KR800001145B1 - 이속사졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

이속사졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR800001145B1
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리히-요한네스 켐메레르 프레드
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칼 알베르트 엔데만, 한스 디에테르 스템메르
훽스트 아크티엔 게젤샤프트
한스 디에테르 스템메르
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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Abstract

내용 없음.

Description

이속사졸 유도체의 제조 방법
본 발명은 약리학적으로 강한 소염작용 및 진통작용에 유효한 다음 구조식(Ⅰ)을 가진 5-메틸-이속사졸-4-카복실산 아닐리드유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소수 1,2 및 3인 알킬, 탄소수1.2 및 3인 알콕시, 탄소수 1,2 및 3인 알킬리올를 나타내는데 이의 각 그룹은 동일하거나 상이한 할로겐원자 즉, 불소, 염소, 브롬, 요드와 같은 할로겐원자에 의하여 완전히 혹은 부분적으로 치환될 수 있다. 또한 불소, 염소, 브롬 및 요드와 같은 할로겐, 알킬그룹에 있는 탄소수 1,2,3인 니트로, 시아노, 카발콕시를 나타낸다. 여기에서 R1과 R2는 수소를 나타내나 이 경우 R3는 메틸이 될 수 없고 부가적으로 불소, 염소, 브롬, 요드, 탄소수 1,2 혹은 3인 알콕시에 의하여 일치한 혹은 이치환될 수 있는 페닐을 나타내거나 불소, 염소, 브롬, 요드, 탄소수 1,2 혹은 3인 알킬, 탄소수 1,2 혹은 3인 알콕시에 의하여 일치환 혹은 이치환될 쉬 있는 페녹시를 나타낸다. 여기에서 R1은 수소를 표시하고 R2및 R3는 결합하여 메틸렌디옥시그룹을 나타내거나 치환제를 가진 페닐환과 결합하여 나트탈렌환을 나타낸다. 나아가서 이것은 구조식(Ⅰ)화합물의 제조방법을 제공해주고 있다.
즉 다음 구조식(Ⅱ)의 아세토아세틴산 아닐리드를
Figure kpo00002
(R1, R2및 R3는 상기에서 기술된 바와 같다.)
구조식(Ⅲ)의 오르토포르민산에스테르 유리하게는 산무수물과 반응시켜,
Figure kpo00003
(여기에서 R는 C1-C4-알킬을 나타낸다.)
다음 구조식(Ⅳ)화합물인 2-알콕시메틸렌-아세토아세틴산 아닐리드를 얻고,
Figure kpo00004
(여기에서 R, R1, R2및 R3는 상술된 바와 같다.)
이 화합물을 분리하고 하이드록실아민으로 유기용매중에서 처리하여 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다.
상기 명세서에 따른 제조방법을 더 발전시킨 다음 구조식(Ⅰ)의 5-메틸-이속사졸-4-카복실산 아닐리드의 간편한 제조방법이 연구되었다.
Figure kpo00005
여기에서 R1, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있고 탄소수 1,2 혹은 3인 알콕시, 탄소수 1,2 및 3인 알킬티오를 나타내고, 이의 각 그룹은 불소, 염소, 브롬, 요드와 같은 동일하거나 상이한 할로겐원자에 의하여 완전히 혹은 부분적으로 치환될 수 있고 불소, 염소, 브롬, 요드와 같은 할로겐이나 알킬그룹에 있는 탄소수 1,2 혹은 3인 니트로, 시아노, 카발콕시를 나타낸다. 여기에는 R1, R2는 수소를 나타내며 이 경우에 R3는 메틸이 될 수 없다. 그러나 부가적으로 R3는 불소, 염소, 브롬, 요드, 탄소수 1,2 혹은 3인 알킬, 탄소수 1,2 혹은 3인 알콕시에 의하여 일치환 혹은 이치환이 가능한 페닐 또는 페녹시를 나타낸다.
