KR900000683B1 - 류코트리엔 길항제 - Google Patents

류코트리엔 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR900000683B1
KR900000683B1 KR1019850000304A KR850000304A KR900000683B1 KR 900000683 B1 KR900000683 B1 KR 900000683B1 KR 1019850000304 A KR1019850000304 A KR 1019850000304A KR 850000304 A KR850000304 A KR 850000304A KR 900000683 B1 KR900000683 B1 KR 900000683B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
acid
alkyl
dithia
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019850000304A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850005407A (ko
Inventor
제럴드 글리슨 죤
데이비드 퍼코노크 칼
Original Assignee
스미스 클라인 비참 코퍼레이션
리챠드 도미니크 포기오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미스 클라인 비참 코퍼레이션, 리챠드 도미니크 포기오 filed Critical 스미스 클라인 비참 코퍼레이션
Publication of KR850005407A publication Critical patent/KR850005407A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900000683B1 publication Critical patent/KR900000683B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

류코트리엔 길항제
아나필락시(과민증)의 지연반응물질(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis(SRS-A)은 항원의 공격에 대한 유선세포 및 염기호성 세포로 부터 주로 방출되는 높은 효능의 기관지 협착물질인 것으로 밝혀졌다. SRS-A는 인간의 천식에 1차 조정기로서 추천된다. 또 SRS-A는 폐조직에 대한 효과외에도 피부의 침투성을 변화시키며 급성피부 알레르기 반응에 관계하기도 한다. 또한, SRS-A는 심실수축의 저하와 히스타민의 심장혈관 작용에 대한 상승작용을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다.
천연 퓨코트리엔과 이의 SRS-A와 관계에 관한 발견은 SRS-A와 다른 아라키돈산염 대사산물에 대한 관심을 강하게 한다.
생쥐, 쥐, 기니아피그 및 인간으로 부터 유도된 SRS-A는 모두 류코트리엔 -C4(LTC4), 류코트리엔-D4(LTD4)와 류코트리엔 -E4(LTE4)의 혼합물로서 아래와 같은 구조식을 가짐을 특징으로 한다.
Figure kpo00001
말단기관, 예를 들면 기도평활근에서 LTC4, LTD4와 LTE4혹은 다른 약물학적 활성 조정기의 작용을 길항작용함으로써 본 발명의 화합물과 약학적 조성물은 류코트리엔이 천식에서처럼 인자가 되는 질병의 치료에 가치가 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 아래에서 일반식(I)으로 표시된다 :
Figure kpo00002
상기식에서 m은 1 또는 2이고; n은 1, 2 또는 3이며; R'은 소수 또는 메틸이고; R은
Figure kpo00003
로 이루어진 그룹중에서 선택된 기이며, 여기에서 41은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C12, 1-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸 -C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬 또는
Figure kpo00004
(각 q는 0, 1, 2 또는 3이며, q의 합은 3이하이다)이고, R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로 이거나; R1은 수소이며, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬, 혹은
Figure kpo00005
(여기에서 각 q는 0, 1, 2혹은 3이고 q의 합은 2 이하이다)이고, p는 0 또는 1이며; 단, R은 티오펜기가 아니어야 하고, R1과 R2중 어느것도 P가 1일때 티오알킬이어서는 안된다.
특이한 부류의 본 발명화합물은 R'가 수소이며 R이 페닐기인 일반식(I)의 치환된 페닐디오산 유사체로서, 다음 일반식(II)로 표시된다.
Figure kpo00006
상기식에서 m, n, R1및 R2은 상기 정의한 바와 같다.
이 화합물류중 특이한 화합물은 R1는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필 페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸 -C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬 및
Figure kpo00007
로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R2이 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로 메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로이며, m, n과 q가 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물이다.
이 화합물의 아류는 다음 일반식(III)으로 표시되는 4, 6-디티아노난 디오산 유도체이다 :
Figure kpo00008
상기식에서 R3는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐 -C4내지 C10알킬, 페닐 -C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸 -C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬 및
Figure kpo00009
로 이루어진 그룹중에서 선택되고 R4는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로 메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로 이며, q는 상기 정의한 바와 같다.
R4가 수소인 일반식(III)의 화합물은 예를 들면 다음류의 화합물이다. : (A) R3가 8 내지 13개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 경우 : (1) 4, 6-디티아-5-(2-도데실페닐)노난디오산; (2) 4, 6-디티아-5-(2-데실페실)노난디오산; (B) R3가 7 내지 12개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 경우 : (1) 4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐)노난디오산; 및 (2) 4, 6-디티아-5-(2-노닐 옥시페닐)노난디오산; (C) R3가 7 내지 12개의 탄소원자를 갖는 티오알킬기 혹은 10 내지 12개의 탄소원자를 갖는 1-알킬기닐기인 경우 : (1) 4, 6-디티아-5-(2-운데실티오페닐)노난디오산 및; (2) 4, 6-디티아-5-[2-(1-도데신-1-일)페닐]-노난디오산; (D) R3가 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시)기인 경우 : 4, 6-디티아-5-[2-(2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시)페닐]노난디오산; (E) R3가 페닐-C4내지 C9알콕시기 혹은 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬기인 경우 : (1) 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)페닐)노난디오산; (2) 4, 6-디티아-5-[2-(6-페닐헥실옥시)페닐]-노난디오산; 및 (3) 4, 6-디티아-5-[2-(8-사이클로헥실옥틸)페닐]-노난디오산; (F) R3가 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬기인 경우 : 4, 6-디티아-5-[2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실)페닐]-노난디오산 : (G) R3가
Figure kpo00010
기인 경우; 4, 6-디티아-5-[2-(4-(4-부틸페닐)부틸페닐]-노난디오산; (H) R3가 11-도데시닐인 경우; 4, 6-디티아-5-[2-11-도데시닐)페닐]노난디오산; (I) R3가 1-트랜스-도데세닐인 경우; 4, 6-디티아-5-[2-(1-트랜스-도데세닐)페닐]-노난디오산; 및 (J) R3가 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-페녹시)-펜톡시)인 경우; 4, 6-디티아-50[2-(5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필- 페녹시)-펜톡시)페닐]노난디오산.
R4가 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로인 일반식(III)의 화합물의 예를 들면 다음 화합물과 같다; (A) 4, 6-디티아-5-(5-메톡시-2-운데실옥실페닐)-노난디오산; (B) 4, 6-디티아-5-(5-브로모-2-운데실옥시페닐)-노난디오산; (C) 4, 6-디티아-5-(5-니트로-2-운데실옥시페닐)-노난디오산; (D) 4, 6-디티아-5-(5-히드록시-2-운데실옥시페닐)-노난디오산; (E) 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로-메틸페닐]-노난디오산; 일반식(II)의 화합물의 예를 추가로 들면 m과 n이 모두 1인 3, 5-디티아헵탄 디오산 유도체; m이 2이고, n이 3인 4, 6-디티아데칸 디오산 유도체; 및 m이 1이고 n이 2인 3, 5-디티아옥탄디오산 유도체가 있다. 일반식(II)의 3, 5-디티아헵탄 디오산 유도체의 예로는 3, 5-디티아-4-(2-도데실페닐)헵탄디오산이 있다.
이 첫번째 부류화합물의 추가의 화합물로는 R1이 수소이며; R2가 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐 -C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸 -C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬 및
Figure kpo00011
으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며, m, n 및 q가 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)로 표시되는 화합물이 있다.
이들 화합물의 이류는 다음 일반식(IV)로서 표시되는 4, 6-디티아노난디오산 유도체이다.
Figure kpo00012
상기식에서 R5는 수소이며, R6는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시, 2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐 -C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸 -C7내지 C12알킬, 사이클로헥실 -C4내지 C10알킬 및
Figure kpo00013
으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며 q는 상기와 같다.
R5가 수소인 일반식(IV)의 화합물은 예를 들면 R6가 7내지 12개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 다음 화합물들이 있다 : (A) 4, 6-디티아-5-(3-운데실옥시페닐)노난디오산; 과 (B) 4, 6-디티아-5-(3-노닐옥시페닐)노난디오산.
일반식(IV)의 화합물은 또한 예를 들면 4, 6-디티아-5-[3-(2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시)페닐]노난디오산과 4, 6-디티아-5-[3-(8-페닐옥틸)페닐]-노난디오산이 있다.
제2부류의 본 발명화합물은 R'가 수소이며, R이 티에닐기인 일반식(I)의 치환된 티에닐 디오산 유사체이며, 일반식(V)로 표시된다.
Figure kpo00014
상기식에서 m, n, R1과 R2는 상기 정의한 바와 같다.
제2부류의 화합물은 예를 들면 4, 6-디티아-5-(3-도데실-2-티에닐)노난디오산[m과 n이 모두 2이고, R1이 도데실 이며 R2가 수소인 일반식(V)]과 4, 6-디티아-5-(4-도데실-2-티에닐)-노난디오산[m과 n이 모두 2이고, R이 수소이며, R2가 도데실인 일반식(V)]이 있다.
본 발명 화합물의 다른 부류로는 R'가 메틸인 일반식(I)의 화합물이 있다. 이 부류의 화합물의 예로는 4, 6-디티아-5-메틸-(2-운데실옥시페닐)노난디오산[m과 n이 모두 2이며, R'가 메틸이고, R이 2-운데실옥시페닐인 일반식(I)]이 있다.
또 하나의 부류는 화합물로는 p가 1인 일반식(I)의 화합물이 있다. 이 부류의 화합물의 예로는 5-(2-도데시페닐)-4-설피닐-6-티아노난디오산[m과 n이 모두 2이며, R'가 수소이며, R이 2-도데실페닐이며, p가 1일 일반식(I)]이 있다.
본 발명의 화합물은 산성이며, 따라서, 본 분야에 공지된 절차에 따라 약학적으로 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이들 허용되는 염기에는 암모니아, 유기아민과 알카리 금속염기와 같은 유기 및 무기염기가 포함된다.
p가 0인 일반식(I)의 화합물은 적절한 머캅토알카노산을 사용하여 각각 다음 일반식(VI)의 알데히드 또는 케톤의 디티오아세탈 유도체 또는 디티오 케탈유도체를 형성하므로서 편리하게 제조된다.
RR'CO (VI)
상기식에서 R과 R'는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(VI)의 화합물과 2당량의 머캅토 알카노산과의 반응은 낮은 온도 내지 적당한 온도하에 불활성 용매 또는 과량의 머캅토 알키노산 내에서 산성조건하게 수행한다. 불활성 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 염화탄화수소가 포함된다. 산성조건은 염산 및 황산과 같은 무기산 또는 보론트리-플루오라이드 에테르 에이트와 같은 루이스산에 의해 형성된다. 반응온도는 -40℃ 내지 주위온도 범위일 수 있다.
p가 0인 일반식(III)과 (IV)의 화합물은 3-머캅토-프로피온산을 적당한 일반식(VI)의 알데히드와 반응시켜 제조한다. 이와 유사하게, 머캅토 아세트산을 사용하여, m과 n이 모두 1이고, p가 0인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. m이 n과 다르고, p가 0인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서, 적합한 머캅토 일카노산의 혼합물을 사용하고, 이어서 목적하는 화합물을 분리한다.
p가 1인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서 적당한 디티아산 생성물을 메타클로로피벤조산으로 산화시키거나, R1혹은 R2가 불포화일때, 1당량의 어떤 산화제를 사용하여 과요드산 나트륨으로 산화시키는 것이 편리하다.
일반식(VI)의 알데히드와 케톤류는 공지되어 있거나, 다음에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
R1이 예를 들면 8 내지 13개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(II)의 화합물에 대한 알데히드전구체는 적합한 2-메톡시 페닐 -4, 4-디메틸 옥사졸린으로 부터 제조한다[참조 : Meyers 등의 J.Org.Chem., 43(1978)]
R1또는 R2가 예를 들면 7 내지 12개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 또는 2(z), 5(z)-운데카디에닐 옥시기인 일반식(II)의 화합물의 알데히드 전구체는 적당한 2 또는 3하이드록시 벤즈 알데히드를 상응하는 알킬화제로 0-알킬화시켜 제조한다.
R1또는 R2가 10 내지 12개의 탄소원자를 갖은 1-알키닐기인 일반식(II)의 화합물에 대한 알데히드 전구체는 2 또는 3치환된 할로벤즈 알데히드를 요드화 제1구리와 (Pø3)2PdCl2의 존재하에 적절한 1-알킨과 커플링시켜 제조한다. [참조 : Hagihara등의 Synthesis, 627(1980)] 이들 알키닐 함유전구체를 표준조건하에서 촉매적 수소화 반응시키면 R1 또는 R2가 알킬 또는 페닐 알킬기인 일반식(II)의 화합물의 알데히드 전구체가 수득된다.
R1또는 R2가 8 내지 13개의 탄소원자를 함유하는 알킬기인 일반식(V)의 화합물에 대한 알데히드 전구체는 적절한 3-알킬티오펜을 포스포릴클로라이드/디메틸 포름 아미드로 카아보닐화 시켜 제조한다.
일반식 (II)의 화합물의 티오알킬 함유 알데히드 전구체는 적절하게 치환된 할로티오알킬벤젠을 마그네슘 및 디메틸 포름아미드와 반응시켜 제조한다.
본 발명 화합물의 류코트리엔 길항제활성은 시험관내의 기니아피그 기관조직의 류코트리엔 유발된 수축을 억제하고 기니아피그의 생체내의 류코트리엔 유발된 기관지 협착을 억제하는 화합물의 능력에 의하여 측정된다. 다음의 방법론을 시험관내에서 사용한다 : 단면나비가 약 2 내지 3mm이고 길이가 3.5cm인 크기정도의 기니아피그(성숙한 수컷 백변종 하틀레이 균주)기관 나선 스트립을 쟈켓된(jacketed)10ml의 조직욕중에서 개량된 크랩스(Krebs)완충액중에 침지시키고, 연속적으로 95% O2/5% CO2로 통기한다. 조직을 실크 봉합으로 연결하여 동장성 장력을 기록하도록 변위변환기를 강제한다. 조직을 1시간동안 평형화하고 15분간 메클로페남산(1μM)으로 전처리하여 고유한 프로스타글란딘 반응을 제거한 다음, 시험화합물 또는 비히클 대조군으로 30분간 추가로 전처리한다. 3중 조직상에서 LTD4에 대한 누적적 농도-반응곡선은 LTD4의 욕농도의 계속적인 증가에 의하여 발생된다. 조직간 변화능력을 최소화하기 위하여 LTD4에 대하여 유도되는 수축은 관련 길항제, 카바콜(carbachol)(10μM)에 대하여 수득된 최대반응의 백분율로서 표준화한다.
계산 : 시험화합물의 존재 및 부존재하에 3중 LTD4농도-반응곡선의 평균을 log그래프지에 플롯트한다. 카바콜(carbachol)에 의해 유도되는 수축의 30%를 유도하는데 필요한 LTD4의 농도를 측정하여 EC30으로 정의한다. 시험화합물의 -logKB치를 다음 공식으로 측정한다.
Figure kpo00015
생체내 : 마취시키고, 자발적으로 호흡하는 기니아피그(성숙한 수컷 백변종 하틀래이 균주)는 벅스크 폐에 관한(Buxco pulmonary)역학 컴퓨터상에 모니터된다. 기도저항(rL)의 변화를 기류와 차동압력 변환기를 사용하여 기류 및 폐의 변환압력을 측정하는 신호로 부터 이성질체 점에서 호흡대 호흡기준(breath-by-breath basis)으로 컴퓨터에 의하여 계산된다. 동물은 시험화합물 또는 비히클 대조군을 경정맥을 통해 정맥내에 받는다. 다음, LTD4를 경정맥내에 주사한다. 생성된 기관지협착은 시험화합물 또는 비히클 대조군의 주사전에 얻은 기준선값(baseline value)에 대한 기도저항의 %변화에 의하여 반영된다.
각 기니아피그는 비히클대조군 또는 시험화합물을 받는다.
계산 : 각 처리당 평균 3 내지 6마리의 동물은 대조 및 시험화합물로 처리된 동물의 대한 폐의 매개변수의 %변화율을 사용하여 계산한다. 시험화합물에 의한 평균% 억제율은 다음 식으로 계산한다. :
Figure kpo00016
본 발명의 화합물은 류코트리엔, 주로 류코트리엔 D4에 대하여 생리적으로 현저한 길항제활성을 나타낸다. 대표적인 본 발명 화합물의 길항제활성은 아래 표와 같다. -log KB값과 RL값은 상기 시험병력표로 부터 계산한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
화합물 4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐)노난디오산 5.3의 -log KB를 나타내고, 화합물 5-(2-도데실페닐)-4-설피닐-6-티아노난디오산은 5.8의 -log KB를 나타낸다.
본 발명 화합물의 길항제활성의 특성은 염화칼륨, 카바콜, 히스타민 및 PGF22α와 같은 길항제에 대한 비교적 낮은 수준의 길항작용으로 나타난다.
본 발명 화합물, 즉 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]노난디오산은 국소, 피하 및 경구투여(경구 ED50=104.8mg/kg)시 생쥐내 아라키돈산으로 유도된 염증에 대한 소염활성을 나타낸다. 이 화합물은 또한 생쥐내 카라게난복막염에 대하여 100mg/kg의 경구투여로 활성을 나타낸다. 이 결과는 본 발명화합물이 또한 LTB4에 대해 길항작용을 나타낼 수 있거나, 리폭시게나제 활성을 억제한다는 것을 암시한다.
본 발명의 약제조성물은 약제 담체 또는 희석제 및 천식증 및 다른 과민증 질병과 같은 류코트리엔의 작용을 억제하는데 충분한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 알카리 금속염과 같은 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
약제조성물이 용액제 또는 현탁제의 형태로 사용될 경우, 적절한 약제담체 또는 희석제의 예에는 수성계로는 물; 비누성계로는 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 대두유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 액체파라핀 및 이들과 물과의 혼합물이 있으며; 고상계로는 유당, 카오린 및 만니톨이 있으며; 에어로졸계로는 디클로로 디플루오로메탄, 클로로트리플루오로에탄 및 압측 이산화탄소가 있다. 또한, 본 발명 조성물은 약제담체 또는 희석제외에도, 예를 들면 안정화제, 산화방지제, 방부제, 윤활제, 현탁제, 점도조절제 등과같은 다른 성분을 함유할 수 있으며, 단, 이 추가성분은 본 발명조성물의 치료작용에 불리한 영향을 미치지 않는다.
조성물 및 약제담체 또는 희석제의 성질은 물론 비경구적 투여, 국소적 투여 또는 흡입법과 같은 투여경로에 달려있다.
일반적으로, 천식의 예방치료에는 조성물은 흡입법에 의해 투여하는데 적당한 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 통상적인 분무기에 의해 투여하기 위하여 물안에 활성성분을 가한 현탁액 또는 용액으로 이루어질 수 있다. 또한, 조성물은 통상의 액화포사약 또는 압축가스중에 활성성분을 가한 현탁액 또는 용액으로 이루어져 있어 압축 에어로졸 용기로부터 투여될 수 있다. 조성물은 또한 분말흡입장치로 투여하기 위하여 고체 희석제로 희석된 고체활성 성분을 함유할 수도 있다. 상기 조성물에서, 담체 또는 희석제의 양은 변동할 수 있으며, 바람직하게는 활성성분의 현탁액 또는 용액의 대부분이 될 것이다. 희석제가 고체일 때는 고체활성 성분보다 적거나 동일하거나 큰 양으로 존재할 수 있다.
비경구적 투여시, 약학적 조성물은 앰플 또는 수성 또는 비수성 액체현탁액제와 같은 멸균주사액제의 형태일 수 있다.
국소적 투여시, 약학적조성물은 크림 또는 고약형태일 수 있다.
보통, 일반식(I)의 화합물은 동물환자에 알레르기 반응의 증후를 억제하는데 충분한 무독성양을 함유하는 조성물로서 투여된다. 이 방법을 사용할 때, 조성물의 용량은 각각의 투여시 350mg 내지 700mg의 활성성분 범위에서 선택된다. 편리하게는 약 350mg 내지 약 2800mg에서 선택되는 일일용량 양생법으로, 매일 1 내지 4회 동일 용량으로 투여할 수 있다.
그러므로, 상기 약학적 제제는 필요에 따라 약제화학자의 통상적 기술에 따라 목적하는 최종생성물로 만든다.
본 발명의 범위에 포함되는 것으로는 바람직하게는 약학적 조성물 형태의 일반식(I)화합물의 상기 억제작용을 생성시키기 위한 치료적 유효량을 동물환자에 투여함을 특징으로 하여, 조성기 방출로 부터 발생하는 알레르기 반응 증후를 억제하는 방법이 있다. 투여는 필요에 따라 적절한 간격을 두고 수회 투여단위로 행하거나 단일용량으로 행할 수 있다. 보통, 이 방법은 알레르기 증후를 특히 제거할 필요가 있을때 실시할 수 있다. 그러나, 이 방법은 또한 계속적 또는 예방적 치료로서 수행하는 것이 유리하다. 치료할 알레르기 증상의 경중정도등과 같은 이들인자를 고려하여, 상기 용량범위로 투여되는 유효투여량을 일상적인 실험에 의하여 측정하는 것은 본 분야의 기술에 속한다.
다음 실시예들은 본 발명화합물의 제조방법 및 이들을 약제조성물중에 혼입시키는 방법을 예시하고 있으며, 이들은 본 명세서에 첨부된 특허청구의 범위에 기재된 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
[실시예 1]
4, 6-디티아-5-(2-도데실페닐)-노난디오산의 제조
(a) 2-(2-도데실페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린
증류된 테트라 히드로푸란(50ml)중의 세로 제조한 도데실마그네슘 브로마이드(30.12 밀리몰의 도데실 브로마이드와 26.20 밀리몰의 마그네슘으로부터)에 테트라 히드로푸란(30ml)중이 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린[A.I.Meyers 등의 J.Org.Chem.43, 1372(1978)](17.88 밀리몰)을 가한다. 수득황색용액을 주위온도에서 알곤하에 20시간 교반한다. 용액을 빙수욕으로 냉각하고 염화암모니움 수용액(100ml)으로 반응을 중단시킨다. 반응생성물을 디에틸에테르(100ml)로 추출하여 유기상을 포화염화 나트륨용액(50ml)으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기상을 증발시키면 무색 오일이 수득되고, 이를 용출제로서 핵산중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하면, 원하는 생성물이 연황색 오일로서 수득된다.
C23H37NO에 대한 분석 :
계산치 : C 80.41; H 10.85; N 4.08
실측치 : C 80.22; H 10.56; N 3.87
(b) 2-(2-도데실페닐)-3, 4, 4-트리메틸옥사졸리니움요다이드
메틸요다이드(20ml)내 실시예 1(a)의 화합물(17.2 밀리몰)의 용액을 알곤하에서 18시간동안 환류시킨다. 휘발분을 진공하에서 제거하고 고체잔사를 에틸 아세테이트(25ml)로 파쇄하여 목적생성물을 백색결정(mp 78.84℃)으로서 얻는다.
(c) 2-도데실 벤즈알데히드
메탄올 (50ml)내 실시예 1(b)의 화합물(10.0 밀리몰)의 빙냉용액에 15분간에 결쳐 나트륨보로하이드라이드(10.0 밀리몰)를 조금씩 가한다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후 5% 수산화나트륨(50ml)으로 반응을 정지시킨다. 반응혼합물을 디에틸에테르(2×50ml)로 추출하고, 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조한다. 추출물을 증류하여 오일상을 얻고 이를 아세톤(50ml)에 용해하고 3N 염산(10ml)을 가한다. 혼합물을 알곤으로 관류하고 주위온도에서 16시간동안 교반한다. 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 디에틸에테르(50ml)와 물(50ml)에 분할시킨다. 수성상을 디에틸에테르(50ml)를 추가하여 추출한다. 합한 유기상을 염수(50ml)로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 유기상의 증발로 오일을 수득하고, 이를 용출제로 헥산내 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하면 무색 오일상의 목적생성물이 수득된다.
C19H30O에 대한 분석 :
계산치 : C 83.15; H 11.02
실측치 : C 82.59; H 10.65
(d) 4, 6-디티아-5-(2-도데실페닐)노난디오산
메틸렌 클로라이드(25ml)내 실시예 1(c)의 화합물(4.23 밀리몰)과 3-머캅토프로피온산(9.3 밀리몰)의 빙냉용액에 증류한 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(4.23 밀리몰)을 적가한다. 15분후, 혼합물을 디에틸에테르(100ml)로 처리하고 물(15×100ml)로 수세한다. 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조하고 진공하에서 휘발분을 제거한 후 무색오일을 냉장고에서 일곤하에 보관한다. 서서히 결정화하여 백색 결정의 목적물을 수득한다. (mp 34-38℃)
C25H40O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 65.06; H 8.60; S 13.68.
실측치 : C 64.19; H 8.47; S 13.63.
다음 화합물은 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린 및 적당한 알킬 할라이드로부터 상기와 같은 일반적인 방법으로 제조한다 : 4, 6-디티아-5(2-데실페닐)노난디오산(mp66-69.5℃); 4, 6-디티아-5-(옥틸페닐)노난디오산(mp61-64℃); 및 3, 5-디티아-4-(2-도데실페닐)헵탄디오산(mp80-81.5℃)
이와 유사하게, 다음 일반식(II)의 화합물은 적당한 반응물로부터 실시예 1의 일반적인 방법으로 제조한다.
Figure kpo00020
[실시예 2]
4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐)-노산디오산의 제조
(a) 2-운데실옥시벤즈알데히드
석유에테르로 예비세척한 수소화나트륨(10.0 밀리몰)을 선별 건조한 디메틸포름아미드(10ml)에 가한 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(1ml)내의 살리실알데히드(10.1 밀리몰) 용액을 적가한다. 그후, 반응 혼합물에 운데실 브로마이드(10.0 밀리몰)을 가하고 이 혼합물을 질소하에 주위온도에서 16시간동안 교반한다. 반응혼합물을 헥산(10ml)으로 처리하고 105 수산화나트름 (2×50ml)과 포화 염화나트륨(50ml)으로 세척한다. 유기상을 무수황산마그네슘과 목탄으로 건조시킨다. 휘발분을 증발하여 무색액체를 수득하고 용출액으로 헥산내 2% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하면 오일상의 목적생성물이 수득된다.
C18H28O2에 대한 분석 :
계산치 : C 78.21; H 10.21.
실측치 : C 77.92; H 9.95.
(b) 4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐) 노난디오산
실시예 1(d)의 일반적 방법을 사용하여 실시예 2(a)의 화합물(3.62 밀리몰)을 3-머캅토프로피온산(8.03 밀리몰)과 반응시키면 목적생성물이 백색결정 고체로서 수득된다(mp 76-78.5℃). C24H38O5S2에 대한 분석 :
계산치 : C 61.24; H 8.14; S 13.62.
실측치 : C 61.56; H 8.08; S 13.51.
다음 화합물들은 상기와 같은 일반적 방법에 따라 적당히 치환된 하이드록시 벤즈알데히드와 적합한 알킬할라이드로부터 제조된다; 4, 6-디티아-5-(2-노닐옥시페닐) 노난디오산(mp 76-78.5℃); 4, 6-디티아-5-[2-(2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시)페닐]-노난디오산(오일); 4, 6-디티아-5-(5-메톡시-2-운데실옥시페닐)-노난디오산 (mp 55 - 57 ℃ ) ; 4, 6-디티아-5-(5-브로모-2-운데실옥시페닐)-노난디오산(mp 79-81℃); 4, 6-디티아-5-(5-니트로-2-운데실옥시페닐)-노난디오산(mp 99-101℃); 4, 6-디티아-5-(5-하이드록시-2-운데실옥시페닐)-노난디오산(mp 102-105℃); 4, 6-디티아-5-(3-운데실옥시페닐)-노난디오산(mp 59-60.5℃); 4, 6-디티아-5-(3-노닐옥시페닐)-노난디오산(mp 78-79℃); 및 4, 6-디티아-5-[3-(2(z), 5(z)-운데카디에닐옥시)페닐]-노난디오산(오일). 4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐) 노난디오산[R3가 -SC11H23이고, R4가 H인 일반식(III)]은 2-(운데실티오)벤즈 알데히드로부터 제조하며 오일 형태로 얻는다.
C24H38O4S3에 대한 분석 :
계산치 : C 59.22; H 7.87; S 19.76.
실측치 : C 58.90; H 7.91; S 19.06, 18.92.
R'가 메틸인 일반식(I)의 다음 화합물은 적당한 치환된 알콕시 아세토페논으로부터 상기 일반방법에 따라 제조한다 : 4, 6-디티아-5-메틸-5-(2-운데실옥시페닐)-노난디오산(무정형 고체).
C25H4O5S2대한 분석 :
계산치 : C 61.95; H 8.32.
실측치 : C 61.15; H 8.22.
이와 유사하게, 다음 일반식(II)의 화합물은 적당한 반응물로부터 실시예 2의 방법을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00021
[실시예 3]
알콕시벤즈알데히드 중간체의 다른 제조방법
(a) 2-운데실옥시 벤즈알데히드
디메틸포름아미드(10ml)내 살리실 알데히드(10.15 밀리몰), 운데실브로마이드(10.3 밀리몰)과 탄산칼륨(11.7 밀리몰)의 혼합물을 100℃까지 1시간동안 가열한 후 냉각한다. 반응혼합물을 헥산으로 처리하고 5% 수산화나트륨과 염수로 세척한다. 무수황산마그네슘과 목탄으로 처리한 후 휘발분을 진공 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 얻는다.
[실시예 4]
4, 6-디티아-5-[2-(1-도데신-1-일)페닐]-노난디오산의 제조
(a) 2-(1-도데신-1-일) 벤즈알데히드
새로 증류한 트리에틸아민(30ml)내 2-브로모벤즈알데히드(10.05 밀리몰), 1-도데신(12.03 밀리몰), 요드화 제1구리(0.11 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.26 밀리몰)의 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하여 백색 침전물을 생성시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과한다. 여액을 감압하에서 증발· 건조한 후 디에틸에테르(50ml)중에 용해시키고 염수(50ml)로 세척한다. 무수황산마그네슘과 목탄으로 처리후 용액을 증발시켜 어두운 오일을 얻고, 이를 섬광 크로마토그라피(2% Et2O/헥산)시켜 정제하여 목적생성물을 수득한다.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(1-도데신-1-일)페닐]-노난디오산
실시예 1(d)의 방법으로, 실시예 4(a)의 화합물(2.26 밀리몰)을 머캅토프로피온산(4.93 밀리몰)과 반응시켜 연황색액상의 목적생성물을 얻는다.
C25H36O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 64.62; H 7.81; S 13.80.
실측치 : C 63.90; H 7.72; S 13.76.
[실시예 5]
4, 6-디티아-5-(4-도데실-2-티에닐)-노난디오산의 제조
(a) 3-도데실티오펜
무수디에틸 에테르(100ml)내 새로 제조한 도데실 마그네슘 브로마이드(45 밀리몰의 도데실 브로마이드와 45 밀리몰의 마그네슘으로부터)에 디에틸 에테르(25ml)내 3브로모 티오펜(45 밀리몰)을 알곤하 주위온도에서 가한 후, 비스-(1, 2-디페닐포스피노)에탄 닉켈(II) 클로라이드(0.25g)을 가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한 후 얼음과 연화암모늄 수용액으로 가수분해한다. 수성층을 디에틸에테르(3×25ml)로 추출하고 유기층을 합하고, 물(3×25ml)로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 농축한다. 조생성물을 진공 증류한 후 섬광 크로마토그라피로 정제하여 목적생성물을 얻는다.
(b) 3-도데실-2-티오펜카복스알데히드[5(b)(1)]와 4-도데실-2-티오펜카복스알데히드[5(b)(2)]
포스포릴클로라이드(30.3 밀리몰)과 N, N-디메틸포름아미드(30.3 밀리몰)의 냉용액에 디메틸포름아미드(20ml)내 실시예 5(a)의 화합물(20.2 밀리몰)을 교반하면서 알곤 기류하에서 가한다. 혼합물을 주위온도로 가온한 후 60℃에서 밤새 가열한다. 반응혼합물을 빙수(75ml)중에 부은 후 디에틸에테르(3×25ml)로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 수세(3×25ml)하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하면 화합물 5(b)(1)과 5(b)(2)의 조혼합물이 수득되며, 이를 정제용 고압액상 크로마토그라피로 정제한다.
(c) 4, 6-디티아-5-(4-도데실-2-티에닐) 노난디오산
실시예 1(d)의 방법으로, 화합물 5(b)(2)(4.6 밀리몰)을 3-머캅토프로피온산(10.7 밀리몰)과 반응시켜 백색결정 고체의 목적생성물을 얻는다(mp 90-92℃).
C23H38O4S3에 대한 분석 :
계산치 : C 58.19; H 8.06.
실측치 : C 58.16; H 8.04.
이와 유사하게 4, 6-디티아-5-(3-도데실-2-티에닐)-10-노난디오산(mp 61-62℃)을 화합물 5(b)(1)로부터 제조한다.
C23H38O4S3에 대한 분석 :
계산치 : C 58.19; H 8.06.
실측치 : C 57.90; H 8.03.
[실시예 6]
4, 6-디티아-5-[2-(6-페닐헥실옥시)-페닐]노난디오산의 제조
(a) 2-(6-페닐헥실옥시) 벤즈알데히드
선별 건조된 테트라하이드로푸란(50ml)내 6-페닐헥산노산(19.8 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란(30ml)중에서 0℃하에 4시간동안 디보란(29.1 밀리몰)으로 환원시켜 6-페닐헥사놀을 얻는다. 메틸렌클로라이드(50ml)내 헥사놀(약 19.8 밀리몰)과 4브롬화탄소(21.98 밀리몰)의 빙냉 용액에 메틸렌클로라이드(50ml)내 트리페닐포스핀(22.30 밀리몰)을 가하고 수득용액을 2.5시간 교반한다. 휘발분을 증발시키고 잔사를 에테르(100ml)로 처리하고 빙냉·여과한다. 여액을 증발시키고 증류하여 오일상의 6-페닐헥실브로마이드를 얻는다. 디메틸포름아미드(10ml)내 브로마이드(8.00 밀리몰), 살리실알데히드(8.19 밀리몰) 및 탄산칼륨(9.33 밀리몰)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 그 온도에서 1시간 유지시킨다. 냉각한 반응혼합물을 헥산(50ml)으로 처리하고, 5% 수산화나트륨(50ml)과 포화염화나트름(50ml)으로 세척한다. 유기상을 무수황산마그네슘과 목탄상에서 건조한다. 증발하여 무색오일을 얻고 이를 용출제로서 헥산내 5% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 섬광크로마토그라피시켜 정제하면 오일상의 목적생성물이 수득된다.
C19H22O2에 대한 분석 :
계산치 : C 80.82; H 7.85.
실측치 : C 80.62; H 7.72.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(6-페닐헥실옥시)페닐]-노난디오산
실시예 1(d)의 일방방법으로, 실시예 6(a)의 화합물(5.35 밀리몰)을 3-머캅토프로피온산(11.47 밀리몰)과 반응시켜 백색고체의 목적생성물을 얻는다(mp 71-74℃).
C25H32O5S2에 대한 분석 :
계산치 : C 63.00; H 6.77; S 13.45.
실측치 : C 62.88; H 6.74; S 13.40.
[실시예 7]
4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-노난디오산의 제조
(a) 2-(8-페닐옥틸) 벤즈알데히드
실시예 1(a), (b)와 (c)의 절차에 따라, 증류된 테트라하이드로푸란(40ml)내 8-페닐옥틸마그네슘 브로마이드(24.25 밀리몰의 8-페닐옥틸 브로마이드와 21.27 밀리몰의 마그네슘으로부터)에 테트라하이드로푸란(20ml)내 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린(17.10 밀리몰)을 가한다. [8-페닐옥틸브로마이드는 실시예 6(a)에서와 같이 메틸클로라이드 중에서 8-페닐옥타놀, 4 브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로부터 제조한다.] 24시간동안 교반 후 반응혼합물을 유사하게 처리하여 오일상의 2-[2-(8-페닐옥틸)페닐]-4, 4-디메틸옥사졸린을 수득한다. 요드화메틸(20ml)내 옥사졸린(11.58 밀리몰)의 용액을 알곤하에서 18시간 동안 환류시킨다. 휘발분을 제거하면 백색고상의 상응하는 3, 4, 4-트리메틸옥사졸리니움 요다이드가 수득된다.(mp 76.5-78℃) 메탄올(35ml)내 요다이드(9.46 밀리몰)의 빙냉용액에 나트륨보로하이드라이드(9.20 밀리몰)을 적가한다. 실시예 1(c)에서와 같이 반응혼합물을 처리하면 오일상의 목적생성물이 분리된다.
C21H26O에 대한 분석 :
계산치 : C 85.67; H 8.90.
실측치 : C 85.12, 85.22; H 8.94, 8.96.
(b) 2-(8-페닐옥틸)-벤즈알데히드의 다른 제조방법
피리딘(150ml)내 5-헥시닐 알코홀(102 밀리몰)의 용액을 알곤하에서 0℃까지 냉각하고 p-톨루엔설포닐클로라이드(204 밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 약 4℃에서 18시간 유지한 후 얼음물에 부은 다음 에테르로처리한다. 에테르추출물을 냉 10% 염산, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 진공농축하여 5-헥시닐 p-톨루엔설폰산을 얻는다. 흔적량의 트리페닐메탄을 함유하는 테트라하이드로푸란(200ml)내 페닐 아세틸렌(97 밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각한 후 n-부틸리티움(헥산내 2, 6몰의 37.2ml)을 적가한다. 수득용액을 0℃에서 10분간 교반하고 헥사메틸포스포로 아미드(21ml)을 적가한다. 10분 동안 교반후 테트라하이드로푸란(200ml)내 5-헥시닐 p-톨루엔설포네이트(97.1 밀리몰)의 용액을 가한다. 반응혼합물을 18시간 교반하고 에테르로 희석하여 유기층을 물과 염수로 세척한다. 건조한 유기용액을 농축하고, 생성물을 섬광 크로마토그라피시켜 정제하여 1-페닐옥타-1, 7-디인을 얻는다. 트리에틸아민(100ml)내 이 화합물(43 밀리몰), 2-브로모벤즈알데히드(35.8 밀리몰), 요드화 제1구리(0.5 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.7 밀리몰)의 혼합물을 오일욕(95℃)에서 1시간 가열한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하여 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 에테르에 용해하고 10% 염산, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조, 농축시키면 생성물이 수득되며, 이를 섬광 크로마토그라피로 정제하여 2-(8-페닐옥타디인-1, 7-일) 벤즈알데히드를 수득한다. 에틸아세테이트(100ml)내 이 화합물(24.1 밀리몰)의 용액과 목탄(1g)상 10% 팔라듐을 실온에서 15분간 수소화반응(수소 40psi)시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축하여 2-(8-페닐옥틸) 벤즈알데히드를 얻는다.
(c) 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)-페닐]-노난디오산
메틸렌 클로라이드(32ml)so 실시예 7(a) 또는 7(b)의 알데히드(5.94 밀리몰) 및 3-머캅토프로피온산(12.97 밀리몰)의 빙냉용액에 브론 트리플루오라이드 에테르 에이트(5.94 밀리몰)을 적한다. 15분후, 반응 혼합물을 에테르(100ml0로 희석하고 수세(5×100ml)한다. 유기상을 무수황산마그네슘과 목탄상에서 건조시킨다. 휘발분을 증발시켜 오일상을 얻고, 이를 결정화하면 목적생성물이 백색고체(mp 56-59℃)로서 수득된다.
C27H36O4S2에 대한 분석:
계산치 : C 66.36; H 7.42; S 13.12.
실측치 : C 66.16; H 7.34; S 13.16.
[실시예 8]
4, 6-디티아-5-[2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실)-페닐] 노난디오산의 제조
(a) 2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실) 벤즈알데히드
실시예 1(a), (b) 와 (c)의 절차에 따라, 12, 12, 12-트리플루오로도데실 마그네슘 브로마이드(29.19 밀리몰의 12, 12, 12-트리플루오로도데실 브로마이드와 25.71 밀리몰의 마그네슘으로부터)르 테트라하이드로푸란 중에서 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸옥사졸린(20.17 밀리몰)과 반응시켜 2-[2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실)-페닐]-4, 4-디메틸옥사졸린을 얻는다. 옥사졸린(14.39 밀리몰)을 메티오다이드염으로 전환시킨후, 나트륨 보로하이드라이드(13.43 밀리몰)을 사용하여 환원하여 오일상의 목적생성물을 수득한다.
C19H27F3O에 대한 분석 :
계산치 : C 69.49; H 8.29.
실측치 : C 69.04, 69.14; H 8.26, 8.31.
[12, 12, 12-트리플루오로도데실 브로마이드는 12-브로모도데카노산을 과량의 4불화황과 가압하 125℃에서 10시간동안 반응시켜 얻는다]
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실)-페닐]노난디오산
메틸렌클로라이드(40ml)내 실시예 8(a)(8.65 밀리몰)의 알데히드 및 3-머캅토프로피온산(18.93 밀리몰)의 빙냉용액에 보론트리플루오라이드 에테르에이트( 8.62 밀리몰)을 적가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 에테르(150ml)로 처리하여 수세(5×150ml)한다. 유기상을 무수황산마그네슘과 목탄으로 건조한 다음 증발시켜 오일상을 얻고, 이를 냉각시키면서 결정화하면 목적생성물이 백색 고체로서 수득된다. 헥산/에틸아세테이트/포름산을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하면 정제된 생성물이 수득된다(mp 42-44.5℃).
C25H37F3O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 57.45; H 7.13; S 12.27.
실측치 : C 57.54; H 7.07; S 12.24.
[실시예 9]
5-(2-도데실페닐)-4-설피닐-6-티아노난디오산의 제조
메틸렌 클로라이드(25ml)내 메타클로로퍼벤조산(2.81 밀리몰)의 용액을, 메틸렌 클로라이드(25ml)중에 실시예 1(d)에서와 같이 제조한 4, 6-디티아-5-(2-도데실페닐) 노난디오산(2.82 밀리몰)을 용해시킨 빙냉용액에 15분간에 걸쳐 적가한다. 용액을 45분간 0℃에서 교반시키고, 휘발분을 증발 제거하고, 고체잔사를 에틸아세테이트/헥산/포름산을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제하면 오일상의 목적생성물이 수득된다.
C25H40O5S2ㆍ1/2H2O에 대한 분석 :
계산치 : C 60.82; H 8.37; S 12.99.
실측치 : C 60.89; H 8.18; S 12.86.
[실시예 10]
4, 6-디티아-5-[2-(8-사이클로헥실옥틸)-페닐]노난디오산의 제조
(a) 2-(8-사이클로헥실옥틸)-벤즈알데히드
흔적량의 트리페닐메탄을 함유하는 새로 증류한 테트라하이드로푸란(50ml)내 1-헥신(49.6 밀리몰)의 빙냉용액에 헥산 n-부틸리티움(49.5 밀리몰)을 적가한다. 약 10분후 적가를 중지하고 선별 건조된 헥사메틸 포스포르아미드(57.5 밀리몰)을 가하고 용액을 10분간 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml)내 2-사이클로헥실에틸 브로마이드(51.3 밀리몰)의 용액을 가하고 반응혼합물을, 온도가 실온으로 상승될 때까지 약 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에테르(100ml)로 처리하고 물(3×100ml) 및 염화나트륨용액(100ml)으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 분리하고, 이를 섬광 크로마토그라피로 정제시키면 1-사이클로헥실옥트-3-인이 수득된다. 이 화합물(20.8 밀리몰)을 프로필렌디아민내 수소화 칼륨(36.8 밀리몰)으로 처리하면 이성화 8-사이클로헥실옥트-1-인이 오일상으로 수득된다. 트리에틸아민(35ml)내 2-브로모벤즈알데히드(12.59 밀리몰), 8-사이클로헥실옥트-1-인(14.87 밀리몰), 요드화 제1구리(0.17 밀리몰)과 비스-(트리페닐로스핀) 팔라듐클로라이드(0.26 밀리몰)의 혼합물을 알곤하에서 1.5시간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각, 여과하고, 여액을 증발시킨다. 수득잔사를 에테르(100ml)에 용해시키고, 3N염산 (50ml) 및 포화염화나트륨용액(50ml)으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘과 목탄으로 건조시킨다. 용액을 증발시켜 오일상을 얻고 이를 섬광 크로마토그라피로 정제(2% 에테르/헥산)하여 오일상의 2-(8-사이클로헥실-1-옥티닐)벤즈알데히드를 수득한다. 이 벤즈알데히드(10.22 밀리몰)을 에틸아세테이트내 목탄상 10%팔라듐으로 수소화반응시키고, 크로마토그라피(3%에테르/헥산) 시키면 오일상의 목적생성물이 수득된다.
C21H32O에 대한 분석 :
계산치 : C 83, 94; H 10.73.
