KR810001214B1 - 벤조폐논 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤조페논 유도체의 제조방법

본 발명은 소염제로 유용한 다음 구조식(1)의 벤조페논 유도체의 제조방법에 관한것이다.

상기구조식에서, R₁과 R₂는 같거나 다르며 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬을 나타내며 R₁과 R₂의 탄소의 총수는 4를 넘지 않으며, R₁와 R₂는 같거나 다르며 각각 수소, 불소, 염소, 탄소수 1내지 4인 직쇄 알킬 또는 알콕시 또는 트리플루오로 메틸이며, (단 R₄는 5-또는 6-위치에 있고 R₃와 R₄는 동시에 트리플루오로메틸일 수 없으며), 또는 R₃와 R₄는 함께 탄소수 1또는 2의 알킬렌 디옥시를 나타내며, Y와 Y₁은 같거나 다르며 각기 수소, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, 단, Y와 Y₁는 동시에 트리플루오로메틸을 나타낼 수 없다.

본 발명의 화합물은 다음 구조식(II)의 화합물과 구조식(III)의 화합물, 보로하이드라이드 및 산 또는 보로하이드라이드와 산의 반응 생성물을 액상 매체내에서 함께 반응 시켜 제조한다.

상기 구조식에서, R₁,R₂,R₃, R₄,Y 및 Y₁은 상기에서 정의한 것과 같다.

본 발명 공정에 사용하기에 적합한 보로하이이드라이드로는 통상의 환원성 보로하이드라이드, 특히 알칼리 금속이 유일한 금속인 알칼리 금속 브로하이드라이드, 더욱이 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드리이드 또는 바람직하기로는 나트륨 보로하이드라이드 등과 같은 알칼리금속 보로테트라하이드라이드이다. 그밖에 사용할 수 있는 알칼리금속 환원성 브로하이드라이드는 나트륨시아노 보로하이드라이드가 있다.

보로하이드라이드는 미세하게 분산시킨 형태로 사용하는 것이 좋으며 바람직하기로는 타일러 표준 스크린(Tyler Standard Screen) No.20, 더욱 바람직하기로는 No.60을 통과할 정도의 입자크기를 가지는 것이 좋다. 더욱 바람직하기로는 분말형태의 보로하이드라이드를 사용하는 것이 좋다.

본 발명 공정에서는 다양한 종류의 산을 사용할 수 있고 자연적으로, 바람직한 반응조건은 적어도 사용된 산의 성질과 출발물질 및 사용된 보로하이드라이드의 성질등과 같은 기타 요인에 따라 어느 정도 달라진다.

본 발명은 다음 3가지의 바람직한 제법으로 설명한다.

처음 제법에서 [제법 a] 산은 강산 특히 pH치가 2 이하, 바람직하기로는 0.5 내지 1.5, 더욱 바람직하기로는 1인 산을 10% 수용액으로 사용한다. 적합한으로는 황산, 염산, 브롬산, 인산 및 질산과 같은 무기산 및 무기산의 유기유도체, 예를 들어 메탄-, 에탄- 또는 P-톨루엔 설폰산 등이 있다. 또한 트리플루오로아세트산과 같은 일종의 카복실산도 사용되나 이것은 불필요한 부산물을 생성시키기 때문에 본 제법에서는 바람직하지 못하다 특히 여기에 좋지 않은 것은 여러개의 카복실 그룹을 갖는 카복실산 예를 들어 옥살산이다. 피크린산도 사용될 수는 있으나 바람직하지 못하여 본 제법에 사용할 수 있는 바람직한 산은 황산이다.

본 반응은 0°내지 35℃바람직하기로는 10 내지 30℃ 더욱 바람직하기로는 15°내지 28℃에서 수행하는 것이 적절하다.

상기에 지적한 바와 같이 본 반응은 액체매질 예를 들면 용액내에서 수행된다 반응 매질은 적어도 일부는 구조식(II) 화합물에 비해서 구조식(III) 화합물을 과량, 특히 적어도 20% 과량으로 사용함으로써 제공하는 것이 좋다. 더욱 바람직하기로는 구조식(II) 화합물에 대한 구조식(III) 화합물의 몰비는 적어도 3:1이고 바람직하기로는 적어도 4:1 더욱 바람직하기로는 적어도 8:1이다. 실제로 사용할때는의 상한선은 70:1이고 더욱 바람직한 범위는 15:1 내지 50:1, 특히 20:1 내지 45:1이다.

반응 혼합물은 적어도 반응을 일으키기에 충분한 소량의 물을 포함하는 것이 좋다. 그러나 물을 과량으로 사용하면 반응이 늦어지거나 전체적으로 정지된다. 바람직하기로는 물은 강산 수용액내에서 바람직하기로는 농도를 10 내지 90중량% 더욱 바람직하기로는 15 내지 70% 더욱더 바람직하기로는 25 내지 60%로 한 것을 사용하여 공급한다. 반응 혼합물은 또한 불활성 유기용매 특히 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매 및 구조식(III)의 화합물과 상응하는 알코올 즉 이소프로판올 등을 함유할수 있다.

바람직하기로는 산은 구조식(II)의 화합물에 대해서 12:1이하의 몰비로 사용되며, 바람직하기로는 5:1이하, 더욱 바람직하기로는 4:1 이하로 사용한다. 가장 바람직하기로는 특히 황산을 사용할때는 구조식(II)화합물에 대하여 1:1 내지 3:1의 몰비 특히 1:15내지 2:1의 몰비로 사용한다.

그러나 이반응혼합물의 구성성분, 특히 구조식(III)의 화합물, 물, 산 및 기타 유기용매의 함량은 구조식(II)의 화합물이 용액내에 반응 시스템의 다른 액체 성분과 함께 존재하여 이 조성물이 실제상 반응을 시작할수 있도록 하는 바람직한 요구량에 따라 변화시킬 수 있다.

산은 보로하이드라이드에 비해 약간 과몰당량을 사용한다.

산은 보로하이드라이드와 반응하여 생성물을 형성하며 이것은 환원시켜 목적생성물을 수득할 수 있으며 산의 각 산소수 즉 수소이온은 1몰 보로하이드라이드와 반응한다.

사용된 과량의 산은 반응 혼합물의 pH를 2이하 바람직하기로는 0.5 내지 1.5 더욱 바람직하기로는 1.0으로 유지시킬 수 있는 것이 좋다. 따라서 산의 수소이온을 기준으로 하여 보로하이드라이드 몰에 대한 과량(즉 과몰당량)은 1.0 내지 50% 바람직하기로는 1.5 내지 25% 과량의 산을 사용하는 것이 적합하다.

이를 위해 보로하이드라이드 대 구조식(II) 화합물의 몰비는 1.7:1(바람직하기로는 8:1이하), 바람직하기로는 2:1내지 6:1, 더욱 좋기로는 2:1 내지 4:1이며 2:1내지 3:1이 좋다.

본 제법에서는 적절한 비율의 구조식 (II)와 (III)의 화합물 및 강산의 수용액을 혼합하여 용액으로 만드는 것이 바람직하다.

보로하이드라이드는 원하는 대로 반응을 조절할 수 있는 속도로 적절히 첨가한다. 이와는 달리 약간 덜 바람직한 방법으로서는 산과 보로하이드라이드를 교대로 소량씩 첨가하는 방법이 있는데 단, 이때는 반응중 어느 때든지 산의 분량이 몰당량을 기준으로 하여 보로하이드라이드의 분량보다 항상 많아야 한다.

반응물은 반응온도 이하의 온도에서도 첨가할 수 있으며 온도는 반응이 시작되는 온도까지 높아진다.

반응시간은 예를 들면 20분 내지 10시간에서 변경할 수 있으며 통상적으로는 30분 내지 4시간이다.

수득된 생성물은 비유리염기형태, 예를 들면 산부가염 형태의 화합물(I)을 포함할 수 있다.

이러한 형태의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들면 강산 (예: 나트륨하이드록사이드) 또는 무수 3급 아민으로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬수 있다.

두번째 제법에서 [제법(b)] 사용된 산은 적어도 1개의 카복실산 그룹외에 탄소와 수소 하나씩만을 포함하며 pH 3.0 내지 5.0 바람직하기로는 3.5 내지 5.0 더욱 바람직하기로는 4.0 내지 4.6인 탄소수 2내지 4의 포화지방족 카복실산이 될수 있으며 중량 98%수용액으로 사용할 수 있다.

이러한 산으로는 아세트산과 프로피온산, 바람직하기로는 아세트산과 같은 모노카복실산이 적합하다.

이 제법은 10˚ 내지 35℃, 바람직하기로는 15˚내지 30℃ 더욱 좋기로는 15내지 28℃서 수행한다.

이 제법에서 구조식(II) 화합물에 대한 보로하이드라이드의 몰비는 1.7 : 1 내지 4 : 1 바람직하기로는 2 : 1 내지 3.2 : 1 더욱 바람직하기로는 2 : 1 내지 2.8 : 1이다.

또한 이 제법에서도 보로하이드라이드에 비해서 과량의 산을 사용하는 것이 좋다. 그러나 이 제법에서는 산은 공용매로서 사용되는 것이 좋으며 충분한 양을 사용하는것이 편리하다.

특히 구조식(II) 화합물에 대한 산의 몰비는 적어도 6:1 적합하기로는 6:1 내지 50:1 바람직하기로는 8 : 1내지 30:1 더욱 바람직하기로는 10 : 1 내지 20 : 1이다.

이 제법의 과정은 과량의 카복실산과 과량의 구조식(III) 화합물로 구성되는 공용액내에서 수행 하는 것이 좋다.

따라서 화합물(II)에 대한 화합물(III)의 몰비는 적합하기로는 적어도 3 : 1, 바람직하기로는 적어도 4 : 1, 더욱 바람직하기로는 적어도 6 : 1이며, 실제적 상한선은 50:1이다

가장 바람직한 몰비는 8 : 1 내지 30 : 1 특히 10 : 1 내지 20:1이다.

기타 제법 a)에서 지적한 바와 같은 불활성 유기용매 등도 이 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 사용되는 카복실산은 보통 물을 소량 포함하는데 이것은 허용될수 있다. 그러나 바람직하기로는 물은 카복실산의 중량을 기준으로 8%를 초과하지 않으며특히 5%이하인 것이 좋다. 이 반응은 카복실산의 중량을 기준으로 0.1 내지 2.5중량%의 물을 함유하는 용액중에서 수행하는것이 편이하다.

일반적으로 본 제법의 과정은 다른 반응물의 용액에 보로하이드라이드를 첨가하여 수행하는 것이 적합하다.

이 반응은 발열반응이므로 반응온도가 불필요하게 상승되지 않도록 첨가속도를 조절해야 한다. 바람직하기로는첨가할 때는 적어도 10℃바람직하기로는 15℃온도에서 저첨가한다.

바람직하기로는 첨가속도는 생성혼합물이 35℃를 넘지 않고 바람직하기로는 30℃ 더욱 바람직하기로는 25℃ 되도록 하며 각 첨가후의 온도 상승폭은 10℃ 바람직하기로는 5℃, 더욱 바람직하기로는 2℃가 되도록 조절한다.

적합한 각 첨가기간은 적어도 30분, 바람직하기로는 적어도 50분이고 첨가 횟수 및 1회 첨가 용량은 원하는 온도 상승정도에 따라 결정된다. 총 반응 시간은 예를 들어 40분 내지 10시간이면 보통은 1 내지 4시간이다.

가장 바람직한 본 발명의 제법인 세번째 제법에서 [제법 c] 사용된 산은 소위 ＂강성(rigid) 공평면성 카복실 및/ 또는 설포 2염기 유기산＂ 이다.

이것은 산 그룹이 시카복실 (-COOH) 및/ 또는 설폰(SO₃H) 산그룹이고 이들이 공동의 평면상에 기하학적으로 고정된, 즉 동일한 기하학적 평면상에 위치한 2염기 유기산을 뜻한다. 이런 산들은 다음과 같이 3가지로 크게 분류된다.

1)탄소-탄소 이중결합을 가지며 각 탄소원자들은 산작용기를 가지는 비환상의 불포화 2염기산으로서 이 화합물은 시스-이성체 형태를 가지며 예를 들면 말레산이 있다.

2)각각 산작용기 하나씩을 가지며, 불포화 탄소-탄소 결합을 가지는 2개의 링탄소 원자가 있는 환형불포화 2염기산으로서 상기의 산작용기들이

a)서로 인접한 것 예를 들면 0-프탈산, 1 2-벤젠디설폰산, 2-카복시벤젠설폰산, 0-디카복시나프탈렌 예를 들면 2, 3-디카복시나프탈렌, 또는 0-디설포나프탈렌 예를 들어 2 3-디설포나프탈렌, 또는

b)2개의 융합된 링의 축합된(즉 두 링에 공동인) 탄소원자에 대해 인접한 것 예를 들어 나프탈산 등이 있다.

3)분자내의 포화된 링 탄소원자 2개가 각각 산 관능기 하나씩을 가지고 있으며 분자의 구조 때문에 서로에 대해 엔도-또는 엑소-형으로 강하게 고정되어 있는 환형 이염기산, 예를 들면 비사이클로[2, 2-1]헵타-5-엔-2 3-디카복실산이 있다.

바람직한 산으로는 상기 1)과 2)a)특별히 구조식(IV)의 산이 있다.

상기 구조식에서 AC₁과 AC₂는 각각 -COO- 또는 -SO₃-이고 서로에 대해 시스 배위를 가지며 Z₁과 Z₂는 각각 수소 또는 유기잔기 바람직하기로는 탄화수소 잔기 Z₁과 Z₂는 임의로 함께 연결된다.

바람직하기로는 사용된 2염기산에서 2개의 산 작용기는 같은 것이며 더욱 바람직하기로는 각기-COOH-을 나타내는 것이다. 이러한 산들은 상기의 다른 제법에 기술한 방법으로 사용할수 있으나 본 제법에서는 액체매질, 특히 용액중에서 구조식(II)와 (III)의 화합물을 강성의 공평면성 카복시 및/또는 설포 2염기 유기산과 보로테트라하이드라이드, 특히 알칼리 금속 브로하이드라이드와의 반응 생성물과 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 반응 생성물은 다음 구조식 (V)을 가지는 것으로 유력하게 추측되는 봉소를 함유한 염이다.

상기 구조식에서, X는 강성 공평면성 카복시 및/또는 설포 2염기 유기산의 음이온성 잔기 M은 사용된 보로테트라하이드라이드로부터 유도된 금속양이온의 당량이다.

따라서 예를 들면 구조식(VI)산을 사용할 경우의 반응 생성물은 구조식(Va)을 가지는 것으로 추측되며

상기 구조식에서 Z₁Z₂AC₁AC₂와 M은 상기에서 저의한 바와같고 0-프탈산을사용한 경우의 반응 생성물은 구조식 (Vaa)를 가질 것으로 추측되며,

상기 구조식에서, M은 상기에서 정의한 바와 같고 나프탈산은 사용한 경우의 반응 생성물은 구조식 (Vab)를 가지는 것으로 추측된다.

상기 구조식에서 M은 상기에서 정의한 바와같다.

명백한 바와 같이 M은 바람직하기로는 알칼리금속 양이온, 특히 리튬 칼륨또는 더욱 바람직하기로는 나트륨 양이온이다.

강성의 공평면성 카복실 및/또는 설포 2염기 유기산과 테트라보로하이드라이드의 반응생성물은 그 자체가 환원체이고 본 발명에 속하는 것이다. 일반적으로 이들은 액체 매질내에서 -40℃ 내지 +85℃의 온도에서 산과 테트라보로하이드라이드를 산 대 테트라보로하이드라이드의 몰비를 0.7 : 1내지 5 : 1로 하여 반응시켜 제조한다.

이들 반응 생성물을 제조하는 바람직한 방법을 본 발명 반응에 대한 참조로서 다음에 기술한다.

이 제법에서 반응과정은 0℃내지 100℃ 바람직하기로는 20℃내지 85℃ 더욱바람직하기로는 30˚내지 65˚온도에서 수행된다. 지적한 바와 같이 이 반응은 액체매질 바람직하기로는 용액중에서 수행된다. 이 반응매질은 구조식(III)의 화합물을 과량으로 사용함으로써 적어도 일부를 공급하는 것이 적합하다.

구조식(II) 화합물에 대한 구조식(III)화합물의 몰비는 상기 제법 a)에서 지적한 바와 같다.

제법 a)에서와 같이 반응 혼합물은 다른 불활성 유기용매 특히 제법 a)에서 지적한 것 등을 부가적으로 첨가할수 있다.

시판용의 출발물질에는 물이 존재하므로 반응 혼합물에는 물이 소량 존재할 수 있다. 그러나 물 존재량은 총용매 존재량의 8중량%를 초과하지 않는 것이 좋으며(용매라는 것은 화합물 (II)와 함께 반응에 첨가된 화합물(III)은 제외한 것이다.) 바람직하기로는 2%이히이고 더욱 바람직하기로는 0.5%이다.

물의 존재량은 용매의 총중량을 기준으로 0.05 내지 0.4% 중량%인 것이 편리하다.

강성의 공평면성 카복시 및/또는 설포 2유기산과 테트라보로하이드라이드(즉 붕소포함염)의 반응생성물은 동일반응계 내에서 편리하게 생성되거나(즉 적어도 한가지의 다른 반응물 존재하에서) 또는 따로 제조한다.

구조식(II) 화합물에 대한 보로하이드라이드 또는 붕소포함염(동일반응계내 반응시에는 보로하이드라이드로이고 따로 제조할 대는 붕소포함염)의 몰비는 0.7 : 1내지 2.5 : 1 바람직하기로는 0.7 : 1 내지 1.65:1 더욱 바람직하기로는 1:1 내지 1.5:1이며, 특히 1.3:1 더욱 바람직하기로는 1:1 내지 1.15:1이다

지적한 바와 같이 붕소 포함염은 동일반응계내에서 또는 따로 제조할 수 있으나 동일반응계내에서 제조하는 것이 바람직하다. 동일반응계내 제조시에는 반응매질을 제공하는 구조식(III) 화합물과 구조식(II) 화합물을 포함한 반응혼합물의 다른 성분 존재하에서 수반응을 수행하는 것이 편리하다.

따라서 보로하이드라이드는 바람직하기로는 실제반응온도보다 낮은 온도 예를들어 0˚내지 30℃ 바람직하기로는 10내지 25℃에서 다른 반응물들의 혼합물에 첨가하는 것이 편리하다. 온도는 보로하이드라이드와 산의 최초 반응후 예를 들면 30 내지 85℃ 바람직하기로는 40 내지 65℃ 편리하게 상승되어 잔류하는 염형성반응을 완결 시키고 최종 치환에 유리한 조건을형성한다.

붕소포함염의 동일반응계내 제조시에 보로하이드라이드에 대한 강성 산의 몰비는 0.7 : 1내지 10 : 1 바람직하기로는 1 : 1 내지 2 : 1 더욱 바람직하기로는 1 : 1 내지 1.8 : 1 특히 1.1 : 1 내지 1.6 : 1이다.

따라서 반응혼합물에서 붕소포함염을 안정화시키기 위해서는 유리산이 존재하는 것이 좋다. 이 유리산은 강성산을 과량으로 사용하여 공급할수 있다.

이와는 달리 다른산, 바람직하기로는 카복실산을 반응혼합물에 포함시킬 수 있다.

지적한 바와 같이 붕소 포함염은 따로 제조할 수 있다. 이때는 반응을 테트라하이드로푸란 같은 불활성용매내에서 수행하는것이 적합하다. 반응온도는 40˚ 내지 85˚바람직하기로는 0˚내지 35℃ 더욱 바람직하기로는 10˚내지 30℃이다..

보로하이드라이드에 대한 강성산의 몰비는 동일반응계내 제조시보다 약간 낮은 것이 적합하며 예를 들면 0.7 : 1내지 5 : 1 바람직하기로는 1 : 1 내지 2 : 1 더욱 바람직하기로는 1.1 : 1 내지 1.8 : 1 특히 1.1 : 1 내지 1.5:1 가장 바람직하기로는 1.1 : 1내지 1.3 : 1이다. 이 반응은 강성산의 용액에 보로하이드라이드를 첨가하므로서 편리하게 수행하며 첨가속도는 원하는 반응온도를 유지하도록 조절한다. 생성된 붕소포함염은 이 염을 형성시킨 용액에 보관하고 이 용액을 다음 단계에 직접 사용한다. 이와는 달리 이 염은 통상의 기법으로 분리하여 정제하기도 한다.

지적한 바와 같이 붕소포함염은 용액중에서 제조하는 것이 바람직하다. 그러나 여러가지 반응물의 양과 질은 반응시스템이 혼합물 또는 그 이상의 성분의 슬러리 또는 현탁액을 포함하는 다층 시스템이 되도록 하는 것 일 수 있다.

구조식(I)의 생성화합물은 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 필요한 경우 이들의 유리염기 형태는 통상적인 방법으로 산부가염으로 전환시킬 수 있으며 또 역으로 전환 시킬수도 있다.

구조식(I)의 화합물은 약학적 활성화합물 특히 소염제로 알려진 구조식(VII)의 화합물을 생산하기 위한 중간체이다.

상기 구조식에서, R_1,R_2,R_3,R_4,Y 및Y₁은 상기에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 따라서 [N-C-O] 결합을 갖는 시약으로 구조식(I) 화합물을 폐환시켜 구조식(VII) 화합물을 제조하는 방법도 제공하며 여기서 본 발명 공정에 의해 구조식 (I)의 화합물을 제조함이 특징이다.

폐환은 기지방법으로 수행하며 적합한 시약은 [NCO] 결합을 갖는 기지의 물질과 우레아 및 알킬 카바메이트 등이다.

구조식(I)의 화합물중 바람직한 화합물은 R_1,R_2,R_3,R_4,Y및 Y₁이 다음과 같은 기를 나타내는 것이다.

R₁,R₂=CH₃ㆍR₄=H이고 R₃=CH₃이거나 R₃+R₄=-O-CH₂-O-:이고 Y=H : Y₁=H 또는 F인 것.

가장 바람직한 화합물은 상기의 바람직한 기들을 조합한 것이다.

다음의 실시예로 본 발명을 설명한다.

[실시예 1-19] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

실시예 1 내지 19에서는 4-메틸-2-아미노벤조페논(화합물(II) 21.1g 또는 0.1몰)의 분량은 일정하게 하고 아세톤(화합물(III)), 보로하이드라이드(나트륨 보로하이드라이드) 산 (황산) 및 물을 포함한, 반응시스템의 기타 성분들은 다음 표 1에 기록한 바와 같이 변경시켜 실시한다.

이들 실시예에서는 반응중에 반응물의 온도를 20 내지 25℃ 계속 유지하며 보로하이드라이드의 첨가속도는 대부분 60분간에 첨가할 수 있도록 조절한 후 반응 시스템을 60분간 더 교반한후 여과한다. 여액을 농축하고 잔류물은 88ml 헵탄에 용해시킨후, 생성된 용액을 먼저 4N 수산화암모늄용액 20ml로 추출하고 2N 황산 10ml씩으로 3회 추출한후 0.5N 황산 10ml로 세척한다. 헵탄을 증류 제거하여 목적하는 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸-벤조페논을 얻는다.

비점 180 내지 185℃ 5mmHg.

다음 표에서 보는 바와같이 이중 몇가지의 실시예에서는 생성물의 수율이 비교적 낮다 이런 실시예는 이상적인 반응조건을 결정하기 위해 수행한 것이며 본 발명을 수행하는 방법을 설명하는 것은 아니다.

그러나 이러한 실시예에서도 하나 또는 그 이상의 조건을 조절함으로써 수율을 높일 수 있다.

[표 1]

[실시예20] 2(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

아세톤 722ml에 2-아미노-4-메틸-벤조페논 63.3g을 녹인 용액에 49% 수성황산 87g을 첨가한다. 혼합물 20℃로 냉각한다. 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드 31.2g을 반응 혼합물에 70분에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 첨가후 혼합물을 25℃에서 5시간 더 교반한다. 현탁된 고체를 여과한후 300ml의 아세톤으로 세척한다. 아세톤 용액을 합하여 농축한다. 이 농축물에 헵탄 200ml와 4N 수산화암모늄 60ml을 첨가한다. 액체층을 분리한후 헵탄상을 물 20ml로 세척하고 2N 황산 20ml씩으로 2회 추출한후 물로 중성이 될때까지 세척한다. 헵탄상을 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 여과하고 진공하에서 항중량 74.5g 까지 농축하여 조생성물을 수율 98% 수득하며 분석결과 실제적으로 원하는 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논은 95%가 수득되었다.

[실시예 21] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

황산을 28% 수성 HCl 114g으로 대치하며 반응 혼합물을 보로하이드라이드 첨가후에 1시간 동안만 교반하는 것을 제외하고는 실시예 20과 유사한 방법에 의해 동일한 생성물이 불순한 수율 100% 실제수율 96%로 수득된다.

[실시예22] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

실시예 20과 유사한 방법으로, 동량의 30% 수성황산을 사용하여 동일한 생성물을 우수한 수율로 수득 한다.

[실시예23] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

교반기 및 온도계를 장치하고 빙수욕상에 설치한 12리터들이 플라스크에 연속적으로 교반하고 아세톤 3.9리터 2-아미노-4-메틸벤조페논 528.3g, 물 462ml 및 98%황산 263g을 20℃에서 교반하며 차례로 첨가한다. 그후 생성된 반응혼합물을 교반하며 온도를 20 내지 25℃로 조절하면서 나트륨 보로하이드라이드 200g을 시간당 72g의 속도로 첨가한다. 보로하이드라이드를 첨가한 후 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 4시간 교반하고 침전된 고체를 여과하여 아세톤 1.5리터로 세척한다. 여액과 아세톤 세척물을 합하고 아세톤을 진공에서 증발시킨다. 진한 오렌지색 액체 잔류물을 헵탄 2리터와 4N 수산화암모늄 350ml로 처리하고 잔류 고체물이 용해될 때까지 잘 교반한다. 수성산은 분리하고 유기상은 2N 황산 125ml씩으로 3회 세척한 후 0.5N 수산화암모늄 120ml로 세척한다. 이 유기상을 80℃ 진공하에서 항중량이 594g이 될 때까지 증류하여 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸-벤조페논을 얻는다.

비점 180 내지 185℃5mmHg 수율 94퍼센트

[실시예 24] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

수소 이온당량의 다음 산들을 사용하여 실시예 22의 과정을 반복하여 동일한 생성물을 적어도 70% 수율로 수득한다.

a)메탄 설폰산

b)질산

c)브롬산

d)트리플루오로아세트산 또는

e)피크린산

트리플루오로아세트산을 사용하는 경우 부산물인 [2-(트리플루오로에틸아미노)-4-메틸-벤조페논]이 미량 검출되며 이 부산물은 산농도가 증가함에 따라 증가한다.

[실시예 25]

적절한 출발물질을 거의 등량으로 사용하여 실시예 1 내지 24 중 한가지 방법과 유사한 방법에 의해 다음 화합물을 수득할 수 있다.

a) 2-(N-이소프로필아미노)-5-클로로벤조페논 :

b) 2-(N-이소프로필아미노)-4,5-메틸렌디옥시벤조페논

c) 2-(N-이소프로필아미노)-4'-플루오로벤조페논

[실시예26] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

아세톤 100ml에 2-아마노-4-메틸-벤조페논 21.1g을 녹인 용액에 빙초산 100ml을 첨가한다. 이 용액을 교반하면서 20℃로 냉각한다. 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드 10g을 용액에 70분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다.

첨가후 용액을 20℃에서 20분간 더 교반하고 클로로포름 100ml와 물 50ml로 추출한다. 수성층을 클로로포름 50ml씩으로 2회 추출한다. 모든 클로로포름 추출물을 합한후 20% 수산화 암모늄 150ml로 처리한다.

클로로포름층을 황산마그네슘상에 탈수하고, 여과 및 증류 농축시켜 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸렌벤조페논 25g(수율 99%)을 얻으며 순수물질의 실제수율은 적어도 90%이다.

[실시예 27] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

아세트산 대신에 프로피온산 몰당량을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26의 과정을 반복하여 동일한 생성물을 수율 85%로 얻는다.

[실시예 28] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

반응시스템에 90중량% 60중량% 36중량%의 수성아세트산을 사용하여 물을 도입시키는 것을 제외하고는 실시예 26의 과정을 반복하여 동일한 생성물을 각각 59% 27% 및 9%의 수율로 얻는다.

[실시예 29]

적절한 출발물질을 동량 사용하여 실시예 26 내지 28 중 한가지 방법으로 실시예 25에서의 생성물을 수득한다.

[실시예 30] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

2-아미노-4-메틸벤조페논 422.6g(2몰)을 아세톤 2.34리터(40.29몰)에 용해시키고 교반하면서 0-프탈산 540g(3.25몰)을 첨가한다. 생성된 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드 80g(2.14몰)을 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하며 반응혼합물 온도를 20내지 25℃로 유지시킨다.

첨가가 끝나면 냉각방법을 변경시켜 온도를 30 내지 35℃로 올리고 이 온도로 30분간 유지시킨다.

냉각장치를 제거하여 온도를 조심스럽게 50℃로 상승시키고 90분동안 50˚ 내지 55℃에서 조절한다.

이 혼합물을 15℃로 냉각한후 8% 수성 NaOH(1.625몰) 808g을 첨가하고 층을 분리하고 아세톤 층(상부층)을 회수하여 농축시킨다. 물층을 헵탄 1리터로 추출하고 농축된 아세톤층을 헵탄 추출물에 첨가한다.

헵탄용액을 H₂O 250ml로 세척한후 증류에 의해서 농축시켜 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논 496g을 얻는다. 비점 180 내지 185℃5mm(수율 99%)

[실시예 31]

적절한 출발물질을 동량 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 실시예 25에서 지시한 화합물을 얻는다.

[실시예32]

나트륨 디하이드로(프탈레이토), 보로레이트(1-)[붕소염]

테트라하이드로푸란 100ml에 프탈산 10.8g을 녹여 교반한 용액에 빙냉하 25 내지 30℃에서 분말상의 나트륨 보로하이드라이드 1.6g을 5분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다.

생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동반 교반 여과하고 여액을 농축하여 고체 15.2g을 얻고 이것을 클로로포름으로 처리한후 여과한후 60℃, 진공하에서 질소로 세정하여 건조시켜 나트륨 디하이드로(프탈레이토)보레이트(1-)를 백색 고체로서 얻으며 이것은 60℃에서 녹고 150℃에서 백색 기포로 분해된다.

[실시예33] 나트륨 디하이드로(프탈레이토)보레이트(1-)[붕소염]

프탈산을 10.8g 대신에 1.15g을 사용하여 실시예 32의 과정을 반복하여 동일한 생성물을 백색 고체로서 얻는다. 융점〉320℃ 매우 연한 호박색이 180℃에서 나타난다.

[실시예34] 2-(N-이소프로필아미노)-4-메틸벤조페논

실시예 32와 33 생성물을 2-아미노벤조페논과 아세톤의 혼합물과 30 내지 35℃ 온도에서 반응시켜 상기 화합물을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식 (II)의 화합물과 구조식(III)의 화합물 및 금속 보로하이드라이드를 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 구조식에서 R₁과 R₂는 서로같거나 다르며 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬을 나타내며 R₁과 R₂의 탄소의 총수는 4를 넘지 않으며 R₃와 R₄는 서로 같거나 다르며 각각 수소_,불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄알킬 또는 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, (단, R₄는 5-또는 6-위치에 있고 R₃와 R₄는 동시에 트리플루오로메틸일 수 없으며), 또는 R₃와 R₄가 함께탄소수 1내지 2인 알킬렌디옥시를 나타내며 Y와 Y₁은 서로 같거나 다르며 각기 수소, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며 단 Y와 Y₁은 동시에 트리플루오로메틸일 수 없다.