여기에서 R1은 수소를 나타내고, R2및 R3는 결합하여 메틸렌디옥시그룹을 나타내거나 치환제를 가진 페닐환과 결합하여 나프탈렌을 나타낸다.
즉 구조식(Ⅴ)의 아닐린을 구조식(Ⅳ)의 5-메틸이속사졸 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 제조한다.
Figure kpo00006
여기에서
R1, R2및 R3는 상술된 바와 같고
X는 할로겐원자, (바람직하기는 염소와 브롬임), YO-그룹 혹은 XO-CO-O-그룹을 나타낸다.
여기에서
Y는 불소, 염소, 브롬, 요드, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로 및 시아노에 의하여 일치환, 이치환, 삼치환이 가능한 페닐을 나타내거나, 구조식(Ⅴ)에 따른 아실기를 나타낸다.
Z는 (C1-C2)-알킬, 벤질 혹은 페닐을 나타낸다. 이 반응은 반응물에 불활성인 분배제 및 용매에서 반응을 수행시키는 것이 유리하며 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디에틸에테르와 같은 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산; 메타놀, 에탄올, 프로파놀 및 이소프로파놀과 같은 알콜을 예로 들 수 있다.
구조식(Ⅰ)화합물의 바람직한 제조방법은 구조식(Ⅵ)의 카복실산클로라이드와 구조식(Ⅴ)의 아닐린과 반응시키는 것이며 또한 탄산알륨, 탄산나트리움, 알카리금속, 알카리토금속 하이드록 사이드 및 알콜화물과 유기염기로서 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 퀴놀린과 같은 산결합제의 존재하에서의 또는 과량의 특수한 아닐린을 사용하여 반응을 수행시키는 것이 유익하다.
온도는 0°와 160℃ 사이이고 바람직한 온도는 20℃와 80℃ 사이이다. 반응시간은 2,3분에서의 2시간까지이다.
본 발명에 따른 제조방법에 출발물질로서 필요한 구조식(Ⅵ)의 5-메틸이속사졸-4-카복실산유도체는 통상의 방법(참조 독일특허원 623,286)으로 얻어지는데 에톡시메틸리덴아세토아세틴산에스테르가 하이드록실아민과 반응하여 5-메틸-이속사졸-4-카복실산에스테르가 되고 여기에서 얻은 에스테르의 산가수분해반응에 의하여 5-메틸-이속사졸-4-카복실산을 얻는다. 이 경우에는 빙초산과 농염산(1 : 1의 비율)의혼합물을 사용하는 것이 바람직하다, 또한 통상의 방법에 의하여 이 카복실산의 전활으로 카복실산의 전환으로 카복실산 할로겐화물, 에스테르 또는 무수물이 된다.
5-메틸이속사졸-4-카복실산은 카보디이미드, 예를 들면 디사이클로핵실카보디아미드와 반응하여 활성으로 될 수 있다.
구조식(Ⅵ)의 가능한 카복실산유도체는 5-메틸이사졸-4-카복실산페닐에스테르, 특히 2,4-디클로로-페닐에스테르 및 2,4,6-트리클로로페닐에스테르, 나아가서 5-메틸이속사졸-4-카복실산무수물들이다. 여기에서 X는 메톡시-카보닐옥시기, 에톡시카보닐옥시기 및 벤젠옥시카보닐옥시기를 나타낸다. 구조식(Ⅰ)화합물은 약리학적으로 활성이며 또한 소임작용 및 진통작용을 가진다.
[실시예]
1. 구조식(Ⅰ)의 5-메틸이속사졸-4-카복실산 4-플루오르-아닐리드
a1)구조식(Ⅵ)의 5-메틸이속사졸-4-카복실산클로라이드 7.3g(0.05몰)을 아세토니트릴 20㎖에 녹인 용액에 아세토니트릴 200㎖에 용해시킨 구조식(Ⅴ)의 4-플루오르아닐린 11.1g(0.1몰)의 용액을 실온에서 교반하면서 적가해준다. 교반을 15분간 더 해주고 침전된 결정은 여과해 버리고, 아세토 니트릴 20㎖로 두번 세척한후 여액을 합하고 감압하에서 건조시킨다. 가루로 부셔서 결정시킨 오일상의 잔사 10.8g(이론상 98％)을 얻는다. 물로 재결정시킨 융점은 117° 내지 118℃이다.
a2) 트리에틸아민 10.1g(0.05몰)이 구조식(Ⅴ)의 4-플루오르 아닐린대신에 산결합제로 사용될 때는 오일상 잔사는 물로 처리한다. 여기에서 얻은 결정은 여과해 버리고 물로 세척한다. 공기중에서 건조시키면 무색 결정 10.6g(이론상 96％)을 얻는다.
물로 재결정시키면 융점은 117 내지 118℃이다.
b) 구조식(Ⅴ)의 4-플루오로아닐린 11.1g(0.1몰) 및 구조식(Ⅵ)의 4-브로모페닐 5-메틸이속사졸-4-카아복실레이트 28.2g(0.1몰)을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고 환류하 90분간 가열한다. 이 혼액을 감압하에 증발시키고 잔사는 석유에테르로 처리한다. 넓게펴서 결정화시킨 오일상 잔사 15.6g(이론량 71％)을 얻는다. 물로 재결정시키면 융점은 117 내지 118℃이다.
c) 구조식(Ⅴ)의 4-플루오르아닐린 11.1g(0.1몰) 및 구조식(Ⅵ)의 에톡시카보닐 5-메틸이속사졸-4-카복실레이트 19.9g(0.1몰)을 테트라하이드로푸란 60㎖에 용해시키고 환류하 60분간 가열해준다. 반응혼합물을 건조시켜서 결정성잔사 17.1g(이론량 78％)을 얻는다. 물로 재결정시키면 융점은 117 내지 118℃이다.
표 1에 열거한 화합물들은 상기 기술된 제조방법으로 제조되었다.
[표 1]
Figure kpo00007
표 1의 No는 다음 화합물이다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅴ)의 아닐린을 구조식(Ⅵ)의 5-메틸-이속사졸 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅰ)인 5-메틸-이속사졸-4-카복실산아닐리드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    여기에서 R1, R2및 R3는 동일하거 상이할 수 있고 탄소수 1,2 및 3인 알킬, 탄소수 1,2 혹은 3인 알콕시, 탄소수 1,2 혹은 3인 알킬티오를 나타내며 각 그룹은 동일하거나 다른 할로겐원자에 의하여 완전히 혹은 부분적으로 치환될 수 있거나, 알킬그룹에 있는 탄소수 1,2 혹은 3인 할로겐, 니트로, 시아노 및 카발콕시를 나타내며 여기에서 R1및 R2는 수소를 표시한다, 그러나 R3는 메틸이 될 수 없고 부가적으로 불소, 염소, 브롬, 요드, 탄소수 1,2 혹은 3인 알킬 및 탄소수 1,2 및 3인 알콕시에 의하여 일치환 혹은 이치환이 가능한 페닐 및 페녹시를 나타낸다. 여기에서 R1은 수소를 나타내고 R2및 R3는 결합하여 메틸렌디옥시그룹을 나타내거나 치환체를 가진 페닐환과 결합하여 메틸렌디옥시그룹을 나타내거나 치환제를 가진 페닐환과 결합하여 나프탈렌환을 나타낸다. X는 할로겐원자(바람직하기는 염소 및 브롬), YO-그룹 및 XO-CO-O 그룹을 나타낸다. 여기에서 Y는 불소, 염소, 브롬, 요도, 메틸, 에틸, 메톡시,에톡시, 니트로 및 시아노에 의하면 일치환, 이치환, 삼치환이 가능한 페닐을 나타내거나 구조식(Ⅴ)에 따른 아실기를 나타낸다. Z는 (C1-C4)-알킬, 벤질 혹은 페닐을 나타낸다.
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