네슘), 여과 및 진공하의 용매의 제거로 오렌지색 오일을 수득하고 용출제로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 실리카겔 300g상에서 크로마토그래피시킨다. 크로마토그래피에 의해 빠르게 용출하는 E 이성체 650㎎ 및 느리게 용출하는 Z 이성체 360㎎을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,5'-피라졸리딘-3'-온의 제조]
교반 막대기, 환류 컨덴서 및 아르곤 유입구가 장치된 15㎖ 환저 플라스크에 상기 불포화 에스테르 600㎎ 및 무수 히드라진 5㎖를 가한다. 무수벤젠 5㎖를 가하여 에스테르를 용해시킨다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 오일욕 중에 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전시킨 결정을 프릿상에 모은다. 결정을 벤젠으로 세척하고 진공하에 건조시키며 비등 메탄올로부터 재결정화시켜 융점 286 내지 287℃의 표제 피라졸리디논 251㎎을 수득한다.
[실시예 24]
[(2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,5'-피라졸리딘-3'-온의 제조]
[단계 A : (E,Z)-2-카보메톡시-메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
기계적 교반기가 장치된 200㎖ 환저 플라스크에 아르곤하에 무기오일 중의 수소화칼륨의 35% 현탁액 2.84g을 가한다. 오일을 헥산으로 2회 세척하여 제거하고 무수 THF 15㎖를 가한다. 교반시킨 현탁액을 0℃로 냉각시키고 트리메틸포스포노아세테이트(4.53g)를 적가한다. 점성 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 무수 THF 15㎖중의 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 2.00g의 용액을 시린지로 가한다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 200㎖로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 용출제로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 실리카겔 150g 상에서 크로마토그래피시킨다. 이 방법으로 빠르게 용출하는 E 이성체 1.25g 및 느리게 용출하는 Z 이성체 1.12g을 수득한다. 유리염기를 통상적 방법에 의해 HCl 염으로 전환시킨다 : E-이성체 ; 융점 218 내지 219℃ ; Z-이성체 ; 융점 220 내지 221℃.
표제 화합물의 (12bR)- 및 (12bS)-에난티오머를 실시예 1, 단계 F에서 기술한 퀴놀라진-2-온의 에난티오머로 시작해서 제조한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-피라졸리딘-3'-온 디히드로클로라이드]
교반 막대기, 환류 콘덴서 및 아르곤 유입구가 장치된 25㎖환저 플라스크에 단계 A로부터 E-α,β-불포화 에스테르 228㎎, 무수 THF 10㎖ 및 메틸히드라진 407 마이크로리터를 가한다. 이 용액을 36시간동안 환류하에 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이 물질을 재결정시켜 융점 180 내지 182℃의 유리염기 127㎎을 수득한다. 이 물질을 비등 2-프로판올 중에 용해시키고 2당량의 에탄올성 HCl을 가하여 이의 디히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 이렇게 수득된 결정을 프릿상에 모으고 2-프로판올로 세척하며 건조시켜 융점 270℃(분해)의 표제 화합물 110㎎을 수득한다.
[실시예 25]
[(2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-2,3'-이속사졸리딘-5'-온]
교반 막대기, 아르곤 유입구 및 환류 컨덴서가 장치된 25㎖ 환저 플라스크에 실시예 24의 단계 A로부터 E-α,β-불포화 에스테르 264㎎, N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 417㎎ 및 미분된 탄산칼륨 829㎎을 가한다. 이 혼합물에 실린지로 무수 THF 10㎖를 가한다. 이 현탁액을 환류하에 심하게 교반하면서 24시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공하에 용매의 제거로 노란 결정성 고체를 수득한다. 비등 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이 물질을 재결정시켜 융점 183 내지 183℃의 표제 화합물 147㎎을 수득한다.
[실시예 26]
[(2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-아제티딘-2'-온]
아르곤 충진된 파르 수소화병에 (2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-2,3'-이속사졸리딘-5'-온 500㎎, 탄소상의 10% 팔라듐 500㎎ 및 메탄올 50㎖를 가한다. 이 용액을 16시간 동안 50psig 및 실온에서 파르 진탕기상에서 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 촉매를 소량의 메탄올로 세척한다. 여과물을 합하고 진공하에 농축시킨다. 잔유물을 비등 2-프로판올 및 에틸 에테르로부터 재결정시켜 하기 반응에서 사용한 중간체 베타-아미노산 500㎎을 수득한다.
교반 막대기 및 아르곤 유입구가 장치된 200㎖ 환저 플라스크에 전술한 베타-아미노산, 무수 메틸렌 클로라이드 50㎖, 트리에틸아민 279 마이크로리터 및 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드 345㎎을 가한다. 이 용액을 70시간 동안 실온에서 아르곤하에 교반시킨다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조(황산 마그네슘), 여과 및 진공하에 용매의 제거로 노란 오일 442㎎을 수득한다. 이 오일을 용출제로서 클로로포름 중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카겔 30g 상에서 크로마토그래피시킨다. 1 : 1 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 크로마토그래피로부터 수득된 오일의 연마로 융점 173 내지 175℃의 엷은 노란색 결정의 표제 화합물 126㎎을 수득한다.
[실시예 27]
[(2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온 및 (2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-N-메틸-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2-일)아세트아미드 및 (2RS, 12bSR)-N-메틸-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드의 제조]
압력병에 에탄올 20㎖중의 (E,Z)-2-카복시메톡시 메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 2.8g(9.4밀리몰)을 가하고 이 용액을 드라이아이스/아세톤욕으로 -78℃로 냉각시킨다. 메틸아민(20㎖)을 용기 중에 응축시킨 다음 밀봉시키고 7일동안 실온에서 교반시킨다. 압력을 배기하고 진공하에 용매를 제거하여 노란 오일로서(2RS, 12bSR)-N-메틸-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 3.0g(97%)을 수득한다.
(2RS, 12bSR)-표제 화합물의 (12bR)- 및 (12bS)- 에난티오머는 실시예 24, 단계 A에서 기술한 카보메톡시 메틸리덴의 에난티오머로 출발해서 제조한다.
(E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 8.6g을 유사한 방법으로 순수 메틸아민 중에 18시간 동안 100℃에서 가압용기 중에서 반응시킨다. 조반응 혼합물 반(5g)을 미디엄 압력 컬럼 크로마토그래피시켜 노란 오일로서 (2RS, 12bSR)-N-메틸-N-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)-아세트아미드 2.0g 및 (2SR, 12bSR)-N-메틸-N-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.7g을 수득한다.
[단계 B : (2SR, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 및 (2SR, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
500㎖ 화염 건조 플라스크에 톨루엔 중의 3.4M 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드리드 10.8㎖(36.7밀리몰) 및 무수 THF 100㎖를 가한다. 환류하에 가열한 다음, 무수 THF 50㎖중의 (2RS, 12bSR)-N-메틸-N-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 3.0g(9.1밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가한다. 3시간 동안 환류를 계속한 다음 반응물을 냉각시키고 포화나트륨 칼륨 타트레이트 용액을 적가시켜 급냉시킨다. 용매를 제거하고 잔유물을 H2O/클로로포름사이에 분배한다. 유기층을 분리하고 염수 50㎖로 세척하며 (Na2SO4)로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 미디엄 압력 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/암모니아로 포화시킨 클로로포름)시켜 노란색 오일로서 (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진 1.6g(56%)을 수득한다.
단계 A로부터 에난티오머 형태의 아세트아미드로 부터 표제 화합물의 에난티오머를 유사하게 제조한다.
3.4M 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 0.67㎖(2.28밀리몰)를 사용하여 유사하게 (2SR, 12bSR)-N-메틸-N-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.186g(0.57밀리몰)을 환원시켜 (2SR, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진) 0.082g(48%)을 노란 오일로서 수득한다.
단계 C : (2RS,12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로(2,3-a]퀴놀리진-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 및 (2SR, 12bSR_)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)의 제조.
300㎖ 플라스크에 톨루엔 100㎖중의 (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진 1g(3.2밀리몰)을 가하고 이어서 1,1'-카보닐디이미다졸 0.95g(5.9밀리몰)을 가한다. 반응물을 5시간 동안 50℃로 가열한 다음 반응물을 전술한 바와 같이 처리하여 (2SR, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.85g(78%)을 수득하고 에틸 아세테이트 중에 용해시키며 에탄올성 HCl을 가하여 하얀 결정성 염으로서 융점 171 내지 173℃의 히드로클로라이드 1.5 히드레이트를 수득한다.
단계 B로부터 디아민의 에난티오머로 출발함을 제외하고는 상술한 방법을 사용하여 각각 [α]D-6.2℃(C=0.0016g/㎖CH3OH) 및 [α]D+6.2(C=0.0016g/㎖CH3OH), 융점 283 내지 285℃를 갖는 표제 화합물의 (2S, 12bS)- 및 (2R, 12bR)-에난티오머를 제조한다.
(2SR, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.078g(0.25밀리몰)을 유사한 방법으로 1,1'-카보닐 디이미다졸 0.078g(0.5밀리몰)과 반응시켜 50℃에서 24시간 동안 가열시킨 후 노란 오일로서(2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)을 수득한다.
[실시예 28]
[(2RS, 12bSR)-1',3'-디메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴노리진)-2,4'-(5'H-피리미딘-2'(3'H), 6'(1'H)-디온]
무수 50㎖ 3구 플라스크에 무수 THF 10㎖중의 (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2-N-메틸 아세트아미도)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진을 가하고 용액을 드라이아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 헥산 중의 1.3M n-부틸리튬 0.462㎖(0.5밀리몰)를 가한 다음 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 이 용액을 0℃에서 카눌라(cannula)를 통해 THF 10㎖중의 1,1'-카보닐디이미다졸 0.081g(0.5밀리몰)의 용액에 전달하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔유물을 에틸 아세테이트/H2O 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기분획을 물 3×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고(MgSO4)로 건조시키며 용매를 제거한다. 스피닝 디스크 크로마토그래피시켜 노란색 오일로서 (2RS, 12bSR)-1',3'-[2,3-a]퀴놀리진-2,4'-(5'H-피리미딘-2'(3'H), 6'(1'H)-디온) 0.057g(32%)을 수득하고 에틸 아세테이트 중에 용해시키며 에탄올성 HCl을 가한다. 에테르로 희석시켜 하얀고체로서 융점 201 내지 203℃의 히드로클로라이드 히드레이트염을 수득한다.
[실시예 29]
[(2SR, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(3',4',5',6'-테트라히드로-1',3'-옥사진-2'-온)]
교반 막대기가 장치된 200㎖환저 플라스크에(2RS, 12bSR)-2'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,3'-이속사졸리딘-5'-온 760㎎, 무수 THF 20㎖ 및 1M 보란-THF 콤플렉스 9.7㎖를 가한다. 이 용액을 20시간 동안 아르곤하에 환류하면서 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 5% 수성 HCl로 급냉시키고 5% HCl 200㎖와 에테르 500㎖ 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수성상을 10N 수산화나트륨으로 염기성화 시킨다. 이 용액을 클로로포름(3×50㎖)으로 추출하고 합한 클로로포름 추출물을 염수로 세척하고 무수 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 여과 및 진공하에 용매의 제거로 조중간체 아미노-알코올 430㎎을 수득한다. 아미노-알코올을 용출제로서 암모니아 포화 클로로포름 중의 0.1%메탄올로 실리카겔 20g상에서 크로마토그래피시킨다. 무색 포옴(foam)으로서 순수한 중간체 아미노-알코올 144㎎을 수득한다.
아미노-알코올 100㎎을 함유하는 100㎖ 둥근바닥 플라스크에 클로로포름 3㎖ 및 1,1'-카보닐디이미다졸 406㎎을 가한다. 이 혼합물을 48시간 동안 실온에서 아르곤하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 용출제로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 실리카겔 5g 상에서 크로마토그래피시킨다. 이 크로마토그래피로부터 수득된 오일을 용출제로서 클로로포름 중의 2% 메탄올로 실리카겔 5g 상에서 재크로마토그래피시킨다. 이렇게 수득된 결정성 생성물을 비점 에틸 아세테이트-헥산의 1 : 1 혼합물로부터 재결정시켜 융점 216 내지 218℃의 하얀 결정으로서 표제 화합물 69.8㎎을 수득한다.
[실시예 30]
[(2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(2',4',5',6'-테트라히드로-1',4'-옥사진-3'-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR) 2-클로로아세톡시-메틸-2-(N-메틸-2-클로로아세트아미드)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
클로로아세틸 클로라이드(35㎎, 0.314밀리몰)를 N2하에 0℃에서 교반하면서 CH2Cl2(10㎖)중의 (2RS, 12bSR)-2-히드록시메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-α-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(40㎎, 0.14밀리몰) 및 트리에틸아민(43㎕, 0.314밀리몰)의 용액에 적가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 처리하며, 유기층을 분리하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고 (Na2SO4)로 건조시키고 농축건조시켜 비스아실화 물질 58㎎(98%)을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사 히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(2',4',5',6'-테트라히드로-1',4'-옥사진-3'-온)의 제조]
단계 A로부터 생성물(58㎎, 0.13밀리몰)을 톨루엔(15㎖)중에 용해시키고 KOH와 중성 암모니아(1 : 1)의 미분쇄된 혼합물(115㎎)로 실온에서 교반하면서 처리한다. 2시간 후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 H2O로 세척하고 NaCl 용액으로 포화시키며 (Na2SO4)로 건조시킨다. 플래쉬크로마토그래피시켜 융점 159 내지 163℃의 (2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(2',4',5',6'-테트라히드로-1',4'-옥사진-3-온)33㎎(75%)을 수득한다.
C19H22N2O3의 분석.
[실시예 31]
[(2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b)-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-피페라진-2',3'-디온]
톨루엔(50㎖)중의 (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(310㎎, 1.08밀리몰) 및 디에틸 옥살레이트(200㎖, 1.48밀리몰)를 27시간 동안 환류하면서 가열시킨 다음, 농축 건조시키고, 잔유물을 크로마토그래피시켜 융점 218 내지 220℃의 (2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴노리진)-2,5'-피페라진-2,3'-디온 60㎎(16%)을 수득한다.
C19H21N3O31/4 H2O의 분석 :
계산치 : C ; 66.36, H ; 6.30, N ; 12.22
실측치 : C ; 66.43, H ; 6.51, N ; 12.01
[실시예 32]
[(2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-피페라진-3'-온의 제조]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2-트리플루오로아세트아미도-메틸-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
CH2Cl2(5㎖)중에 용해시킨 트리플루오로아세트산 무수물(1.84㎖, 13밀리몰)을 N2하에 0℃에서 교반하면서 CH2Cl2(50㎖)중의 (2RS, 12bSR)-2-아미노메틸로-2-메틸-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(920㎎, 3.2밀리몰)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고, 잔유물을 H2O로 처리하며 CH2Cl2로 추출한다. 수성산성층을 포화 NaHCO3용액으로 염기성화시키고 CH2Cl2로 추출하며 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 (MgSO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축건조시켜 모노아실화아민 140㎎(12%)을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-N-메틸-N-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2-트리플루오로아세트아미도메틸-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)클로로아세트아미드]
CH2Cl2(5㎖)중의 클로로아세틸 클로라이드(31.8㎕, 0.4밀리몰)를 N2하에 0℃에서 교반하면서 CH2Cl2(20㎖)중의 단계 A로부터 생성물(140㎎, 0.37밀리몰) 및 트리에틸아민(55.7㎕, 0.4밀리몰)의 용액에 가한다. 2시간 동안 주위온도에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음-H2O로 처리하고, 유기층을 분리하며 포화 NaCl 용액으로 세척하고 (MgSO4)로 건조시킨다. 여과 및 농축건조시켜 디아실 생성물 80㎎(47%)을 수득한다.
[단계 C : (2RS, 12bSR)-4'-메틸-스티로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조푸로[2,3-a]-퀴놀리진)-2,5'-피페리진-3'-온의 제조]
단계 B로부터 생성물(80㎎, 0.17밀리몰) 및 KOH(2펠렛)를 2시간 동안 주위온도에서 메탄올(20㎖)중에 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축건조시킨 다음 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며 (MgSO4)로 건조시킨다.
여과 및 농축건조시켜 (2RS, 12bSR)-4'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-피페리진-3'-온 30㎎(55%)을 크로마토그래피후 수득한다. 에탄올성 HCl로 처리하여 융점 225 내지 230℃의 히드로클로라이드염을 수득한다.
C19H23N3O22HCl 1/2 H2O의 분석 :
계산치 : C ; 56.03, H ; 6.43, N ; 10.32
실측치 : C ; 55.94, H ; 6.43, N ; 9.94
[실시예 33]
[(2SR, 11bSR)-3,4,5',6,6',7,11b-옥타히드로-1',3'-디메틸-스피로(2H-벤조[a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H-피리미딘-2'-(3'H)-온, 모노히드로클로라이드]
[단계 A : (E,Z) 2-카보메톡시메틸리덴-1,3,4-6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진의 제조]
교반막대기가 장치된 500㎖ 3구 환저 플라스크에 아르곤하에 25% 수소화 칼륨 오일 현탁액을 가한다. 오일을 헥산으로 세척하여 제거한다. 오일 유리 수소화 칼륨을 무수 THF 100㎖ 중에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. THF 50㎖ 중의 트리메틸포스포노아세테이트(16.67g, 91.52밀리몰)를 30분에 걸쳐 잘 교반된 수소화칼륨에 적가시킨다. 첨가가 완결될 때, 혼합물을 추가의 15분 동안 교반한 다음 THF 50㎖ 중의 1,2,4,6,7,11b-헥사히드로벤조-[a]퀴놀리진-2-온(6.14g, 30.51밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3x) 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매의 제거로(E : Z) 2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진의 1 : 1 혼합물 7.18g(91%)을 수득한다.
[단계 B : (2RS, 11bSR)-N-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]-퀴놀리진-2-일)아세트아미드]
125㎖ 가압용기에 무수에탄올 25㎖중의 (E : Z) 2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진(7.18g, 27.90밀리몰)의 용액을 가한다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 메틸아민 25㎖를 혼합물중에 응축시킨다. 교반막대기를 가하고 용기를 밀폐시키며, 혼합물을 96시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용기를 배기하고 내용물을 진공하에 농축시킨다. 용출제로서 암모니아 포화 클로로포름중의 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 200g 상에서 잔유물을 크로마토그래피시켜 노란색 오일로서(2RS, 11bSR)-N-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진-2-일)아세트 아미드 5.04g(63%)을 수득한다.
[단계 C : (2RS, 11bSR)-2-메틸아미노-2-(메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진의 제조]
교반 막대기, 환류 컨덴서, 적하깔대기(dropping funnel) 및 아르곤 유입구가 장치된 50㎖ 환저 플라스크에 무수 THF 100㎖ 및 나트륨 비스(2-메톡스에톡시)알루미늄 히드라이드(톨루엔중의 3.4M 용액 20.63㎖)의 용액을 가한다. 이 용액을 환류하에 가열하고 무수 THF 100㎖중의 단계 B로부터 아세트아미드(5.04g, 17.54밀리몰)의 용액을 45분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결된 때 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙욕중에 냉각시키고 수성 포화 칼륨 나트륨 타트레이트용액 100㎖로 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고 층을 분리시킨다. 유기상을 추가의 테르트레이트용액 200㎖ 및 염수 200㎖로 세척한다. 건조(K2CO3), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 (2RS, 11bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진 4.90g을 오일로서 수득한다.
[단계 D : (2SR, 11bSR)-1,3,4,6,7,11b-옥타히드로-1',3'-디메틸-스피로(2H-벤조[a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)-모노히드로 클로라이드의 제조]
교반 막대기 및 아르곤 유입구가 장치된 200㎖ 환저 플라스크에 (2RS, 11bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로벤조[a]퀴놀리진(3.57g, 13.06밀리몰), 무수톨루엔 50㎖ 및 1,1'-카보닐 디이미다졸(3.17g, 19.59밀리몰)을 가한다. 이 용액을 20시간 동안 50℃에서 가열시킨다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3×100㎖) 및 염수(200㎖)로 세척한다. 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매의 제거로 오일을 수득하고 용출제로서 암모니아 포화 클로로포름을 사용하여 실리카겔 150g 상에서 크로마토그래피시킨다. 크로마토그래피로부터 수득된 정제 유리염기를 에탄올성 HCl로부터 이의 모노히드로클로라이드 염으로서 결정화시킨다.
24시간 동안 80℃에서 진공건조시켜 융점 275℃(분해)의 표제화합물 2.36g을 수득한다.
[실시예 34]
[(2SR, 12bSR)-1'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(테트라히드로-(1'H)-피리미딘-2'-온)]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-메틸-(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트의 제조]
(E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.149g(0.5밀리몰) 및 무수에탄올 10㎖의 혼합물을 가압용기중에 -78℃로 냉각시킨다. 무수 암모니아 개스(20㎖)를 플라스크중에 응축시킨 다음 밀폐시키고 주위온도로 가온시키며 18시간동안 교반시킨다. 압력을 방출하고 용매를 진공하에 제거시켜 스피닝 디스크 크로마토그래피(2% 메탄올/암모니아 포화 클로로포름)에 의해 정제한 다음(2RS, 12bSR)-메틸(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트 0.073g(46%)을 노란색 오일로서 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bRS)-N-메틸-(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드의 제조]
실시예 27, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하여, (2RS, 12bSR)-메틸(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)-아세테이트 0.3g(0.95mmol)과 무수 에탄올 25㎖의 혼합물을 반응시켜, (2RS, 12bSR-N-메틸-(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)-아세트아미드 0.25g(84%)를 황색오일로서 수득한다.
[단계 C : (2RS, 12bSR)-2-아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
실시예 27, 단계 B에 기술된 바의 공정을 사용하여, 3.4M나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 0.94㎖(3.26mmol) 및 (2RS, 12bSR)-N-메틸-(2-아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.25g(0.8mmol)의 혼합물을 반응시키고 스피닝 디스크 크로마토그래피(암모니아 포화 클로로포름)에 의해 정제한 후에, (2RS, 12bSR)-2-아미노-2-(2'-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.146g(61%)을 황색오일로서 수득한다.
[단계 D : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로 1'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H)-피리미딘)-2'-(3'H)-온의 제조]
실시예 27, 단계 C에 기술된 바의 공정을 사용하여, 무수 톨루엔 25㎖ 중 (2RS, 12bSR)-2-아미노-2-(2'메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.146g(0.49mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸 0.158g(0.98mmol)의 혼합물을 반응시켜 (2RS, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)염산염 일수화물 0.052g(28%)을 백색고체로서 수득한다 ; 융점 190℃(분해).
[실시예 35]
[(2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'-(2-히드록시에틸)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H)-피리미딘-2'-(3'H)-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-메틸-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의-2-일) 아세테이트의 제조]
실시예 27, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하나 4시간만 교반시키면서, (E,Z)-2-카보메톡시메틸리덴-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 3g(10mmol)을 에탄올 20㎖중 메틸아민 20㎖와 반응시켜 (2RS, 12bSR)-메틸-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트 2.7g(85%)를 황색 오일로서 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-N-(2-프로페닐)-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드의 제조]
[(2RS, 12bSR)-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)]
아세테이트 2.6g(8mmol), 알릴아민 50㎖ 및 무수 에탄올 50㎖의 혼합물을 3일 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하고 중압 컬럼 크로마토그래피(암모니아 포화 클로로포름)후에, (2RS, 12bSR)-N-(2-프로페닐)-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 1.8g(63.7%)를 황색오일로서 수득한다.
[단계 C : ((2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2-(2-프로페닐 아미노)에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
실시예 27, 단계 B에 기술된 바의 공정을 사용하여, (2RS, 12bSR)-N-(2-프로페닐)-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 1.8g(5mmol)를 3.4M 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 수소화물 6㎖(20mmol)과 반응시키고 중압 컬럼 크로마토그라피(암모니아 포화 클로로포름)후에, (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2-(2-프로페닐아미노)에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 1.2g(70.7%)을 황색오일로서 수득한다.
[단계 D : (2SR, 12bSR)-1,3,4,6,7,12b-옥타히드로-1'-(2-프로페닐)-3'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H)-피리미딘)-2'-(3'H)-온)의 제조]
실시예 27, 단계 C에 기술된 바의 공정을 사용하여, (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2-2-프로페닐아미노)에틸-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 1.2g(3.5mmol) 1,1'-카보닐-디이미다졸 1.14g(7mmol)과 반응시키고 섬광 컬럼 크로마토그라피로 정제한 후에, (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-(2-프로페닐)-3'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4,'-(1'H-피리미딘)-2'-(3'H)-온) 0.8g(63%)을 황색의 왁스상 고체로서 수득하고, 이로부터 염산염 이수화물염을 수득한다. 융점 : 174 내지 176℃
[단계 E : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H-피리미딘)-2'(3'H)-온)의 제조]
실시예 36, 단계 E에 기술된 바의 공정을 사용하여, 0.1g(0.27mmol)의 (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-(2-프로페닐)-3'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온, 0.073g(0.54mmol)의 4-메틸모르폴린-4-옥사이드 일수화물 및 2소적의 사산화오스뮴(THF중 0.4M 용액)의 혼합물을 반응시키고 섬광 컬럼 크로마토그라피(암모니아 포화 클로로포름)로 정제한 후에, (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.06g(55%)을 왁스상 고체로서 수득하고, 이로부터 염산염 이수화물염을 수득한다. 융점 : 175 내지 177℃
[단계 F : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'-(2-히드록시에틸)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H)-피리미딘-2'(3'H-온)의 제조]
(2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'-(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진]-2,4'-(1'H-피리미딘)-2'(3'H)-온) 0.125g(0.31mmol) 및 20% NaOH 0.125㎖의 혼합물을 95% 에탄올 10㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다.
이 용액에 H2O 5㎖ 중 과요드산 나트륨 0.2g(0.93mmol)을 적가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 교반시킨후에, 용매를 제거하고 잔사는 물/클로로포름에 분배시킨다. 층을 분리하며, 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 제거하여, 조알데히드를 수득하고 이를 즉시 무수 에탄올 10㎖에 용해 시키고 과량(0.15g)의 수소화붕소 나트륨으로 처리한다. 18시간 교반시킨 후에, 용매를 제거하고 잔사를 후처리하여, (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-메틸-1'-(2-히드록시에틸)스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H-피리미딘)-2'(3'H)-온 0.048g(42%)을 백색 결정성 고체로서 수득한다. 융점 : 174 내지 176℃.
[실시예 36]
[(2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-메틸-3'-(2-히드록시에틸)스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H)-피리미딘)-2'(3'H)-온]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-메틸-2-(2-(2-프로페닐아미노)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트의 제조]
(E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.148g(0.5mmol)의 알릴아민 5㎖ 및 무수에탄올 5㎖의 혼합물을 질소대기하에 18시간동안 환류시키고 후에, 용매를 제거하고 생성된 잔사를 스피닝디스크 크로마토그라피(1 : 1의 헥산/암모니아 포화 클로로포름)로 정제하여 (2SR, 12bSR)-메틸(2-(2-프로페닐아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트 0.063g(36%)를 황색오일로서 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-N-메틸-2-(2-(2-프로페닐아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드의 제조]
(2RS, 12bSR)-N-메틸-2-(2-(2-프로페닐아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세테이트 0.86g(2.4mmol) 및 무수 메틸아민의 혼합물을 실시예 27, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시키고 중압 컬럼 크로마토그라피(암모니아 포화 클로로포름)로 정제한 후에, (2RS, 12bSR)-N-메틸-2-(2-(2-프로페닐아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드(0.5g, 58%)를 황색오일로서 수득한다.
[단계 C : (2RS, 12bSR)-2-(2-프로페닐아미노)-2-(2-메틸아미노에틸-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
3.4M 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 1.66㎖(5.6mmol) 및 (2RS, 12bSR)-N-메틸-2-(2-(2-프로페닐아미노)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.5g(1.4mmol)의 혼합물을 실시예 27, 단계 B에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시키고 스피닝 디스크 크로마토그라피(3% 메탄올/암모니아 포화 클로로포름)로 정제한 후에, (2RS, 12bSR)-2-(2-프로페닐아미노)-2-(2-메틸아미노 에틸-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.116g(24%)을 황색오일로서 수득한다.
[단계 D : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로 1'-메틸-3'-(2-프로페닐)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)의 제조]
톨루엔 20㎖중의 (2RS, 12bSR)-2-(2-프로페닐 아미노)-2-(2-메틸아미노에틸-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.116g(0.34mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 0.11g(0.68mmol)의 혼합물을 실시예 27, 단계 C에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시키고 스피닝 디스크 크로마토그라피(암모니아 포화 클로로포름)로 정제한 후에, (2RS, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-메틸-3'-(2-프로페닐)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,4'(1H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.063g(51%)을 수득하고, 이로부터 염산염 이수화물 염을 수득한다. 융점 : 173 내지 175℃(분해).
[단계 E : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로 1'-메틸-3'-(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)의 제조]
(2RS, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로 1'-메틸-3'-(2-프로페닐)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온 0.1g(0.27mmol) 및 4-메틸모르폴린-4-옥사이드 일수화물 0.73g(0.54mmol)의 혼합물을 THF 25㎖에 용해시키고, 여기에 2소적의 THF 중 사산화오스뮴 0.4M 용액을 가한다. 반응물을 18시간 교반시킨후에 50㎖의 물을 붓고 클로로포름 3×25㎖으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 제거하고 섬광 컬럼 크로마토그라피(암모니아 포화 클로로포름)후에, (2SR, 12bSR)-1,3,4,-5',6,6',7,12b-옥타히드로 1'-메틸-3'-(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.08g(74.4%)을 수득하고 이로부터 염산염 탈수화물염을 수득한다. 융점 : 175 내지 178℃.
[단계 F : (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'-(2-히드록시에틸)-1'-메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)의 제조]
(2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-1'-메틸-3'-(2,3-디히드록시프로필)-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.05g(0.12mmol)의 과요드산 나트륨 0.079g(0.36mmol) 및 20% NaOH 0.05㎖의 혼합물을 실시예 35, 단계 F에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시키고 과량의 수소화붕소나트륨을 가하여, (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-3'(2-히드록시에틸)-1'-메틸-스피로(2-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-)1'H-피리미딘-2'(3'H)-온) 0.026g(58.6%)을 백색결정성 고체로서 수득한다.
융점 : 212 내지 213℃.
[실시예 37]
[(2SR, 10bSR)-1,3,4,5',6,6',7,10b-옥타히드로-1',3'-디메틸-스피로(2H-티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)]
[단계 A : (E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
(10bSR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-온 0.191g(1mmol)의 트리메틸포스포노 아세테이트 0.728g(4mmol) 및 24% 수소화칼륨 0.668g(4mmol)의 혼합물을 실시예 24, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시켜, (E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진 0.13g(52.3%)을 황색오일상 고체로서 수득한다.
[단계 B : (2RS, 12bSR)-N-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드의 제조]
실시예 27, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하여, (E,Z)-2-카보메톡시메틸리딘-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진 0.46g(1.7mmol)을 메틸아민 15㎖ 및 에탄올 10㎖과 반응시키고 중압 컬럼 크로마토그라피로 정제한 후에, (2RS, 10bSR)-N-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.125g(25%)를 갈색 오일로서 수득한다.
[단계 C : (2RS, 10bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
(2RS, 10bSR)-N-메틸-2-(2-메틸아미노-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-일)아세트아미드 0.125g(0.43mmol) 및 3.4M 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물 0.51㎖(1.72mmol)의 혼합물을 실시예 27, 단계 B에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응시켜, (2RS, 10bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진 0.07g(59%)을 갈색오일로서 수득한다.
[단계 D : (2SR, 10bSR)-1,3,4,5',6,6',7,10b-옥타히드로-1',3'-디메틸-스피로(2H-티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'(1'H)피리미딘-2'-(3'H)-온의 제조]
실시예 27, 단계 C에 기술된 바의 공정을 사용하여, (2RS, 10bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,10b-헥사히드로티에노[2,3-a]퀴놀리진 0.07g(0.25mmol)을 1,1'-카보닐디이미다졸 0.082g(0.5mmol)과 반응시키고 스피닝 디스크 크로마토그라피로 정제한후에, (2SR, 10bSR)-1,3,4,5',6,6',7,10b-옥타히드로-1',3'-디메틸-스피로(2H-티에노[2,3-a]퀴놀리진-2,4'(1'H 피리미딘-2'-(3'H)-온) 0.037g(48.3%)을 수득하고, 이로부터 염산염 일수화물염을 수득한다.
융점 : 179 내지 181℃.
[실시예 38]
[(2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-2',6'-디메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,3'-(4'H-2H-1,2,6)티아디아진, 1'1'-디옥사이드)]
메틸렌 클로라이드 10㎖ 중 (2RS, 12bSR)-2-메틸아미노-2-(2-메틸아미노에틸)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진 0.168g(0.54mmol) 및 트리에틸아민 0.109g(1.08mmol) 혼합물을 N2하에 -78℃로 냉각시킨다. 이를 설피릴 클로라이드(0.144g, 1.08mmol)와 실시예 12에 기술된 바의 공정을 사용하여 (2SR, 12bSR)-1,3,4,5',6,6',7,12b-옥타히드로-2',6'-디메틸-스피로(2H-벤조푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,3'-(4'-(2H-1,2,6)티아디아진, 1',1'-디옥사이드)염산염 0.062g(28%)을 수득한다.
융점 : 250℃(분해).
[실시예 39]
[(2SR, 12bSR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-스피로(2H-벤조에이트[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(옥사졸리딘-2'-온)]
[단계 A : (2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진의 제조]
500㎖의 플라스크에, 0℃에서 메틸아민으로 포화시킨, 습한 THF 200㎖중 1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진-2-온 0.8g(3.11mmol)을 넣는다. 이 혼합물에 디에틸 시아노포스포네이트 1g(6.21mmol)를 가한다. 이어서 실시예 16, 단계 A에 기술된 바의 공정을 사용하여 반응을 수행하고 더 정제함없이 (2SR, 12bSR)-2-아미노메틸-2-히드록시-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진을 수득한다.
[단계 B : (2SR, 12bSR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-스피로-(벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-옥사졸리딘-2'-온)의 제조]
단계 A로부터 수득한 아미노알콜 및 톨루엔 100㎖의 혼합물을, 실시예 1, 단계 G에 기술된 바의 공정을 사용하여, 1,1'-카보닐 디이미다졸 0.645g(3.98mmol)로 처리하여 (2SR, 12bSR)-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-스피로-(벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(옥사졸리딘)-2'-온)0.2g(21%)을 수득하고, 이로부터 염산염을 수득한다.
융점 : 240℃(분해).
[실시예 40]
[(2SR, 12bSR)-3'-메틸-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(옥사졸리딘-2'-온)]
실시예 3에 기술된 공정을 사용하여, (2SR, 12SR)-스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]티에노[2,3-a]퀴놀리진-2,5'-(옥사졸리딘-2'-온)(실시예 39)(35㎎, 0.1mmole)으로부터 상기한 표제화합물 21㎎(57%)을 염산염으로 수득한다.
융점 : 280℃.
[실시예 41]
[(2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(피롤리딘-2'온)]
[단계 A : (2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸-아세트아미도-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트의 제조]
[(2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸아미노-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트(실시예 19, 단계 B)를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고 트리에틸아민 50㎎(0.49mmol, 0.07㎖)를 가한후에 아세틸 클로라이드 39㎎(0.5mmol, 0.035㎖)를 가한다. 실온에서 6시간후에, 상기 생성물을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 여과 및 농축시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그라피하여(SiO2, NH3포화클로로포름)표제화합물 82㎎을 오일로서 수득한다. M+(370).
[단계 B : (2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2,2'-(피롤리딘-3',5'-디온)의 제조]
(2RS, 12bSR)-에틸-2-메틸아세트아미도-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-카복실레이트 36㎎(0.102mmol)를 DMSO 2㎖에 용해시키고 칼륨 3급-부톡사이드 23㎎(0.203mmol)를 가한다. 실온에서 1.5시간후에 반응물을 포화 NH4Cl용액으로 급냉시키고 염기성으로 만든후에 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4)여과 및 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 크로마토그라피하여(SiO2, 10% MeOH/CHCl3)표제화합물을 수득한다. M+(324)
[단계 C : (2RS, 12bSR, 3'RS)-1-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(3'-히드록시피롤리딘-5'온)의 제조]
(2RS,12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(피롤리딘-3',5'-디온)32㎎(0.1mmol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 여기에 NaBH44㎎를 가한다. 1시간후에 상기 생성물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후에 추출물을 건조시키고(Na2SO4)여과 및 농축시켜, 표제화합물 27㎎을 알콜의 혼합물로서 수득한다. M+(326).
[단계 D : (2RS, 12bSR, 3'RS)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(3'-메실옥시피롤리딘-5'온)의 제조]
메틸렌 클로라이드 5㎎에 용해시킨 (2RS, 12bSR, 3'RS)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'(3'-히드록시피롤리딘-5'-온)25㎎(0.076mmol)에 트리에틸아민 10㎎(0.099mmol, 0.014㎖)을 가한후에 메탄설포닐 클로라이드 11㎎(0.099mmol, 0.08㎖)를 가한다. 0℃에서 1시간후에 상기 용액을 포화 NaHCO3용액으로 희석시키고 메틸렌클로라이드로 세척한후에, 이를 건조시키고(Na2SO4) 여과 및 농축시켜 표제생성물 27㎎(89%)을 메실레이트의 혼합물로서 수득한다.
[단계 E : (2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(3-메실옥시피롤리딘-5'-온)의 제조.
매틸렌 클로라이드 2㎖중 (2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(3-메실옥시피롤리딘-5'-온) 32㎎(0.076mmol) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 12㎎(0.026mmol)을 가한후에 수득된 용액을 40℃로 가온시킨다. 30분후에 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 남은 잔사를 단계 F에서 직접 사용한다. M+(308).
[단계 F : (2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,5'-(피롤리딘-2-온)의 제조]
에탄올 5㎖중(2RS, 12bSR)-1'-메틸-스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,2'-(피롤리드-3',4'-엔-5'-온)(59㎎, 0.19mmol)의 용액에 5% 탄소상 팔라듐 25㎎을 가하고, 반응물을 1기압하에서 수소대기로 채운다. 1.5시간후에 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여액을 증발시키며 잔사를 크로마토그라피하여(SiO2, 10% MeOH/CHCl3), 39㎎의 표제화합물을 수득한다.
융점 : 189 내지 193℃. HCl염 삼수화물(MeOH)M+(310).
[실시예 42]
[1,1',2',3,3',4,4',6,7,12b-데카히드로-4'-메탄설포닐-스피로(2H-벤조푸로(2,3-a)퀴놀리진)-2,5'-(5H-1,4-디아제핀-7'(6'H-온)일염산염]
[단계 A : 1,1',2',3,3',4,4',6,7,12b-데카히드로-스피로-(2H-벤조푸로(2,3-a)퀴놀리진)-2,5'-(5H-1,4-디아제핀-7'(6'H)-온)의 제조]
교반막대기 및 아르곤 유입구가 장치된 10㎖의 환저플라스크에 수소화 칼슘으로부터 신선하게 증류시킨(E,Z)-2-카보메톡시-메틸리딘-1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진(900㎎, 3.02mmol), 메탄올 4.5㎖ 및 에틸렌디아민(8.09g, 134.6mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40시간동안 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공하에 용매를 제거한 후에 클로로포름중 6% 메탄올을 용출제로 사용하여 25g의 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피하여 중간체 디아제핀온 550㎎을 수득한다.
[단계 B : 1,1',2',3,3',4,4',6,7,12b-데카하이드로-4'-메탄설포닐-스피로(2H-벤조푸로(2,3-a)퀴놀리진)-2,5'-(5H-1,4-디아제핀-7'(6'H)-온)일염산염의 제조]
단계 A로부터 수득된 중간체 디아제핀온(396㎎, 1.21mmol)을 함유하는 25㎖의 환저 플라스크에 무수메틸렌 클로라이드 30㎖ 및 디이소프로필에틸아민(2.12㎖, 12.7mmol)을 가한다.
수득되는 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.47㎖, 6.07mml)를 단번에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시킨후에 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 여과하고, 진공하에 용매를 제거한 후에, 클로로포름층 5% 메탄올을 용출제로 사용하여 실리카겔상 100g 상에서 잔사를 크로마토그라피하여 표제화합물 134㎎의 유리염기로 수득한다. 이의 염산염을 에탄올성 HCl로부터 결정화하고 진공하에 건조시킨다.
융점 : 282 내지 285℃
[실시예 43]
Figure kpo00099
상기 활성성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합시킨다. 혼합물을 캡슐당 100㎎의 충진중량으로 적절한 크기의 경질 외피 캡슐에 충진시킨다.
[실시예 44]
Figure kpo00100

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00101
    상기식에서 Ar은 R1,R2-벤조[b]푸로-, R1,R2-벤조[b]티에노-, 티에노-, 푸로-, R1,R2-벤조, R1,R2-피리디노, 티아졸로, 이미다조 및 피라졸로중에서 선택된 방향족 헤테로사이클이며, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-3알콕시 또는 C1-C6알킬이고, B는 헤테로원자를 2개 까지 함유하며, 이들 헤테로 원자중 하나는 스피로탄소에 결합되는데, Ar이 벤조인 경우에 그 헤테로원자는 질소이며, 구성원은 독립적으로 -CH2-,
    Figure kpo00102
    ,
    Figure kpo00103
    ,
    Figure kpo00104
    ,
    Figure kpo00105
    , -O-, -NR3- 또는 -SO2- 인 4 내지 7원 스피로헤테로 사이클을 나타내며, R3는 수소 ;
    Figure kpo00106
    (여기서, R은 수소 또는 C1-3알킬이다) ; 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 할로, C1-3알콕시, -CONR6R7(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-5알킬을 나타내거나, 함께 직접 결합하여 5 내지 7원 환을 형성하거나, O, N 및 S중에서 선택된 헤테로원자를 통하여 이들이 부착된 질소원자와 함께 6원 헤테로사이클을 형성한다), -NR6R7,
    Figure kpo00107
    , -SO2NR6R7또는 -SO2(C1-3알킬)중 하나이상에 의해 치환된 C1-6알킬이며, R5는 수소 ; 비치환되거나 -OR8(여기에서, R8은 H 또는 C1-6알킬이다), -NR6COR8또는 -CO2R8중의 하나이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬 ; -CO2R8; 또는 -CONR6R7이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 R1,R2-벤조[b]푸로-, R1,R2-벤조[b]티에노- 또는 벤조- 이고; R1및 R2는 수소 또는 할로이며 ; B는 스피로-이미다졸리딘-2-온 또는 스피로-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온)이고; R3가 C1-6알킬이며; R5가 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 벤조[b]푸로-이고 ; R1및 R2가 수소이며 ; R3가 메틸이고; R5가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (2R, 12bS)-1',3'-디메틸스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 ; 또는 (2S, 12bS)-1',3'-디메틸스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 제2탄소에 부착된 환 B중의 헤테로원자 및 12b의 수소가 트랜스형인 배위를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 에난티오머.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 α2-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00108
    상기식에서 Ar, B 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, Ar이 R1,R2-벤조[b]푸로-, R1,R2-벤조[b]티에노- 또는 벤조- 이고; R1및 R2는 수소 또는 할로이며 ; B는 스피로-이미다졸리딘-2-온 또는 스피로-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온)이고 ; R3는 C1-6알킬이며 ; R5가 수소 또는 C1-6알킬인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, Ar이 벤조[b]푸로-이고, R1및 R2가 수소이며, R3가 메틸이고, R5가 수소인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 (2R, 12bS)-1',3'-디메틸스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]-푸로-[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'온 ; 또는 (2S, 12bS)-1',3'-디메틸스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로-벤조-[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)인 약제학적 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 제2탄소에 부착된 환 B중의 헤테로원자 및 12b의 수소가 트랜스형인 배위를 갖는 화합물 또는 그의 에난티오머를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 일반식(Ia)의 화합물을 카보닐 디이미다졸로 폐환시킨후 알킬화, 벤질화 또는 아실화시킴을 특징으로 하며, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00109
    Figure kpo00110
    상기식에서, Ar은 R1,R2-벤조[b]푸로- ; R1,R2-벤조[b]티에노- ; 티에노- ; 푸로- ; R1,R2-벤조 ; R1,R2-피리디노 ; 티아졸로 ; 이미다조 ; 및 피라졸로중에서 선택된 방향족 헤테로사이클이며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1-3 알콕시 또는 C1-6알킬이고, B는
    Figure kpo00111
    Figure kpo00112
    중에서 선택된 스피로 헤테로사이클이고, R3는 수소 ;
    Figure kpo00113
    (여기에서, R은 수소 또는 C1-3알킬이다) ; 또는 비치환되거나 히드록시, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 할로, C1-3알콕시, -CONR6R7(여기에서, R6및 R7는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-5알킬이거나, 함께 결합하여 직접 5 내지 7원환을 형성하거나, N, O 및 S중에서 선택된 헤테로원자를 통하여 이들이 부착된 질소원자와 함께 6-원 헤테로 사이클을 형성한다), -NR6R7,
    Figure kpo00114
    , -SO2NR6R7및 -SO2(C1-3알킬)중의 하나이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬이며, R5는 수소 ; 비치환되거나 -OR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다), NR8COR8또는 -CO2R8중의 하나이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6알킬 ; -CO2R8; 또는 -CONR6R7이고, D는 OH 또는 NH2이며, m은 0,1 또는 2이고, n은 0 또는 1이다.
  12. 제11항에 있어서, Ar이 R1,R2-벤조[b], 푸로, R1,R2-벤조[b]티에노, 티에노, 벤조 또는 푸로인 방법.
  13. 제12항에 있어서, Ar이 R1,R2-벤조[b]푸로, R2,R2-벤조[b]티에노- 또는 벤조-이고 ; R1및 R2가 수소 또는 할로이며 ; B는 스피로-이미다졸리딘-2-온 또는 스피로-(5,6-디히드로-1H-피리미딘-2(3H)-온)이고 ; R3는 C1-6알킬이며 ; R5가 수소 또는 C1-6알킬인 방법.
  14. 제13항에 있어서, R1및 R2가 수소이고, R3가 메틸이며, R5가 수소인 방법.
  15. 제14항에 있어서, Ar이 벤조[b]푸로-이고, R3가 -CH3인 방법.
  16. 제15항에 있어서, (2R, 12bS)-1',3'-디메틸스피로(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조[b]-푸로-[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-이미다졸리딘-2'-온 ; 또는 (2S,12bS)-1',3'-디메틸스피로-(1,3,4,6,7,12b-헥사히드로벤조-[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진)-2,4'-(5',6'-디히드로-1'H-피리미딘-2'(3'H)-온)을 제조하는 방법.
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