KR890003401A - 심장병을 치료하기 위한 심방성 나트륨 인뇨성 인자(anf), 그의 부분-서열 및 동족체의 용도 - Google Patents

심장병을 치료하기 위한 심방성 나트륨 인뇨성 인자(anf), 그의 부분-서열 및 동족체의 용도 Download PDF

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크놀 조헨
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하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음

Description

심장병을 치료하기 위한 심방성 나트륨 이뇨성 인자(ANF), 그의 부분-서열 및 동족체의 용도
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (9)

  1. 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 심방성 나트륨 이뇨성 인자(ANF), 그의 부분-서열 또는 동족체를 약리학적 유효량 함유하는, 허혈성 심장 상태의 예방 및 심장별의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, a)X는 수소, (C1-C5)-알콕시카모닐, (C6-C12)-아릴옥시카보닐, (C7-C13)-아르알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알카노일, (C7-C|13)-아로일, 아르기닐, 리실, ε-아미노카프로일, 아르기닐-아르기닐, 아르기닐-리실, 리실-아르기닐 또는 리실-리실을 의미하고, X는 존재하지 않을 수 있거나, 또는 임의로 α-위치에서 분지되고 아미노 또는 구아니디노에 의해 임의로 W-위치에서 일-치환된(C3-C8)-사이클로 알킬카보닐 또는 (C1-C12)-알킬카보닐을 의미하거나, 또는 각각 L 또는 D 배위의 Ser, Thr, Ser(Y), Thr(Y), Q 또는 Leu 이거나, 또는 Ser-Ser, Thr-Thr, Ser-Thr, Q-Ser, Q-Thr, Thr-Q, Ser-Q, Ser(Y)-Ser 또는 Ser-Ser(Y)을 나타내고, 각각의 아미노산을 그의 L 또는 D 배위로 존재할 수 있으며, 아미노산 또는 디펩티드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리(N-말단 라디칼은 수소이다)되거나 (C1-C5)-알콕시카보닐, (C6-C12)-아릴옥시카보닐, (C7-C13)-아르알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알카노일, (C7-C13)아로일, 아르기닐, 리실 ε-아미노카프로일, 아르기닐-아르기닐, 아르기닐-리실, 리실-아르기닐 또는 리실-리실에 의해 아실화되며 ; V는 Cys 또는, X가 존재하지 않을 경우, W-티오-(C2-C8)-알킬카보닐(예:머캡토프로피오닐, 머캡토아세틸 또는 머캡토부티릴)을 의미하며 ; A는 Phe, Tyr(Me), Tyr(But), 4-할로게노페닐알라닌, Trp 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기를 의미하며 ; A1은 Gly, Ala 또는 D-Ala을 의미하고 ; A2는 Gly, Ala 또는 D-Ala을 의미하거나 ; 또는 A1과 A2는 함께 임의로 분지된 W-아미노-(C3-C8)-알킬카보닐을 의미하며 ; B는 Arg, Lys, Orn 또는 L-호모 아르기닌 잔기를 의미하며, C는 Ile, Met, Phe, Trp, Leu, Ser, Thr, Val, His, Pro, Asn, Ser(But), 또는 사이클로헥실알라닌, 3급-부틸글리신, 네오펜틸글리신 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기를 의미하며 ; D는 Asp, Glu, Gln, Asn, Phe, Leu, Ile, Trp, Pro, Tyr, Ala, Asp (OBut), Glu (OBzl), 또는 2-티에닐알라닌 잔기, Aad, Tyr(But) 또는 Tyr(Me)을 의미하고, 각각의 아미노산은 그의 L 또는 D 배위로 존재할 수 있으며 ; E는 Gln, Thr 또는 Pro을 의미하며 ; F는 Ser, Thr, Pro, Ala, Ser(But) 또는 Thr(But)을 의미하고, 각각은 L 또는 D 배위로 존재하며 ; G는 Gly, Ala 또는 D-Ala을 의미하며 ; Q는 일반식
    의 라디칼(여기서, R 및 R는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비-또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성한다)을 의미하고 ; Y는 3급-부틸 또는 임으로 보호되거나 부분적으로 보호된 글리코실 라디칼을 의미하며 ; Z는 일반식 -H-I-J-K-L-M(II)의 라디칼(여기에서, H는 각각 그의 L 또는 D 형태로 존재하는 Asn, Ser, Q 또는 Thr, 또는 Gly을 의미하며 ; I는 Ser, Thr, Ala, Ser(But), Thr(But) 또는 Pro을 의미하고, 각각은 그의 L 또는 D 형태로 존재하며 ; J는 Phe, Trp, D-Phe, D-Trp, Tyr(Me), 사이클로헥실알라닐 또는 2-티에닐알라닐 잔기를 의미하며 ; K는 Ary, Lys, Orn 또는 결합을 의미하며 ; L은 Q, Gly, Tyr, Tyr(But), Tyr(Me) 또는 결합을 의미하며 ; M은 Arg-OH, Arg-NH2, OH, OR, NH2,NHR', Gly-Lys-Arg-OH, Gly-Lys-Arg-NH2또는 L-아르기닐놀을 의미하며 ; Q는 상기 정의한 바와 같으며 ; R은 비분지된(C1-C6)-알킬을 의마하고, R'은 -[CH2]n-NH2또는 -[CH2]n-NH-C(NH)NH2-(여기서, n은 3 내지 8의 정수이다)을 의미한다)을 의미하거나; 또는 b)X--A-A-A- 및 -Gly-Ala-E-F-G-Leu-Gly--Z가 존재하지 않고, 라디칼-B-C-D-B-C-가 일반식 RN-L1-N-B2-Rc(Ia)의 화합물 (여기서, RN은 일반식
    (IIa)의 라디칼이고 ; R2'은 수소 또는 일반식 R-[A1]n-NH을 라디칼을 나타내며 ; R3는 아미노, 구아니디노, (C1-C3)-알킬아미노 또는 디-(C1-C3)-알킬아미노를 의미하며 ; m은 1 내지 6의 정수이며 ; A'는 일반식 -NH-CR4R5-CO-의 라디칼을 나타내며 ; R은 수소, 또는 (C1-C6)-알카노일이거나, 방향족 부분에서 (C1-C|4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬티오, 할로겐, 카바모일, (C1-4)-알콕시카보닐 및/또는 설파모일에 의해 일-또는 이치환되거나, 또는 메틸렌디옥시에 의해 일-치환된(C7-C11)-아로일을 의미하거나, (C5-C7)-사이클로알칼-(C1-C3)알카노일 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C3)-알카노일을 의미하며, R이 수소가 아닌 라디칼중-CH2-그룹은-O-또는-S-에 의해 임의로 대치되며 ; n'는 0 또는 1이며 ; R4및 R5는 같거나 다르며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C11)-아르알카노일을 의미하고 L'는 친유성 중성 α-아미노산의 잔기, 바람직하게는 PrO, D-Pro 또는 일반식 -NH-CH(R6)-CO-의 라디칼을 나타내며 ; R6은 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, 카바모일 또는 R-NH(여기서, R는 상기 정의된 바와 같으나, 수소는 아니다)에 의해 임의로 일-치환된(C1-C6)-알킬을 의미하거나, (C1-C6)-알콕시에 의해 방향족 부분에서 임의로 일-치환된(C7-C11)-아르알킬을 의미하거나, 인돌-3-일메틸을 의미하며 ; N은 중성 α-아미노산의 잔기, 바람직하게는 Pro, D-Pro 또는 일반식-NH-CH(R7)-CO-의 라디칼을 나타내며 ; R7은 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐, 카바모일 또는 R-NH (여기서, R은 상기 정의된 바와 같으나, 수소는 아니다)에 의해 임으로 일-치횐된 (C1-C6)-알킬을 의미하거나, (C1-C6)-알콕시에 의해 방향족 부분에서 임으로 일-치환된(C7-C11)-아르알킬을 의미하거나, 인돌-3-일메틸을 의미하며 ; B2는 염기성 α-아미노산의 잔기, 바람직하게는 일반식
    (IIIa)의 라디칼이고 ; Rc는 일반식 -NR9-CH(R8)-(CO)p-R1'의 라디칼을 나타내며 ; R8은 바람직하게는 R7로서 정의되는 친유성 측쇄를 의미하며, -NH-에 대해 β-위치에 존재하는 CH, CH2또는 CH3는 임의로 모노하이드록실화되며 ; R9는 수소를 의미하거나 ; R8와 R9는 함께 -[CH2]3-또는 -[CH2]|4-를 의미하며 ; P는 0 또는 1이며 ; R1'은 P가 0인 경우에는, 수소, 하이드록실 또는 (C1-C6)-알콕시를 나타내며 ; P가 1인 경우에는, OR10또는 NR10R11을 나타내며 ; R10및 R11은 같거나 다르며, 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C7-C11)-아르알킬을 의미하거나, 또는 NR|10R11은 피롤리디노, 피페리디노 또는 몰포리노를 나타내거나, P는 1이고, R11와 R1'는 함께 결합을 의미하며, 다른 라디칼은 상기 정의된 바와 같다)을 나타낸다.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, a)X가 수소, (C1-C5)-알콕시카보닐, (C6-C12)-아릴옥시카보닐, (C7-C13)아르알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알카노일, (C7-C13)아로일, 아르기닐, 리실 또는 아르기닐-아르기닐을 의미하고, X는 존재하지 않을 수 있으며, 또는 α-위치에서 임으로 분지되고 아미노 또는 구아니디노에 의해 W-위치에서 임으로 일-치환된(C3-C8)-사이클로알킬카보닐 또는 (C1-C12)-알킬카보닐을 의미하거나, 또는 각각 그의 L 또는 D 배위를 존재하는 Ser, Thr 또는 Q, 또는 Ser-Ser, Thr-Thr, Ser-Thr, Pro-Ser, Pro-Thr, Thr-Pro 또는 Ser-Pro, 바람직하게는 Ser-Ser을 나타내며, 각각의 아미노산은 그의 L 또는 D 배위로 존재할 수 있으며, 아미노산 또는 디펩티드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리되거나 (C1-C5)알콕시카보닐, (C6-C|12)-아일옥시카보닐, (C7-C13)-아르알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알카노일, (C7-C13)-아로일, 아르기닐, 리실, ε-아미노 카프로일 또는 아르기닐-아르기닐에 의해 아실화되며 ; V는 Cys 또는, X가 존재하지 않을 경우, 머캡토프로피오닐, 머켑토아세틸 또는 머캡토부티릴을 의미하며 ; A는 Phe, Tyr(Me), Tyr(But), 4-할로게노페닐알라닌 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기, 바람직하게는 Phe을 의미하며 ; A1은 Gly, Ala 또는 D-Ala를 의미하고, A2는 Gly, Ala 또는 D-Ala를 의미하거나 ; 또는 A1과 A2는 함께 임의로 분지된 W-아미노-(C3-C8)-알킬카보닐을 의미하며 ; B는 Arg 또는 Lys을 의미하며 ; C는 Ile, Phe, Leu, Val, 사이클로 헥실알라닌, 3급-부틸글리신, 네오펜틸글리신 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기를 의미하며, D는 Asp, Glu, Gln, Asn, Leu, Ile, Trp, Asp(OBut), Glu(OBut), Glu(OBzl), 또는 2-티에닐알라닌 잔기, 바람직하게는 Asp, Glu 또는 Leu을 의미하고, 각각의 아미노산은 그의 L 또는 D 배위로 존재할 수 있으며 ; E는 Gln, Thr 또는 Pro를 의미하며 ; F는 Ser, Thr 또는 Ala, 바람직하게는 Ser 또는 Ala를 의미하고, 각각은 그의 L 또는 D 배위로 존재하며 ; G는 Gly, Ala 또는 D-Ala를 의미하며 ; Z는 일반식(II)의 라디칼[여기서, H는 Asn, Ser, Pro 또는 Thr, 바람직하게는 Pro, Thr 또는 Asn이며, 각각은 그의 L 또는 D형태로 존재하고, 또는 Gly을 의미하며 ; I는 Ser, Ala 또는 Ser(But), 바람직하게는 Ser을 의미하고, 각각은 그의 L 또는 D 형태로 존재하며 ; J는 Phe, Tyr(Me), 사이클로헥실알라닐 또는 L-2-티에닐알라닌 잔기, 바람직하게는 Phe을 의미하며 ; K는 Arg, Lys, Orn 또는 결합을 의미하며 ; L은 Tyr, Q, Gly, Tyr(Me) 또는 결합을 의미하며 ; M은 Arg-OH, Arg-NH2, OH, OR, NH2, NHR', Gly-Lys-Arg-OH 또는 Gly-Lys-Arg-NH2를 의미하며 ; R은 비분지된 (C1-C6)-알킬을 의미하며 ; R'는 -[CH2]n-NH|2또는 -[CH2]n-NH-C(NH)NH2(여기서, n은 3 내지 8의 정수이다)을 의미한다]을 나타내거나 ; 또는 b) X--A-A1-A2및 -Gly-Ala-E-F-G-Leu-GTy--Z가 존재하지 않고 라디칼 -B-C-D-B-C-가 일반식(Ia)의 화합물 (여기서, L'가 이소로이신, 발린, 트레오닌, 세린, O-(C1-C9)-알킬트레오닌, O-(C1-C9)-알킬세린, 로이신, 포롤린의 잔기 또는 W-(C1-C6)-알킬, 바람직하게는 글루탐산 또는 아스파르트산의 3급-부틸 에스테르를 나타내며 ; N은 발린, 이소로이신, 로이신, 페닐알라닌, 트립토판, 임으로 O-(C1-C6)-알킬화된 티로신, 글루타민, 아스파라긴, ν-(C1-C6)-알킬 글루타메이트 또는 β-(C1-C6)-알킬 아스파테이트 또는 ε-아실리신의 잔기를 나타내고 ; B2는 Arg, D-Arg, Lys 또는 D-Lys을 의미한다)를 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는염을 함유하는 조성물.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 하나에 있어서, X가 수소, 아르기닐 또는 아르기닐-아르기닐, Ser, Q 또는 Ser-Ser을 의미하고, Ser 및 각각은 L 또는 D 배위로 존재할 수 있으며, 아미노산 또는 디펩티드 잔기의 N-말단 아미노 그룹은 유리되거나 아르기닐 또는 아르기닐-아르기닐에 의해 아실화되며, 또는 X가 존재하지 않을 수 있으며 ; V는 Cys 또는, X가 존재하지 않을 경우, 머캡토프로피오닐을 의미하며 ; A는 Phe을 의미하며, B는 Arg 또는 Lys을 의미하며 ; C는 Ile, Leu, Val 또는 L-2-티에틸 알라닌 잔기를 의미하며 ; D는 Asp, Gln, Leu, Ile, Asp(OBut), Glu(OBut), Tyr(But) 또는 Tyr(Me)을 의미하며 ; E는 Gln, Thr 또는 Pro을 의미하며 ; F는 Ser 또는 Ala를 의미하고, 각각은 그의 L 또는 D 배위로 존재하며 ; G는 Gly, Ala 또는 D-Ala을 의미하고, Z는 일반식(II)의 라디칼[여기에서, H는 Asn, Pro 또는 Thr 이고, 각각은 그의 L 또는 D 형태로 존재하거나, 또는 Gly을 의미하며 ; I는 Ser, Thr 또는 Ala를 의미하고, 각각은 그의 L 또는 D 형태로 존재하며 ; J는 Phe, Tyr(Me), 사이클로헥실알라닐 또는 2-티에닐알라닌 잔기를 의미하며 ; K는 Arg, Lys 또는 결합을 의미하며 ; L은 Tyr, Tyr(But) 또는 결합을 의미하며 ; M은 OH, NH2, NHR', Gly-Lys-Arg-OH 또는 Gly-Lys-Arg-NH2를 의미하고, R'는 -[CH2]|n-NH2또는 -[CH2]n-NH-C(NH)NH2을 의미하고, n은 3 내지 8의 정수이다]을 나타내는, 일반식(I)의 화합물을 함유하는 조성물.
  5. 허혈성 심장 상태를 예방하고 심장병을 치료하기 위한, 제1항 내지 4항중 어느 한 항에서 청구된 ANF, 그의 부분-서열 또는 동족체의 용도.
  6. 허혈성 심장 상태를 예방하고 심장병을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 4항중 어느 한 항에서 청구된 ANF, 그의 부분-서열 또는 동족체, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 활성 물질을 적절한 부형제, 보조제 및/또는 첨가제와 함께 적절한 용량 형태로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항중 어느 한 항에서 청구된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에서 청구된 ANF, 그의 부분-서열 또는 동족체, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량 투여함을 특징으로 하며, 심장병을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에서 청구된 ANF, 그의 부분-서열 또는 동족체를 예방적 유효량으로 투여함을 특징으로 하여 허혈성 심장 상태를 예방하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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