FI79698B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror. Download PDF

Info

Publication number
FI79698B
FI79698B FI850226A FI850226A FI79698B FI 79698 B FI79698 B FI 79698B FI 850226 A FI850226 A FI 850226A FI 850226 A FI850226 A FI 850226A FI 79698 B FI79698 B FI 79698B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
acid
dithia
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
FI850226A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79698C (fi
FI850226L (fi
FI850226A0 (fi
Inventor
John Gerald Gleason
Carl David Perchonock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of FI850226A0 publication Critical patent/FI850226A0/fi
Publication of FI850226L publication Critical patent/FI850226L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79698B publication Critical patent/FI79698B/fi
Publication of FI79698C publication Critical patent/FI79698C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 79698
Menetelmä fermekologlee,tl alaiivlBten ditie-elkaanidiheppo-jen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää ditia-alkaanidihappojen valmistamiseksi, jotka toimivat leukotrieeniantagonisteina ja ovat käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoidossa, joissa leukotrieenit ovat tekijänä, kuten astmassa.
Herkistymisen hitaasti vaikuttavan aineen" (SRS-A) on todettu olevan erittäin mahdollinen keuhkoputkia supistava ai-nei jota vapautuu Pääasiassa syöttösoluista ja basofiileistä antigeenin uhatessa. SRS-A:n on esitetty olevan ihmisen astman pääasiallinen välittäjä. Voimakkaiden keuhkokudokseen kohdistuvien vaikutustensa lisäksi SRS-A tuottaa myös muutoksia ihon läpäisevyyteen ja se saattaa liittyä akuutteihin ihon allergisiin reaktioihin. Lisäksi SRS-A:n on todettu aiheuttavan kammioiden supistumisen vaimentumista ja histamiinin sydänverisuoniin kohdistuvien vaikutusten tehostumista.
Luonnossa esiintyvien leukotrieenien havaitseminen ja niiden seka SRS-A:n välinen sukulaisuus on lisännyt SRS-A:han sekä muihin arakidonaatin metaboliitteihin kohdistuvaa mielenkiintoa. Kaikki hiirestä, rotasta, marsusta ja ihmisestä peräisin oleva SRS-A on luonnehdittu leukotrieeni-C4:n <LTC4>, leukotrieeni-D4:n <LTD4) ja leukotrieeni-E4:n <LTE4) seokseksi, joiden leukotrieenien rakennekaavat on esitetty seuraavasea: OH γ-Glu LTC4 R" = Cye-Gly I LTD4 R" = Cye-Gly _ / C5H11 SR" LTE4 R" = Cys JP-hakemusjulkaisusta 30653/1978 <ref. Chemical Abstracts Voi. 89 (197Θ), 1304l7q) tunnetaan yhdisteitä, joilla on kaava 2 79698
/ R1 ^SR3COOV—M
\ 2^CN\ 4 / \R SR /» 1 2 jossa R ja R , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kukin vety, alkyyli, aryyli, alkyy1iaryy1i, aryylial-^ kyyli, alkenyyli, alkynyyli tai heterosyklmen ryhmä tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa kar- bosyklisen ryhmän, 3 R on alkyleeni, 4 R on alkyyli, aryyli, alkyy1iaryyli, aryylialkyy1i, alke-ny^li, heterosyklinen ryhmä, karboeyklinen ryhmä tai -R COOR , jossa R on alkyleeni ja R on vety tai yksiarvoisen tai moniarvoisen alkoholin jäännös, M on litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium, barium, alumiini, sinkki tai kaksiarvoinen tina, ja m on kokonaisluku 1-3.
Näitä yhdisteitä käytetään halogeenia sisältävien hartsien stabi loimiseks i.
Julkaisun Chemical Abstracts Voi. 85 (1976), 32190h mukaan on tutkittu aromaattisten merkaptaalien vety-deuterium-vaihtoreaktioita PMR:n ja NMR:n avulla. Tutkittuina yhdisteinä on mainittu yhdisteet, joilla on kaava rch(sch2ch2ch2co2h>2 jossa R on fenyyli tai 2-tienyyli.
Julkaisusta Chemical Abstracts Voi. 52 (1958), 13862i-13863c tunnetaan metyleeniditiodietikkahappojohdannaisia, joilla on kaava RR'C(SCH2C02H)2 jossa R' on vety ja R on p-ClCgH^-, 5,2-Br (HOCg^-, 3 79698 3,4-Br(HO)CgH3~, 4-H2NCgH4-, p-CH3OC6H4CH = CH-, 5-nitro-2-furyyli, CH3<CH2>7-, CH3<CH2>10- tai CH3<CH2)11~ tai R on metyyli ja R on CH3<CH2>q-.
Näillä yhdisteillä esitetään olevan mikrobeja ja alkueläimiä tuhoava vaikutus.
Vaikuttamalla LTC4:n, LTD4:n ja LTE4:n tai muiden farmakolo-logisesti aktiivisten välittäjien vaikutusta vastaan pääte-elimessä, kuten ilmatien sileässä lihaksessa, tämän keksinnön mukaisesti valmistetut ditia-alkaanidihapot ja niistä muodostetut farmaseuttiset valmisteet ovat arvokkaita Sallisten sairauksien hoidossa, joissa sairauksissa leukot-rieenit ovat tekijänä, kuten astmassa.
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää farmakologisesti aktiivisten ditia-alkaanidihappojen valmistamiseksi, joilla on rakennekaava ( I) : (0)pS(CH2)nC02H <n
RCHS<CH2)nC02H
jossa n on 1 tai 2, p on 0 tai 1, R on ryhmä R? ✓v ^9 ^ s' ©v “ Ti joissa kaavoissa R^ on Cg-C^-alkyyli , C7~C^2-alkoksi, C7-Ci2-tioalkyyli, C10-C12-l-alkynyyli, 11-dodekynyyli, 1-transdodekenyyli, 5-< 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylif enoksi >pentoksi, 2<Z),5<Z>-undekadienyy1ioksi, fenyyli-C4-C^Q-alkyyli, fenyyli-C3-Cg-alkoksi, trifluorimetyy1i-C7~ Ci2-alkyyli, sykloheksyyli-C4-C^g-alkyyli tai CH3<CH2>q^O^)~<CH2>q<CH2>4-' < 79698 jossa kukin q on 0, 1, 2 tai 3, mutta kummankin q:n summa ei ylitä 3:a, ja R2 on vety, bromi, trifluorimetyyli, hyd-rokei, metoksi tai nitro; tai R^ on vety ja R2 on Cg-C^g-alkyyli , C7-C^2-alkoksi, 2 < Z) , 5 ( Z ) -undekadienyy 1 ioke i tai f enyy 11-04-03^0-alkyyli , R£ on Cg-C13-alkyy1i ja R2 on vety, tai R£ on vety ja R£ on Cg-C^g-alkyy1i edellyttäen, että R ei ole tiofeeniradikaali ja että mikään edellä olevista ryhmistä R^ ja R2 ei ole tioalkyyli p:n ollessa 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan <I> mukaisten yhdisteiden erityisen luokan muodostavat substituoidut fenyylidihapon analogit, jossa kaavassa (I) R on fenyy1iradikaa1i ja joita esittää rakennekaava (II)
S(CH2)nC02H
R2 CH-S<CH2)nC02H (II) jossa n, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämän yhdisteluokan erityisiä jäseniä ovat ne yhdisteet, joita esittää rakennekaava (II), jossa R^ on Cg-C^g-alkyy-li, C7-C^2-alkoksi, C7-C12-tioalkyyli, C10-C12-l-alkynyyli, 11-dodekynyyli, 1-trans-dodekenyy1i, 5-(4-asetyy1i-3-hydr-oksi-2-propyy11fenoksi)-pentoksi, 2(Z>,5(Z>-undekadienyy1i-oksi, fenyy1i-C4-C10-alkyy11, fenyy1i-Cg-Cg-alkoksi, tri-fluorometyyli-C7-C12-alkyyli, sykloheksyyli-C4-C10-alkyyli, tai CHg(CH2)q-^Q^)--(CH2)q(CH2)4-; R2 on vety, bromi, trifluorimetyy1i, hydroksi, metoksi tai nitro ja n ja q tarkoittavat samaa kuin edellä.
5 79698 Näiden yhdisteiden alasukuisen luokan muodostavat 4,6-ditia-nonaanidihapon johdannaiset, joita esittää seuraava yleinen rakennekaava <I I I) r4 CH< SCH2CH2C02H> 2 o| <ni> R3 jossa R3 on C8-C13-alkyy1i, C7-C12-alkoksi, C?-C12-tioal-kyyli, C^Q-C^2-l-alkynyyli, 11-dodekynyyli, 1-trans-dodeke-nyy1i, 5-< 4-asetyy1i-3-hydroks i-2-propyy1ifenokei)-pent oks i, 2(Z),5(Z)-undekadienyy1ioks i, fenyyli-C4-C10~alkyyli, fen-yyli-C3~Cg-alkoksi, trifluorometyy1i-C7-C^2~alkyy1i, syk-loheksyyli-C4-C10-alkyyli, tai CH3(CH2>q <CH2?q<CH2)4-; R4 on vety, bromi, trifluorimetyyli, hydroksi, metoksi tai nitro ja q tarkoittaa samaa kuin edellä.
Esimerkkeinä kaavan <III> mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on vety, ovat seuraavat yhdisteluokat: <A> kun R3 on alkyyliradikaali, joka sisältää 8-13 hiili-atomia: 4,6-ditia-5-<2-dodekyylifenyyli>nonaanidihappo; (2) 4,6-ditia-5-<2-dekyy1ifenyy1i)nonaanidihappo; ja <3) 4,6-ditia-5-<2-oktyylifenyyli)nonaamdihappo; (B> kun R3 on alkoksiradikaali, joka sisältää 7-12 hiili-atomia : (1) 4,6-ditia-5-(2-undekyylioksifenyyli)nonaanidihappo; ja (2) 4,6-ditia-5-(2-nonyylioksif enyy1i)nonaanidihappo; <C> kun R3 on tioalkyyliradikaali, joka sisältää 7-12 hiiliatomia, tai 1-alkynyyliradikaali, joka sisältää 10-12 hi i1iatomia: 6 79698 <1> 4,6-ditia-5-<2-undekyylitiofenyyli)nonaanidihappo; ja <2) 4,6-ditia-5-/'5-< 1 -dodekyn-1 -yy 1 i ) f enyy 1 i_7 nonaan idi- happo; <D) kun Rg on 2( Z> , 5(Z>-undekadienyy1iokeiradikaalι : 4.6- ditia-5-£2-(2(Z),5(Z)-undekadienyy1ioke i) f enyy1 i7 -no-naanidihappo; (E) kun Rg fenyyli-C^-C^g-alkyyliradikaali, fenyyli-Cg-Cg- alkokeiradikaali tai eyklohekeyyli-C^-C^g-alkyy1iradikaali: (1) 4,6-ditia-5-/2-(θ-f enyy1ioktyy11)f enyyli?-nonaanidi- happo; <2> 4,6-ditia-5-/2_(6-f enyy1ihekeyy1iokeι) f enyy1i7-nonaa- nidihappo; ja (3) 4<6-ditia-5-/_2-(8-eyklohekeyylioktyyli)f enyy 1 i7-no- naanidihappo; (F) kun Rg on trif luorimetyyli-C7-C^2-alkyyliradikaali : 4.6- ditia-5-/J2-(12,12,12-trif luor ododekyy 1 i ) f enyy 1 i7-nonaa-nidihappo; (G> kun Rg on CHg(CH2 >q—<CH2 >q<CH2 ) 4-radikaali : 4.6- ditia-5-/2-(4-(4-butyylif enyyli)butyy1i)f enyyli7-nonaa-nidihappo; (H) kun Rg on 11-dodekynyy1i: 4.6- ditia-5-/."2-( 11-dodekynyy 1 i ) f enyyl iVnonaanidihappo ; (I) kun Rg on l-trane-dodekenyy1i: 4.6- ditia-5-/5-<1-trans-dodekenyyli> f enyy1i/nonaanidihappo; ja (J) kun R on 5-(4-aeetyyli-3-hydrokei-2-propyyli-fenoksi )-pentokei: 4.6- di t ia-5-Z2-(5-(4-aaetyy1i-3-hydroks i-2-propyy1if enok-ei)-pentokei>f enyyli/nonaanidihappo.
7 79698
Esimerkkeinä kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on bromi, trifluorimetyyn, hydroksi, metoksi tai nitro, ovat seuraavat yhdisteet: (A) 4,6-ditia-5-(5-metoks i-2-undekyy1ioksif enyyli)-nonaa-nidihappo; (B) 4,6-ditia-5-(5-bromi-2-undekyyiioksifenyyli)-nonaam- dihappo; <C) 4,6-ditia-5-< 5-ni tro-2-undekyyliokeifenyyli >-nonaani- dihappo; <D) 4,6-ditia-5-< 5-hydroks i-2-undekyy1ioksi f enyyli)-nonaa- nidihappo; ja (E) 4,6-ditia-5 - Ci -(8-f enyy1ioktyy1i)-5-trifluor ime tyy1i- f enyyli7nonaanidihappo.
Kaavan (II) mukaisista yhdisteistä lisäesimerkkejä ovat 3,5-ditiaheptaanidihapon johdannaiset, joissa n on 1. Esimerkkinä mainittakoon 3,5-ditia-4-(2-dodekyylifenyyli)hep-taanidihappo.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alaeukuieen luokan muodostavat 4,6-ditianonaanidihapon johdannaiset, joita esittää seuraava yleinen rakennekaava (IV) r6 v^^nvs--'CH(SCH2ch2C02H>2
ToT <iv> jossa R5 on vety ja Rg on Cg-C13-alkyyli, C7-C12~alJc;oic8i» 2(Z>,5(Z)-undekadienyy1ioksi tai fenyyli-C^-C^Q-alkyyli.
Esimerkkeinä kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on vety ja Rg on alkoksiradikaali, joka sisältää 7-12 hiili-atomia, ovat seuraavat yhdisteet: (A) 4,6-ditia-5-(3-undekyy1ioks if enyyli >nonaanidihappo; ja (B> 4,6-ditia-5-(3-nonyy1ioks i f enyyli)nonaanidihappo.
8 79698
Kaavan <IV) mukaisista yhdisteistä esimerkkejä ovat myös 4,6-ditia-5-£3-<2<Z),5<Z)-undekadienyy1ioksi> fenyy1i/nonaa-nidihappo sekä 4,6-ditia-5-/L3-<8-fenyylioktyyli)fenyy1ijno-naanidihappo.
Kaavan (I> mukaisten yhdisteiden toisen yhdieteluokan muodostavat substituoidut tienyylidihapon analogit, jossa kaavassa <I> R on tienyy1iradikaali, ja näitä yhdisteitä esittää rakennekaava <V> I I S(CH,)_C09H (V)
^CH-S(CH2)nC02H
jossa n, R£ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Esimerkkejä tästä toisesta yhdisteluokasta ovat 4,6-ditia- 5- <3-dodekyy1i-2-tienyy1i)nonaanidihappo /kaava <V), jossa n on 2, R£ on dodekyyli ja R2 on vety7 sekä 4,6-ditia-5- <4-dodekyyli-2-tienyy1i>-nonaanidihappo /kaava (V), jossa n on 2, Rj^ on vety ja R£ on dodekyyli?.
Lisäksi erään muun yhdieteluokan muodostavat kaavan (I), jossa p on 1, mukaiset yhdisteet. Esimerkkinä tästä yhdiste-luokasta mainittakoon 5-<2-dodekyy1ifenyy1i)-4-sulfinyy1i- 6- tianonaanidihappo /kaava (I), jossa n on 2, R on 2-dode-kyylifenyyli ja p on l7.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat happamia, ja tämän seurauksena ne kykenevät muodostamaan suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tällaisiin hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat orgaanisia ja epäorgaanisia emäksiä, kuten ammoniakki, orgaaniset amiinit ja alkalimetallien muodostamat emäkset.
9 79698
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yhdisteen, jolla on kaava (VI) RCHO (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, annetaan reagoida sopivan merkaptoalkaanihapon kanssa, ja mahdollisesti täten valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on 0, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa p on 1, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen ja merkaptoalkaanihapon kahden ekvivalentin välisen reaktion annetaan tapahtua alhaisessa tai miedossa lämpötilassa happamissa olosuhteissa inertissä liuottimessa tai merkaptoalkaanihapon ylimäärässä. Esimerkkejä tällaisista inerteistä liuottimista ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja dikloorietaani. Happamat olosuhteet saadaan aikaan mineraalihapoilla, kuten suolahapolla ja rikkihapolla, tai Lewisin hapoilla, kuten booritrifluoridieterääti1la. Reaktiolämpötilat voivat olla o alueella -40 C:sta huoneen lämpötilaan.
Kaavojen (III) ja (IV), joissa p on 0, mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla 3-merkaptopropxonihapon reagoida sopivan, kaavan (VI) mukaisen aldehydin kanssa. Samalla tavalla, merkaptoetikkahappoa käyttäen, voidaan valmistaa kaavan (I), jossa n on 1 ja p on 0, mukaisia yhdisteitä.
Kaavan (I), jossa p on 1, mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sopiva ditiahappotuote hapetetaan vaivattomasti joko metaklooriperbentsoehapolla tai, Rj_:n tai R2:n käsittäessä tyydyttämättömiä sidoksia, natriumperjodaatilla, jolloin kumpaakin hapettajaa käytetään yksi ekvivalentti.
10 79698
Kaavan (VI) mukaiset aldehydit ovat tunnettuja tai ne on helposti valmistettavissa käyttäen seuraavassa esitettyjä yleisiä menetelmiä.
Kaavan (II) , jossa on esimerkiksi 8-13 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, mukaisten yhdisteiden aldehydiset esiasteet voidaan valmistaa sopivasta 2-metoksifenyyli-4,4-dime-tyylioksatsoliinista /katso Meyers et ai., J. Org. Chem., 43 1372 (1978J7.
Kaavan (II), jossa tai R2 on esimerkiksi 7-12 hiiliatomia käsittävä alkoksiradikaali tai 2(Z),5(Z)-undekadienyylioksi-radikaali, mukaisten yhdisteiden aldehydiset esiasteet valmistetaan 2- tai 3-hydroksibentsaldehydin O-alkyloinnilla vastaavaa alkyloivaa ainetta käyttäen.
Kaavan (II), jossa R^ tai R2 on 10-12 hiiliatomia käsittävä 1-alkynyyliradikaali, mukaisten yhdisteiden aldehydiset esiasteet valmistetaan liittämällä 2- tai 3-substituoitu halobents-aldehydi sopivaan 1-alkyyniin kuparijodidin ja (ρφ^) 2PCICI2:n läsnäollessa /katso Hagihara, et ai., Synthesis, 627, (1980|/. Näiden alkynyylin sisältävien esiasteiden katalyyttinen hydro-genointi tavanomaisissa olosuhteissa tuottaa kaavan (II), jossa R·^ tai R2 on alkyyli- tai fenyylialkyyliradikaali, mukaisten yhdisteiden aldehydiset esiasteet.
Kaavan (V), jossa tai R2 on 8-13 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, mukaisten yhdisteiden aldehydiset esiasteet valmistetaan karbonyloimalla sopiva 3-alkyylitiofeeni fosfo-ryylikloridilla/dimetyylitormamidilla.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden tioalkyylin sisältävät aldehydiset esiasteet valmistetaan antamalla sopivasti substituoi-dun halotioalkyylibentseenin reagoida magnesiumin ja dimetyyli-formamidin kanssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden leukotrieenejä vastaan vaikuttava aktiivisuus mitataan näiden yhdisteiden kykynä n 79698 estää leukotrieenien indusoimaa marsun henkitorven kudosten supistumista in vitro sekä estää leukotrieenien indusoimaa keuhkoputkien kuroutumista marsuissa in vivo. Seuraavia menetelmiä käytettiin: in vitro: marsusta (aikuinen, urospuolinen, albiino, Hartley-kanta) peräisin olevia henkitorven kierteisiä liuskoja, joiden keskimääräiset ulottuvuudet olivat poikkileikkauksen leveydeltään 2-3 mm ja pituudeltaan 3,5 cm, pidettiin modifioidussa Krebs:in puskuriliuoksessa vaipallisessa kudoshauteessa, niitä jatkuvasti ilmastaen seoksella 95 % 02/5 % C02· Kudokset liitettiin toisiinsa silkkisaumoin, jotta siirtymäanturit saatiin pakotettua tallentamaan isometrisen jännityksen. Kudoksia tasapainoitettiin 1 tunnin ajan, esikä-siteltiin 15 min meklofenaamihapolla (1 ^um) sisäsyntyisten prostaglandiinin reaktioiden poistamiseksi, ja sitten niitä käsiteltiin lisäksi 30 min joko testattavalla yhdisteellä tai vertailuna toimivalla välitysaineella LTD^ : n kumulatiivinen pitoisuus-reaktiokäyrä kolminkertaisilla kudosnäytteillä saatiin aikaan hauteessa olevan LTD^:n pitoisuutta jatkuvasti suurentaen. Kudosten välisen vaihtelevuuden minimoimiseksi LTD^:n aikaansaamat supistumiset standardoitiin referenssinä toimivan vastaan-vaikuttaja-aineen, karbokolin (10 ^uM), aiheuttaman maksimaalisen reaktion prosenttiseksi osuudeksi.
Laskeminen: keskiarvot kolminkertaisista LTD4~pitoisuusreaktio-käyristä, sekä testattavan yhdisteen läsnäollessa että sen puuttuessa, piirrettiin logaritmipaperille. Se LTD4:n pitoisuus, joka vaadittiin aikaansaamaan 30 % karbakolin aiheuttamasta supistumisesta, mitattiin ja määritettiin arvoksi EC3Q. Testattavan yhdisteen -log K -arvo määritettiin seuraavilla yhtälöillä: EC^q (testattava yhdiste on läsnä)
1. --- annossuhde = X
EC-jq (vertailuna toimiva välitysaine on läsnä) 2. Κβ = testattavan yhdisteen pitoisuus/(X-l)
In vivo: nukutettuja, spontaanisti hengittäviä marsuja (aikuisia, uroksia, albiinoja, Hartley-kantaisia) seurattiin Buxco-merkki-sellä keuhkojen mekaniikan tietokoneella. Tietokone laski ilma-tien vastuksen (Rg) muutokset tilavuudeltaan samansuuruisista pisteistä hengitysten perusteella niistä signaaleista, jotka I2 79698 mittasivat ilmavirtausta sekä keuhkoissa vallitsevaa painetta differentiaalisten paineantureiden avulla. Eläimille annettiin joko testattavaa yhdistettä tai vertailuna toimivaa väli-tysainetta suonensisäisesti kaulalaskimon kautta. Tämän jälkeen LTD^ injektoitiin kaulalaskimoon. Tuotetut keuhkoputkien kuroutumiset kuvastuivat ilmateiden vastuksen %:sina muutoksina niiden perusarvojen suhteen, jotka perusarvot oli saatu ennen testattavan yhdisteen tai vertailuna toimivan välitysaineen injektointia. Kullekin marsulle annettiin joko vertailuna toimivaa välitysainetta tai testattavaa yhdistettä.
Laskeminen: käsittelyä kohden 2-6 eläimen keskiarvo laskettiin käyttäen keuhkoparametrien %:sia muutoksia, jotka saatiin sekä vertailueläimistä että testattavalla yhdisteellä käsitellyistä eläimistä. Testattavan yhdisteen aikaansaama keskimääräinen %:nen inhibitib laskettiin seuraavasta yhtälöstä: %:nen inhibitio RL *1.
(vertailuna toimiva välitysaine) - (testattava yhdiste) rl (vertailuna toimiva välitysaine) Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on biologisesti merkittävää vastaanvaikuttaja-aineen aktiivisuutta leukotrieenejä, pääasiassa leukotrieeni D4:ää vastaan. Tätä keksintöä havainnollistavien yhdisteiden vastaanvaikuttaja-aineen aktiivisuudet on esitetty seuraavassa taulukossa, -log Kg-arvot sekä R^-arvot laskettiin edellä esitetyistä koejärjestelyistä.
i3 79698
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet In....,yivo
Pitoi- Ι^:η %:nen
In vitro suus inhibi- -log Kg (mg/kg) tio n ^2 2 “C12H25 H 6/2 5 96,5 2 “C10H21 H 6,5 5 60,7 2 “C8H17 H 5,2 2 -OC11H23 H 6,4 10 89,4 2 -OC9H19 H 5,8 2 -OCH2-CH=CHCH2-CH=CHC5Hi;l H 6,0 2 -CX:11H23 CH30 5,9 2 “OCi;lH23 Br 6,0 2 -OC11H23 N02 6,1 2 -SC11H23 H 6,0 2 -C=C-C10H21 H 6,1 1 -C12H25 H 5'9 2 -OCgH^2fenyyli H 5,3 10 26,4 2 “C8H16^en^^‘*'"'' H 6/5 (1)5 100 (2)5 95,3 2 -C11H22CF3 H 6,2 5 30,4 2 -CgH^sykloheksyyli H 5,5 2 -(ch2)4^(Q^)~C4H9 h 5,6 2 -CH=CH-C^qH23 (trans) H 5,8 2 -OCi:lH23 OH 6,0 2 ~C10H20CeCH H 6,4 2 ~^8H16^en^^ CF3 6,6 2 -OCgH^Q(4-asetyyli-3- H 6,6 hydroksi-2-propyyli- fenoksi) i4 79698
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet In vitro
~1ο9 KB
n Rl *2 2 H "OCllH23 6,1 2 H -OC9H19 5,9 2 H -OCH2CH=CHCH2CH=CHC5H1;l 6,1 2 H -CgH^gfenyyli 6,0
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet In vitro
-lQ9 KB
n R2 2 C12H25 H 5,9 2 H C12H25 5,5
Yhdisteen 4,6-ditia-5-metyyli-5-(2-undekyylioksifenyyli)nonaani- dihappo -log K -arvoksi saatiin 5,3 ja yhdisteen 5-(2-dodekyy-
B
lifenyyli)-4-sulfinyyli-6-tianonaanidihappo -log K -arvoksi
O
saatiin 5,8.
Lukuisten tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vastaanvaikutta-ja-aineen aktiivisuuden spesifisyyden osoittaa sellaisiin vaikuttaja - aineisiin, kuten kaliumkloridiin, karbakoliin, histamiiniin ja PGF~ :aan kohdistuvan vastaanvaikutuksen suhteellisen alhainen taso.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä, nimittäin 4,6-ditia- 5-/2-(8-fenyylioktyyli)fenyyli/nonaanidihapolla, ilmeni olevan tulehdusta estävää vaikutusta arakidonihapon indusoimaa tulehdusta vastaan hiirissä annettaessa sitä paikallisesti, ihonalaisesti ja suun kautta (ED50 suun kautta annettaessa = 104,8 mg/kg). Tällä yhdisteellä ilmeni samoin olevan aktiivisuutta carrageenan-vatsakalvon tulehdusta vastaan hiirissä suun kautta annoksena 100 mg/kg annettuna. Nämä tulokset osoittavat, että tämä yhdiste saattaa myös vaikuttaa LTB^:ää vastaan tai että se inhiboi lipoksigenaasientsyymin aktiivisuutta.
Voidaan muodostaa farmaseuttisia valmisteita, jotka muodostuvat farmaseuttisesta kantaja-aineesta tai laimentimesta sekä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän
II
i5 79698 suolan, kuten sen alkalimetallisuolan sellaisesta määrästä, joka on riittävä aikaansaamaan leukotreenien vaikutusten inhibition, joita vaikutuksia ovat astman oireet sekä muut yliherkkkyyssairaudet.
Kun farmaseuttista valmistetta käytetään liuoksen tai suspension muodossa, niin esimerkkeinä sopivista farmaseuttisista kantaja-aineista tai laimentimista mainittakoon: vesipitoisissa järjestelmissä vesi; vettä sisältämättömissä järjestelmissä etanoli, glyseriini, propyleeniglykoli, maissiöljy, puuvillan-siemenöljy, maapähkinäöljy, sesamöljy, nestemäiset paraffiinit ja niiden sekä veden väliset seokset; kiinteissä järjestelmissä laktoosi, kaoliini ja mannitoli, sekä aerosolijärjestelmissä dikloorifluorimetaani, klooritrifluorietaani, ja paineistettu hiilidioksidi. Farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen lisäksi pikavalmisteet saattavat käsittää myös muita valmistusaineita, kuten stabilisaattoreita, hapetusta estäviä aineita, säilöntäaineita, voitelevia aineita, suspendoivia aineita, viskositeettia muuttavia aineita ja muita vastaavia aineita edellyttäen, että nämä lisävalmistusaineet eivät vaikuta haitallisesti tämän pikavalmisteen terapeuttiseen tehoon.
Valmisteen sekä farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen luonne riippuu luonnollisestikin aiotusta antotavasta, eli annetaanko valmiste ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, paikallisesti vai hengittämällä.
Tavallisesti, erityisesti astman ennalta ehkäisevässä hoidossa, valmisteet ovat muodossa, joka soveltuu annettavaksi hengittämällä. Täten valmisteet käsittävät aktiiviset aineet vedessä olevana suspensiona tai liuoksena, jolloin antaminen voidaan toteuttaa tavanomaisella sumuttimella. Vaihtoehtoisesti valmisteet käsittävät aktiivisen aineen suspension tai liuoksen tavanomaisessa ponneaineessa tai paineistetussa kaasussa, jolloin antaminen voidaan toteuttaa paineistetusta aerosolisäiliöstä. Valmisteet saattavat myös käsittää kiinteän aktiivisen aineen kiinteällä laimentimella laimennettuna, jolloin antaminen voidaan toteuttaa jauhemaisen aineen hengitys- ie 79698 laitteesta. Edellä mainituissa valmisteissa kantaja-aineen tai laimentimen määrä vaihtelee, mutta se muodostaa mieluiten suurimman osan aktiivisen aineen suspensiosta tai liuoksesta. Laimentimen ollessa kiinteää ainetta voi sitä olla läsnä pienempiä, yhtä suuria tai suurempia määriä kuin kiinteätä aktiivista ainetta.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuvaa antamista varten farmaseuttinen valmiste on steriilin, injektoitavissa olevan nesteen muodossa, kuten ampullina tai vesipitoisena tai vettä sisältämättömänä nestemäisenä suspensiona.
Paikallisesti tapahtuvaa antamista varten farmaseuttinen valmiste on voiteen tai rasvan muodossa.
Tavallisesti kaavan I mukaista yhdistettä annetaan eläinkoh-teelle valmisteena, joka käsittää yhdisteen myrkyttömän määrän, joka on riittävä tuottamaan allergisen reaktion oireiden inhibition. Tällä tavalla käytettynä valmisteen annostus valitaan alueelta 350 mgrsta 700 mg:aan aktiivista ainetta kussakin antokerrassa. Yksinkertaisuuden vuoksi samansuuruiset annokset annetaan 1-4 kertaa vuorokaudessa, valiten vuorokautiseksi annossuuruudeksi noin 350 mg:sta noin 2800 mg:aan.
Täten kuvatut farmaseuttiset valmisteet valmistetaan farmaseuttisessa kemiassa tavanomaisten toivotulle lopputuotteelle sopivien tekniikoiden mukaisesti.
i7 7969 8
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista.
Esimerkki 1 4.6-ditia-5-(2-dodekvvlifenvvli)nonaanidihapon valmistaminen <a> 2-(2-dodekvvlifenvvli >-4,4-diroetyylioksatsoliini
Tislatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml) olevaan, juuri valmistettuun dodekyylimagnesiumbromidiin (30,13 mmoolista do-dekyylibromidia ja 26,20 mmoolista magnesiumia) lisättiin tetrahydrofuraanissa (30 ml) olevaa 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia (17,ΘΘ mmoolia) ££.. I . Meyers et ai., J. Org. Chem., 43, 1372 (1978)7. Tuloksena olevaa keltaista liuosta sekoitettiin argon-ilmakehässä huoneen lämpötilassa 20 h. Liuos jäähdytettiin jäävesihauteessa ja siihen sekoitettiin nopeasti ammoniumkloridin vesiliuosta (100 ml). Reaktiotuote uutettiin dietyy1ieetteriin (100 ml) ja orgaaninen faasi pestiin kylläisellä natriumkloridi-liuoksella (50 ml), jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen faasin haihduttaminen tuotti värittömän öljyn, joka puhdistettiin flash-kromato-grafisesti silikageeliä käyttäen, heksaanissa olevan 5-pro-senttisen etyyliasetaatin toimiessa eluenttina, jolloin toivottu tuote saatiin vaaleankeltaisena öljynä.
C23H37NO:n analyysi: laskettu: C 80,41; H 10,85; N 4,08.
todettu: C 80,22; H 10,56; N 3,87.
(b) 2-(2-dodekvvli f enyyli)-34.4-triroetvvliokeatsoli- nium.iodidi
Metyylijodidissa (20 ml) olevaa, esimerkin 1(a) mukaisen yhdis- 18 79698 teen liuosta (17,2 mmoolia) palautusjäähdytettiin argonilma-kehässä 18 h. Haihtuvat yhdisteet poistettiin vakuumissa ja kiinteä jäännös hierottiin kuivana etyyliasetaatin (25 ml) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin valkeina kiteinä (sp. 78-84°C).
(c) 2-dodekyylibentsaldehydi
Metanolissa (50 ml) olevaan jääkylmään, esimerkin 1(b) mukaisen yhdisteen (10,0 mmoolia) liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana pieninä annoksina natriumboorihydridiä (10,0 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 30 min ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin nopeasti 5-prosenttista natriumhydroksidia (50 ml). Reaktioseos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml) ja uutos pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Uutteen haihduttamisen tuloksena saatiin öljyä, joka liuotettiin asetoniin (50 ml), ja 3N suolahappoa (10 ml) lisättiin. Seosta kuplitettiin argonilla ja sekoitettiin 16 h huoneen lämpötilassa. Haihtuvat yhdisteet poistettiin vakuumissa ja jäännös ositettiin dietyylieetterin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin ylimääräisellä dietyylieetterillä (50 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaanisen faasin haihduttaminen tuotti öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageeliä käyttäen, heksaanissa olevan 2-prosenttisen etyyliasetaatin toimiessa eluenttina, jolloin toivottu tuote saatiin värittömänä öljynä.
^i9H3o^:n analyysi: laskettu: C 83,15; H 11,02; todettu: C 82,59; H 10,65.
(d) 4,6-ditia-5-(2-dodekyylifenyyli)-nonaanidihappo Metyleenikloridissa (25 ml) olevaan jääkylmään, esimerkin 1(c) mukaisen yhdisteen (4,23 mmoolia) sekä 3-merkaptopropionihapon (9,3 mmoolia) liuokseen lisättiin pisaroittaan tislattua boori-trifluoridieteraattia (4,23 mmoolia). 15 minuutin kuluttua seos liuotettiin dietyylieetteriin (100 ml) ja pestiin vedellä (5 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magne- ie 7969 8 eiumsulfaati11a, ja sen jälkeen kun haihtuvat yhdisteet oli haihdutettu vakuumissa, tuloksena oli väritöntä öljyä, jota säilytettiin argon-ilmakehässä pakastimessa. Se kiteytyi hitaasti, jolloin tuloksena oli toivottu tuote valkeana o kiinteänä aineena (sp. 34-38 C).
^25^40^4^2:n analyysi: laskettu: C 64,06; H 8,60; S 13,68 todettu: C 64,19; H 8,47; S 13,63.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti 2-<2-metoksifenyy1i>-4,4-dimetyy1iok-satsoliinistä sekä sopivasta alkyylihalidista: 4.6- dit ia-5-< 2-dekyy1if enyy1i)-nonaanidihappo < sp.
o 66-69,5 C) 4.6- ditia-5-(2-oktyylif enyy1i >-nonaanidihappo (sp.
o 61-64 C) ja 3.5- ditia-4-< 2-dodekyylif enyyli >-heptaanidihappo < sp.
o 80-81,5 C>.
Esimerkki 2 4.6- ditia-5-< 2-undekwljoksi f envvli)-nonaanidihapon valmistaminen (a > 2-undekvvljoksibentsaldehv^
Sekoitettuun, etukäteen petrolieetterillä pestyn natrium-hydridin <10,0 mmoolia) suspensioon, joka oli valmistettu molekyyliseulalla kuivattuun dimetyyliformamidiin <10 ml), lisättiin pisaroittaan dimetyyliformamidissa <1 ml) olevaa saiisyyliäldehyvin <10,1 mmoolia) liuosta. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin undekyy1ibromidia <10,0 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 16 h huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehässä. Reaktioseos sekoitettiin heksaaniin <50 ml) ja pestiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla <2 x 50 ml) sekä kylläisellä natriumkloridillä <50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettö- 20 79698 mällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Haihtuvien yhdisteiden haihduttamisen tuloksena saatiin väritöntä nestettä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä heksaa-nissa olevan 2-prosenttisen etyyliasetaatin toimiessa eluent-tina, jolloin toivottu tuote saatiin öljynä.
ci8H28°2:n analyysi: laskettu: C 78,21; H 10,21 todettu: C 77,92; H 9,95.
(b) 4,6-ditia-5-(2-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 2(a) mukaisen yhdisteen (3,62 mmoolia) annettiin reagoida 3-merkap-topropionihapon (8,03 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (sp. 76-78,5°C).
c24H38°5s2:n analyysi: laskettu: C 61,24; H 8,14; S 13,62 todettu: C 61,56; H 8,08; S 13,51.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin edellä esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti sopivasti substituoidusta hydroksibentsal-dehydistä sekä sopivasta alkyylihalidista.
4.6- ditia-5-(2-nonyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 76-78,5°C); 4.6- ditia-5-/2-(2(Z),5(Z)-undekadienyylioksi)-fenyyliV-nonaanidihappo (öljy); 4.6- ditia-5-(5-metoksi-2-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 55-57°C); 4.6- ditia-5-(5-bromi-2-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 79-81°C); 4.6- ditia-5-(5-nitro-2-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 99-101°C); 4.6- ditia-5-(5-hydroksi-2-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 102-105°C); 4.6- ditia-5-(3-undekyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 59-60,5°C); 4.6- ditia-5-(3-nonyylioksifenyyli)-nonaanidihappo (sp. 78- 79°C); ja 4.6- ditia-5-/3"- (2 (Z) , 5 (Z) -undekadienyylioksi) -fenyyli7~nonaani-dihappo (öljy).
Il 2i 79698 4,6-dit ia-5- < 2-undekyy1 it iof enyy 1 i > -nonaanidihappo /Jcaava (III), jossa Rg on ja R4 on H/ valmistettiin 2-(undekyylitio)-bentsaldehydistä, ja se saatiin öljyn muodossa .
C24^38®4S3:n analyysi: laskettu: C 59,22; H 7,87; S 19,76 todettu: C 58,90; H 7,91; S 19,06, 18,92.
Esimerkki 3
Alkoksibentsaldehvdin välituotteiden vuorottainen valmistaminen <a> 2-undekvvlioksibentsaldahvHj
Dimetyyliformamidissa (10 ml) olevaa salisyylialdehydin (10,15 moolia), undekyy1ibromidin (10,3 mmoolia) ja ka- o 1iumkarbonaatin (11,7 mmoolia) seosta lämmitetään 100 C:ssa tunnin ajan, jonka jälkeen seos jäähdytetään. Reaktioseos liuotetaan heksaaniin ja pestään 5-prosenttisella natrium-hydroksidilla sekä suolaliuofcgeiia, Vedettömällä magnesiumsulfaatilla sekä hiileni suoritetun käsittelyn jälkeen haihtuvat yhdisteet poistetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografiaeeti toivotun tuotteen saamiseksi .
22 79698
Esimerkki 4 4.6- ditia-5-/2-(1-dodekyn-l-yyli)-fenyyli7-nonaanidihapon valmistaminen (a) 2-(1-dodekyn-l-yyli)-bentsaldehydi
Juuri tislatussa trietyyliamiinissa (30 ml) olevaa 2-bromo-bentsaldehydin (10,05 mmoolia) 1-dodekyynin (12,03 mmoolia) kuparijodidin (0,11 mmoolia) ja bis-(trifenyylifosfiini)-palla-diumkloridin (0,20 mmoolia) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, jolloin syntyi valkea sakka. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuivaksi alennetussa paineessa, jonka jälkeen se liuotettiin dietyylieette-riin (50 ml) ja pestiin suolaliuoksella (50 ml). Vedettömällä magnesiumsulfaatilla sekä hiilellä tapahtuneen käsittelemisen jälkeen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (2 %:nen Et20/heksaa-ni) toivotun tuotteen saamiseksi.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(1-dodekyn-l-yyli)-fenyyli7-nonaanidihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 4(a) mukaisen yhdisteen (2,26 mmoolia) annettiin reagoida merkaptopro-pionihapon (4,93 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin vaaleankeltaisena nesteenä.
C25H36°4S2:n analYysi: laskettu: C 64,62; H 7,81; S 13,80 todettu: C 63,90; H 7,72; S 13,76.
Esimerkki 5 4.6- ditia-5-(4-dodekyyli-2-tienyyli)-nonaanidihapon valmistaminen (a) 3-dodekyylitiofeeni
Vedettömässä dietyylieetterissä (100 ml) olevaan, juuri valmistettuun dodekyylimagnesiumbromidiin (45 millimoolista dodekyyli-bromidia ja 45 millimoolista magnesiumia) lisättiin dietyylieetterissä (25 ml) olevaa 3-bromotiofeeniä (45 mmoolia) huoneen lämpötilassa argonilmakehässä, jonka jälkeen lisättiin bis-(1,2-difenyylifosfino)-etaaninikkeli-(II)-kloridia (0,25 g). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se hydrolysoitiin jäällä ja kylläisellä ammoniumklori-din vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin dietyylieetterillä (3 x 25 ml) ja orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä 23 7969 8 (3 x 25 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin vakuumitis-lauksella, sitten flash-kromatografisesti toivotun tuotteen saamiseksi.
(b) 3-dodekyyli-2-tiofeenikarboksialdehydi-/5 (b) (!)_/ ja 4-dode- kyyli-2-tiofeenikarboksialdehydi /5(b) (2)_/
Fosforyylikloridin (30,3 mmoolia) ja N,N-dimetyyliformamidin (30,3 mmoolia) kylmään liuokseen lisättiin dimetyyliformamidissa (20 ml) olevaa, esimerkin 5(a) mukaista yhdistettä (20,2 mmoolia) argon-ilmakehässä sekoittaen. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen sitä lämmitettiin 60°C:ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin jääveteen (75 ml), ja sitten uutettiin dietyylieetterillä (3 x 25 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (3 x 25 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin yhdisteiden 5(b)(1) ja 5(b)(2) raakaseos, jotka yhdisteet puhdistettiin preparatiivisella korkeapainenestekromatografiällä.
(c) 4,6-ditia-5-(4-dodekyyli-2-tienyyli)-nonaanidihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää yhdisteen 5(b)(2) (4,6 mmoolia) annettiin reagoida 2-merkaptopropionihapon (10,7 mmoolia) kanssa toivotun tuotteen saamiseksi, joka tuote oli val- ' : koista, kiteistä kiinteää ainetta (sp. 90-92°C).
C23H38°4S3:n analyysi: laskettu: C 58,19; H 8,06 todettu: C 58,16; H 8,04.
4.6- ditia-5-(3-dodekyyli-2-tienyyli)-nonaanidi happo (sp. 61-62°C) valmistettiin samalla tavalla yhdisteestä 5(b)(1).
c23H38°4s3:n analyysi: -.· laskettu: C 58,19; H 8,06 todettu: C 57,90; H 8,03
Esimerkki 6 4.6- ditia-5-/2-(6—fenyyliheksyylioksi)-fenyyli7-nonaanidihapon vaImi stamlnen (a) 2-(6-fenyyliheksyylioksi)-bentsaldehydi
Molekyyliseulalla kuivatussa tetrahydrofuraanissa (5 ml) oleva 24 7 9 6 9 8 6-fenyyliheksaanihapon (19,8 mmoolia) liuos pelkistettiin tetra-hydrofuraanissa (30 ml) olevalla diboraanilla (29,1 mmoolia) 0°C:ssa 4 h, jolloin saatiin 6-fenyyliheksanolia. Jääkylmään, metyleenikloridiin (50ml) valmistettuun heksanolin (noin 19,8 mmoolia) ja hiilitetrabromidin (21,98 mmoolia) liuokseen lisättiin metyleenikloridissa (50 ml) olevaa trifenyylifosfiinia (22,30 mmoolia), ja tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 2,5 h. Haihtuvat yhdisteet haihdutettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml), jäähdytettiin jäässä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja tislattiin, jolloin 6-fenyyliheksyylibromidi saatiin öljynä. Dimetyyliformamidissa (10 ml) olevaa, tämän bromidin (8,00 mmoolia), salisyylialdehydin (8,19 mmoolia) sekä kaliumkarbonaatin (9,33 mmoolia) seos kuumennettiin 100°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan. Jäähdytetty reak-tioseos liuotettiin heksaaniin (50 ml) ja pestiin 5-prosentti-sella natriumhydroksidilla (50 ml) ja kylläisellä natriumklori-dilla (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Haihduttamisen tuloksena saatiin väritöntä öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä, heksaanissa olevan 5-prosenttisen etyyliasetaatin toimiessa eluenttina, jolloin toivottu tuote saatiin öljynä.
·- ci9H22°2:n analyysi: . : laskettu: C 80,82; H 7,85 todettu: C 80,62; H 7,72.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(6-fenyyliheksyylioksi)-fenyyli7-nonaani~ dihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 6(a) mukaisen yhdisteen (5,35 mmoolia) annettiin reagoida 3-merkaptopro-pionihapon (11,47 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saa-: tiin valkeana kiinteänä aineena (sp. 71-74°C).
C25H32°5S2:n analyysi: laskettu: C 63,00; H 6,77; S 13,45 ; todettu: C 62,88; H 6,74; S 13,40.
Esimerkki 7 4,6-ditia-5-/2-(8-fenyylioktyyli) - fenyyli7~nonaanidlhapon valmistaminen (a) 2-(8-fenyylioktyyli)-bentsaldehydi
II
25 79698
Noudattaen esimerkin 1(a), (b) ja (c) toimenpiteitä, tislatussa tetrahydrofuraanissa (40 ml) olevaan 8-fenyylioktyylimagnesium-bromidiin (24,25 millimoolista 8-fenyylioktyylibromidia ja 21,27 millimoolista magnesiumia) lisättiin tetrahydrofuraanissa (20 ml) olevaa 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia (17,10 mmoolia). /8-fenyylioktyylibromidi valmistettiin metylee-nikloridissa olevista 8-fenyylioktanolista, hiilitetrabromi-dista ja trifenyylifosfiinista, kuten esimerkissä 6(a) on esitetty. 24 tuntia kestäneen sekoittamisen jälkeen reaktioseos-ta käsiteltiin samalla tavalla, jolloin 2-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli7~4,4-dimetyylioksatsoliini saatiin öljynä. Metyylijodi-dissa (20 ml) olevaa oksatsoliinin (11,58 mmoolia) liuosta palautus jäähdytettiin argon-ilmakehässä 18 h. Haihtuvien yhdisteiden poistamisen jälkeen vastaava 3,4,4-trimetyylioksatso-liniumjodidi saatiin valkeana kiinteänä aineena (sp. 76,5-78°C). Metanolissa (35 ml) olevaan jääkylmään jodidin (9,46 mmoolia) liuokseen lisättiin vähitellen natriumborohydridiä (9,20 mmoolia) . Reaktioseoksen käsitteleminen esimerkin 1(c) mukaisesti johtaa toivotun tuotteen eristymiseen öljynä.
<'21H26^:n analyysi; laskettu: C 85,67; H 8,90 todettu: C 85,12, 85,22; H 8,94, 8,96.
(b) 2-(8-fenyylioktyyli)-bentsaldehydin vuorottainen valmista minen
Pyridiinissä (150 ml) oleva 5-heksynyylialkoholin (102 mmoolia) liuos, argon-ilmakehässä, jäähdytetiin 0°C:een ja p-tolueeni-sulfonyylikloridia (204 mmoolia) lisättiin. Reaktioseosta pidettiin noin 4°C:ssa 18 h, kaadettiin jääveteen ja sitten liuotettiin eetteriin. Eetteriuutos pestiin kylmällä 10-prosentti-sella suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 5-heksynyyli-p-tolueenisulfonaattia. Tetrahydrofuraanissa - (200 ml) oleva fenyyliasetyleenin (97 mmoolia) liuos, joka si sälsi pienen määrän trifenyylimetaania, jäähdytettiin 0°C:een, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain n-butyylilitiumia (2,6 mmoolia 37,3 ml:ssa heksaania). Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 10 min ajan ja heksametyylifosforiamidia (21 ml) lisättiin pisaroittain. 10 minuutin sekoittamisen 26 79698 jälkeen siihen lisättiin tetrahydrofuraanissa (200 ml) olevaa 5-heksynyyli-p-tolueenisulfonaatin (97,1 mmoolia) liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 18 h ajan, laimennettiin eetterillä ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen liuos haihdutettiin ja tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin 1-fenyyliokta-l,7-diyyniä. Trietyyliamiinissa (100 ml) oleva, tämän yhdisteen (43 mmoolia), 2-bromobentsaldehydin (35,8 mmoolia), kuparijo-didin (0,5 mmoolia) ja bis-(trifenyylifosfiini)-palladiumklo-ridir. (0,7 mmoolia) seosta kuumennettiin öljyhauteessa (95°C) tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, pestiin 10-prosenttisella suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin tuotteen saamiseksi, joka tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin 2-(8-fenyylioktadiyn-l,7-yyli)-bentsaldehydiä. Tämän yhdisteen (24,1 mmoolia) etyyliasetaatissa (100 ml) oleva liuos, yhdessä hiileen (1 g) sidotun 10-prosenttisen palladiumin kanssa, hydrattiin (vedyn paine 276 kPa) huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(8-fenyylioktyyli)-bentsaldehydiä.
(c) 4,6-ditia-5-/2-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli7-nonaanidihappo
Metyleenikloridissa (32 ml) olevaan, esimerkin 7(a) tai 7(b) mukaisen aldehydin (5,94 mmoolia) ja 3-merkaptopropionihapon (12,97 mmoolia) jääkylmään liuokseen lisättiin pisaroittain booritrifluoridieteraattia (5,94 mmoolia). 15 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin eetterillä (100 ml) ja pestiin vedellä (5 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Haihtuvien yhdisteiden haihduttaminen tuotti öljyn, joka kiteytyi toivotuksi tuotteeksi valkoisena kiinteänä aineena (sp. 56-59°C).
C27H36^4^2:n analYYsi: laskettu: C 66,36; H 7,42; S 13,12 todettu: C 66,16; H 7,34; S 13,16 Esimerkki 8 4,6-ditia-5-/2-(12,12,12-trifluorododekyyli)-fenyyli7~nonaani-dihapon valmistaminen
II
27 79698 (a) 2-(12,12,12-trifluorododekyyli)bentsaldehydi Esimerkin 1(a), (b) ja (c) toimenpiteiden mukaisesti 12,12,12-trif luorododekyylimagnesiumbromidin (29,19 mmoolista 12,12,12-trif luo ro dodekyylibromidia ja 25,71 millimoolista magnesiumia) annettiin reagoida 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksat-soliinin (20,17 mmoolia) kanssa tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 2-/2-(12,12,12-trifluorododekyyli)-fenyyli7-4,4-dimetyylioksatsoliinia. Oksatsoliini (14,39 mmoolia) muunnettiin metiodidisuolaksi, jonka jälkeen se pelkistettiin nat-riumborohydridillä (13,43 mmoolia), jolloin toivottu tuote saatiin öljynä.
^19^27^3^ :n analyysi: laskettu: C 69,49; H 8,29 todettu: C 69,04, 69,14; H 8,26; 8,31.
(12,12,12-trifluorododekyylibromidia saatiin siten, että 12-bromododekaanihapon annettiin reagoida rikkitetrafluoridin ylimäärän kanssa ylipaineessa 125°C:ssa 10 h ajan).
(b) 4,6-ditia-5-/~2- (12,12,12-trif luorododekyyli) -fenyyli-nonaanidihappo
Metyleenikloridissa (40 ml) olevaan, esimerkin 8(a) mukaisen aldehydin (8,65 mmoolia) ja 3-merkaptopropionihapon (18,93 mmoolia) 'jääkylmään liuokseen lisättiin pisaroittain booritri-fluoridieteraattia (8,62 mmoolia). 15 minuutin kuluttua reak-tioseos liuotettiin eetteriin (150 ml) ja pestiin vedellä (5 x 150 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä, jonka jälkeen se haihdutettiin ja saatiin öljy, joka kiteytyi jäähdytyksessä, jolloin toivottu tuote saatiin valkeana kiinteänä aineena. Puhdistaminen suoritettiin flash-kromatografisesti silikageeliä käyttäen, heksaani/etyyliasetaatti/muurahaishapposeoksen toimiessa eluenttina, jolloin saatiin puhdistettu tuote (sp. 42-44,5°C).
C25H37F3°4S2 :n ana^yys^-: laskettu: C 57,45; H 7,13; S 12,27 todettu: C 57,54; H 7,07; S 12,24.
Esimerkki 9 5-(2-dodekyylifenyyli)-4-sulfinyyli-6-tianonaanidihapon valmistaminen 28 7 9 6 9 8
Metyleenikloridissa (25 ml) oleva metaklooriperbentsoehapon (2,81 mmoolia) liuos lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana metyleenikloridissa (25 ml) olevaan, esimerkin 1(d) mukaisesti valmistetun 4,6-ditia-5-(2-dodekyylifenyyli)-nonaanidi-hapon (2,82 mmoolia) jääkylmään liuokseen. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 45 min, haihtuvat yhdisteet poistettiin haihduttamalla ja kiinteä jäännös puhdistettiin flash-kromatografi-sesti silikageelillä etyyliasetaatti/heksaani/muurahaishappo-seoksen toimiessa eluenttina, jolloin toivottu tuote saatiin öljynä.
C25H40°5S2'1//2 H20:n analyysi: laskettu: C 60,82; H 8,37; S 12,99 todettu: C 60,89; H 8,18; S 12,86.
Esimerkki 10 4,6~ditia-5-/2- (8-sykloheksyylioktyy li) -f enyyli_7-nonaanidi-hapon valmistaminen (a) 2-(8-sykloheksyylioktyyli)-bentsaldehydi
Juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml), joka sisältää pienen määrän trifenyylimetaania, olevaan 1-heksyynin (49,6 mmoolia) jääkylmään liuokseen lisättiin pisaroittain heksaa-nissa olevaa n-butyylilitiumia (49,5 mmoolia). Noin 10 minuutin kuluttua siitä kun lisääminen lopetettiin, liuokseen lisättiin molekyyliseulalla kuivattua heksametyylifosforiamidia (57,5 mmoolia) ja liuosta sekoitettiin 10 min. Tetrahydrofuraanissa (10 ml) oleva 2-sykloheksyylietyylibromidin (51,3 mmoolia) liuos lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin noin 3 h, kunnes lämpötila oli kohonnut huoneen lämpötilaan. Seos liuotettiin eetteriin (100 ml) ja pestiin vedellä (3 x 100 ml) sekä natriumkloridiliuoksella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, kunnes jäljellä oli öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin l-sykloheksyyliokt-3-yyni. Tämä yhdiste (20,8 mmoolia) käsiteltiin propyleenidiamiinissa olevalla ka-liumhydridillä (36,8 mmoolia), jolloin isomeerinen 8-syklohek-syyliokt-l-yyni saatiin öljynä. Trietyyliamiinissa (35 ml) olevaa, 2-bromobentsaldehydin (12,59 mmoolia), 8-sykloheksyy-liokt-l-yynin (14,87 mmoolia), kuparijodidin (0,17 mmoolia) ja bis-(trifenyylifosfiini)-palladiumkloridin (0,26 mmoolia) 29 7 9 6 9 8 seosta palautusjäähdytettiin argon-ilmakehässä 1,5 h. Reak-tioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tuloksena oleva jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml), pestiin 3N suolahapolla (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridi-liuoksella (50 ml), jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja hiilellä. Liuos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografises-ti (2 %:nen eetteri/heksaani) 2-(8-sykloheksyyli-l-oktynyyli)-bentsaldehydin saamiseksi öljynä. Tämä bentsaldehydi (10,22 mmoolia) hydrattiin etyyliasetaatissa olevalla, hiileen kiinnitetyllä 10-prosenttisella palladiumilla, jolloin toivottu tuote saatiin öljynä kromatografiän jälkeen (3 %:nen eetteri/ heksaani).
C2lH320:n analyysi: laskettu: C 83,94? H 10,73 todettu: C 82,70, 82,53; H 10,49, 10,68.
(b) 4,6-ditia-5-/2- (8-sykloheksyylioktyyli) -fenyyli./-nonaani- di happo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 10(a) mukaisen yhdisteen (4,33 mmoolia) annettiin reagoida 3-merkap-topropionihapon (9,52 mmoolia) kanssa metyleenikloridissa, jolloin toivottu tuote saatiin valkeana kiinteänä aineena (sp. 61-63,5°C) kromatografiän jälkeen (heksaani/etyyliase-taatti/muurahaishappo).
c27H42°4^2:n analyysi: laskettu: C 65,55? H 8,56; S 12,96 todettu: C 65,72; H 8,50; S 12,72.
Esimerkki 11 4,6-ditia-5-/2-(4-(4-butyylifenyyli)-butyyli)-fenyyli7~nonaani-dihapon valmistaminen (a) 2-/4-(4-butyylifenyyli)-butyyli7-bentsaldehydi
Alumiinikloridia (0,23 moolia) lisättiin annoksittain 7 minuutin aikana etyleenikloridissa (100 ml) olevaan butyyli-bentseeniin (0,10 moolia) ja meripihkahapon anhydridin (0,11 moolia) seokseen, ja jäähdytettiin noin 13°C:een. 30 mi nuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääkylmään 3N suolahappoon (250 ml), jonka jälkeen seos uutettiin etyyliasetaa- 30 79698 tiliä (2 x 100 ml). Uutos pestiin kylläisellä natriumklori-dilla (100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-(4-butyylifenyyli)-4-oksobutaanihap-poa (sp. 107-111,5°C). Etyyliasetaatissa (150 ml) olevaa, tämän hapon (31,63 mmoolia), rikkihapon (0,5 ml) ja hiileen kiinnitetyn 10 %:sen palladiumin seosta ravisteltiin 345 kPa:n vetypaineessa noin 15 min pelkistyneen tuotteen, 4—(4— butyylifenyyli)-butaanihapon (sp. 56-58°C) saamiseksi. Tämän hapon (27,05 mmoolia) molekyyliseulalla kuivatussa tetra-hydrofuraanissa (25 ml) oleva liuos pelkistettiin tetrahydro-furaanissa olevalla jääkylmällä diboraanilla (30 mmoolia) noin 1,5 h, jolloin 4-(4-butyylifenyyli)-butanoli saatiin öljynä. Metyleenikloridissa (50 ml) olevaan butanoliin (27 mmoolia) ja hiilitetrabromidin (32,56 mmoolia) jääkylmään liuokseen lisättiin metyleenikloridissa (50 ml) olevaa trifenyylifos-fiinia (32,75 mmoolia) 15 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 45 min, ja haihtuvat yhdisteet haihdutettiin. Tuloksena oleva öljy hierottiin heksaanin (2 x 100 ml) kanssa, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin ja käsiteltiin kromato-grafisesti, jolloin 4-(4-butyylifenyyli)-butyylibromidi saatiin öljynä.
Esimerkin 1(a), (b) ja (c) toimenpiteiden mukaisesti tislatussa tetrahydrofuraanissa (35 ml) olevaan 4-(4-butyylifenyyli) -butyylimagnesiumbromidiin (21,47 mmoolista 4-(4-butyylifenyyli) -butyylibromidia ja 18,96 mmoolista magnesiumia) lisättiin tetrahydrofuraanissa (15 ml) olevaa 2-(2-metoksifenyyli) -4 ,4-dimetyylioksatsoliinia (16,32 mmoolia). Reaktioseok-sen käsittelyn tuloksena 2-/2-(4-(4-butyylifenyyli)-butyyli)-f enyyli./-4,4-dimetyylioksatsoliini saatiin öljynä. Metyyli-jodidissa (20 ml) olevaa oksatsoliinin (14,41 mmoolia) liuosta palautusjäähdytettiin argonilmakehässä 18 h. Haihtuvien aineiden poistamisen tuloksena vastaava 3,4,4-trimetyylioksat-soliniumjodidi saatiin valkeana kiinteänä aineena (sp.
91-94°C), Metanolissa olevaan jodidin (14,07 mmoolia) jääkylmään liuokseen lisättiin annoksittain natriumborohydridiä (14,30 mmoolia). Reaktioseoksen samankaltaisen käsittelyn tuloksena toivottu bentsaldehydituote eristyi öljynä.
li 3i 79698 G2iH260:n analyysi: laskettu: C 85,67; H 8,90 todettu: C 86,06; 9,19.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(4-(4-butyylifenyyli)-butyyli)-fenyyljV-no- naanidihappo
Metyleenikloridissa (30 ml) olevaan, esimerkin 11(a) mukaisen aldehydin (5,03 mmoolia) ja 3-merkaptopropionihapon (10,90 mmoolia) jääkylmään liuokseen lisättiin pisaroittain boori-trifluoridieteraattia (5,04 mmoolia). Seitsemän minuutin kuluttua reaktioseos liuotettiin eetteriin (100 ml) ja pestiin vedellä (5 x 100 ml). Magnesiumsulfaatilla ja hiilellä suoritetun käsittelyn, jota seurasi haihduttaminen, jälkeen saatiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli ja 2:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksen, jossa 0,5 % muurahaishappoa, toimiessa eluenttina), jolloin saatiin toivottu tuote. ('27H36<^4^2 * ^/4 moolia etyyliasetaattia, seoksen analyysi: laskettu: C 64,95; H 7,63; S 11,56 todettu: C 64,74; H 7,31; S 11,85.
Esimerkki 12 4,6-ditia-5-/2-(1-transdodekenyyli)-fenyyli/-nonaanidihapon valmi staminen (a) 2-(1-transdodekenyyli)-bentsaldehydi
Tetrahydrofuraanissa (30 ml) olevaan litiumalumiinihydridin (22,2 mmoolia) suspensioon, argon-ilmakehässä ja jäähdytettynä 0°C:een, lisättiin sekoittaen tetrahydrofuraanissa (10 ml) olevaa, esimerkin 4(a) mukaisesti valmistettua 2-(1-dodekyn-l-yyli)-bentsaldehydiä (11,1 mmoolia) pisaroittain. Sen jälkeen, kun seoksen lämpötila oli palautunut huoneen lämpötilaan reak-tioseosta palautusjäähdytettiin 18 h. Tämän jälkeen reaktio-seos jäähdytettiin 0°C:een, jäätä lisättiin, mitä seurasi eetterin ja laimean suolahapon lisääminen, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(1-transdodekenyyli) -bentsyylialkoholia , asetonitriilissä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen. Bentsyylialkoholi (0,08 mmoolia) liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) argon-ilmakehässä, ja magnaanidioksidia (12,6 mmoolia) lisättiin. Reaktioseosta 32 79698 sekoitettiin 18 h huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka on toivottu tuote.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(1-trans-l-dodekenyyli)-fenyyli7~nonaani- di happo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 12(a) mukaisen yhdisteen (0,771 mmoolia) annettiin reagoida merkapto-propionihapon (1,7 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin valkeana kiinteänä aineena, sp. 37-40°C.
<“25il38°4S2:n analYYsi: laskettu: C 64,34; H 8,21 todettu: C 64,52; H 8,20.
Esimerkki 13 4,6-ditia-5-/2-(11-dodekynyyli)-fenyyli7_nonaanidihapon valmistaminen (a) 2-(11-dodekynyyli)-bentsaldehydi
Tetrahydrofuraaniin (25 ml) valmistettuun, argon-ilmakehässä olevaan, -15°C:n lämpötilaan jäähdytettyyn trimetyylisilyyli-asetyleenin (66,6 mmoolia) liuokseen lisättiin pisaroittain n-butyylilitiumia (2,6 mmoolia 25,6 ml:ssa heksaania). Tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 15 min ja heksametyylifos-foriamidia (25 ml) lisättiin. 15 min kestäneen sekoittamisen jälkeen liuos jäähdytettiin edelleen -78°C:een ja tetrahydro-furaanissa (150 ml) oleva dekyylidibromidi (66,6 mmoolia) lisättiin yhdellä kertaa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se kaadettiin jäävesi/eetteri-seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (silika-kolonni, heksaanilla eluoituna), jolloin saatiin trimetyyli-silyyli-ll-dodekynyylibromidia. Tämä yhdiste (26,15 mmoolia) lisättiin tetrahydrofuraanissa (50 ml) magnesiumlastuihin (22,35 mmoolia) ja tuloksena olevaan Grignard:in reagenssiin lisättiin 2-(2-metoksifenyyli)-4,4-dimetyylioksatsoliinia (14,9 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (30 ml). Liuosta sekoitettiin argon-ilmakehässä huoneen lämpötilassa 18 h, jäähdytettiin ja siihen lisättiin pisaroittain ammoniumkloridin vesi-
II
33 79698 liuosta. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja eetterillä, ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti 2-(tri-metyylisilyyli-ll-dodekynyylifenyyli)-4,4-dimetyylioksatso-liinin saamiseksi. Tämän yhdisteen (7,36 mmoolia) metyylijo-didissa (25 ml) olevaa liuosta palautusjäähdytettiin 15 h. Haihtuvat yhdisteet poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin puolikiinteää 2-(trimetyylisilyyli-ll-dodekynyylifenyyli)-3,4,4-trimetyylioksatsoliniumjodidia. Tämän yhdisteen (6,96 mmoolia) metanolissa (30 ml) olevaan jäähdytettyyn (0°C) liuokseen lisättiin annoksittain natriumborohydraattia (7,30 mmoolia) . Reaktioseosta sekoitettiin 30 min ja sitten siihen lisättiin nopeasti 5 %:nen natriumhydroksidiliuos. Tuote uutettiin eetteriin ja kuivattu uutos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy/ joka liuotettiin asetoniin (50 ml). Siihen lisättiin suolahappoa (10 ml, 3N), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Asetoni poistettiin vakuumissa ja jäännös ositettiin veden ja eetterin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti 2-(trimetyylisilyyli-ll-dodekvnyyli)-bentsaldehydin saamiseksi öljynä. Tämä yhdiste (2,86 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10 ml) argon-ilmakehässä ja siihen lisättiin kaliumkarbonaattia (100 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu liuos haihdutettiin toivotun 2-(ll-dode-kynyyli)-bentsaldehydin saamiseksi öljynä.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(11-dodekynyyli)-fenyyli7~nonaanidihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 13(a) mukaisen yhdisteen (2,73 mmoolia) annettiin reagoida merkapto-propionihapon (6,01 mmoolia) kanssa, jolloin tuote saatiin valkeana kiinteänä aineena, sp. 34-38°C.
c25H36°4s2:n analyysi: laskettu: C 64,62; H 7,81 todettu: C 64,51; H 7,80.
34 79698
Esimerkki 14 4,6-ditia-5-/2-(8-fenyylioktyyli)-5-trifluorometyylifenyyli/-nonaanidihapon valmistaminen (a) 2-(8-fenyylioktyyli)-5-trifluorometyylibentsaldehydi
Metyleenikloridiin (50 ml) valmistettuun, argon-ilmakehässä olevaan, huoneenlämpöiseen 2-bromi-5-trifluorimetyylibentso-nitriilin (20,16 mmoolia) liuokseen lisättiin pisaroittain di-isobutyylialumiinihydridiä (25 mmoolia, 25 ml:ssa heksaa-nia), ja tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin 30 min. Reak-tioseos laimennettiin eetterillä (50 ml), jäähdytettiin jäissä ja siihen lisättiin varovasti suolahappoa (50 ml, 3N). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 min. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (50 ml), käsiteltiin magnesiumsulfaatilla ja hiilellä ja haihdutettiin. Tuloksena oleva öljy puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2-bromo-5-trifluorometyylibentsaldehydiä, kiehumispiste paineessa 0,05 mm Hg 50-55°C. Trietyyliamiinissa (50 ml) olevaa, tämän yhdisteen (16,24 mmoolia), 1-fenyyliokta-1,7-diyynin _/19,54 mmoolia, valmistettu kuten esimerkissä 7 (h)_/, kuparijodidin (0,19 mmoolia) ja bis-(trifenyylifosfiini)-palladiumkloridin (0,34 mmoolia) seosta palautusjäähdytettiin argon-ilmakehässä 30 min. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, liuotettiin eetteriin (100 ml), pestiin suolahapolla (50 ml, 3N) ja natriumkloridilla, ja käsiteltiin magnesiumsulfaatti-hiili-seoksella. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäi öljy, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (5 %:nen eetteri/heksaani), jolloin 2—(8— fenyylioktadiyn-1,7-yyli)-5-trifluorometyylibentsaldehydi saatiin öljynä. Tämän yhdisteen (13,26 mmoolia) etyyliasetaatissa (100 ml) oleva liuos käsiteltiin hiilellä 30 minuutin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin. Sitten liuosta ravisteltiin 345 kPa:n vetypaineessa hiileen sidotun 10 %:sen palladiumin (502 mg) kanssa noin 90 min ajan. Reaktioseoksen ohut-kerroskromatografia osoitti aldehydin 50 %:sen pelkistymisen alkoholiksi. Alkoholin uudelleen hapettamiseksi palladiumkata-lyytti suodatettiin pois, ja mangaanidioksidia (20 g) lisättiin. Sitten tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 79698 argon-ilmakehässä 18 h. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin öljy, joka puhdistettiin flash-kromatogra-fisesti (2 %:nen eetteri/heksaani), jolloin 2-(8-fenyyliok-tyyli)-5-trifluorometyylibentsaldehydi saatiin öljynä.
(b) 4,6-ditia-5-/2-(8-fenyylioktyyli)-5-trifluorometyylife- nyyl j.7~nonaanidi happo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 14(a) mukaisen yhdisteen (2,75 mmoolia) annettiin reagoida merkapto-propionihapon (5,97 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin vaalean keltaisena öljynä. Se muunnettiin dikalium-suolakseen liuottamalla se kaliumkarbonaattiliuokseen (15 ml, 0,3M), ja eristettiin lyofilisoimalla.
C28H33F3°4S2K2:n analyysi: laskettu: C 53,14; H 5,26 todettu: C 52,97; H 5,29
Samoin, noudattaen esimerkin 14(a) ja (b) toimenpiteitä, 3-bromibentsaldehydin (5,13 mmoolia) annettiin reagoida 1-fenyyliokta-1,7-diyynin (6,04 mmoolia) kanssa 3-(8-fenyyli-oktadiyn-1,7-yyli)-bentsaldehydin saamiseksi, joka aldehydi pelkistettiin/hapetettiin 3- (8-fenyylioktyyli)-bentsaldehydiksi, ja tämän (1,87 mmoolia) annettiin reagoida merkaptopropioni-hapon (4,02 mmoolia) kanssa, jolloin saatiin 4,6-ditia-5-/3-(8-fenyylioktyyli)-fenyyli7~nonaanidihappo sp. 56-60°C.
Esimerkki 15 4,6-ditia-5-/2-(5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentoksi)-fenyyli/-nonaanidihapon valmistaminen (a) 2-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentoksi.7- bentsaldehydi
Asetonissa (50 ml) oleva salisyylialdehydin (82 mmoolia) liuos lisättiin pisaroittain asetonissa (200 ml) olevaan 1,5-dibromipentaanin (90,2 mmoolia), kaliumkarbonaatin (90,2 mmoolia) ja kaliumjodidin (0,4 g) palautusjäähdyttäen kuumennettavaan liuokseen. Seosta palautusjäähdytettiin 18 h, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eette- 36 79698 riin ja pestiin kylmällä 10 %:sella natriumhydroksidiliuok-sella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (4 %:nen etyyliasetaatti/heksaa-ni), jolloin saatiin 2-(5-bromipentoksi)-bentsaldehydiä. Asetonissa (30 ml) olevaa tämän yhdisteen (11,1 mmoolia), 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenolin (11,62 mmoolia) ja kaliumkarbonaatin (5,55 mmoolia) seosta palautusjäähdytettiin 5 vrk, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 vrk, jonka jälkeen sitä palautusjäähdytettiin 24 h. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, jonka jälkeen se pestiin jääkylmällä 5 %:sella natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattu liuos haihdutettiin ja tuote käsiteltiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin toivottu tuote .
(b) 4,6-ditia-5-/2-(5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok- si)-pentoksi)fenyyli7-nonaanidihappo Käyttäen esimerkin 1(d) yleistä menetelmää esimerkin 15(a) mukaisen yhdisteen (2,6 mmoolia) annettiin reagoida merkapto-propionihapon (5,2 mmoolia) kanssa, jolloin toivottu tuote saatiin keltaisena nesteenä. Se muunnettiin dinatriumsuolak-seen liuottamalla se natriumkarbonaattiliuokseen (0,5 M) ja se eristettiin lyofilisoimalla, sp. 146-148°C (hajoaa).
C29H36°8S2Na2' ^//^H20:n analYYs;*-: laskettu: C 54,75; H 5,94; S 10,08 todettu: C 54,51; H 5,80; S 10,12.
li

Claims (6)

37 79698
1. Menetelmä farmakologieeeti aktiivisten ditia-alkaa-nidihappojen valmistamiseksi, joilla on rakennekaava <I>: (0)pSCCH2)nC02H (I) RCHS<CH2)nC02H jossa n on 1 tai 2, p on 0 tai 1, R on ryhmä R2v^\x r2 's-^ R£ TOI tai | | joissa kaavoissa R: on Cg-C^-alkyy 1 i , C7-C12-alkoksi , <-'7-^'12-^^oa^’cyy^^ ' C^Q-C^2~l-alkynyyli , 11-dodekynyyli , 1-transdodekenyy1i, 5-< 4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi ) pentoks i , 2 < Z) , 5 (Z) -undekadienyy 1 ioks i , fenyyii-c4~ Clo-a^kyylii fenyyli-Cg-Cg-alkoksi, trifluorimetyyii-Cy-Cig-aikyyli, sykloheksyy1i-C4-C10-alkyy1i tai CH3(CH2>q-^Q^)-<CH2>q<CH2)4-, jossa kukin q on 0, 1, 2 tai 3, mutta kummankin q:n summa ei ylitä 3:a, ja R2 on vety, bromi, trifluorimetyyli, hyd-roksi, motoksi tai nitro; tai R^ on vety ja Rg on Cg-C^3- alkyyli, C7-C12-alkoksi, 2<Z),5<Z)-undekadienyy1ioksi tai f enyyli-C4-C10-alkyyli, R1 on Cg-C^3-alkyyli ja R2 on vety, tai R1 on vety ja R2 on C8-C13-alkyyli edellyttäen, että R ei ole tiofeeniradikaali ia e,*·* ...... au Ja että mikään .dell. olevista ryhmi.t* Κχ j. r2 ,i ole tioalkyyli p:„ oi- lessa 1, ja niiden farmaseuttisesti hyväksvtt* veyr.ravien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdieteen olla on kaava <VI) RCH0 (VI) 3β 79698 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, annetaan reagoida sopivan merkaptoalkaanihapon kanssa, ja mahdollisesti täten valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on 0, hapetetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa p on 1, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu o siitä, että reaktio suoritetaan -40 C:sta huoneen lämpötilaan, happamissa olosuhteissa inertissä 1luottimessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-<8-fenyy1ioktyy1i) bentsaldehydin annetaan reagoida merkaptopropionihapon 2 ekvivalentin kanssa, jolloin syntyy 4,6-ditia-5-£2-<8-fenyy110ktyy1i)fenyy1i/nonaa-nidihappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-dodekyy1ibentsaldehydin annetaan reagoida merkaptopropionihapon 2 ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan 4,6-ditia-5-< 2-dodekyy1if enyy1i)nonaanidihappoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(11-dodekynyyli)bentsaldehydin annetaan reagoida merkaptopropionihapon 2 ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan 4,6-ditia-5-/_2-< 1 l-dodekyy 1 i ) f enyy 1 iT nonaanidihap-poa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-<8-fenyy1ioktyy1l)-5-trifluorimetyylibentsaldehydin annetaan reagoida merkaptopropionihapon 2 ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan 4,6-ditia-5-£2-(θ-fenyylioktyy-li>5-trifluor imetyy1i f enyy1i7nonaanidihappoa. 39 7969 8
FI850226A 1984-01-19 1985-01-17 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror. FI79698C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57202184A 1984-01-19 1984-01-19
US57202184 1984-01-19
US63050084A 1984-07-13 1984-07-13
US63050084 1984-07-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850226A0 FI850226A0 (fi) 1985-01-17
FI850226L FI850226L (fi) 1985-07-20
FI79698B true FI79698B (fi) 1989-10-31
FI79698C FI79698C (fi) 1990-02-12

Family

ID=27075709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850226A FI79698C (fi) 1984-01-19 1985-01-17 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0168902B1 (fi)
KR (1) KR900000683B1 (fi)
AU (1) AU571635B2 (fi)
CA (1) CA1243035A (fi)
DE (1) DE3560717D1 (fi)
DK (1) DK21085A (fi)
ES (1) ES8609230A1 (fi)
FI (1) FI79698C (fi)
GR (1) GR850106B (fi)
HU (1) HU195638B (fi)
IL (1) IL74068A (fi)
NO (1) NO160576C (fi)
NZ (1) NZ210839A (fi)
PT (1) PT79835B (fi)
ZW (1) ZW1085A1 (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU595193B2 (en) * 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives
US4871771A (en) * 1988-02-04 1989-10-03 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE616326A (fi) * 1961-04-17 1900-01-01
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
US4269731A (en) * 1979-08-27 1981-05-26 Argus Chemical Corporation Antimony mercaptocarboxylic acid ester stabilizers for polyvinyl chloride resin compositions and process

Also Published As

Publication number Publication date
CA1243035A (en) 1988-10-11
NO160576B (no) 1989-01-23
DK21085A (da) 1985-07-20
ES8609230A1 (es) 1986-07-16
NZ210839A (en) 1987-10-30
AU3777985A (en) 1985-08-01
FI79698C (fi) 1990-02-12
KR900000683B1 (ko) 1990-02-03
NO160576C (no) 1989-05-03
ES539566A0 (es) 1986-07-16
GR850106B (fi) 1985-05-16
IL74068A (en) 1988-08-31
HUT37748A (en) 1986-02-28
EP0168902B1 (en) 1987-09-30
FI850226L (fi) 1985-07-20
KR850005407A (ko) 1985-08-26
HU195638B (en) 1988-06-28
NO850154L (no) 1985-07-22
FI850226A0 (fi) 1985-01-17
AU571635B2 (en) 1988-04-21
PT79835A (en) 1985-02-01
EP0168902A1 (en) 1986-01-22
DK21085D0 (da) 1985-01-17
PT79835B (en) 1986-10-28
DE3560717D1 (en) 1987-11-05
ZW1085A1 (en) 1985-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920002251B1 (ko) 퀴논 유도체의 제조방법
JP2554322B2 (ja) ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤としての２−置換−１−ナフト−ル類
EP0106565B1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
FI88293B (fi) Foerfarande foer framstaellning av leukotrienantagonister
EP0322004A1 (en) Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds
Perchonock et al. Synthesis and structure-activity relationship studies of a series of 5-aryl-4, 6-dithianonanedioic acids and related compounds: a novel class of leukotriene antagonists
FI79698B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva ditiaalkandisyror.
US4874792A (en) Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4730005A (en) Leukotriene antagonist
CA1334200C (en) Leukotriene antagonists
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
US4871771A (en) Leukotriene antagonists
US4906636A (en) 2-Substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US5026759A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0544450B2 (fi)
EP0532674A1 (en) Leukotriene antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION