KR830001501B1 - 메르캎토 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-3-벤자제핀류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 약역학적 활성을 가진 신규성 메르캅토. 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀류에 관한 것이다. 더욱 본 발명의 화합물류는 특히 도파민 수용기 차단작용을 갖고 있으므로 정신병 치료 제및 진토제로서 유용하다. 본 항 정신병 작용은 클로르프로 마진의 작용과 유사하다.
본 발명의 화합물류는 다음 일반 구조식으로 표시된다.
구조식.
상기식에서 :
R은 메틸, 알릴, 디메틸알릴, 펜에틸, 시클로프로필메틸 또는 β-하이드록시에틸이고 ;
R1은 페닐 ; 트리플루오로메틸, 클로로, 메톡시, 메틸, 플루오로, 니트로 또는 히드록시로 m-또는 P-치환된 페닐, 시클로헥실, 티에닐, 티에닐메틸, 푸릴 또는 푸릴메틸이며 ;
R2는 수소, 메톡시, 2-6개의 탄소원자를 가진 알카노일 기로서의 알카노 일옥시 또는 하이드록시를 표시하고, R2중의 하나가 알카노일옥 시일때 다른 것은 수소, 메톡시 또는 알카노일옥시인 경우를 제외하고 각 R2는 같거나 상이하다 ; 그리고 R3은 수소, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 메틸을 표시한다.
상기 구조식 Ⅰ에 의해서 표시된 본 발명의 특수한 화합물류는 R 가 메틸일때 R1은 페닐, P-트리플루오로메틸페닐, P-클로로페닐, P-톨릴, P-플루오로페닐, 시클로헥실 또는 2-티에닐이고, 양 R2는수소, 아세톡시 또는 하이드록시 또는 두개중 한개의 R2는 수소 또 다른 하나는 매톡시이고, R3은 수소, 클로로 또는 브로모이다.
구조식 Ⅰ의 유리염기의 유용성을 가진 기지의 방법으로 제조된 약학적으로 허용될 수 있는 산부 가염류는 무기 또는 유기산류로서 형성되는 데, 예로서 : 말레인산, 푸마르산, 안식향산, 아스코르빈산, 파모익산, 호박산, 비스메틸렌살리실산, 메틸설폰산, 에탄디설폰산, 초산, 수산, 프로피온산, 주석산, 살리실산, 구연산클루콘산, 아스파르틱산, 스테아린산, 팔미틴산, 이타콘산, 글리콜린산, P-아미노안식향산, 글루타민산, 벤젠설폰산, 염화수소산, 취화수소산, 황산, 시클로헥실설파민산, 인산 및 질산등을 들 수 있다.
미합중국 특허 제 3,671,519호 및 제 3,483,185호는 출발물질로서 "2, 3, 4, 5-테트라히드로-8-메틸메르캅토-1H-3-벤자제핀"을 지정하고 있으나 이들 특허 또는 동등한 선기술의 어느 곳에도 3-벤자제 핀계에 있어서의 상기 구조식 Ⅰ의 메르캅토 치환체는 공개하지 않고 있다.
양 R2가 하이드록시인 구조식 Ⅰ의 화합물류는 다음 공정에서 볼 수 있는 바와같이 디히드록시 치환 벤자제핀류로부터 편리하게 제조된다 :
상기식에서 R1은(하이드록시 치환페닐을 제외하고) 위에서 기술한 바와같다. 이와같이 7, 8-디히드록시치환 벤자제핀은 불활성 유기용 매중에서 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논(DDQ)과 함께 바람직하게 산화되는데 여기에서 본 반응체들은 산화가 완결될 때까지 0-5℃로 냉각 또는 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에 용해된다. 카테콜류를 0-퀴논류로 전위시키는 것으로 알려진 기타 약한 산화제류도 체택되는데, 예로서 산화은, 질산세릭암모늄, 클로라닐 또는 탄산은등을 들 수 있다. 그 다음 7, 8-디온 중간체를 약 실온에서 알코올성 용매, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 불활성 유기용 매중에서 원하는 메르캅탄(R1SH)과 같이 반응시켜 메르캅토 치환된 생성물을 얻는다. 본 하이드록시 치환 페닐 생성물들은 해당 메톡시 치환 페닐 화합물류로부터 예를들면 보론 트리브로미드와 함께 처리하므로서 편리하게 얻을 수 있다.
상기 디하드록시 치환 벤자제핀 출발물질 또는 그의 디메틸에테르 유도체를 선택적으로 브롬화시켜 6-브로모 화합물을 얻고 이것을 n-부틸리튬과 적합한 디설파이드로서 반응시켜 6-티오 치환 생성물을 얻는다. 본 에테르기는 48% 취화수소산과 처리하므로서 개열될 수 있다.
상기 반응 공정에서 나타낸 퀴논 중간체는 가치있는 중간체이고 본 발명의 한부분을 형성한다.
구조식 Ⅰ의 메톡시 또는 알카노일옥시 유도체(R2)들은 통상적인 알킬화-아실화 방법으로 제조된다. 예로서 위에서와 같이 얻은 7, 8-디히드록시 생성물을 디아조 메탄과 반응시키므로서 디메톡시 유도체를 얻고트리에틸아민중에서 아세틸브로미드와 반응시키므로서 디아세톡시 유도체를 얻는다. 예를들면 7, 8-디메톡시 유도체를 메탄설폰 산중에서 메티오닌과 선택적인 탄메틸화 시키므로서 혼합된 하이드록시/메톡시 생성물을 얻는다.
R2이 염소 또는 취소인 구조식 Ⅰ의 7, 8-디히드록시 화합물류를 제조하기 위해서 상기와 같이 제조된 카데콜 생성물을 DDQ로서 산화하고 메탄올성 용액중에서 염화수소 또는 취화수소로서 반응시킨다. 선택적으로클로로 또는 브로모 치환 3-벤자제핀을 적합한 출발물질로서 채택할 수 있다. 이와같이, 예를들면 3-메틸 7, 8-디메톡시-3-벤자제핀을 브롬화하여 6, 9-디브로모 유도체를 얻고 이것을 n-부틸리튬으로 반응시킨 다음 적절히 치환된 디설파이드로서 반응시키면 6-티오 치환된-9-브로모 생성물을 얻는다. 디메톡시기는 예를들면 메탄설폰상중에 메티오닌으로 개열될 수 있다.
더욱 6-클로로카테콜 생성물의 편리한 제조방법은 출발물질로서 N-보호된-7, 8-디메톡시-3-벤자제핀을 채택한다. 예를들면 N-카르보에톡시-7, 8-디메톡시-3-디메톡시-3-벤자제핀을 프리델-크레프트반응(FrIedel-Crafts reaction) 조건하에 설페닐클로 라이드와 반응시켜 6-페닐티오기를 도입시킨 다음카르보 에톡시기를 알칼리 기속 하이드롤드, 예로서 리튬 알루미늄 하이드리드를 가지고 메틸로 환원시킨다.
6-페닐티오기는 예를들면 퍼이오 테이트를 가지고 페닐설피닐기로 산화시키고 본 화합물을 티오닐크로라이드로서 처리하여 동시에 9-클로로기를 도입하고 페닐설피닐을 페닐티오로 환원한다. 만일 원한다면 디메톡시기를 예로서 메탄설폰산중에서 메티오닌으로 분할할 수 있다.
R3이 트리플루오로 메틸인 구조식 Ⅰ의 7, 8-디히드록시 화합물류는 해당 9-브로모 치환 카테콜을 무수초산으로 반응시켜 7, 8-디아세톡시 유도체를 얻고 이것을 디메틸포름 아미드중의 동분말 존재하에서 트리플루오로메틸 요오디드로서 처리하여 트리플루오로메틸 치환 화합물을 얻고 선택적으로 희 염산액으로 산가수 분해하여 보호되지 않은 유도체를 얻는다. 이와 유사하게 구조식 Ⅰ의 9-브로모-7, 8-디메톡시 화합물은 9-카르보스알데히드로의 전위에 의해서 해당 9-메틸 생성물로 전위할 수 있도 하이드록시 메틸로의 환원 및 염산처리에 의해서 클로로메틸 유도체를 얻는 다음 이것을 메틸로 환원한다.
R2및 R3이 모두 수소인 구조식 Ⅰ의 화합물류는 브로모 또는 클로로와 같은 할로 치환 벤자제핀으로 부터 예를들면 n-부틸리튬으로 반응시킨 다음 적절히 치환 디설파이드에 의하여 반응시키므로서 편리하게 제조될 수 있다. 수소 이외의 R3치환체의 도입은 예를들면 클로로치환 벤자제핀의 질화, 적절히 치환된 메르캅탄에 의한 염소의 치환에 이어서 니트로기의 환원, 계속적인 아민의 디아조화 및 적합한 R3치환 유도체로의 디아조 늄염의 전위에 의해서 성취된다. 한개의 R2가 하이드록 시이고, R3가 수소인 구조식 Ⅰ의 화합물류는 유사하게 디아조화한 다음 황산액으로 처리하므로서 상기 아미노 치환 벤자제핀으로부터 얻을 수 있다. 이들 기본적 반응의 기타 결합물류는 하기 실시예에서 예시한 바와 같이 한개의 R2가 하이드록시이고, R3는 수소 이외의 것인 구조식의 화합물류를 제공할 것이라는 사실은 본 기술에 숙달된 사람에게 있어서는 분명한 것이다.
구조식 Ⅰ의 화합물류의 치환체 R은 예를들면 다음 구조식에서 나타난 바와같이 해당 N-비치환 유도체로서 반응시키므로서 편리하게 도입될 수 있다 :
상기식에서 R1은 페닐이고, R2는 하이드록시 또는 메톡시이다. 이와같이 N-비치환 유도체는 구조식 Ⅰ의 R치환 생성물을 얻기 위해서 이에 적합한 알킬화 또는 아실화에 부한다. N-비치환 유도체는 본발명의 한 부분을 형성하고 있는 명백히 가치있는 중간체이며 예를들면 디온에 의하거나 또는 브로화한 다음 리듐 중간체를 통하여 6-티오치환체를 도입하여 상기한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물류의 도파인 수용기 차단작용은 쥐의 회피습득에 대한 길항작용 및 또는 쥐의 선 균등질(Striatal homogenate)중의 도파민 감수성 아데닐레이트 시클라제에 대한 도파민의 효과의 차단에 의해서 나키난다. 중추 도파민 수용기 차단작용은 잠재적 항정신병 작용의 척도이다. 회피습득의 길항작용을 측정하다데 사용된 약리학적 방법에 있어서 소박한 수컷의 쥐들에게 시험하기 전 적당한 시한을 두고 시험 화합물 또는 생리식염액을 투여하였다. 그 다음 이 쥐들을 격자상판으로된 어두운 방음 상자안에 집어넣고 최하단에 충격을 가한다. 시험은 30초 간격으로 시작한다. 각 시험초에 10초동안 계속 광선과 부자로서 신호를하고 이때 최저부 충격을 추가로 15초동안 가한다. 매 시험에 있어서 동물에 의한 단순한 지레 압력은 본진행을 중단시킨다. 약의 작용에 대한 평가는 동물들이 100회 시험중 최종 40회 시험, 즉 50분동안에 회피를 못하거나 최저부 충격을 피하지 못하는 시험의 수에 기초를 둔다. ED50은 최후의 40회 시험중 회피반응의수가 혼주한 조정치의 50%로 감소하도록 계산된 약의 용량으로 정의된다.
구조식 Ⅰ의 화합물류의 항정신병 작용의 예로서 ED50은 시험으로부터 얻은 등전점, mg/kg으로 평가하며 전술한 방법에서 지정된 화합물류는 다음과 같다.
7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.5 ;
6-시클로헥실티오-7, 8-디히드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED501.0 ;
9-클로로-7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테르 라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.08 ;
7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(P-트리플루오로메틸페닐티오)-2, 3, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED501.6 ;
3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED501.6 ;
7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(2-티에닐티오)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.14 ;
8-하이드록시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.26
7, 8-디히드록시-6-(P-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.18 ;
7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(P-톨릴티오)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED501.2 ;
9-브로모-7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, ED500.18 및
7, 8-디히드록시-6-푸르푸릴티오-3-메틸-2, 3, 4, 5-1 H-3-벤자제핀, ED501.2
이와 비교해 보건데 클로르프로 마진은 1.5mg/kg, 등전점의 ED50을 갖는다.
양 R2가 하이드록시(카테콜류)인 구조식 Ⅰ의 화합물류는 개에 있어서 항-아포로르핀 작용에 의해 나타난 바와같은 진토작용을 갖고 있다. 본 약리학적 시험방법에 있어, 시험화합물을 시험동물들(아포모르핀에 대한 그들의 감수성을 위해서 사전에 선택한)의 하나 또는 그 이상의 그룹에 대해 피하 주사하고 한편 기타 그룹은 조정용으로 이용한다. 적당한 사전 처리 시간후 염산 아포모르핀을 각 동물에게 0.1mg.kgS.C.의 용량으로 투여한다. 구토의 도수가 관찰되고 다음 40분 이상 기록되었다. 구토의 평균도수가 각 시험그룹에 대해서 산출되었고 조절용 그룹과 비교하였다. 최종 성적은 조절 그룹과 비교한 시험동물의 구토도수에 있어서의 변화로서 보고된다. 시험화합물은 만일 그것이 조절그룹의 구토 도수로부터 시험돌물들의 구토 도수에 있어서 적어도 20%의 변화를 일으킨다면 활성인 것으로 간주된다. 카테콜류는 1mg/kgS.C.보다 적은 진토 ED50치를 갖는다. (즉 50% 이상 조절에 의하여 구토 도수를 감소시키는 치).
본 발명의 화합물류는 통상적인 용량 단위형으로 약학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 한 부분을 이루고 있는 이러한 조성물은 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 허용된 방법에 따라 비독 성약학적 담체와 함께 동물 또는 인간에 대해서 도파인 수용기 차단작용을 생성시키는데 충분한 비독성 양으로 결합시키므로서 제조된다. 바람직하게 본 조성물은 매 용량 단위단 약 1-300mg의 활성성분이 활성을 갖지만 비독성 용량으로 활성성분을 함유할 것이다.
채택된 약학적 담체로서는 예를들면 광범한 각종 약학적 투여형을 제공하는 고체 또는 액체등이 이용될수 있다. 만일 고체의 약학적 담체로서 유당, 스테아린산 마그네슘, 테라알바, 자당, 탈크, 스테아린산, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아등을 사용할 경우 본 조성물은 정제로 제제화할 수 있으며 약학적 분말제로서 사용할 수 있고 경질 젤라틴 캅셀중에 함유시킬 수 있으며 또는 트로키의형이나 정제형으로 제제화할 수 있다. 고체담체의 양은 광범하게변하나 바람직하게는 약 25mg-약 1g가 좋을 것이다. 만일 액체의 약학적 담체가 사용될 경우에는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 참기름, 물등이 사용되며, 본 조성물은 연질 제라틴 캅셀, 시럽, 유체 또는 현탁액등의 형이 될 것이다. 유사하게 담체 또는 희석제는 모노스 테아린산 글리세릴 또는 디스테아린산 글리세릴 단독 또는 왁스와 함께 이러한 시간 연장 물질을 포함할 수 있다.
근육주사를 위한 비경구 투 여형은 활성성분의 수용성염을 1mℓ의 용액중에 약 2mg-약 50mg의 활성성분이 포함되도록 물 또는 생리식염 액중에 용해하므로서 얻을 수 있다. 본 주사액은 1회용 암풀 또는 수회용 바이알중에 충전할 수 있다.
약학적 제제는 혼합, 제립 및 필요시에는 압축 또는 다양하게 혼합 및 원하는 목적물을 얻을 수 있도록 활성성분을 용해하는 약화학자의 통상적 기술에 따라 제조할 수 있다.
도파민 수용기 차단작용을 얻기 위해서 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 보통 약학적 담체와 혼합된 약학적으로 허용될 수 있는 그의 산부가염을 전술한 작용을 생성하는 데 충분한 비독성 용량으로 그러한 작용을 필요로하는 동물 또는 인간에게 투여한다. 투여 경로는 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 편리하게 원하는 효과를 얻을 때까지 같은 용량, 예를들면 활성성분으로 1일 약 2mg-약 900mg을 2-3회 분할 투여할 수 있다.
다음 실시예는 특정 화합물류 및 본 발명의 약학적 조성물의 제조를 예시한 것으로 그러한 예시는 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 본 기술분야에 숙달된 사람은 면세서상에 기술된 합성법의 기타 수정된 방법과 출발물질을 대차할 수 있는 것으로 사용하므로서 역시 구조식 Ⅰ의 화합물류를 제조하는데 채택될 수도 있다는 것을 생각할 수 있을 것이다.
[실시예 1]
500mℓ의 메틸렌클로 라이드중의 아미노 아세트 알데히드 디메틸아세탈(21g, 0.2를) 및 디시클로헥실카르보디미드(42.5g, 0.205몰)의 냉각된 용액에 호모베라트린산(39.2g, 0.2몰)을 냉각및 교반하면서 부분적으로 가하고 본 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 하룻방 냉장고에 저장한 다음 여과하였다. 본 여액을 증발하여 건조시키니 유상물질을 얻었으며 이를 냉각하니 고체의 N-(2, 2-디메톡시에틸)-3, 4-디메톡시 페닐아세트 아미드를 얻었다. 융점 60-63°
아세트아미드(40g)를 200mℓ의 농염산 및 200mℓ의 빙초산과 혼합하고 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 고체를 물 메탄올로서 세척하니 2, 3-디히드로-7, 8-디메톡시-2-옥소-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 239-241℃
벤자제핀(12g)을 가열하면서 120-130mℓ의 빙초 산중에서 용해하고 Parr병에다 부었다. 본 용액에다 0.8g의 10% 팔라듐-온-카르후(Palldium-on-carbon)을 가하고 본 혼합물을 1-1 1/2시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거한 다음 여액을 증발하여 건조하니 7, 8-디메톡시-2-옥소-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 190-192℃
250mℓ의 건조 테드 라히드로푸란중의 테드라히드로벤자제핀(22g, 0.1몰) 현탁액에다 225mℓ의 0.94M디보란을 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 본 본 혼합물을 1시간 환류하고, 냉각, 희염산을 가한 다음 30-40분간 증기욕상에서 가열하였다. 잔사를 물로서 희석하고 10% 수산화나트륨 용액으로염기성으로 한 다음 에틸아세테이트로서 추출하였다. 건조된 추출물을 증발한 다음 고체를 그의 염산염인 7, 8-디히드록-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로클로리드로 전환시켰다. 융점 240-241℃
테드라히드로벤자제핀(12.3g)을 200mℓ의 40% 취화수소산과 혼합한 다음 1-2시간 환류하였다. 본 반응 혼합물을 증발하여 건조한 다음 톨루엔으로 공비 혼합물화(共沸混合物化)하여 7, 8-디히드록시-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻었다. 융점 278-280℃
디히드록시벤자제핀 하이드로브로미드(9.7g)의 메탄올성 용액 300mℓ에다 약간 물양을 초과하는 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논을 질소하에서 부분적으로 가하였다. 본 혼합물을 실온에서 반시간교반하고 빙욕중에서 냉각한 다음 여과하여 2, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온 하이드로브로미드를 얻었다.
티오페놀(64g, 0.058몰)의 메탄올성 용액 500mℓ에다. 상기 디온 하이드로브로 미드를 분할하여 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 질소하에 1시간 교반하고 증발하여 건조시켰다. 잔류된 유성물질을 에테르와 함께 교반한 다음 에탄올로서 연화하니 7, 8-디히드록시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로 1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻었다. 융점 125-128℃본 카테콜은 구조식 Ⅰ의 3-치환된 생성물로 전환될 수 있다.
[실시예 2]
7, 8-디히드록시-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀(19.5g, 0.094몰), 37%포름알데히드 78mℓ 및 99-100% 개미산 117mℓ의 혼합물을 하룻밤 환류하고 증발하여 건조시켰다. 희염산(140mℓ)을 생성된 잔사에다 가하고 재차 건조 할때까지 증발시켰다. 본 잔사를 10% 수산화나트륨 용액 140mℓ로서 처리하고 에틸아세테이트로서 추출하였다. 후 추출물을 세척, 건조한 다음 잔사를 그의 염산염으로 전환하여 7, 8-디히드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로 클로리드를 얻었다. 융점 250-254℃
상기 3-메틸벤자제핀(5.2g, 0.02몰)을48% 취화수소산 100mℓ와 혼합하고 1-1 1/2시간 동안 환류하였다. 본 반응 혼합물을 증발하여 건조하고 톨루엔으로 공비 혼합물화하니 7, 8-하이드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로미드를 얻었다. 융점 230-233℃(분해) 메탄올 300mℓ중의 디히드록시벤자제핀 16g(0.0584몰)의 용액에 질소하에서 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논 14.3g(0.063몰)을 분할 첨가하였다. 그리고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 본 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각하고 여과하니 3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온 하이드로브로미드를 얻었다.
티오페놀(1.92g, 0.0175몰)의 메탄올성 용액(200mℓ)에 상기 디온 2.2g(0,0081몰)을 분할 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 질소하에 실온에서 교반하였다. 본 반응 혼합물을 증발하니 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로미드를 얻었다. 융점 116-120℃ ; 유기염기 융점 174℃
상기 절차에 이어서 디온을 시클로헥실메르캅탄, m-트리플루오로메틸티오페놀, P-트리플루오로 메틸티오페놀 또는 P-클로로티오페놀과 반응시켜 각각 다음과 같은 생성물을 얻었다 : 6-시클로헥실티오-7, 8-디히드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀, 융점 148-157℃ ; 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(m-트리플루오로메틸페닐티오)-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀, 융점 183-185℃ ; 7, 8-디히드록시-3--메틸-6-(P-트리플루오로메틸페닐티오)-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 푸마레이트 융점 222℃ ; 및 6-(P-클로로페닐티오)-7, 8-디히드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀, 헤미푸마레이트 융점 209-211℃
[실시예 3]
7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀(1.0g, 0.0033몰)의메탄올성 현탁액에다 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘을 사용하여 통상적인 방법으로 발생된 디아조메탄을 분할 첨가하였다. 본 혼합물을 1시간 실온에서 교반하고 과잉의 디아조 메탄올 질소 증기하에서 제거한 후 농축하였다. 최소량의 메탄올중에 용해된 푸마르산을 가하고 본 용액을 냉각하니 7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 푸마레이트를 얻었다. 융점 181-184℃
[실시예 4]
건조 벤젠 약 500mℓ중의 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라이드로-1H-3-벤자제핀 3.2g의 용액을 151분간 실온에서 교반하고 트리에틸아민 4.5mℓ를 첨가했다. 벤젠 20mℓ중의 아세틸브로미드(5.4g, 0.044를)몰 적가하고 혼합물을 1
시간 환류하였다. 본 반응 혼합물을 증발건조시키고, 잔사를 5% 중탄산나트륨 용액과 에틸아세테이트 용액으로 분할하였다. 본 에틸아세테이트 용액을 세척, 건조및 증발하였다. 잔사를 푸마르산으로 처리하여 7, 8-디아세톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀푸마레이트를 얻었다. 융점 156-161℃
유사하게 6-시클로헥실티오-7, 8-디히드록시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 상기와 같이 아세틸브로미드와 반응시켜 7, 8-디아세톡시-6-시클로헥실티오-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다 ; 하이드로브로미드염 융점 149-150℃
[실시예 5]
아세토니트릴 170mℓ중에 용해한 7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 7g(0.0337몰)와 트리에틸아민 5mℓ의 혼합물을 빙욕중에서 냉각하고 이 혼합물에다 아세토니트릴 30mℓ중의 알릴브로미드 4.25g(0.035몰)을 교반하면서 적가하였다. 본 혼합물을 실온으를 하고 1
시간 환류하였다. 본 반응 혼합물을 증발 건조, 에틸아세테이트 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 분리하고 분리된 에틸아세테이트를 건조및 증발하니 3-알릴-7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
3-알릴 벤자제핀(4.5g, 0.0182몰)을 메틸렌클로라이드 200mℓ중에 용해하고 냉각한 다음 메틸렌클로라이드 45mℓ중의 보론트리브로미드 9g(0.036몰)을 적가하였다. 본 혼합물을 30분간 빙욕중에서 교반하고 난 다음 실온에서 1시간 더 교반하였다. 과잉의 보론 트티브로미드를 메탄올을 가하여 파괴한 다음 혼합물을 증발하여 건조하였다. 잔사를 아세토니트릴로서 연화하여 3-알릴-7, 8-디히드록시-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로 미드를 얻었다. 융점 195-204℃
실시예 2에서 요약된 절차에 이어서 3-알릴-7, 8-디히드록시-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논으로 처리하여 7, 8-디온을 얻고 다음에 이것을 예를들면 티오페놀과 처리하여 해당 3-알릴-7, 8-디히드록시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로미드를 얻었다. 융점 103-123℃
유사하게 상기한 바와같은 디메틸알릴브로미드의 반응은 최종 생서물로서 7, 8-디히드록시-3-디메틸알릴-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로 브로미드를 제공한다.
[실시예 6]
메탄올 250mℓ중의 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 5g(0.0166몰)의 용액을 에테르 염화수소로서 산성화하여 염산염을 얻었다. 후자를 메탄올 300mℓ중에 용해하고 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논 4.0g(0.0175몰)을 질소하에서 분할 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에테르를 첨가하고 용매를 경사하여 3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-H-3-벤자제핀-7, 8-디온 하이드로클로라이드를 얻었다. 본 염산염을 최소량의 메탄올중에용해하고 메탄올성 염화수소 용액에다 분할 첨가하였다. 본 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 용매를 중발하였다. 잔사를 아세토니트릴로서 연화하였다. 분리된 고체를 그의 유리염기로 전위하므로서 정제되어 9-클로로-7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 173-174℃
[실시예 7]
메탄올 200mℓ중에 용해한 2-티오페티올(0.9g, 0.0076몰)의 교반된 용액에 아르곤하의 실온에서 3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온 2g(0.0074몰)분할 첨가하였다. 1시간 교반한 후 메탄올을 진공하에 증류하고 잔사를 물 30mℓ중에서 니상 유동체(泥狀流動體)로 한 다음 여과하였다. 여액을 염기성으로 하여 생성물 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(2-티에닐티오)-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 189-191℃
유사하게 상기 디온(5g, 0.018몰)을 메탄올 200mℓ중의 3-티오펜티올 2.3g(0.02몰)의 용액에다 분할 첨가하니 점차 해당 생성물 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(3-티에닐티오)-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 189-191℃
[실시예 8]
테드라히드로푸란중의 0.9M n-부틸리튬(0.56몰) 620mℓ의 교반된 용액을 질소하에 부가하고 -70℃로냉각하였다. 본 교반된 용액에다 30분간 테드라히드로푸탄 230mℓ중의 6-브로모-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 0.1몰의 용액을 적하하였다. 본 용액을 30분간 -70℃에서 교반하고 테드 라히드로 푸탄 385mℓ중의 디페닐디설파이드 135g(0.62몰)의 용액을 적하했다. -70℃에서 1시간 교반을 계속했다. 거의 무색의 용액을 서서히 교반하면서 과잉의 염산을 함유한 빙수 5릿터에다 부었다. 본 혼합물을 에테르로 추출하고 수층을 10N 수산화나트륨의 첨가에 의하여 알칼리성으로 하였다. 생성된 혼합물의 에테르 추출물을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 농축하였다. 잔류된 액체를 크로마토그라프에 의한 분리에 부하여 3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻고 이것을 메탄올-에테르중에서 시클로헥실설파민산염으로 전환시켰다. 융점 136-139℃
[실시예 9]
농황산 400g 및 농질산 100g의 혼합물에 0-5℃에서 6-클로로-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 19.6g(0.1몰)을 분할 첨가하였다. 본 용액을 0-5℃에서 2.5시간 교반하고 난 다음 그것을 주의 깊게 빙수 1.5릿터에다 부었다. 본 용액을 과잉의 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 하고 그 다음 에테르로서 추출하였다. 수회 물로서 세척한 후 본 추출물을 건조하고 농축하였다. 6-클로로-3-메틸-9-니트로-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 및 6-클로로-3-메틸-7-니트로-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀의 거의 같은부의 생성된 혼합물을 크로마토그라프 방법으로 분리하였다.
0.10℃에서 질소가스 존재하에 디메틸포름아미드 200mℓ중에 용해한 티오페놀 11.0.g(0.1몰)의 교반된 용액에다 주의깊게 광유중의 나트륨하이드 리드 57%분산된것 4.65g(0.11몰)을 분할 첨가하였다. 생성된 요액을 25℃에서 15분간 교반하고 디메틸포름아미드 50mℓ중의 6-클로로-3-메틸-9-니트로-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 24.glg(0.1몰)의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 100℃에서 2시간 가열하고 난 다음 25℃로 냉각하고 빙수에 부었다. 생성된 고체를 여과, 공기중에서 건조하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 3-메틸-9-니트로-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
에탄올 350mℓ중의 3-메틸-9-니트로-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 15.7g(0.05몰) 및 물 125mℓ의 용액에다 나트륨하이드 로설파이트35g(0.2몰)을 분할 첨가하였다. 본 혼합물을 교반하고 16시간 환류한 다음 추가로 나트륨하이드로설파이트52g(0.3몰)을 가하여 환류를 30시간 계속해서 최종시간에 용매의 약 1/2이 반응으로부터 증류되도록 한다. 본 혼합물을 냉각, 물로서 희석하고 수산화암모늄으로 알칼리성으로 하고 에틸아세테이트로서 추출하였다. 건조한 다음 본 추출물을 농축하여 9-아미노-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻고 이것을 크로마토그라피에 의하여 정제했다. 에탄올중의 염기성 용액을 과잉의 염화수소로서 처리한다. 에테르의 첨가후 결정성 9-아미노-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 디히드로클로 리드를 얻는다.
또는 9-니트로 화합물을 2시간50 p.s.i에서 5%팔라듐-온-카르본(palladium-on-carbon)으로 에탄올 용액중에서 수소 첨가하여 9-아미노 유도체를 얻는다.
0-5℃에서 물 50mℓ 및 농염산 50mℓ중의 9-아미노-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀디히드클로라이드로 17.9g(0.05몰)의 교반된 현탁액에 물 25mℓ중의 아질산나트륨 4.2g(0.06몰)의 용액을 적가한다. 0-5℃에서 30분간 교반한 후 생성된 디아조늄 용액을 농염상 25mℓ중의 아염화동 6.0g(0.06몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 25℃에서 16시간 교반한 다음, 1시간 60-80℃로 가온한다. 15-20°로 냉각한 후 혼합물을 알칼리성으로 하고 에테르로서 추출한다. 본 에테르 추출물을 황산마그 네슘상에서 건조하고 농축하면 9-클로로-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻으며 이것은 크로마토그라피 또는 적합한 산부가염에 의하여 정제된다 : 염산염 융점 231-232℃
[실시예 10]
60-70℃에서 물 114mℓ 및 농황산 15mℓ의 교반된 용액에 9-아미노-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 23.2g(0.082몰)을 가한다. 생성된 현탁액을 강하게 교반하고 0-5℃로 냉각한다. 본 현탁액에 물 10mℓ중의 아질산나트륨 6.3g(0.091몰)을 온도가 5℃를 초과하지 않도록 첨가한다. 생성된 디아조늄 용액을 아황산등 200g 및 물 300mℓ의 비등 용액에다 적가한다. 15분간 환류한 후 본 용액을 냉각, 극히 소량의 아스코르빈산을 가하고 pH를 수산화암모늄으로 7.0으로 조절한다. 본 혼합물을 에틸아세테이트로서 추출한다. 건조한 후 본 추출물을 농축하여 9-하이드록시-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 정제는 크로마토그라피 또는 적합한 산부가 염의 재결정에 의해서 성취된다.
[실시예 11]
실시예 9에서 요약한 절차에 이어서, 이성체의 6-클로로-3-메틸-7-니트로-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 나트륨티오페놀레이트로서 처리하여 6-페닐티오 중간체를 얻고 니트로기는 나트륨하이드로 설파이트로서 환원된다. 0-3℃에서 3N황산 25mℓ중의 생성된 7-아미노-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 2.6g(0.0125몰)의 용액에 아질산나트륨의 용액(물 5mℓ중 1g)을 아질산에 대한 양성시험을 얻을 때까지 적가한다. 과잉의 아질산은 뇨소 0.2-0.3g을 가하여 분해시키고 10분간 교반한다. 디아조늄 용액을 70℃에서 50% 황산 200mℓ에다 교반하면서 적가하고 모든 디아조늄염이 분해될때까지 70℃로 유지한다. 빙욕중에서 따뜻한 용액을 냉각하면 결정성 침전이 생성된다. 0℃에서 30분간 냉각한 후, 본 혼합물을 여과한다. 고체를 소량의 빙수로서 세척한다. 재결정하면 7-하이드록시-3-메틸-6-페닐리오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀설페이트를 얻는다.
[실시예 12]
6-클로로-3-메틸-9-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 12.0g(0.05몰), 에탄올 100mℓ 및 이산화백금 0.2g의 현탁액을 25℃에서 Parv장치를 이용하여 60p.s.i의 초도수소 압력하에 수소 첨가하였다. 급속한 수소의 흡수가 완료된 후 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축하여 9-아미노-6-클로로-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
9-아미노-6-클로로-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 105.g(0.05몰) 및 무수초산 50mℓ의 혼합물을 교반하고 4시간 60-65℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 빙수중에 붓고 24℃에서 16시간 교반한 다음 5-10℃에서 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 침전을 즉시 여과하여 9-아세트아미도-6-클로로-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
농황산 200g 및 농질산 50g의 교반된 혼합물에 0-5℃에서 9-아세트아미도-6-클로로-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 12.6g(0.05몰)을 분할 첨가한다. 본 용액을 0-5℃에서 2시간 교반하고 빙수 500mℓ에다 주의깊게 주입한다. 본 용액을 수산화나트륨으로 알카리성으로 한다. 25℃에서 16시간 교반한 다음 혼합물을 여과하여 9-아미노-6-클로로-3-메틸-8-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
황산 100mℓ 및 물 50mℓ의 용액을 -10℃로 냉각하고 아질산나트륨 3.7g (0.054몰)을 약 15분간에 걸쳐 소량씩 첨가하는 동안 이 온도를 유지한다. 냉 50% 치아린산 19.3mℓ (0.186몰)를 -10℃의 온도로 유지하면서 10-15분간에 걸쳐 첨가한다. 빙초산 100mℓ중의 9-아미노-6-클로로-3-메틸-8-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 5.1g (0.02몰)의 용액을 -10℃의 온도로 유지하면서 1시간에 걸쳐 교반된 디아조늄 용액에다 적가한다. 온도가 5℃로 상승하도록 하고 교반을 2시간 계속한다. 본 용액을 36시간 후우드(hood)중에서 이 온도로 유지한 다음 용액을 증기 증류하여 초산을 제거한다. 잔류 용액을 냉각한 다음 수산화나트륨을 주의깊게 교반하며 가한다. 결정성 6-클로로-3-메틸-8-니트로-2, 3, 4, 5-테트 라히드로-1H-3-벤자제핀을 여과한다. 이 결정을 크로마토그라피 또는 에틸아세테이트 헥산으로부터 갤재 결정하여 정제한다. 테트라히드로푸란중의 0.9M n-부틸리튬(0.056몰) 62mℓ의 교반된 용액을 -70℃로 냉각하고 테트라히드로푸탄 25mℓ중의 6-클로로-3-메틸-8-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 2.4g(0.01몰)을 30분간에 걸쳐 가한다. 본 용액을 -70℃에서 30분간 교반하고 테트라히드로푸란40mℓ중의 디페닐디설파이드 13.5g(0.06몰)의 용액을 적가한다. -70℃에서 1시간 교반한 다음 본 용액을 과잉의 염산을 함유하고 있는 빙수 500mℓ중에 주입한다. 혼합물을 에틸아세테이트로서 추출하고 수층을 10N 수산화나트륨으로 알카리성으로 하면 3-메틸-8-니트로-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀이 침전된다. 본 생성물을 여과하고 에틸아세테이트 헥산 또는 수성 에탄올로부터 재결정한다.
실시예 9 및 10에서 요약된 절차에 이어서 3-메틸-8-니트로-6-페닐리오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 나트륨 하이드로설파이트로서 환원하고 해당 8-아미노 유도체를 디아조화한 다음 아황산동/황산으로 가열하여 8-하이드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 13]
실시예 12에서 요약된 절차에 이어서, 9-아미노-6-클로로-3-메틸-8-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 n-부틸리튬으로 처리한 다음 디페닐디설파이드로 처리하여 행당6-페닐티오 유도체를 얻고 이것을 디아조화한 다음 아염화동과 염산으로 반응시켜 9-클로로-8-니트로-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 후자를 나트륨하이드로 설파이트로서 환원하고 생성된 8-아미노 유도체를 디아조화한 다음 아황산동/황산으로 처리하여 9-클로로-8-하이드록시-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 14]
7 8-디메톡시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀(0.075몰)의 유리염기를 초산 170mℓ에 용해시킨다. 브로민(28g, 0.175몰)을 엷은 유체상태로 가하고 본 혼합물을 2시간 교반한다. 본 침전물을 모으고 에테르로 세척한 다음 비등 메탄올과 아세톤중에서 용해하여 과잉의 브로민을 파괴한다. 생성물 6-브로도-7, 8-디메톡시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 메탄올로부터 걸정화시킨다. 본 하이드로브로미드를 행당 유리염기로 전위시킨다.
가압 반응기중의 6-브로모 화합물(0.009몰), 트리플루오로메틸 요오디드(0.036몰) 및 디메틸포름 아미드 15mℓ중에 함유된 동분말 0.0708몰의 혼합물으 68시간 150℃에서 가열한다. 냉각된 반응혼합물을 디메틸-포름아미드 20mℓ, 에틸아세테이트 200mℓ로서 희석하고 물 500mℓ를 가하여 교반한다. 분리된 유기층을 세척, 건조 및 증발하여 7, 8-디메톡시-3-메틸-6-트리플루오로메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1 H-3-벤자제핀을 얻고 이것을 메틸렌클로라이드 중에서 보론 트리브로미드로서 탈메틸화한다.
실시예 2에서 요약된 절차에 이어서 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-트리플루오로메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로미드를 2, 3-티클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조 퀴논으로 처리하여 7, 8-디온을 얻고 이것을 예를들면 티오페놀로서 반응시켜 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-9-트리플루오로메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻는다.
상기와 같이 제조된 6-브로모 화합물은 퀴논의 형성 및 티오페놀과의 처리에 의하여 유시한 탈메틸화하므로서 9-브로모-7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 유리염기 융점 174.℃(분해)
[실시예 15]
톨루엔 1릿터중의 7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 42.6g의 교반된 용액에 트리에틸아민 35.7mℓ (0.256몰) 및 에틸클로로포르메이트 24.5mℓ (0.256몰)를 실온에서 가하였다. 그리고 본 화합물으 12시간 환류하였다. 반응혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 여액을 농축하였다. 고체의 잔시(57g)를 에틸아세테이트로부터 재걸정하여 3-카르보에톡시-7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 91-93℃
상기와 같이 제조된 화합물(57g, 0.204몰)을 사염화탄소 1릿터중에 용해하였다. 본 용액을 -15℃로 냉각하고 양성아르곤 압력하에 벤젠 설페닐클로라이드 34.2mℓ(0.306몰)를 교반하면서 적가하였다. 무수 염화아연(22.5g, 0.165몰)을 일시에 전부가하고 생성된 혼합물 12을시간 실온에서 교반하였다. 추가적인 벤젠설페닐클로라이드 10mℓ 및 염화아연 11g을 가하고 본 혼합물을 24시간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 농축한 다음 생성된 오일을 습 실리카컬럼상에서 크로마토그라프에 부하였다. 생성물을 헥산(20-50%)중의 증가하고 있는 농도의 에틸아세테이트로서 용리하여 3-카르보에톡시-7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 33.3g을 얻었다.
리튬 알루미늄하이드리드 12.9g(0.34몰)을 함유하고 있는 테트라히드로푸란 700mℓ에다 테트라히드로푸란 400mℓ중에 용해된 상기와 같이 제조한 6-페닐티오 화합물 32.9g (0.085몰)을 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 3시간 환류하고 과잉의 하이드리드를 물 12.9mℓ, 20% 수산화나트륨 용액 12.9mℓ및 물 38.7mℓ의 첨가에 의하여 주의깊게 급냉시켰다. 본 혼합물을 여과하고 무기고체를 테트라히드로푸란으로 철저히 세척하였다. 여액을 농축하고 생성된 오일을 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프에 부하여 7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 13g을 얻었다.
메탄올 750mℓ중의 7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 13g(0.04몰)의 용액에 과요오드산나트륨의 0.5M 용액 316mℓ를 실온에서 교반하면서 서서히 가하였다. 본 반응 혼합물을 수욕중에서 교반하고 18시간 40°에서 가열한 다음 여과하고 여액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름과 물로서 분리시키고 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합친 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 진공중에서 증발하여 오일 10.4g을 얻은 다음 이것을 에테르로서 연화하여 고체의 7, 8-디메톡시-3-메틱-6-페닐-설피닐-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 128-132℃ 상기와 같이 제조한 설폭사이드(8.3g, 0.024몰)를 메틸렌 클로라이드 200mℓ중에 용해하였다. 본 용액을 -78℃로 냉각하고 아르곤하에 메틸렌클로 라이드 75mℓ중의 티오닐클로라이드 7.9mℓ(0.108몰)의 용액을 적가하였다. 본 혼합물을 4시간 냉각된 상태에서 교반하고 점차 실온으로 가온하였다. 본 반응 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 건조된 추출물을 진공중에서 증발하고 잔사를 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라프에 부하여 9-클로로-7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로클로리드염 4.8g을 얻었다. 융점 209-210℃
메탄설폰산 120mℓ중의 상기 9-클로로화합물(3.76g, 0.0104몰)의 용액에 1-메티오닌(8.6g, 0.058몰)을 가하였다. 혼합물을 18시간 실온에서 교반하고 빙/수로서 급냉한 다음 농수산화 암모늄으로 염기성으로 하여 pH9.5로 하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로서 추출하고 추출물을 황산나트륨상에서 건조하였다 에틸아세테이트를 증발하여 상기 실시예 6에서 제조된 물징과 동일한 9-클로로-7, 8디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤자제핀 1.8g(52%조수율)을 얻었다.
[실시예 16]
7, 8-디메톡시-3-메틱-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀(실시예3에서와 같이 제조된) 2.6g 및 메탄설폰산 35mℓ중의 dl-메티오닌 1.26g(0.0085몰)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 본 반응 혼합물을 빙수로서 급냉하고 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성인 pH 8.5로 한다음 클로로포름으로 추출하였다. 본 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조후 증발하여 8-하이드록시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-젠자제핀 2.18g(87%수율)을 얻었다. 융점 161-162℃
8-하이드록시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 트리플루오로초산중의 아세틸브로미드와 반응시켜 8-아세톡시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다 ; 염산염 융점 420-241℃
[실시예 17]
메탄올 200mℓ중의 p-플루오로티오페놀 1.0g (0.0078몰)의 용액에 3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온 하이드로브로미드(실시예 2에서와 같이 제조된) 2g (0.0073몰)을 분할 첨가한 다음 생성된 혼합물을 1시간동안 아르곤하에 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공중에서 반응혼합물로부터 증류하고 잔사를 에테르 및 물층으로 분할하였다. 수층을 에테르로서 추출하고 수산화암모늄 용액으로 염기성으로 하였다. 침전을 여과하고 건조된 여염을 메틸올/클로로포름을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라프에 부하였다. 컬럼으로부터 용리된 물질을 에테르를 가지고 니상(狀泥)으로 한 다음 여과하였다. 에테르를 증류하여 7, 8-디히드록시-6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 164-166℃
유사하게, 상기한 바와같은 p-톨루엔티올 1g(0.0075몰) 및 메탄올 200mℓ중의 디온 2g의 반응으로 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(P-톨릴티오)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀, 융점 105-114℃를 얻고 p-니트로티오페놀 1.65g(0.0011몰) 및 메탄올 200mℓ중의 디온 2.3g의 반응으로 7, 8-디히드록시-3-매틸-6-(p-니트로페닐티오)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 165-170℃
7, 8-디히드록시-6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 실시예 4에서 기술한 바와같이 아세틸브로미드로서 반응시켜 7, 8-디아세톡시-6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다. 융점 125-127℃
[실시예 18]
실시예 17에서 요약된 절차에 이어서 푸루푸틸메르캅탄 0.9g (0.0075몰) 및 3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온하이드로브로미드 2g(0.0073몰)을 메탄올 200mℓ 중에서 반응시켜 7, 8-디히드록시-6-푸르푸릴티오-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로 -1H-3-벤자제핀을 얻었다. 유리염기 융점 162-165°
[실시예 19]
물 20mℓ중의 수산화칼륨 1.3g(0.02몰)의 용액에 에탄올 20mℓ중의 p-플루오로티오페놀 2.9g(0.022몰)을 가했다. 혼합물을 1시간 환류하고 에탄올 20mℓ 중의 6-클로로-3-메틸-9-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀(실시예9에서와 같이 제조된) 4.8g(0.02몰)을 가하였다. 생성된 용액을 4.5시간 환류하고 냉각시켰다. 적색오일을 반응 혼합물로부터 경사하고 에틸아세테이트중에 용해한 다음 포화된 염화나10%트륨 용액으로 세척하였다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 증발하여 6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-9-니트로-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 5.3g을 얻었다.
에탄올 100mℓ 중에 용해된 상기와 같이 제조한 9-니트로유도체 4.3g, 1N-황산 50mℓ 및 에탄올 50mℓ 중의 5% 팔라듐-온-카르본 0.4g의 혼합물을 2시간 60psi에서 수소 첨가하였다. 본촉매를 반응혼합물로부터 여과하고 여액을 증발하였다. 잔사를 최소량의 에탄올중에서 용해하고 여기에 에테르성 염화수소를 첨가 하였다. 고체를 여과하여 9-아미노-6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 디히드로클로라이드를 얻었다.
실시예 9에서 요약된 절차에 이어서 9-아미노-3-벤자제핀 디히드로클로라이드(1.25g)을 물과 농염산중의 아질산나트륨으로 디아조화하고 아실화동으로 처리하여 실리카상에서 정제후 9-클로로-6-(p-플루오로페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다 : 염산염 융점 212-213℃
[실시예 20]
트리플루오로초산 200mℓ중의 7, 8-디메톡시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 34g(0.177몰)의 용액에 초산 200mℓ중의 브로민 40mℓ(118g, 0.735몰)를 가하고 본 용액을 증기욕상에서 2시간 환류하였다. 반응혼합물을 40% 수산화나트륨 용액으로 급냉하여 pH8로 하고 에틸아세테이트로서 추출하였다 본 추출물을 물로서 세척, 건조한 다음 증발하여 6, 9-디브로모-7, 8-디메톡시-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다 ; 염산염 융점 219-220℃
상기 6, 9-디브로모화합물 9.7g (0.0256몰)의 시공품을 건조산 메틸렌 클로라이드로부터 3회 증발하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 메틸렌 클로라이드 용액을 증발하고 잔사를 건조 톨루엔 200mℓ중에 용해하였다. 본 용액을 78℃에서 아르곤하에 교반하고 헥산중의 신선한 n-부틸리튬 용액 9.82mℓ를 가하였다. 생성된 냉용액에 디페닐디설파이드 20g(0.0917몰)을 가하고 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 10% 염산으로 급냉하고 에테르로서 추출하였다. 본 수용액을 염기성으로 하고 에틸아세테이트로서 추출하였다. 본추출물을 물로서 세척, 건조한 다음 증발하여 조오일 6.3g을 얻고 이것을 실리카상에서 에틸아세테이트로서 크로마토그라프에 부하였다. 생생된 오일을 에틸 아세테이트와 함께 아루미나를 함유하고 있는 컬럼을 통해서 급속히 통과시키고 용액을 증발하였다. 잔사를 에테르에 취하고 에테르성 염화수소로서 처리하여9-브로모-7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3-4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로 클로라이드를 얻었다. 융점 201-203℃
상기와 같이 제조된 하이드로클로라이드 1.03g (0.0023몰), 메탄설폰산 100mℓ, 물 5mℓ 및 메티오닌 4g(0.027몰)의 혼합물을 72시간 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 얼음에 붓고 수산화암모늄 용액으로 염기성으로 하여 pH 7로 하고 에틸아세테이트로서 추출하였다. 추출물을 수용성 중아황산나트륨 및 물로서 세척, 건조 및 증발하여 9-브르모-7, 8-디히드록시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 600mg을 얻었다. 융점 174.℃(분해)
[실시예 21]
메탄올 200mℓ중의 2-푸란티올 1. 1g (0.0011몰)의 용액에 3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온 하이드로브로이드 2.3g(9.0084몰)을 분할 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축하여 7, 8-디히드록시-6-(2-푸릴티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻었다.
유사하게 메탄올 200mℓ중의 2-티오펜메탄티올 1.44g (0.0011몰) 및 상기 디온(2.3g, 0.0084몰)의 반응으로 7, 8-디히드록시-3-메틸-6-(2-티에닐메틸티오)-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀하이드로브로미드를 얻는다.
[실시예 22]
55℃에서 빙초산 50mℓ중의 7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀(실시예1에서와 같이 제조된) 12.8g의 용액에 교반하면서 1시간 이상 브로민(8.8g 0.055몰) 3.0mℓ를 적가하였다. 첨가가 완료된 후 온도를 2시간동안 70℃로 상승시켰다. 본 반응 혼합물을 빙수중에 붓고 40% 수산화나트 용액으로 염기성으로 하였다. 본 염기성 용액을 에틸아세테이트로서 추출하고 본 추출물을 황산나트륨상에서 건조하였다 용매를 제거하여 오일상의 6-브로모-7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
건조한 테트라히드로푸란 20mℓ중의 상기와 같이 제조된 6-브로모화합물 1.0g(0.0035몰)의 용액을 1시간이상 아르곤하에 -78℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 2.3M용액 2.0mℓ에다 가하였다. 본 혼합물을 추가로 30분간 교반하고 테트라히드로푸란 10mℓ중의 디페닐설파이드 2.9g(0.0079몰)을 적가하였다. 본 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하고 실온에서 18시간 방치한 다음 서서히 빙수(50mℓ) 및 에테르(25mℓ)의 혼합물에다 주입하였다. 수층을 에테르로서 추출하고 에테르 추출물을 3N 염산으로 추출하였다. 산층을 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 하고 에틸아세테이트로서 추출하였다. 건조된 추출물을 농축하여 건조하니 7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻었다.
에틸렌옥사이드(0.5mℓ, 0.44g, 0.010몰)를 0℃에서 메탄올 100mℓ중의 7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드-1H-3-벤자제핀 1.58g(0.005몰)의 교반된 용액에다 가한다. 혼합물을 2시간 이온도에서 교반하고 실온으로 가온한다. 혼합물을 진공중에서 농축하여 7, 8-디메톡시-3-(2-하이드록시에틸)-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
상기와 같이 제조된 벤자제핀(1.66g, 0.005몰)을 2시간 48% 취화수소산 25mℓ중에서 환류한다. 본 반응 혼합물을 진공중에서 증발 건고하고 잔사를 톨루엔으로 공비증류(共沸蒸溜)하여 생성물 7, 8-디히드록시-3-(2-하이드록시에틸)-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻는다.
[실시예 23]
염화메틸렌 25mℓ중의 7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 1.58g(0.005몰) 및 트리에틸아민 1.0g의 용액에 5℃에서 시클로프로판 카르복실산 클로리드 1.05g (0.010몰)을 적가하고 혼합물을 3시간 실온에서 교반한다. 본 반응혼합물을 여과하고 여액을 물, 5% 탄산칼륨 용액 또 다시 물로서 세척, 건조한 다음 농축하여 3-시클로프로판-카르보닐-7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다
건조 테트라히드로푸란 10mℓ중의 시클로프로판 카르보닐 유도체(1.85g, 0.005몰)를 0℃에서 아르곤하에 테트라히드로푸란(0.02몰)중의 디보란 1.02M 용액 20mℓ에다 가한다. 혼합물을 실온으로한 다음 3시간 환류한다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올 및 3N 염산으로 처리하여 과잉의 디보란을 분해하고 1시간 환류한다. 본화합물을 증발건고 하고 잔사를 물에 흡수시킨 다음 에테르로서 추출한다. 수층을 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 하고 염화메틸렌으로 추출, 건조후 농축하여 3-시클로프로필-7, 8-메틸디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 실시예 24에서 기술한 바와같이 48% 취화 수소산으로 탈메틸화하여 3-시클로프로필메틸-7, 8-디히드록시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로 미드를 얻는다.
[실시예 24]
7, 8-디메톡시-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 1.58g(0.005몰)을 메틸렌 클로라이드 25mℓ중에 용해한 용액 및 트리에틸아민 1.0g의 용액에 5℃에서 2-페네틸브로미드 1.85g(0.010몰)을 적가한다. 본 혼합물을 실온에서 3시간 교반, 여과하고 여액을 물로서 세척한 다음 희염산으로 추출한다. 산추출물을 에테르로 세척하고 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 하여 생성물 7, 8-디메톡시-3-(2-페네틸)-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 실시예 24에서 기술한 바와같이 48% 취화수소산으로 탈메틸화하여 7,8-디히드록시-3-(2-페네틸)-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀 하이드로브로미드를 얻는다.
[실시예 25]
건조 테드라히드로푸란 44mℓ중의 m-플루오로아니솔 5.0g(0.396몰)의 용액을 -65℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 2.6M 용액 14.5mℓ로서 처리하고 형성된 혼합물을 2-1/4시간 동안 냉각된 상태에서 교반하였다. 건조 에테르 52mℓ중의 트리메틸보레이트에스 테르(6.41g, 0.0377몰)를 -65℃에서 15분간 이상 가하였다. 본반응 혼합물을 실온으로 가온하고 희염산을 가하였다. 유기층을 분리, 물로서 세척, 건조한 다음 농축하여 3-플루오로-2-(디히드록시보리닐) 아니솔(4.62g, 80%수율)을 얻었다.
온(溫) 톨루엔 33mℓ중의 상기 제조된 아니솔(4.5g 0.0268몰) 용액에 30% 과산화수소용액 12.4mℓ를 서서히 가하고 혼합물을 45분간 증기욕상에서 가열하였다. 반응혼합물을 냉각하고 분리된 유기층을 물로서 세척하고 10% 황산 제일철 암모늄과 물로서 다시 세척하였다. 본 유기용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 추출하고 염기성 추출물을 농염산으로 산성으로 하니 오일을 얻었다. 본 오일을 염화 메틸렌으로 추출건조한 다음 농축하여 3-플루오로-2-하이드록시아니솔(2.04g, 68%수율)을 얻었다.
하이드록시아니솔 유도체(1.77g, 0.0125몰)를 건조아세톤 18mℓ중에 용해하고 분말 탄산칼륨 3.44g 및 황산메틸 2.36mℓ를 가하였다. 혼합물을 교반하고 90분간 환류하였다. 물로서 희석한 다음 에테르로서 추출하였다. 에테르 추출물을 물로서 세척하고 희수산화 암모늄 용액으로. 45분간 교반한 다음 분리된 유기층을 물로서 세척하였다. 건조된 유기용액을 19-24수은 압력에서 농축하여 액체인 3-플루오로-2-메톡시아니솔 1.64g(68%수율)을 얻었다. 비점 93.5-102℃
37% 포름알데히드(25mℓ)의 용액을 빙초산 100mℓ중의 상기 제조된 메톡시아니솔(25.0g, 0.16몰)용액에다 가하고 염화수소 가스를 4-1/2시간 동안 통하였다. 온도는 빙수욕으로 20-25℃로 유지하였다. 반응혼합물을 물에 붓고 에테르로서 추출한 다음 에테르 추출물을 물로 세척하였다. 건조된 추출물을 35℃에서 농축하여 3, 4-디메톡시-2-플루오로벤질클로라이드 31.63g(97%수율)을 얻었다. 융점 44.5-47.5℃
소듐시아나이드(9.19g, 0.187몰)를 디메틸설폭 사이드 530mℓ중의 상기 염화벤질(30.7g, 0.15몰)의 용액에다 가하였다. 약 45분후 반응혼합물을 1릿터 빙수에 붓고 에테르로서 추출하였다. 에테르 추출물을 물로서 세척, 건조한 다음 50℃에서 농축하여 3, 4-디메톡시-2-플루오로벤질니트릴 26.9g(92%)을 얻었다. 벤질니트릴(3.9g, 0.02몰)을 동용량의 에탄올 및 10N 수산화나트륨액(각각 50mℓ)중에 용해하고 24시간 환류하였다. 본 반응 혼합물을 뜨거운 물 약 200mℓ중에 붓고 여과한 다음 뜨거운 여액을 농염산으로 산성화하였다. 냉각하므로서 2-플루오로호모 베라트린산을 얻었다.
실시예 1 및 2에서 요약된 절차에 이어서 2-플루오로호모베라트린산을 아미노 아세트알데히드디메틸아세탈과 반응시켜 N-(2, 2-디메톡시에틸)-3, 4-디메톡시-2-플루오로페닐아세트아미드를 형성시키고 이것을 염산과 빙초산으로 폐환시켜 2, 3-디히드로 -7, 8-디메톡시-6-플루오로-2-옥소-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 본 디히드로벤자제핀을 우선 수소 및 팔라듐-온-카르본으로 환원, 다음에 디보란으로 환원시켜 7, 8-디메톡시-8-플루오로-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 후자를 포름알데히드 개미산으로 처리하여 해당 3-메틸 유도체를 얻고 이것을 48% 취화수소산으로 탈메틸화한다. 생성된 카테콜을 2, 3-디클로로-5, 6-디사아노-1, 4-벤조퀴논으로 산화하고 디온을 티오페놀의 메탄올성 용액으로 처리하여 생성물 7, 8-디히드록시-9-풀루오로-3-메틸-6-페닐-티오-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 26]
실시예 2에서 요약된 절차에 이어서 p-메톡시티오페놀의 메탄올성 용액을 3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀-7, 8-디온하이드로브로미드와 반응시켜 유리염기로서의 생성물 7, 8-디히드록시-6-(p-메톡시페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다. 염화메틸렌 용액중의 보론 트리브로미드로서 처리하여 7, 8-디히드록시-6-(P-하이드록시페닐티오)-3-메틸-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 27]
-78℃로 냉각된 톨루엔 200mℓ중의 9-브로모-7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀(실시예 20에서와 같이 제조된) 18.21g (0.0446몰)의 용액에 헥산중의 2.1Mn-부틸리튬 26.0mℓ를 서서히 가한다. 이 온도로 20분간 유지한 다음 디메틸포름아미드를 가하고 본 혼합물을 1/2시간 교반한다. 실온에서 본 반응혼합물을 10% 수산화나트륨 용액에 붓고 에틸아세테이트로서 추출한다 본 추출물을 물로 세척, 건조한 다음 농축하여 7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀-9-카르복스알데히드를 얻는다.
본 알데히드(10.72g, 0.03몰)를 메탄올 50mℓ중에 용해하고 소듐보로하이드리드 3.42g (0.09몰)을 서서히 가한다. 혼합물을 1시간 교반하고 초산으로 급냉, 증발, 염기성으로 하고 에틸아세테이트로서 추출한다. 후 추출물을 물로서 세척, 건조 및 증발하여 7, 8-디메톡시-9-히드록시-3-메틸-6-메틸페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
클로로포름 100mℓ중의 상기 9-하이드록시메틸유도체 5.39g (0.015몰) 및 농염산 75mℓ의 혼합물을 2시간 환류한다. 본 반응혼합물을 증발하고 염산 및 에틸아세테이트 간에서 분할한다. 본 산성용액을 40%수산화나트륨 용액으로 염기성으로 하고 에틸아세테이트로서 추출한다. 본 추출물을 물로서 세척, 건조 및 증발하여 9-클로로메틸-7, 8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-1, 2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
9-클로로메틸 유도체 3.77g(0.01몰)의 용액에 소듐 보로하이드리드 1.4g (6.0330몰)을 서서히 가하고 혼합물을 3시간 아르곤하에 증기욕상에서 가열한다. 본 반응 혼합물을 에틸아세테이트 용액으로 추출하고 추출물을 물로서 세척한다. 건조된 추출물을 증발하여 7, 8-디메톡시-3, 9-디메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
에틸아세테이트중의 6-메틸 벤자제핀 1.717g(0.005몰)의 용액을 에테르성 염화수소로서 처리한 다음 증발시킨다. 잔사를 건조 메틸렌 클로리드 25mℓ중에 용해하고 0℃로 냉각한 다음 메틸렌 클로리드(0.015몰) 2.5mℓ당 보론 트리브로미드 1g의 용액 9.23mℓ를 가한다. 10분 후 본 반응혼합물을 증발하고 잔사를 에틸아세테이트/물/수산화암모늄으로 추출한다. 본 에틸아세테이트 추출물을 물로서 세척, 건조 및 증발하여 7, 8-디히드록시-3, 9-디메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 28]
실온에서 메틸설폰산 10mℓ중의 9-클로로-7,8-디메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀(실시예15에서와 같이 제조된 것) 0.8g(0.0022몰)의 용액에 고체의 메티오닌 0.35g(0.0023몰)을 일시에 가하고 본 혼합물을 4시간 교반한다. 후 반응 혼합물을 빙수로서 냉각하고 농 수산화암모늄으로 염기성(pH 7.5)으로 한다. 염기성 용액을 염화메틸렌으로 추출한 다음 포환된 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 건조하고 진공중에서 증발하여 9-클로로-8-하이드록시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-1, 2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 29]
9-클로로-8-하이드록시-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀 0.45g(0.0013몰)및 트리플루오로 초산중의 아세틸 브로미드 0.2mℓ(0.0026몰)의 혼합물으 2시간 증기욕상에서 환류 가열한다. 본 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 염화메틸렌 100mℓ중에 용해시킨다. 본 용액을 건조하고 증발하여 8-아세톡시-9-클로로-7-메톡시-3-메틸-6-페닐티오-2, 3, 4, 5-테드라히드로-1H-3-벤자제핀을 얻는다.
[실시예 30]
상기 성분을 혼합, 40매슈(mesh) 사(篩)를 통과시키고 재혼합한 다음 #2 캅셀에 충전한다.
자당, 황산칼슘 및 활성성분을 완전히 균일하게 혼합하고 뜨거운 10% 젤라틴 용액으로 제립한다. 함습덩어리를 6매슈(mesh)채를 통과시켜 건조판에 직접 받는다. 후 과립을 50℃에서 건조시키고 20매슈채를 통과시킨 다음 전분, 탈크 및 스테아린산을 혼합하여 정제로 타정한다.
실시예 31 및 31에서와 같이 제조된 캅셀 또는 정제는 상술한 투여 범위내에서 항 정신병 치료 또는 진토
[실시예 31]
요법을 요하는 동물 또는 인간에게 경구적으로 투여한다. 구조식 Ⅰ의 유사한 다른 화합물도 도파민 수용기차단작용을 생성하는데 유효한 약학적 조성물을 얻기 위해서 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 디온을 R1SH로 표시되는 메르캅탄과 반응시킴을 특징으로하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서, R1은 페닐, 트리플루오로메틸, 클로로, 메톡시, 메틸, 플루오로, 니트로와 같은 치환체를 수반한 m-또는 p-치환된 페닐 또는 시클로헥실, 티에닐, 티에닐메틸, 푸릴 또는 푸릴메틸이고 R2'는 하이드록시이며 ; R3'는 수소, 브로모, 플루오로 또는 트리플루오로 메틸이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002245A KR830001501B1 (ko) | 1979-07-07 | 1979-07-07 | 메르캎토 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-3-벤자제핀류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002245A KR830001501B1 (ko) | 1979-07-07 | 1979-07-07 | 메르캎토 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-3-벤자제핀류의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830001231A KR830001231A (ko) | 1983-04-29 |
| KR830001501B1 true KR830001501B1 (ko) | 1983-08-03 |
Family
ID=19212187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790002245A KR830001501B1 (ko) | 1979-07-07 | 1979-07-07 | 메르캎토 치환-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1h-3-벤자제핀류의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830001501B1 (ko) |
-
1979
- 1979-07-07 KR KR1019790002245A patent/KR830001501B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001231A (ko) | 1983-04-29 |
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