KR870000278B1

KR870000278B1 - 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이브롬산염의 제조방법

Info

Publication number: KR870000278B1
Application number: KR1019850007444A
Authority: KR
Inventors: 2세 버클리 웬델 큐
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리엄 데이비스 헌
Priority date: 1984-10-11
Filing date: 1985-10-10
Publication date: 1987-02-23
Also published as: CN85107520A; GR852440B; JPS6193181A; DK463785A; FI853949A0; DK463785D0; FI853949A7; ES8605268A1; KR860003246A; AU558249B2; DD238234A5; FI853949L; HUT38633A; US4632993A; EP0178123A2; AU4848785A; PL255695A1; IL76648A0; PT81281B; ES547713A0

Abstract

내용 없음.

Description

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이브롬산염의 제조방법

본 발명은 하기의 구조식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 토오토머형을 거의 동일한 양으로 갖는 2-메틸-4(또는 5)-아세틸이미다졸)[이제까지는 1-(2-메틸-4이미다졸일)에탄온으로 명명됨]로부터, 하기 구조식(Ⅲ)의 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미디졸일)티아졸의 이브롬산염을 단일용기에서 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸(또는 약제학적으로-무독한 그의 염 )은 위산과다증 및 소화성 궤양의 치료에 유용한 매우 강력한 히스타민[H₂」길항물질이다[참조, 라마티나(Lamattina) 및 리핀스키(Lipinski), 미합중국 특허 제4374843호].

이제까지, 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일) 티아졸은 일반적으로 약제학적으로 무독한 염의형태(본 발명의 이브롬산염을 포함하여)로 알려져 있었으나, 자세하게는 그의 일브롬산염으로 기재되어 있으여(참조, 라마티나 및 리핀스키의 상기 언급된 문헌), 일반적으로 무정형으로 단리된다. 현재 일상적으로 사용되는 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일) 티아졸은 이염산염의 형태이여, 본 발명의 결정성이-브롬산염으로부터 유리 염기를 거쳐 제조된다. 종전에는 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일) 티아졸은 2-메틸-5-아세틸 이미다졸로부터, 분리된 브롬화 및 페환 단계를 저쳐 총수율 40%(각 단계의 수율은 51% 및 79%)로 상기 일브롬산염으로서 제조되었다.

경이롭게도, 단일용기에서(극, 중간체 브로모아세틸화합물을 단리시키지 않고), 브름화 및 페환단계를 수행하며 최종 폐환단계에서 적어도 2당량의 HBr이 존재하게 되는 장치를 통해, 선행기술의 총수율의 약 2배의 수율로 2-메틸-4-아세틸이미다졸을 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이브름산염으로 전환시킬 수 있다. 더우기, 이브롬산염은 순수함이외에도 결정성이 매우 높으며, 임상용으로, 또는 염기이염산염 또는 유사한 순도의 그밖의 형태의 염으로 전환시키기에 매우 적합하다.

본 발명은 결정성 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이브롬산염을 제공하며, 본 발명화합물의 제조방법은 다음과 같다 : (a) 2-메틸-4-아세틸이미다졸을, 바람직하게는 30 내지 90℃(더욱 바람직하게는 40 내지 80℃)의 반응 불활성 용매중에서 적어도 1몰 당량의 브롬산[바람직하게는, 농축된 수성형태의 아세트산 또는 과량의 브롬산(예를들어 48% HBr)]의 곤재하에, 약 1몰 당량의 브롬으로 브롬화시키고 ; (b) 단리하지 않고, 생성되는 슬러리 또는 용액중의 중간체 2-메틸-4-(브로모아세틸)이미다졸을 바람직하게는 35 내지 100℃(더욱 바람직하지는 45 내지 90℃)의 반응-불활성 용매(더욱 바람직하게는, 아세트산 또는 수성 HBr과 에탄올의 혼합물)중에서 약 1몰 당량의 N-아미디노티오우레아와 반응시켜 폐환시키고 ; (c) 생성되는 결정성이 브롬산염을 표준방법으로 단리시킨다.

본 발명에 따르면, 구조식(I)의 2-메틸 4-아세틸이미다졸은 구조식(Ⅱ)의 중간지 2-메틸-4-(브로모아세틸)이미다졸을 단리시키지 않고, 구조식 (Ⅲ )의 4-구아니디 노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸로 고수율로 쉽게 전환되며, 고순도 및 우수한 안정성을 갖는 그의 결정성 이브롬산염의 형태로 총수율이 매우높게 단리된다.

본 발명의 단일 용기내 브롬화-폐환 공정에 있어서, 브롬화 단계는 반응-불활성, 바람직하게 산성용메궁에서 적어도 1당량의 HBr(통상적으로, 48% HBr 등의 진한 수성 HBr)의 존재하에, 화합물(I)과 약 1당량의 Br₂을 반응시켜 수행된다. 가장 바람직한 용매는 아세트산 또는 과량의 진한 수성 HBr이다. 온도는 중요하지 않으나 적당한 기간내에 브롬화가 완결될 수 있도록 충분히 높고, 부산물의 생성을 최소화할수 있도록 충분히 낮은 30 내지 90℃의 범위가 바람직하다. 가장 바람직한 온도 범위는 40 내지 80℃이다.

본 명세서에서 사용된 "반응-불활성 용매"는 목적 생성물의 수율을 현저히 감소시키는, 반응물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용을 거의하지 않는 용매이다.

본 발명의 단일 용기 공정의 두번째 단계는, 필요하다면 용매를 일부 제거시킨 브롬화 반응혼합물을 브롬화 반응용매와 동일한 용매 또는 저급알칸을, 바람직하게는 에탄올등의 두번째 반응-불활성 용매중에서 약 1몰 당량의 N-아미노티오우레아와 혼합하여 수행한다. 역시, 온도는 중요하지 않으나, 브롬화단계에서 기술된 이유로 인해, 35 내지 100℃의 범위가 바람직하며 45 내지 90℃의 범위 즉, 폐환 단계에서 수성 HBr및 에탄올이 공통용매인 경우, 반응혼합물의 환류온도가 가장 바람직하다.

결정성 2-구아니디노-4 (2-메틸-4-아미다조일) 티아졸 이브롬산염은 여과, 원심분리 및/또는 기울여따르기(decantation)의 표준 방법으로 반응모액으로 부터 분리한다. 필요한 경우, 반응혼합물을 단리시키기전에, 부분적으로 용매를 제거하고 냉각시키고/시키거나 숙성시킨다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명되며, 이들 자세한 실시예에 의해 제한되지 않는다.

[실시예 1]

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)디아졸(유리 염기)

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 일브롬산염 (360.7g, 1.19몰 ; 미합중국 특허 제4374843호)을 7500ml의 H₂O 중에서 19℃에서 15분간 슬러리화한다. 교반시키며, 10% NaOH 500±5ml를 사용하여 pH를 5.8에서 9.5로 서서히 조절하여 안정화시킨다. 0.5시간동안 더 교반시킨후, 소결 유리상에서 여과하여 목적 생성물을 회수한다. 끈적끈적한 케익을 2,000ml의 H₂O로 세척하여 단단한 케익을 수득하고, 최종적으로 1,000ml의 헥산으로 세척한다. 깔대기에서 18시간동안 공기 건조시킨후, 아직까지도 부분적으로 습윤상태의 케익을 다음 단계에 적용한다.

필요하다면, 유리염기를 진공중에서 일정한 중량을 유지할 때까지 건조시켜 제제에 담아있는 수분을 모두 제거한다.

[실시예 2]

2-구아니디노-4→(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이 염산염

무수 기본 물질에 이론적으로 265.3g의 유리염기를 함유하는 것으로 추정된 전술한 실시예의 최종물질인 부분적으로 습윤상태인 유리염기를 1,030ml의 CH₃OH 및 4,125ml의 이소프로판올과 혼합하고 가열하여 환류시킨다. 이 뜨거운 용액을 62g의 활성탄으로 처리한다. 30분간 환류시킨후, 이 뜨거운 용액을 규조트상에 나서 2,750ml의 뜨거운 이소프로판올로 여과시켜 세척한다. 수집한 여액 및 세척액을 60℃의 추가의 이소프로판올 2,750ml로 희석시킨다. 교반시키며, 진한 HCl(345ml)를 연이어 가한다. 생성되는 현탁액을 진공중에서 2,750ml로 농축시키고 용적을 유지시키며 5,500ml의 이소프로판올로 추적하고 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 1.5시간동안 교반시키고 700ml의 냉 이소프로판올을 사용하여 세척하고, 진공중실온에서 건조시킨다. 두단계를 통해 모두 307.2g(87%)이 수득된다[m/e 222 ; U.V.λ_max(0.01N HCl/CH₃OH) 229 및 260nm (

661 및 569) ; λ_max(0.01N NaOH/CH₃OH) 248 및 274nm

681 및 475) ; 중화당량(에탄올 : 0.5N NaOH를 함유하는 H₂O 1 : 1) 계산치 295.2 ; 실측치 299.9].

원소분석 : C₈H₁₀N₆Sㆍ2HCl

계산치 : C, 32.55 ; H, 4.10 ; N, 28.47 ; S, 10.86 ; Cl-, 24.02%

실측치 : C, 32.30 ; H, 4.06 ; N, 28.29 ; S, 11.05 ; Cl-, 24.05%

다른 방법으로, 유리염기(10.0g,0.045몰, 물함량을 20%까지 제거)를 환류온도 부근의 100ml의 뜨거운 빙초산(완전히 용해시키기에 충분한 양)에 용해시킨다. 이 뜨거운 용액을 10ml의 추가의 뜨거운 아세트산에 용해시킨 다음 7.5ml(0.090몰)의 진한 염산을 가한다. 결정화가 일어나는 즉시 실온까지 냉각시킨 후 여과하여 목적생성물을 회수하고 진공중40℃에서 건조시켜 이소프로판올에서 결경화에 의한 생성물과 동일한목적 생성물 12.63g(95%)를 수득한다.

또 다른 방법으로, 유리염기(1.0g,0.0045몰)을 2ml의 진한 염산에 용해시킨다. 즉시 이염산염이 결정화된다. 이 혼합물을 5ml의 아세톤으로 희석시키고 5분간 교반시킨 다음 여과하여 회수하고 아세톤으로 세척하여 방법A의 생성물과 동일한 목적생성물 1.15g(86.6%)을 수득한다.

원소분석 C₃H₁₀N₆Sㆍ2HCl

계산치 : C, 32.55 ; H, 4.10 ; N,28.47%.

실측치 : C, 32.16 ; H, 4.40 ; N, 28.09%

[실시예 3]

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-아미다졸일)티아졸 이브롬산염

2-메틸-4-아세틸이미다졸(4.00g,0.0322몰 ; 미합중국 특허 제4374843호)을 48% HBr(40ml,0.351몰)에 용해시키고 온도를 33℃까지 상승시킨다. 이 용액을 50℃까지 가열한다. 5ml의 48% HBr 중의 Br₂(1.65ml,5.159,0.0322몰)을 필요에 따라 최종 가열 온도를 유지하며 17분동안 적가한다. 교반시킨 반응혼합물을 1.5시간동안 65℃로 가열하고 냉각시킨후 크림색의 슬러리를 제거한다. 이 혼합물을 2×20ml의 물로 처리한다(이 고체를 용해시키고 매회 농후한 슬러리로 회수한다). 중간체 2-메틸-4-(브로모아세틸)-이미다졸을 단리시키지 않고, 무수에탄올(29.2ml)를 가한 다음 N-아미 노티 오우레아(3.81g, 0.0322몰)을 가하고 이 슬러리를 가열하여 환류시킨다. 생성되는 용액을 2시간동안 환류시키면 결정성 목적 생성물이 침전된다. 이 슬러리를 1/2용적이 될 때까지 증류시키고 실온으로 냉각시키고 소량의 에탄올 세척액으로 여과시켜 회수한 목적 생성물을 진공중 35℃에서 건조시킨다. 10.12g(두단계의 총수율 79%) ; tlc에 의해 균일 Rf 0.75(19 : 1 에탄올 : 진한 암모니아수) ; 융점 300℃(분해 ).

원소분석 C₈H₁₀N₆Sㆍ2HBrㆍ0.5H₂O

계산치 : C, 24.44 ; H,3.33 ; N, 21.38%

실측치 : C, 24.20 ; H,3.8 ; N, 21.43%

[방법B]

초기에 48% HBr를 가하는 대신 3.67ml(0.0322몰)의 48% HBr 및 4ml의 아세트산으로 치환하고, 48%HBr 대신 4ml의 아세트산 중의 Br₂(1.65mlml)를 가하여, 방법A와 같이 2-메틸-4-아세틸 이미다졸(4.00g, 0.0322몰)을 브롬화시킨다. 1.5시간동안 가열한다음(냉각, 용매제거 및체이싱하지 않고), N-아미디노티오우레아(3.81g)을 가한다. 이 반응은 67 내지 77℃까지 발열되며, 생성되는 용액을 목적생성물이 침전되기 시작할때 1시간동안 80℃로 가열한다. 방법A와 같이 목적생성물을 회수하여, 방법A의 생성물과 동일한 화합물 9.34g(총 수율 73%)을 수득한다.

[방법C]

48% HBr (16.9ml)에 2-메틸-4-아세틸 이미다졸(7.36g, 0.059몰)을 가하여 투명한 황색용액을 생성시킨다. 반응물을 45℃까지 가온하여 48% HBr(3.3ml) 중의 Br₂(3.0ml, 0.059몰)을 적가한다. 적가하고 가열하는 중 일시적인 침전이 일어남을 주의하라. 18시간동안 45℃에서 교반시킨후, 반응혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 22ml의 무수 에탄올으로 희석시키고, N-아미노티오우레아(7.0g)을 가한다.생성되는 슬러리는 거의 투명하게 되며, 스패튤라로 분쇄되는 고체로 된다. 생성되는 유동성 슬러리를 55℃에서 2시간동안 교반시키고 10℃까지 냉각시킨 다음, 2×5ml의 무수에탄올을 세척액으로 사용하여 여과시켜 방법A의 목적생성물과 동일한 생성물 20.39(86%)를 수득한다.

[실시예 4]

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸(유리 염기)

2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸이브롬산염(13.4g)을 66.9ml의 H₂O와 함께 교반시키고 22 내지 24℃의 온도를 유지하면서 22.6ml의 3N NaOH를 사용하여 2시간에 걸쳐 pH를 안정치 10.0까지 서서히 조절한다. 물로 세척하며 흡인여과하여 목적 생성물을 회수하고, 러버 댐 하의 단단한 케익을 수집하여 28ml의 아세톤중에 2시간동안 재펄프화한 다음 12ml의 아세톤으로 세척하고 진공중의 40℃에서 건조시켜 약 15%의 물을 함유하는 결정성 목적생성물을 수득한다.

4.04g의 물에 젖은 케익(건조 기본물질을 기준으로하면 유리염기가 1.60g 함유되어 있다)을 80ml의 환류아세톤 중에 용해시키고 이 용액을 0.16g의 활성탄으로 처리하고 뜨거울때 여과시킨 다음, 여액을 15ml까지 농축시키고 실온에서 1시간동안 교반시킨후 아세톤 세척액을 사용하여 여과하고 진공중에 40℃에서 건조시킴에 의해 물에 젖은 케익(상기에서 아세톤에 재펄프화하지 않고제조된)으로부터 무수 유리염기를 1.57g수득한다.

Claims

(a) 2-메틸-4-아세틸이미다졸을 30 내지 90℃의 반응-불활성 용매중에서 적어도 1몰 당량의 HBr의 존재하에, 약 1몰 당량의 Br₂로 브롬화시키고 ; (b) 생성되는 2-메틸-4-(브로모아세틸)이미다졸의 산성 슬러리 또는 용액을 (a)에서와 동일하거나 상이한 반응-불활성 용매중에서 35 내지 100℃에서 약 1몰당량의 N-아미디노티오우레아와 반응시키고 ; (c) 생성되는 반응 혼합물로 부터 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-아미 다졸일)티아졸 이브롬산염을 단리시킴을 특징으로 하는, 2-구아니디노-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸 이브롬산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계(a)에서는 단지 약 1몰 당량의, HBr이 사용되며, 언급된 단계(a) 및 (b)모두에서의 반응-불활성 용매가 아세트산인 방법.
제1항에서, 언급된 단계(a) 및 (b) 모두에서의 반응-불활성 용매가 진한 수성 HBr이며, 단계(b)에서의 반응-불활성 용매가 에탄올을 더 함유하는 방법.
제1항에 있어서, 단계(a)가 40 내지 80℃에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 단계(b)가 45 내지 90℃에서 수행되는 방법.
제 4항에 있어서, 단계(b)가 45 내지 90℃에서 수행되는 방법.