실측치 : C 82.70, 82.53; H 10.49, 10.68.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(8-사이클로헥실옥틸)페닐]-노난디오산
실시예1(d)의 방법으로 실시예 10(a)의 화합물(4.33 밀리몰)을 메틸렌클로라이드내에서 3-머캅토프로피온산(9.52 밀리몰)과 반응시키고 크로마토그라피(헥산/에틸아세테이트/포름산)하면 백색고체의 목적생성물(mp 61-63.5℃)이 수득된다.
C27H42O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 65.55; H 8.56; S 12.96.
실측치 : C 65.72; H 8.50; S 12.72.
[실시예 11]
4, 6-디티아-5-[2-(4-(4-부틸페닐)부틸)-페닐]노난디오산의 제조
(a) 2-[4-(4-부틸페닐)부틸]벤즈알데히드
염화알루미늄(0.23 밀리몰)을 염화에틸렌(100ml)에 부틸벤젠(0.10몰)과 무수 석신산(0.11몰)의 혼합물에 7분간에 걸쳐 적가하고, 약 13℃로 냉각한다. 30분후 반응혼합물을 빙냉 3N 염산(250ml)속에 붓고 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨(100ml)으로 세척하고, 황산 마그메슘으로 건조시키고 중발시키면 4-(4-부틸페닐)-4-옥소부타노산(mp 107-111.5℃)이 수득된다. 이산(31.63 밀리몰), 황산(0.5ml) 및 10% 목탄상 팔라듐(755mg)을 에틸 아세테이트(150ml)에 가한 혼합물을 50psi수소하에서 약 15분간 교반하여 환원된 생성물, 4-(4-부틸페닐)부타노산(mp 56-58℃)을 수득한다. 선별건조된 테트라하이드로푸란(25ml)내 이산(27.05 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란내 빙냉 디보란(30 밀리몰)으로 약 1.5시간 환원시켜 오일상의 4-(4-부틸페닐)부탄올을 얻는다. 메틸렌 클로라이드(50ml)내 부탄올(27 밀리몰) 및 4브롬화 탄소(32.56 밀리몰)의 빙냉용액에 메틸렌 클로라이드(50ml)내 트리페닐 포스핀(32.75 밀리몰)을 15분간에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 45분간 교반한후 휘발분을 증발시킨다. 수득 오일상을 헥산(2×100ml)으로 파쇄, 여과하고, 여액을 증발시키고 크로마토그라피하면 오일상의 4-(4-부틸페닐)부틸 브로마이드가 분리된다.
실시예 1(a), (b) 및 (c)의 절차에 따라, 증류된 테트라 하이드로푸란(35ml)내 4-(4-부틸페닐)부틸 마그네슘 브로마이드[21.47 밀리몰의 4-(4-부틸페닐)부틸 브로마이드와 18.96 밀리몰의 마그네슘으로 부터]에 테트라 하이드로푸란(15ml)내 2-(2-메톡시페닐)-4, 4-디메틸 옥사졸린(16.32 밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 처리하여 오일상의 2-[2-(4-부틸페닐)부틸)-페닐]-4, 4-디메틸 옥사졸린을 얻는다. 요드화메틸(20ml)내 옥사졸린(14.41 밀리몰)의 용액을 알곤하에 18시간 동안 환류시킨다. 휘발분을 제거하면, 상응하는 3, 4, 4-트리메틸-옥사졸리늄 요다이드가 백색고체(mp 91-94℃)로서 수득된다. 메탄올 내 요다이드(14.07 밀리몰)의 빙냉용액에 나트륨 브로하이드라이드(14.30 밀리몰)을 조금씩 가한다. 반응혼합물을 유사하게 처리하면 오일상의 목적하는 벤즈알데히드 생성물이 분리된다.
C21H26O에 대한 분석 :
계산치 : C 85.67; H 8.90.
실측치 : C 86.06; H 9.19.
(b) 4.6-디티아-5-[2-(4-(4-부틸페닐)부틸)-페닐]노난디오산
메틸렌 클로라이드(30ml)내 실시예 11(a)의 알데히드(5.03 밀리몰) 및 3-머캅토 프로피온산(10.90 밀리몰)의 빙냉용액에 브론 트리플루오로라이드 에테르 에이트(5.04 밀리몰)을 적가한다. 7분후 반응혼합물을 에테르(100ml)로 처리하여 수세(5×100ml)한다. 황산 마그네슘 및 목탄으로 처리하고, 이어서 증발시키면 오일이 잔류하며, 이를 섬광 크로마토그라피(실리카겔 및 2 : 1헥산/에틸아세테이트, 0.5%포름산을 용출제로 사용)시키면 목적하는 생성물이 수득된다.
C27H36O4S2ㆍ3/4몰 에틸 아세테이트에 대한 분석 :
계산치 : C 64.95; H 7.63; S 11.56.
실측치 : C 64.74; H 7.31; S 11.85.
[실시예 12]
4, 6-디티아-5-[2-(1-트랜스-도데세닐)페닐]-노난디오산의 제조
(a) 2-(1-트랜스-도데세닐) 벤즈알데히드
테트라 하이드로푸란(30ml)내 리티움 알루미늄 하이드라이드(22.2 밀리몰)의 현탁액을 알곤하에서 0℃로 냉각시키고, 테트라 하이드로푸란(10ml)내 2-(1-도데신-1-일) 벤즈알데히드(11.1 밀리몰, 실시예 4(a)와 같이 제조함)을 교반하면서 적가한다. 실온으로 상승시킨후, 반응혼합물을 18시간 환류한다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 얼음을 가하고, 이어서 에테르와 희염산을 가하면 층이 분리된다. 유기층을 물과 염수로 세척한다. 건조한 용액을 농축시키고 아세토니트릴로 재결정화 시키면 2-(1-트랜스-도데세닐) 벤질알코올이 수득된다. 벤질 알코올(0.080 밀리몰)을 에틸 아세테이트(10ml)중에 알곤하에서 용해시키고 2산화망간(12.6 밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 여과하고, 여액을 농축시키면 오일상의 목적생성물이 분리된다.
(b) 4.6-디티아-5-[2-(1-트랜스-1-도데세닐)-페닐]노난디오산
실시예 1(d)의 방법으로, 실시예 12(a)의 화합물(0.771 밀리몰)을 머캅토프로피온산(1.7 밀리몰)과 함께 반응시키면 백색고체의 목적생성물이 수득된다(mp 37-40℃).
C25H38O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 64.34; H 8.21.
실측치 : C 64.52; H 8.20.
[실시예 13]
4, 6-디티아=5=[2-(1-도데시닐)페닐]노난디오산의 제조
(a)2-(11-도데시닐) 벤즈알데히드
테트라 하이드로푸란(25ml)내 트리메틸 실릴아세틸렌(66.6 밀리몰)의 용액을 -15℃로 냉각하고, 알곤하에 n-부틸리티움(헥산내 2.6몰 25.6ml)을 적가한다. 수득용액을 15분간 교반하고 헥사메틸포스포르아미드(25ml)을 가한다. 15분간 교반한후 용액을 추가 냉각하여 -78℃로 되게 하고, 테트라하이드로푸란(150ml)내 데실 디브로마이드(66.6 밀리몰)을 즉시 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한 후, 얼음물/에테르중에 붓는다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨용액으로 세척하고 건조·농축시킨다. 잔류 생성물을 섬광 크로마토그라피로 정제(실리카칼럼, 헥산으로 용출)하면 트리메틸 실릴 11-도데시닐 브로마이드가 수득된다. 테트라 하이드로푸란(50ml)내 이 화합물(26.15 밀리몰)을 마그네슘 처리제(22.35 밀리몰)에 가하고 수득되는 그리니야드 시약에 테트라하이드로푸란(30ml)내 4.4-디메틸 옥사졸린(14.9 밀리몰)을 가한다. 용액을 알곤하 실온에서 18시간 교반하고, 냉각시킨후, 염화 암모늄 수용액을 적가한다. 반응혼합물을 물과 에테르로 희석하고 유기층을 건조·증발시켜 생성물을 분리하고 섬광 크로마토그라피로 정제하면 2-(트리메틸 실릴 11-도데시닐-페닐)-3, 3, 3-디메틸 옥사졸린이 수득된다. 메틸 요다이드(25ml)내 이 화합물(7.36 밀리몰)의 용액을 15시간 환류한다. 희발분을 진공하에서 제거하면 반고체상의 2-(트리메틸 실릴 11-도데시닐페닐)-3, 4, 4-트리메틸옥사졸리니움 요다이드가 분리된다. 이 화합물(6.96 밀리몰)이 메탄올(30ml)내 냉용액(0℃)에 나트륨 보로하이드라이드(7.30 밀리몰)을 조금씩 가한다. 반응혼합물을 30분간 교반시킨후 5%수산화나트륨 용액으로 반응을 정지시킨다. 생성물을 에테르로 추출하고, 건조된 추출물을 농축하여 오일상을 얻고, 이를 아세톤(50ml)중에 용해시킨다. 염산(10ml, 3N)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 아세톤을 진공하에서 제거하고 잔사를 물과 에테르간에 분할시킨다. 유기층을 건조·농축시켜 생성물을 수득하고 이를 섬광 크로마토그라피로 정제하면 오일상의 2-(트리메틸 실릴 11-도데시닐) 벤즈알데히드가 수득된다. 이 화합물(2.86 밀리몰)을 메탄올(10ml)중에 알곤하에서 용해시키고 탄산칼륨(100mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 용액을 5%중탄산나트륨용액, 물 및 염수로 세척한다. 건조된 용액을 농축시키면 원하는 2-(11-도데시닐) 벤즈알데히드가 오일상으로 수득된다.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(11-도데시닐)페닐]노난디오산
실시예 1(d)의 방법으로, 실시예 13(a)의 화합물(2.73 밀리몰)을 머캅토프로피온산(6.01 밀리몰)과 반응시키면 백색고체의 생성물이 수득된다(mp 34-38℃).
C25H36O4S2에 대한 분석 :
계산치 : C 64.62; H 7.81.
실측치 : C 64.51; H 7.80
[실시예 14]
4, 6-디티아-5[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로 메틸페닐]노난디오산의 제조
(a) 2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로 메틸 벤즈알데히드
메틸렌 클로라이드(50ml)내 2-브로모-5-트리플루오로 메틸 벤조니트릴(20.16 밀리몰)의 용액에 알곤하실온에서 디오소부틸 알루미늄 하이드라이드(25 밀리몰, 25ml헥산)을 적가하고, 수득 용액을 30분간 교반한다. 반응혼합물을 에테르(50ml)로 희석하고 빙냉시키고, 염산(50ml, 3N)을 주의하여 가하여 반응을 정지시킨다. 얼음욕을 제거하고 혼합물을 15분간 격렬하게 교반한다. 유기층을 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘-목탄으로 처리하고 증발시킨다. 수득 오일상을 증류하여 정제하면 2-브로모-5-트리 플루오로메틸 벤즈알데히드가 수득된다(0.05mmHg에서 bp50-55℃). 이 화합물(16.24 밀리몰), 1-페닐옥타-1, 7-디인[19.45 밀리몰, 실시예 7(b)와 같이 제조], 요드화제1구리(0.19 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.34 밀리몰)을 트리에틸아민(50ml)에 가한 혼합물을 알곤하에 30분간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 에테르(100ml)로 처리하고, 염산(50ml, 3N)과 염화 나트륨으로 세척하고 황산마그네슘-목탄으로 처리한다. 여과하고 증발시키고 남는 오일을 섬광크로마토그라피(5%에테르/헥산)시켜 정제하면 오일상의 2-(8-페닐 옥타디인-1, 7-일)-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드가 수득된다. 에틸아세테이트(100ml)내 이 화합물(13.26 밀리몰)의 용액을 목탄으로 30분동안 처리한 후 여과한다. 용액을 50psi의 수소하에서 10%목탄상 팔라듐(502mg)과 함께 약 90분간 교반한다. 반응혼합물을 박층 크로마토그라피하면 알데히드의 약 50%가 알콜로 환원되었음을 나타낸다. 알콜을 재산화하기 위하여 팔라듐 촉매를 여과 제거한 후 2산화 망간(20g)을 가한다. 그후, 이 혼합물을 실온에서 알곤하에 18시간 동안 교반한다. 여과, 증발시켜 오일을 얻고, 이를 섬광 크로마토그라피(2%에테르/헥산)로 정제하면 오일상의 2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드가 수득된다.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로 메틸페닐]노난디오산
실시예 1(d)의 방법으로, 실시예 14(a)의 화합물(2.75 밀리몰)을 머캅토프로피온산(5.97 밀리몰)과 반응시켜 연황색액상의 목적생성물을 수득한다. 이를 탄산칼륨용액(15ml, 0.3M)에 용해시켜 디칼륨염으로 전환시키고 동결 건조시켜 분리한다.
C28H33F3O4S2K2에 대한 분석
계산치 : C 53.14; H 5.26
실측치 : C 52.97; H 5.29
이와 유사하게, 실시예 14(a)와 (b)의 절차에 따라, 3-브로모 벤즈알데히드(5.13 밀리몰)를 1-페닐옥타-1, 7-디인(6.04 밀리몰)과 반응시켜 3-(8-페닐 옥타디인-1, 7-일) 벤즈알데히드를 수득하고 이를 환원/산화시켜 3-(8-페닐옥틸) 벤즈알데히드를 얻고, 이 후자의 벤즈알데히드(1.87 밀리몰)을 머캅토프로피온산(4.02 밀리몰)과 반응시키면 4.6-디티아-5-[3-(8-페닐옥틸)-페닐]노난디오산이 수득된다(mp 56-60℃).
[실시예 15]
제조
4, 6-디티아-5-[2-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜톡시-페닐]노난디오산의
(a) 2-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시]벤즈알데히드
살리실 알데히드(82 밀리몰)의 아세톤(50ml)용액을 아세톤(200ml)내 1.5-디브로모펜탄(90.2 밀리몰), 탄산칼륨(90.2 밀리몰)과 요드화 칼륨(0.4g)의 환류 용액에 적가한다. 혼합물을 18시간 환류시키고 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 에테르중에 용해시키고 냉각된 10%수산화나트륨용액, 물과 염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 생성물을 섬광 크로마토그라피(4%에틸 아세테이트/헥산)하여 정제하면 2-(5-브로모펜톡시) 벤즈알데히드가 수득된다. 아세톤(30ml)내 이 화합물( 11.1 밀리몰 ), 4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페놀(11.62 밀리몰)과 탄산칼륨(5.55 밀리몰)의 혼합물을 5일간 환류시키고, 실온에서 2일간 교반한후, 24시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해한 후 빙냉 5%수산화나트륨 용액, 물과 염수로 세척한다. 건조시킨 용액을 농축시키고 생성물을 섬광 크로마토그라피시켜 목적생성물을 수득한다.
(b) 4, 6-디티아-5-[2-(5-4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시)페닐]노난디오산
실시예 1(d)의 절차를 사용하여, 실시예 15(a)의 화합물(2.6 밀리몰)을 머캅토프로피온산(5.2 밀리몰)과 반응시켜 황색 액상의 목적생성물을 수득한다. 이를 탄산나트륨 용액(0.5M)중에 용해시켜 디나트륨염으로 전환시키고 동결 건조시켜 분리한다[mp 146-148℃(분해)]
C29H36O3S2Na2ㆍ3/4H2O에 대한 분석
계산치 : C 54.75; H 5.94; S 10.08
실측치 : C 54.51; H 5.80; S 10.12
[실시예 16]
본 발명의 조성물의 구체예로서, 실시예 1(d)의 화합물과 같은 활성 성분을 0.4%의 농도로 25mM의 탄산나트륨중에 용해시키고 원하는 에어졸화된 약제중량을 전달하도록 조절된 기류로 작동하는 분무기로 부터 에어졸화 한다.
[실시예 17]
본 발명 조성물에 관한 추가의 구체예로서, 실시예 2(b)의 화합물과 같은 활성성분을 1.0% 농도로 만니톨과 혼합시키고, 원하는 약제중량을 전달하도록 조절된 분말 흡입장치로 부터 투여한다.

Claims (39)

  1. 일반식(VI)의 화합물을 적절한 머캅토 알카노산과 반응시키고, 이와같이 제조한 p가 0인 일반식(I)의 화합물을 임의로 산화시켜 p가 1인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서 m은 1 또는 2이고; n은 1, 2 또는 3이며; R'는 수소 또는 메틸이고; R은
    Figure kpo00023
    및
    Figure kpo00024
    으로 이루어진 그룹중에서 선택된 기이며, 여기에서 R1은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필 페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬 또는
    Figure kpo00025
    (여기에서 q는 0, 1, 2 또는 3이고, 양 q의 합은 3이하 이다)이고, R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드로시, 메톡시 또는 니트로이거나; R1은 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알킬닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬 또는
    Figure kpo00026
    (여기에서 q는 0, 1, 2 또는 3이고, 양 q의 합은 3이하이다)이며; p는 0 또는 1이고; 단, R은 티오펜기가 아니어야 하며; p가 1일때 R1및 R2중 어느것도 티오알킬기 이어서는 안된다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
  3. 제2항에 있어서, 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서 R3는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C9알킬, 2-나프틸메톡시 및
    Figure kpo00029
    (여기에서 q는 각각 0, 1, 2 또는 3이고, 양 q의 합은 3이하이다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R4는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 니트로이다.
  4. 제2항에 있어서, 화합물(VI)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서 R5는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 니트로이며, R6는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알키닐, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C9알킬, 2-나프틸메톡시 및
    Figure kpo00031
    (여기에서 q는 각각 0, 1, 2 또는 3이며, 양 q의 합은 3이하이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(V)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
  6. 다음 화합물(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는
    Figure kpo00033
    상기식에서 m은 1 또는 2이고; n은 1, 2 또는 3이며; R'는 수소 또는 메틸이고; R은
    Figure kpo00034
    및
    Figure kpo00035
    으로 이루어진 그룹중에서 선택된 기이고, 여기에서 R은 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알킬닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬 또는
    Figure kpo00036
    (여기에서 q는 각각 0, 1, 2 또는 3이며, 양 q의 합은 3이하이다)이며, R2는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로이거나; R1은 수소이고, R2는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알킬닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬 또는
    Figure kpo00037
    (여기에서 q는 0, 1, 2 또는 3이며, 양 q의 합은 3이하이다)이며; p는 0또는 1이고; 단, R은 티오펜기이어서는 안되며; P가 1일때 R1및 R2중 어느것도 티오알킬 이어서는 안된다.
  7. 제6항에 있어서, 다음 화합물(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00038
  8. 제7항에 있어서, 다음 일반식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00039
    상기식에서, R3는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알킬닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬과
    Figure kpo00040
    (이 식에서, 각각의 q는 0, 1, 2 또는 3이고, 양쪽 q의 합은 3이하이다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며, R4는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시이거나 니트로이다.
  9. 제8항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3가 8 내지 13개의 탄소원자를 함유하는 알킬기인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(2-도데실페닐)노난디오산; 4, 6-디티아-5-(2-데실페닐)노난디오산; 또는 4, 6-디티아-5-(2-옥틸페닐)노난디오산인 화합물.
  12. 제9항에 있어서 R3가 7개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(2-운데실옥시페닐)노난디오산; 또는 4, 6-디티아-5-(2-노닐옥시페닐)노난디오산인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, R3가 7개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 티오알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(2-운데실티오페틸)노난디오산인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, R3가 10개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 1-알킬닐기인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[2-(1-도데신-1-일)페닐]노난디오산인 화합물.
  18. 제9항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[2-(2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시)페닐]노난디오산인 화합물.
  19. 제9항에 있어서, R3가 페닐-C4내지 C10알킬기, 페닐-C3내지 C9알콕시기이거나 사이클로헥실-C4내지 C10알킬기인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)페닐]노난디오산; 4, 6-디티아-5-[2-(6-페닐헥실옥시)페닐]노난디오산; 또는 4, 6-디티아-5-[2-(8-사이클로헥실옥틸)페닐]노난디오산인 화합물.
  21. 제9항에 있어서, R3가 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬기인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[2-(12, 12, 12-트리플루오로도데실)페닐]노난디오산인 화합물.
  23. 제9항에 있어서, R3가
    Figure kpo00041
    기인 화합물
  24. 제23항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[2-(4-(4-부틸페닐)부틸)페닐]노난디오산일 화합물.
  25. 제9항에 있어서, R3가 11-도데시닐인 4, 6-디티아-5-[2-(11-도데시닐)-페닐]노난디오산인 화합물.
  26. 제9항에 있어서, R3가 1-트란스-도데세닐인 4, 6-디티아-5-[2-(1-트란스-도데세닐)페닐]노난디오산인 화합물.
  27. 제9항에 있어서, R3가 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)펜톡시인 4, 6-디티아-5-[2-(5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)-펜톡시-페닐]노난의 오산인 화합물.
  28. 제8항에 있어서, R4가 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(5-메톡시-2-운데실옥시페닐)노난디오산; 4, 6-디티아-5-(5-브로모-2-운데실옥시페닐)-노난디오산; 4, 6-디티아-5-(5-니트로-2-운데실옥시페닐)노난디오산; 4, 6-디티아-5-(5-히드록시-2-운데실 옥시페닐)노난디오산; 또는 4, 6-디티아-5-[2-(8-페닐옥틸)-5-트리플루오로메틸페닐]노난디오산인 화합물.
  30. 제7항에 있어서, 다음 일반식(IV)으로 표시되는 화합물.
    Figure kpo00042
    상기식에서 R5는 수소, 브로모, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 니트로이고, R6는 C8내지 C13알킬, C7내지 C12알콕시, C7내지 C12티오알킬, C10내지 C121-알킬닐, 11-도데시닐, 1-트랜스-도데세닐, 5-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)펜톡시, 2(Z), 5(Z)-운데카디에닐옥시, 페닐-C4내지 C10알킬, 페닐-C3내지 C9알콕시, 트리플루오로메틸-C7내지 C12알킬, 사이클로헥실-C4내지 C10알킬 및
    Figure kpo00043
    (여기에서 각각의 q는 0, 1, 2 또는 3이고, 양쪽 q의 합이 3이하이다)로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
  31. 제30항에 있어서, R5가 수소이고, R6가 7 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(3-운데실옥시페닐)노난디오산; 또는 4, 6-디티아-5-(3-노닐옥시페닐)노난디오산인 화합물.
  33. 제35항에 있어서, 4, 6-디티아-5-[3-(8-페닐옥틸)페닐]노난디오산인 화합물.
  34. 제11항에 있어서, 다음 화합물(V)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00044
  35. 제34항에 있어서, 4, 6-디티아-5-(3-도데실-2-티에닐)노난디오산이거나; 4, 6-디티아-5-(4-도데실-2-티에닐)노난디오산인 화합물.
  36. 제6항에 있어서, 4, 6-디티아-5-메틸-5-(2-운데실옥시페닐)노난디오산인 화합물.
  37. 제6항에 있어서, 5-(2-도데실페닐)-4-설피닐-6-티아노난디오산인 화합물.
  38. 약학적 담체나 희석제 및 약 350 내지 750mg의 제11항의 일반식(I)화합물을 함유하는 천식치료용 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 에어로졸제제 또는 분말제제 형태의 약학적 조성물.
KR1019850000304A 1984-01-19 1985-01-19 류코트리엔 길항제 KR900000683B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57202184A 1984-01-19 1984-01-19
US572021 1984-01-19
US63050084A 1984-07-13 1984-07-13
US630500 1984-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850005407A KR850005407A (ko) 1985-08-26
KR900000683B1 true KR900000683B1 (ko) 1990-02-03

Family

ID=27075709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850000304A KR900000683B1 (ko) 1984-01-19 1985-01-19 류코트리엔 길항제

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0168902B1 (ko)
KR (1) KR900000683B1 (ko)
AU (1) AU571635B2 (ko)
CA (1) CA1243035A (ko)
DE (1) DE3560717D1 (ko)
DK (1) DK21085A (ko)
ES (1) ES8609230A1 (ko)
FI (1) FI79698C (ko)
GR (1) GR850106B (ko)
HU (1) HU195638B (ko)
IL (1) IL74068A (ko)
NO (1) NO160576C (ko)
NZ (1) NZ210839A (ko)
PT (1) PT79835B (ko)
ZW (1) ZW1085A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3688561T2 (de) * 1985-04-19 1993-09-23 Smithkline Beckman Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4871771A (en) * 1988-02-04 1989-10-03 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE616326A (ko) * 1961-04-17 1900-01-01
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
US4269731A (en) * 1979-08-27 1981-05-26 Argus Chemical Corporation Antimony mercaptocarboxylic acid ester stabilizers for polyvinyl chloride resin compositions and process

Also Published As

Publication number Publication date
IL74068A (en) 1988-08-31
DK21085A (da) 1985-07-20
ZW1085A1 (en) 1985-04-24
HUT37748A (en) 1986-02-28
KR850005407A (ko) 1985-08-26
NZ210839A (en) 1987-10-30
CA1243035A (en) 1988-10-11
ES8609230A1 (es) 1986-07-16
NO160576C (no) 1989-05-03
AU3777985A (en) 1985-08-01
HU195638B (en) 1988-06-28
NO160576B (no) 1989-01-23
PT79835B (en) 1986-10-28
EP0168902A1 (en) 1986-01-22
FI79698B (fi) 1989-10-31
PT79835A (en) 1985-02-01
FI850226L (fi) 1985-07-20
NO850154L (no) 1985-07-22
GR850106B (ko) 1985-05-16
DE3560717D1 (en) 1987-11-05
FI79698C (fi) 1990-02-12
ES539566A0 (es) 1986-07-16
EP0168902B1 (en) 1987-09-30
DK21085D0 (da) 1985-01-17
FI850226A0 (fi) 1985-01-17
AU571635B2 (en) 1988-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1223255A (en) Carbacyclin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
EP0202759B1 (en) Leukotriene antagonists
JP2554322B2 (ja) ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての２−置換−１−ナフト−ル類
JP3507435B2 (ja) シクロヘキサンジオール誘導体
EP0154887B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
AU763715B2 (en) C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs
JPS5929193B2 (ja) ４，４，５，５−テトラデヒドロｐｇｆ１
KR900000683B1 (ko) 류코트리엔 길항제
CA1123442A (en) Fluorinated polyenes
US4730005A (en) Leukotriene antagonist
CA1251788A (en) Sulfur-containing 6-ketoprostaglandins
KR910000254B1 (ko) 유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법
CA1325809C (en) Phenylene furyl, and thienyl leukotriene b_ analogues
US4871771A (en) Leukotriene antagonists
JPH0544450B2 (ko)
JPS6049632B2 (ja) １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体
EP0168950B1 (en) Leukotriene antagonists
JP2677382B2 (ja) ロイコトリエン拮抗剤
JPH039093B2 (ko)
US4654426A (en) Acetylenic antibiotics
US4588828A (en) Acetylenic antibiotics
US4769386A (en) Imidazolylthioalkenoic acids and -alkenols and leukotriene antagonistic composition containing them
US4291174A (en) 1-Hydroxymethyl-15-hydroxy-prosten-1-ol derivatives
HU192909B (en) Process for producing interfuranylene-prostacycline derivatives
US4288630A (en) 1-Hydroxymethyl-11,15-dihydroxy-prosten-1-ol-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee