KR20240107326A - Mds 관련 빈혈 및 기타 상태를 치료하기 위한 화합물 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
특정 피루베이트 키나아제 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 MDS 관련 빈혈 및 기타 상태를 치료하기 위한 용도가 본원에 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2021년 11월 16일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/280,069호 및 2022년 6월 30일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/357,240호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
골수형성이상증후군(MDS: myelodysplastic syndrome)은 조혈 기능 장애, 진행성 혈구감소증, 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 위험 증가를 특징으로 하는 희귀 혈액 악성 종양의 이질적인 그룹이다. MDS는 골수의 혈액 생성 세포가 비정상(이형성)이 되어 새로운 혈액 세포를 만드는 데 문제가 있을 때 발생한다. 골수 세포에 의해 형성된 많은 혈액 세포는 종종 사멸하거나 신체에 파괴되어 개인에게 정상적인 혈액 세포가 충분하지 않게 된다. 상이한 세포 유형이 이 현상의 영향을 받지만 MDS에서 가장 흔히 발견되는 것은 적혈구 부족(빈혈)이다. 그러나, MDS를 앓고 있는 환자에게서는 드물지만 용혈성 빈혈도 발생하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌[Leukemia Research Reports, Vol. 5, 2016, pp 23-26] 참조.
진단 시 평균 연령이 71세인 MDS 환자는 만성적으로 낮은 헤모글로빈 수준으로 인해 심각한 영향을 받을 수 있다. 이는 피로, 심폐 기능 악화, 낙상 증가, 및 심각한 인지 저하로 이어질 수 있다. 이와 같이, 빈혈의 치료는 전반적인 건강과 삶의 질을 위해 필수적이다. 현재, 압축적혈구(PRBC: packed red blood cell) 수혈은 MDS 관련 빈혈 치료의 표준이다. 그러나, 수혈 의존성 MDS 관련 빈혈 환자의 문제는 이러한 환자가 철분 과부하 및 수혈 반응의 위험이 더 높고 삶의 질이 저하된다는 것이다.
따라서, MDS 관련 빈혈을 치료하기 위한 대체 접근법이 필요하다.
피루베이트 키나아제의 특정 활성화제가 MDS 관련 빈혈, 특히 초저위험, 저위험 및 중간 위험 MDS와 연관된 빈혈을 치료하는 데에도 효과적일 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다. 이들 활성제는 하기 구조식:
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 양태에서, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제는 MDS의 동물 모델에서 헤모글로빈 수준을 증가시키고, 망상적혈구 수를 감소시키고/시키거나 적혈구(RBC) 기능성을 개선시키는 것을 알게 되었다. 예를 들어, 도 1 및 도 2 참조.
따라서, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 MDS 관련 빈혈 및 기타 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증(PKD)을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 후천성 PKD와 연관된 빈혈을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 혈구감소증을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
또한, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 용혈성 빈혈을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, MDS를 앓고 있는 대상체에서 무효조혈을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, MDS를 앓고 있는 대상체에서 질병 진행을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것은 대상체의 골수 내 염증을 감소시켜 대상체에서 질병 진행을 감소시킨다.
또한, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
도 1a 내지 도 1d는 6주(도 1a), 8주(도 1b), 12주(도 1c) 및 18주(도 1d) 동안 먹이에 미타피바트를 투여한 후 MDS 관련 빈혈 마우스 모델에서의 헤모글로빈 수준 효과를 보여준다.
도 2a 내지 도 2d는 미타피바트 투여 후 MDS 관련 빈혈 마우스 모델로부터의 적혈구 수(RBC)(도 2a), 망상적혈구 백분율(도 2b), 망상적혈구 농도(도 2c) 및 헤마토크릿 백분율(도 2d)에 대한 혈액학적 매개변수 결과를 보여준다.
도 3은 MDS 관련 빈혈 치료를 위한 다단계 임상 시험 설계를 보여준다.
도 4는 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에서 화합물 1을 사용한 2a상 연구 설계의 개요를 보여준다.
도 5는 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에서 화합물 1을 사용한 2b상 연구 설계의 개요를 보여준다.
도 6a 내지 도 6e는 화합물 1로 처리한 후 PolgD257A 마우스로부터의 골수 흡인물의 유동 세포측정 데이터를 보여준다.
도 7a 내지 도 7d는 미타피바트 또는 화합물 1로 처리한 후 NHD13 마우스로부터의 골수 흡인물의 유동 세포측정 데이터를 보여준다.
도 8의 A 내지 C는 미타피바트 또는 화합물 1로 처리한 후 NHD13 마우스로부터의 헤모글로빈(도 8의 A), RBC(도 8의 B) 및 망상적혈구 농도(도 8의 C)에 대한 혈액학적 매개변수 결과를 보여준다.
도 2a 내지 도 2d는 미타피바트 투여 후 MDS 관련 빈혈 마우스 모델로부터의 적혈구 수(RBC)(도 2a), 망상적혈구 백분율(도 2b), 망상적혈구 농도(도 2c) 및 헤마토크릿 백분율(도 2d)에 대한 혈액학적 매개변수 결과를 보여준다.
도 3은 MDS 관련 빈혈 치료를 위한 다단계 임상 시험 설계를 보여준다.
도 4는 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에서 화합물 1을 사용한 2a상 연구 설계의 개요를 보여준다.
도 5는 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에서 화합물 1을 사용한 2b상 연구 설계의 개요를 보여준다.
도 6a 내지 도 6e는 화합물 1로 처리한 후 PolgD257A 마우스로부터의 골수 흡인물의 유동 세포측정 데이터를 보여준다.
도 7a 내지 도 7d는 미타피바트 또는 화합물 1로 처리한 후 NHD13 마우스로부터의 골수 흡인물의 유동 세포측정 데이터를 보여준다.
도 8의 A 내지 C는 미타피바트 또는 화합물 1로 처리한 후 NHD13 마우스로부터의 헤모글로빈(도 8의 A), RBC(도 8의 B) 및 망상적혈구 농도(도 8의 C)에 대한 혈액학적 매개변수 결과를 보여준다.
제1 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 MDS와 연관된 빈혈을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제2 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 MDS와 연관된 용혈성 빈혈을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제3 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
제4 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증(PKD)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제5 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증(PKD)과 연관된 빈혈을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제6 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 혈구감소증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제7 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제8 실시형태에서, 치료적 유효량의 하기로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 무효조혈의 치료를 필요로 하는 대상체에서 무효조혈을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "용혈성 빈혈"은 대상체의 낮은 적혈구 수가 적혈구의 과소생산이 아닌 적혈구의 파괴로 인해 발생되는 빈혈의 하위 유형을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "빈혈"은 무효조혈을 포함하여 적혈구의 과소생산으로 인해 발생되는 낮은 적혈구 수를 지칭한다.
용어 "MDS 관련 빈혈", "MDS와 연관된 빈혈" 및 "MDS로 인한 빈혈"은 동의어이며, MDS를 갖거나 앓고 있는 결과로서 대상체에서 발생하거나 획득된 빈혈을 지칭한다.
용어 "후천성 PK 결핍증(PKD)과 연관된 빈혈" 및 "PKD-연관 빈혈"은 동의어이며 MDS를 갖거나 앓고 있는 것으로 인해 발생하는 후천성 PKD의 결과로서 대상체에서 발생한 빈혈을 지칭한다. 일부 실시형태에서, MDS를 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증과 연관된 빈혈은 용혈성 빈혈이다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 동의어이며 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험 동물(예: 생쥐, 마우스, 기니피그 등)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 대상체는 치료가 필요한 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 성인 인간(예를 들어, 18세 이상)이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 인간 아동(예를 들어, 18세 미만)이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간 여성(성인 또는 아동)이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간 남성(성인 또는 아동)이다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 제공, 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상의 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 또는 이의 진행 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다(즉, 치료적 치료). 다른 실시형태에서, 치료는 질병의 징후 또는 증상 없이 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 이병성 대상체(suscptible subject)에게 투여될 수 있다(즉, 예방적 치료)(예를 들어, 증상의 병력을 고려하고/하거나 병원체에 대한 노출을 고려함). 치료는 또한 증상이 해소된 후에도, 예를 들어 이들의 재발을 지연시키거나 방지하기 위해, 지속될 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료는 일정 기간 동안 장애의 적어도 하나의 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 본원에 기재된 상태의 치료에서 치료적 이점을 제공하기에 충분한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 일 양태에서, 유효량은 제공된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 예를 들어 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중/일이다. 또 다른 양태에서, 유효량은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있는, 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 0.01 내지 약 2000 mg이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 값의 범위에 대한 언급은 범위를 정의하는 최고 및 최저 값뿐만 아니라 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로 역할하는 것으로 의도되며, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 각 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 예를 들어, X에서 Y까지의 값 범위는 X와 Y 둘 다 및 X와 Y 사이의 모든 값을 포함한다.
본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "와 같은")의 사용은 본 개시내용을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 개시내용의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소를 본 개시내용의 실행에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상술하고 있다. 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에 알려진 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 젠티세이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 등을 포함한다.
일 양태에서, 제9 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 이 화합물은 또한 본원에서 이의 화학명 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온, 또는 간단히 화합물 1로 지칭된다.
일 양태에서, 제10 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 이 화합물은 또한 본원에서 이의 화학명 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온, 또는 간단히 화합물 2로 지칭된다.
일 양태에서, 제11 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 이 화합물은 "미타피바트", "AG-348" 또는 이의 화학명 "N-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)퀴놀린-8-설폰아미드"로도 알려져 있다. 대안적으로, 제11 실시형태의 일부로서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정 형태로 (예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이) 대상체에게 투여된다. 또 다른 대안에서, 제11 실시형태의 일부로서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이) 무정형 형태로 대상체에게 투여된다. 추가의 대안적인 실시형태에서, 제11 실시형태의 일부로서, 미타피바트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 고체 상태 형태의 혼합물(예를 들어, 하나 이상의 결정질 형태의 혼합물 또는 하나 이상의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물)로서 대상체에게 투여된다(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이).
일 양태에서, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 대안적으로, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트의 설페이트 염이다. 또 다른 대안에서, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트의 헤미설페이트 염이다. 또 다른 대안에서, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트의 수화된 헤미설페이트 염이다. 또 다른 대안에서, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트 설페이트 또는 화학식 A를 갖는 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 헤미설페이트 세스퀴수화물염로도 알려진 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염이다:
화학식 A. 또 다른 대안에서, 제12 실시형태의 일부로서, 대상체에게 투여되는 화합물(예를 들어, 제1 내지 제8 실시형태 중 어느 하나에서와 같이)은 미타피바트 삼수화물 또는 화학식 B를 갖는 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 설페이트 삼수화물로도 지칭되는, 설페이트 삼수화물염이다:
화학식 B. 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염(즉, 미타피바트 설페이트)은 결정질일 수 있으며, 예를 들어 미국 특허출원공개 US20200277279호에 개시된 형태 A일 수 있다. 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 2Θ 각도(± 0.2°)에서의 하기의 X선 분말 회절 패턴 중 하나 이상을 특징으로 한다: 9.9°, 15.8°, 및 22.6°; 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°; 9.9°, 15.0°, 15.8°, 17.1°, 21.3°, 21.9°, 및 22.6°; 9.9°, 11.4°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.7°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 및 23.5°; 또는 4.9°, 9.9°, 11.0°, 11.4°, 11.7°, 12.3°, 12.8°, 13.6°, 13.9°, 14.2°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 18.8°, 19.1°, 19.8°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.1°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.1°, 27.1°, 28.1°, 및 29.8°. 일부 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2Θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 하나의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2Θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 2개의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°), 9.9°, 15.8° 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크 및 15.0°, 17.1°, 21.3°, 및 21.9°로부터 선택되는 2Θ 각도(± 0.2°)에서의 적어도 3개의 추가적인 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 15.0°, 15.8°, 17.1°, 21.3°, 21.9°, 및 22.6°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°) 9.9°, 11.4°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.7°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 및 23.5°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 2Θ 각도(± 0.2°) 4.9°, 9.9°, 11.0°, 11.4°, 11.7°, 12.3°, 12.8°, 13.6°, 13.9°, 14.2°, 15.0°, 15.3°, 15.8°, 17.1°, 17.4°, 17.7°, 18.8°, 19.1°, 19.8°, 21.3°, 21.9°, 22.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.1°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.1°, 27.1°, 28.1°, 및 29.8°에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 형태 A는 약 159℃ ± 5℃ 및 199℃ ± 5℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다. 또 다른 대안에서, 결정질 형태 A는 180℃ ± 2℃까지의 약 4.5 ± 0.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 미타피바트의 헤미설페이트 세스퀴수화물염은 1-(사이클로프로필메틸)-4-(4-(퀴놀린-8-설폰아미도)벤조일)피페라진-1-윰 헤미설페이트 세스퀴수화물 형태 A이다.
용어 "무정형"은 비결정 상태 또는 형태로 존재하는 고체를 의미한다. 무정형 고체는 분자의 무질서한 배열이므로 구별할 수 있는 결정 격자나 단위 셀을 갖지 않으며 결과적으로 정의할 수 있는 장거리 배열이 없다. 고체의 고체 상태 배열은 당업계에 알려진 표준 기술, 예를 들어 X선 분말 회절(XRPD) 또는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 결정될 수 있다. 비정질 고체는 예를 들어 편광 현미경을 사용한 복굴절에 의해 결정질 고체와 구별될 수도 있다.
본원에 기재된 결정질 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 약간 다를 수 있으며, 또한 온도 변화, 시료 변위, 및 내부 표준 유무 등의 인자로 인한 시료 제조에서의 변화 및 배치 간(batch-to-batch) 변화에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 달리 정의하지 않는 한, 본원에 언급된 XRPD 패턴/할당은 절대적인 것으로 해석되어서는 안 되며 ± 0.2도씩 달라질 수 있다. 이러한 가변성이 결정 형태의 명확한 식별을 방해하지 않으면서 상기 요인을 설명할 것이라는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 제공된 2-세타 값은 Cu Kα1 방사선을 사용하여 수득되었다.
예를 들어, 제1 내지 제12 실시형태 중 어느 하나에서와 같이 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적 조성물로 제형화되고 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 약리학 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 과립 또는 미니정제, 캡슐, 정제, 유제 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여된다.
일 양태에서, 제13 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물(제1, 제2, 및 제4 내지 제12 실시형태 중 어느 하나에 기재된 대상체 및 화합물 포함)에 의해 치료되는 대상체는 헤모글로빈 반응을 경험한다.
본원에서 사용되는 "헤모글로빈 반응"은 대상체의 베이스라인 Hb 수준(즉, Hb 농도)으로부터의 증가를 지칭하며, 여기서 대상체의 헤모글로빈 반응은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약물로 치료 중 또는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 투여 후 일정 기간에 걸쳐 측정된다. 달리 명시되지 않는 한, 개시된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물과 관련하여 사용되는 용어 "치료 중" 또는 "투여 후"는 진행 중인 치료 또는 투여(즉, 대상체는 계속해서 개시된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물로 치료되거나 투여됨)를 지칭한다. 용어 헤모글로빈(Hb) 수준 및 헤모글로빈 농도는 본원에서 동의어로 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "베이스라인"은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 사용한 치료 전 또는 치료 중 측정되거나 확립된 수준 또는 농도를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "베이스라인 헤모글로빈 수준"은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 사용한 치료 전 또는 치료 중 측정되거나 확립된 대상체의 헤모글로빈(Hb) 수준을 지칭한다. 일 양태에서, "헤모글로빈 반응"은 대상체의 베이스라인 Hb 수준(즉, Hb 농도)으로부터의 증가를 지칭하며, 여기서 대상체의 헤모글로빈 반응은 치료 중 일정 기간에 걸쳐 측정된다. 또 다른 양태에서, "헤모글로빈 반응"은 대상체의 베이스라인 Hb 수준(즉, Hb 농도)으로부터의 증가를 지칭하며, 여기서 대상체의 헤모글로빈 반응은 투여 후 일정 기간, 예를 들어 치료 1주, 치료 2주, 치료 3주, 치료 4주, 치료 3개월, 치료 6개월 또는 치료 1년 이상에 걸쳐 측정된다.
일 양태에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 적어도 16주, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 30주, 적어도 40주, 또는 적어도 50주의 기간에 걸쳐 베이스라인 대비 증가한다. 일 양태에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 적어도 16주, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 30주, 적어도 40주, 또는 적어도 50주의 기간에 걸쳐 베이스라인 대비 증가한다. 대안적으로, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 적어도 16주, 적어도 18주, 또는 적어도 20주의 기간에 걸쳐 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료 중 1주차부터 20주차까지, 1주차부터 18주차까지, 1주차부터 16주차까지, 4주차부터 20주차까지, 4주차부터 18주차까지, 4주차부터 16주차까지, 6주차부터 20주차까지, 6주차부터 18주차까지, 6주차부터 16주차까지, 8주차부터 20주차까지, 8주차부터 18주차까지, 8주차부터 16주차까지, 10주차부터 20주차까지, 10주차부터 18주차까지, 또는 10주차부터 16주차까지 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료 중 8주차부터 16주차까지 베이스라인 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료 중 1주차부터 20주차까지, 1주차부터 18주차까지, 1주차부터 16주차까지, 4주차부터 20주차까지, 4주차부터 18주차까지, 4주차부터 16주차까지, 6주차부터 20주차까지, 6주차부터 18주차까지, 6주차부터 16주차까지, 8주차부터 20주차까지, 8주차부터 18주차까지, 8주차부터 16주차까지, 10주차부터 20주차까지, 10주차부터 18주차까지, 또는 10주차부터 16주차까지, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상 연속 시점에서 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료 중 8주차부터 16주차까지 2 이상 연속 시점에서 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 연속 1주 이상 동안, 연속 2주 이상 동안, 연속 3주 이상 동안, 연속 4주 이상 동안, 연속 5주 이상 동안, 연속 6주 이상 동안, 연속 7주 이상 동안, 연속 8주 이상 동안, 연속 9주 이상 동안, 또는 연속 10주 이상 동안 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 대안에서, 제14 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 연속 8주 이상 동안 베이스라인 대비 증가한다.
일 양태에서, 제15 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제14 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 적어도 1.0 g/dL만큼 개선된다(예를 들어, 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상 증가). 대안적으로, 제15 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제14 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 적어도 1.5 g/dL만큼 개선된다(예를 들어, 베이스라인 대비 1.5 g/dL 이상 증가). 또 다른 대안에서, 제15 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제13 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료 중 적어도 2.0 g/dL만큼 개선된다(예를 들어, 베이스라인 대비 2.0 g/dL 이상 증가). 또 다른 대안에서, 제15 실시형태의 일부로서, 치료되는 대상체의 헤모글로빈 수준(제1 내지 제14 실시형태 중 어느 하나 포함)은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료 중 2.0 g/dL 초과만큼 개선된다(예를 들어, 베이스라인 대비 2.0 g/dL 초과 증가).
일 양태에서, 제16 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 전에 비수혈 의존성(NTD)인 대상체로 분류된다.
본원에서 사용되는 용어 비수혈 의존성(NTD) 및 "비수혈"은 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물로 치료하기 전에 정기적인 수혈을 필요로 하지 않는 대상체를 지칭한다. 일 양태에서, NTD는 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 제1 용량을 투여하기 전 16주 기간에 적혈구(RBC) 단위가 3개 미만이고 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 제1 용량을 투여하기 전 8주 기간에 수혈을 받지 않은 대상체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 수혈 의존성(TD)은 정기적인 수혈을 필요로 하는 대상체를 지칭한다.
일 양태에서, 제17 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 수혈 독립적이 된다. 일부 양태에서, 제17 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 일정 기간 동안 수혈 독립적이 된다.
본원에서 사용되는 용어 "수혈 독립적" 또는 "수혈 독립성"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 일정 기간 동안 적혈구 수혈이 없는(즉, 받지 않은) 대상체를 지칭한다(본원에서 "수혈이 없는"으로 지칭됨). 일부 양태에서, 용어 "수혈 독립적" 또는 "수혈 독립성"은 연속 16주의 기간 동안 적혈구 수혈을 받지 않은 대상체를 지칭한다. 일부 양태에서, 연속 16주의 기간 동안 적혈구 수혈을 받지 않은 대상체는 수혈이 없는 것으로 지칭된다. 다른 양태에서, 용어 "수혈 독립적" 또는 "수혈 독립성"은 연속 8주 이상의 기간 동안 적혈구 수혈을 받지 않은 대상체를 지칭한다. 일부 양태에서, 연속 8주 이상의 기간 동안 적혈구 수혈을 받지 않은 대상체는 수혈이 없는 것으로 지칭된다.
일 양태에서, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 높은 수혈 부담(HTB: high transfusion burden)을 갖는 것으로 분류된다. 대안적으로, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 전에 높은 수혈 부담(HTB)을 갖는 것으로 분류된다. 또 다른 대안에서, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 16주의 과정에 걸쳐서 적어도 8개의 적혈구(RBC) 단위를 받고 8주의 과정에 걸쳐서 4회 이상의 수혈 에피소드를 갖는 대상체로 특징되는 높은 수혈 부담(HTB)을 가진 것으로 분류된다. 또 다른 대안에서, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 16주의 과정에 걸쳐서 적어도 8개의 적혈구(RBC) 단위를 받고 치료 전에 8주의 과정에 걸쳐서 4회 이상의 수혈 에피소드를 갖는 대상체로 특징되는 높은 수혈 부담(HTB)을 가진 것으로 분류된다. 또 다른 대안에서, 제18 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 16주의 과정에 걸쳐서 적어도 8개의 적혈구(RBC) 단위를 받고 치료 전에 16주의 과정 동안 8주의 기간에 걸쳐서 적어도 4 RBC 단위를 받는 대상체로 특징되는 높은 수혈 부담(HTB)을 가진 것으로 분류된다.
일 양태에서, 제19 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 낮은 수혈 부담(LTB)을 갖는 것으로 분류된다. 대안적으로, 제19 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 전에 낮은 수혈 부담(LTB)을 갖는 것으로 분류된다. 또 다른 대안에서, 제19 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 전에 8주의 과정에 걸쳐서 최대 3회의 수혈 에피소드를 갖는 적어도 2회의 수혈 에피소드에서 16주의 과정에 걸쳐서 3 내지 7 RBC 단위를 투여받는 대상체로 특징되는 낮은 수혈 부담(LTB)을 갖는 것으로 분류된다. 또 다른 대안에서, 제19 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제15 또는 제17 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 일부 지점에서 8주의 과정에 걸쳐서 최대 3회의 수혈 에피소드를 갖는 적어도 2회의 수혈 에피소드에서 16주의 과정에 걸쳐서 3 내지 7 RBC 단위를 투여받는 대상체로 특징되는 낮은 수혈 부담(LTB)을 갖는 것으로 분류된다.
일 양태에서, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 1주 이상 동안, 연속 2주 이상 동안, 연속 3주 이상 동안, 연속 4주 이상 동안, 연속 5주 이상 동안, 연속 6주 이상 동안, 연속 7주 이상 동안, 연속 8주 이상 동안, 연속 9주 이상 동안, 또는 연속 10주 이상 동안 수혈 독립적이 된다. 대안적으로, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 8주 이상 동안 수혈 독립적이 된다. 또 다른 대안에서, 제20 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 8주 이상 동안 수혈 독립적이 되며, 대상체는 치료 전 낮은 수혈 부담(LTB)을 갖는 것으로 분류된다.
일 양태에서, 제21 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제20 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 일 양태에서, 제21 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제20 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 대상체의 베이스라인 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위와 비교하여 치료 중 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 감소를 경험한다.
일 양태에서, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 총 수혈된 RBC 단위에서 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 또는 80% 이상 감소를 특징으로 하는, 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 대안적으로, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 1주 이상, 연속 2주 이상, 연속 3주 이상, 연속 4주 이상, 연속 5주 이상, 연속 6주 이상, 연속 7주 이상, 연속 8주 이상, 연속 9주 이상, 또는 연속 10주 이상의 기간에 걸쳐서 총 수혈된 RBC 단위에서 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 또는 80% 이상 감소를 특징으로 하는, 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 총 수혈된 RBC 단위가 50% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 1주 이상, 연속 2주 이상, 연속 3주 이상, 연속 4주 이상, 연속 5주 이상, 연속 6주 이상, 연속 7주 이상, 연속 8주 이상, 연속 9주 이상, 또는 연속 10주 이상의 기간에 걸쳐서 총 수혈된 RBC 단위가 50% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 8주 이상의 기간에 걸쳐서 총 수혈된 RBC 단위에서 50% 이상 감소를 특징으로 하는, 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제22 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제21 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 치료 중 연속 8주 이상의 기간에 걸쳐서 총 수혈된 RBC 단위가 50% 이상 감소하는 것을 특징으로 하는 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화를 경험하며, 대상체는 치료 전 높은 수혈 부담(HTB)을 갖는 것으로 분류된다.
일 양태에서, 제23 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제22 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 대상체의 베이스라인 2,3-디포스포글리세레이트(2,3-DPG) 농도와 비교하여 치료 중 2,3-DPG 농도의 감소를 경험한다.
일 양태에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제23 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 (대상체의 베이스라인 아데노신 삼인산(ATP) 농도와 비교하여) 치료 중 ATP 농도의 증가를 경험한다. 대안적으로, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제23 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 (대상체의 베이스라인 아데노신 삼인산(ATP) 농도와 비교하여) 치료 중 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 및 75% 초과의 ATP 농도의 증가를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제23 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 (대상체의 베이스라인 아데노신 삼인산(ATP) 농도와 비교하여) 치료 중 68%, 71%, 또는 74%의 ATP의 증가를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제23 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 (대상체의 베이스라인 아데노신 삼인산(ATP) 농도와 비교하여) 매일 투여의 10일 이후, 20일 이후, 30일 이후, 40일 이후, 50일 이후, 60일 이후 또 65일 이후에 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 및 75% 초과의 ATP 농도의 증가를 경험한다. 또 다른 대안에서, 제24 실시형태의 일부로서, 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물(제1 내지 제23 실시형태 중 어느 하나 포함)에 의해 치료되는 대상체는 (대상체의 베이스라인 아데노신 삼인산(ATP) 농도와 비교하여) 매일 투여의 56일 이후 68%, 매일 투여의 56일 이후 71%, 또는 매일 투여의 56일 이후 74%의 ATP 농도의 증가를 경험한다.
일 양태에서, 제25 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 MDS(제1 내지 제6 실시형태 및 제10 내지 제24 실시형태 중 어느 하나 포함)는 MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 하는 저위험(low risk) MDS이다. 예를 들어, 문헌[Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120:2454-2465]을 참조. 저위험 MDS는, 예를 들어, 1.5 내지 3의 IPSS-R 점수를 포함한다. 대안적으로, 제25 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 MDS(제1 내지 제6 실시형태 및 제10 내지 제24 실시형태 중 어느 하나 포함)는 MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 하는 초저위험(very low risk) MDS이다. 초저위험 MDS는, 예를 들어, 1.5 이하의 IPSS-R 점수를 포함한다. 또 다른 대에서, 제25 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 MDS(제1 내지 제6 실시형태 및 제10 내지 제24 실시형태 중 어느 하나 포함)는 MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 하는 중등도 위험(intermediate risk) MDS이다. 중등도 위험 MDS는, 예를 들어, 3 초과 내지 4.5의 IPSS-R 점수를 포함한다. 또 다른 대안에서, 제25 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 MDS(제1 내지 제6 실시형태 및 제10 내지 제24 실시형태 중 어느 하나 포함)에서 용어 "보다 낮은 위험(lower risk) MDS"는 상기 기재된 바와 같이 초저위험 MDS 및 저위험 MDS를 포함한다.
일 양태에서, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 남성이다. 대안적으로, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 여성이다. 대안적으로, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 성인 남성이다. 대안적으로, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 성인 여성이다. 또 다른 대안에서, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 남자 아동 또는 여자 아동이다. 대안적으로, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 성인(즉, 18세 이상)이다. 또 다른 대안에서, 제26 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제25 실시형태 중 어느 하나 포함)는 아동(즉, 18세 미만)이다.
일 양태에서, 제27 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제26 실시형태 중 어느 하나 포함)에게 치료적 유효량의 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다. 대안적으로, 제27 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제26 실시형태 중 어느 하나 포함)에게 치료적 유효량의 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 투여된다.
일 양태에서, 제28 실시형태의 일부로서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)은 1일 2 mg, 1일 3 mg, 또는 1일 5 mg이다. 대안적으로, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 2 mg 1일 1회(QD) 투여, 3 mg QD 투여, 또는 5 mg QD 투여이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 유리 염기로서 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 1일 2 mg, 1일 3 mg 또는 1일 5 mg에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 유리 염기로서 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 2 mg 1일 1회(QD) 투여, 3 mg QD 투여, 또는 5 mg QD 투여에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(제1 실시 형태 내지 제27 실시 형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 0.5 mg 내지 10 mg QD 범위이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 유리 염기로서 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 0.5 mg 내지 10 mg QD의 범위에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 0.5 mg 내지 10 mg 1일 2회(BID)의 범위이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 유리 염기로서 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 0.5 mg 내지 10 mg BID의 범위에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 1일 0.25 mg 내지 15 mg 범위이다. 제28 실시형태의 일부로서 또 다른 대안에서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 유리 염기로서 1일 0.25 mg 내지 15 mg 범위에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료 유효량은 0.25 mg 내지 2 mg QD 또는 BID 또는 1.5 mg 내지 5.5 mg QD 또는 BID 또는 4 mg 내지 6 mg QD 또는 BID 범위이다. 제28 실시형태의 일부로서 또 다른 대안에서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 유리 염기로서 0.25 mg 내지 2 mg QD 또는 BID 또는 1.5 mg 내지 5.5 mg QD 또는 BID, 또는 4 mg 내지 6 mg QD 또는 BID 범위에 해당하는 양이다. 또 다른 대안에서, 제28 실시형태의 일부로서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 치료적 유효량은 1 mg 또는 5 mg QD 또는 BID이다. 제28 실시형태의 일부로서 또 다른 대안에서, 본원에 개시된 화합물 1(제1 내지 제27 실시형태 중 어느 하나 포함)의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 유리 염기로서 1 mg 또는 5 mg QD 또는 BID에 해당하는 양이다.
일 양태에서, 제29 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제28 실시형태 중 어느 하나 포함)는 적어도 12주, 적어도 14주, 적어도 16주, 적어도 24주, 적어도 30주, 또는 적어도 6주의 기간 동안 치료받는다(즉, 본원에 기재된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여받는다). 대안적으로, 제29 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제28 실시형태 중 어느 하나 포함)는 최대 12주, 최대 14주, 최대 16주, 최대 24주, 최대 30주, 최대 36주, 최대 50주, 최대 100주, 또는 최대 160주의 기간 동안 치료받는다(즉, 본원에 기재된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여받는다). 또 다른 대안에서, 제29 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제28 실시형태 중 어느 하나 포함)는 16주, 24주, 또는 156주의 기간 동안 치료받는다(즉, 본원에 기재된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여받는다). 또 다른 대안에서, 제29 실시형태의 일부로서, 본원에 기재된 대상체(제1 내지 제28 실시태 중 어느 하나 포함)는 무기한으로 또는 대상체의 남은 생애 동안 치료받는다(즉, 본원에 기재된 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 투여받는다).
일 양태에서, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물 중 하나 이상의 개시된 상태(예를 들어, 상기 개시된 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도가 제공된다. 또 다른 양태에서, 개시된 피루베이트 키나아제 활성화제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물 중 하나 이상의 개시된 상태(예를 들어, 상기 개시된 실시형태 중 어느 하나에서와 같음)를 치료하기 위한 용도가 제공된다.
추가 세부사항은 하기 예시 섹션에 설명되어 있으며 본 발명의 일부로서 포함된다.
실시예
화합물의 제조
실시예
1: 2
-((1H-
피라졸
-3-일)
메틸
)-6-((6-
아미노피리딘
-2-일)
메틸
)-4-
메틸
-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온(
화합물 1
)의 제조.
2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온은 미국 특허 제11,040,036호의 실시예 8A의 화합물 E8-4에 대한 절차 개요에 따라 제조될 수 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 미국 특허 제11,040,036호의 개시내용을 고려하여 제조될 수 있다.
2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온은 미국 특허 제11,040,036호의 화합물 E8-41에 대한 절차 개요에 따라 제조될 수 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-4-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 미국 특허 제11,040,036호의 개시내용을 고려하여 제조될 수 있다.
미타피바트는 국제공개 WO 2011/002817호에서 화합물 VIII-8에 대해 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 추가 방법, 염 및 결정질 형태는 국제공개 WO 2016/201227호에서도 찾아볼 수 있으며, 염 및 결정질 형태는 국제공개 WO 2019/104134호 및 국제공개 WO 2020/237047호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
MDS 관련 빈혈 마우스 모델
MDS 환자와 유사한 무효조혈의 조건 하에서 적모구 집단의 성숙에 대한 미타피바트 및 화합물 1의 영향을 결정하기 위해 생체내 마우스 연구를 수행하였다. 이를 달성하기 위해 무효조혈을 갖는 것으로 입증된 2개의 확립된 마우스 모델이 사용되었다. 이러한 조건 하에서 미타피바트 및 화합물 1의 영향을 결정하기 위해, 질병에 걸린 마우스로부터 골수 흡인물을 수집하고 유세포 분석기를 사용하여 다양한 성숙 단계에서 적모구의 모집단을 평가했다. 헤모글로빈(Hb), 적혈구(RBC) 수 및 망상적혈구 분획도 Sysmex XN-1000TM 혈액학 분석기 상의 전혈에서 4주마다 모니터링하여 질병 부담과 적모구 성숙에 대한 영향이 말초에서 검출될 수 있는지 결정했다. 화합물의 적절한 노출 및 표적 참여를 확인하기 위해 약력학 및 약동학 분석도 수행하였다(데이터 미기재).
실시예
2:
Polg
D257A
마우스 모델에서
미타피바트의
연구
미토콘드리아 파괴는 MDS 환자의 빈혈 발생과 연계되어 있다(예를 들어, 문헌[Chen et al. Blood. 2009;114(19):4045-53] 참조). 미토콘드리아는 MDS의 조혈 기능 상실에서 강조되는 메커니즘인 세포자멸사의 조절에 핵심적인 역할을 한다(문헌[Green et al., Science 1998;281(5381):1309-1312], 문헌[Kerbauy et al., Exp Hematol. 2007;35(11): 1739-1746]; 문헌[Ahlqvist et al. Nature Communications. 2015;6:6494]). B6.129S7(Cg)-Polgtm1Prol/J 또는 PolgD257A는 미토콘드리아의 교정 활성을 손상시켜 mtDNA 돌연변이 유발을 증가시키는 DNA 중합효소 γ 유전자의 N 말단에 돌연변이가 있는 마우스 모델이다(Jackson Laboratory #017341). 문헌[Chen et al. Blood. 2009;114(19):4045-53] 및 문헌[Ahlqvist et al. Nature Communications. 2015;6:6494] 참조. 이러한 돌연변이의 축적은 MDS 환자에서 보여지는 질병의 메커니즘과 유사하게 조혈 조절이 완화되고 세포자멸사가 상승한다(문헌[Chen et al. Blood. 2009;114(19):4045-53]). 추가적으로, 몇몇 증거는 MDS에서 후천성 피루베이트 결핍을 보여주며, 이는 PKR이 이 적응증에서 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 암시한다(문헌[Bovin P et al. British Journal of hematology. 1975; 18(3): 175-87]; 문헌[Valentine WN et al. Blood. 1973;41(6):857-75]; 문헌[Arnold H et al. Clinica Chimica Acta. 1974;57:187-9]; 문헌[Lin G et al. Chin J Hematol. 1997;18(7):350-3]). 여기서, 본 발명자들은 PolgD257A 마우스 모델을 사용하여 이러한 빈혈 메커니즘에서 PK 활성제인 미타피바트의 치료 이점을 평가했다.
수컷 및 암컷 PolgD257A 마우스에게 혈액학 분석을 통해 빈혈 표현형이 확립되면 생후 7.5개월부터 시작하여 18주 동안 200 mg/kg/일 미타피바트를 자유롭게 먹이로 투여했다. 꼬리 정맥을 통해 전혈을 수집하여 EDTA 튜브에 넣고 제조업체 프로토콜에 따라 Sysmex XN-2000TM 혈액학 시스템을 사용하여 분석했다. 질병의 진행과 중증도를 추적하기 위해 헤모글로빈, 적혈구(RBC) 및 망상적혈구를 2 내지 4주마다 모니터링했다. 미타피타트 치료 18주 후, 치료되지 않은 돌연변이에 비해 미타피타트 치료된 마우스에서 RBC 수가 45%만큼 증가됐고 헤모글로빈 수준이 2.4 g/dL만큼 상승되었다. 이에 대해 보완적으로, 치료된 마우스에서 망상적혈구의 빈도가 30%만큼 감소했는데, 이는 치료되지 않은 마우스에 비해 적혈구 생성이 개선되었음을 시사한다.
도 1a 내지 도 1d 및 도 2a 내지 도 2d 참조 (C57BL/6J 마우스를 대조군으로 사용함). 흥미롭게도, 수컷 돌연변이 유발자는 치료 후 6주부터 헤모글로빈이 1 내지 2 g/dL 증가하면서 치료 이점의 징후를 보인 반면, 암컷 돌연변이 유발자는 18주 후에 반응했다. 증가된 헤모글로빈에 비례하여 망상적혈구 수가 현저하게 감소했다(약 30%). 도 2c 참조.
실시예
3:
Polg
D257A
마우스
모델에서
미타피바트
및 화합물 1의 연구
제2 실험을 실시예 2의 PolgD257A 모델(RRID:IMSR_JAX:017341)을 사용하여 수행하였다. 본 실험에서는 20마리의 마우스(그룹당 수컷 10마리 및 암컷 10마리)에게 실시예 2에 기재된 바와 같이 먹이에 미타피바트 또는 화합물 1을 투여하였다. 미타피바트군의 경우 화합물을 200 mg/kg/일로 투여하였고, 화합물 1 군의 경우 화합물 1을 10 mg/kg/일로 투여하였다. 치료는 마우스가 4개월령이 되었을 때 시작되었고 8개월 동안 계속되었다(롤링 등록(rolling enrollment)). 치료 8개월 후(12개월령) 골수 흡인물에 대한 평가를 문헌[Suragani et al., Nat Med 2014 Apr; 20(4):408-14]에 설명된 수정된 절차에 따라 잘 확립된 적혈구 생성 마커를 사용하는 유세포 분석법으로 수행하였다. 골수 흡인물을 ACK 용해 완충액으로 3분 동안 처리하여 샘플에서 적혈구를 제거하였다. 나머지 세포를 세척하고 나머지 절차 전반에 걸쳐 PBS + 5% FBS에서 유지했다. 유세포 분석 패널은 생존/사멸(Indo1), B220(BV421), CD5(BV421), CD71(AF700) 및 Ter119(PE) 항체를 포함하였다. 분석에 사용된 게이팅 전략은 하기와 같았다: Live/B220-CD5-/Ter119+. 그런 다음 Ter119+ 세포를 문헌에 설명된 대로 CD71 및 FSC를 사용하여 모집단으로 게이팅했다(문헌[Suragani et al., Nat Med 2014 Apr;20(4):408-14]; 도 6e). 도 6a 내지 도 6d에 도시된 골수 유세포 분석 데이터에서 볼 수 있듯이, 화합물 1로 처리하면 말기 호염성 및 다색성 적모구(EryB)는 물론 정색성 및 망상적혈구(EryC)의 증가와 더불어 호염기성 적모구(EryA)가 감소하게 되는데, 이는 화합물 1로 처리하면 Polg D257A 마우스의 골수에서 적모구 성숙이 개선되었음을 시사한다. 이 증거는 PolgD257A 모델에서 화합물 1 처리로 적혈구 생성이 개선되었음을 시사한다. Polg D257A 마우스에서 ProE(전적혈구) 모집단의 증가도 관찰되었으나, (비히클 대조군 Polg D257A 마우스와 비교하여) 화합물 1 처리로 ProE 모집단에 대한 추가적인 영향은 없었다. 도 6d. 미타피바트 치료군(arm)이 아직 완료되지 않았기 때문에 미타피바트 치료된 Polg D257A 마우스에 대한 유세포 분석 데이터는 이용 가능하지 않다.
전혈 내 Hb, RBC 및 망상적혈구를 분석한 결과, 야생형 대조군 마우스의 평균 Hb 농도가 13.9 g/dL인 것과 비교하여 비히클 대조군 Polg D257A 마우스의 평균 Hb 농도가 7.9 g/dL인 이 모델에서 유의미한 질병 부담이 확립되었음을 보여주었다. 데이터 미기재. 24주(지금까지 6개월)의 치료 후, 미타피바트는 Polg D257A 마우스에서 Hb 및 RBC 수를 7%만큼 증가시켰으며 망상적혈구에는 변화가 없었다. 데이터 미기재. 화합물 1로 32주간 치료한 후, Hb, RBC 수 또는 망상적혈구 분획의 변화는 관찰되지 않았다. 데이터 미기재.
PolgD257A 모델은 또한 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병 또는 장애의 치료에 개시된 PK 활성화제의 사용을 뒷받침한다. 비록 적혈구에는 미토콘드리아가 없지만, 적혈구는 조혈 과정 말기에 유지된다. 따라서, 적혈구 생성 및 헤모글로빈 생산 증가에 대한 PK 활성화제의 효과는 혈액 세포 전구 줄기 세포에서의 PK 활성화의 결과이다. PolgD257A 모델에는 교정 결함이 있는 미토콘드리아 DNA 중합효소가 있으며 조혈 줄기 세포(HSC) 분화에 확장 효과가 있다(문헌[Cell Stem Cell Volume 8, Issue 5, 6 May 2011, Pages 499-510] 참조). 빠르게 축적되는 미토콘드리아 DNA 돌연변이의 결과는 전구 줄기 세포 분화 및 하류 전구 세포의 손실을 유발한다. 이러한 결핍은 기능 장애가 있는 미토콘드리아에서 ATP 생성이 감소했기 때문일 가능성이 높다. HSC는 분화 동안 PKR과 PKM2를 모두 발현하고 개시된 PK 활성화제는 두 동위효소의 기능을 향상시키기 때문에 해당경로에서 ATP 생성의 증가는 미토콘드리아 기능 장애가 있는 세포에서 ATP 생성의 손실을 보상한다. PK 활성화제에 의해 입증된 HSC 다계통 줄기 세포 분화의 개선은 PK 활성화제가 미토콘드리아 기능이 손상될 수 있는 환자의 체세포 줄기 세포 분화를 뒷받침할 수 있는 잠재적인 기회를 가리킨다.
실시예
4:
NHD13
마우스 모델
NUP98-HOXD13(NHD13) 형질전환 MDS 연관 마우스 모델을 또한 사용하여 개시된 화합물의 치료 이점을 평가할 것이다. 예를 들어, 문헌[Lin et al., Blood 2005 Jul 1;106(1):287-95] 및 문헌[Suragani et al., Nat Med 2014 Apr;20(4):408-14] 참조. 4개월 또는 10개월령의 수컷 및 암컷 NHD13 마우스에게 개시된 화합물을 자유롭게 먹이로(예를 들어, 미타피바트 또는 화합물 1) 투여할 것이다. 치료 2개월 후 전혈 패널과 적혈구 전구체 분석을 실시할 것이며, 결과를 분석할 것이다.
MDS(예를 들어, 초저위험, 저위험 및 중등도 위험 MDS)로 변환될 것으로 예상될 수 있는 무효조혈에 대한 개시된 PKR 활성화제의 효과에 대한 증거는 하기를 포함한다: 무효조혈의 특징은 지중해빈혈증과 MDS 사이에서 유사하고; PKR 활성화제는 골수 내 적혈구계 세포의 생존과 분화를 향상시킬 수 있으며; PKR 활성제는 에너지 ATP 증가, 뉴클레오티드 생합성 및 해당작용 활성화를 통한 항산화 스트레스 반응을 통해 RBC 기능성을 향상시킨다. 제안된 인간 임상 연구는 도 3에 도시되어 있다.
실시예
5:
NHD13
마우스 모델(
4개월령
)에서
미타피바트
또는 화합물
1에 대
한 연구
실시예 4를 사용하여, 4개월령의 20마리의 NHD13 마우스(그룹당 수컷 10마리와 암컷 10마리; RRID:IMSR_JAX:010505)를 헤모글로빈 수준의 일치된(matched) 분포를 사용하여 치료 그룹으로 무작위배정되었다. 마우스에게 실시예 3과 동일한 방식(먹이를 자유롭게)으로 20주 동안 미타피바트 또는 화합물 1을 투여하였다. 미타피바트 또는 화합물 1로 20주간 치료한 후, NHD13 마우스의 골수 흡인물을 상기 기재된 바와 같이 수집하고 유세포 분석으로 분석했다. 골수 내 적모구 모집단의 평가 결과는 야생형과 NHD13 비히클 대조군 마우스로부터의 적모구 모집단 사이에 거의 차이가 없음을 보여주었다. 또한, 이전에 보고된 바와 같이(문헌[Lin et al., Neoplasia 2005 July;106(1)]) 비히클 대조군 NHD13 마우스의 생존율의 유의미한 감소는 관찰되지 않았다. 종합하자면, 이 데이터는 NHD13 모델이 문헌에 기재된 것보다 더 가벼운 형태의 질병을 생성하여 치료 효과 평가를 복잡하게 한다는 것을 시사한다. 그 결과, 유세포 분석 데이터에서는 미타피바트 또는 화합물 1의 투여로 인한 치료적 이점을 검출하기 어려웠다(도 7a 내지 도 7d). 이러한 경미한 질병 상태는 전혈 분석에서도 뒷받침되었다. 9개월령에 표준 먹이(비히클 대조군)를 섭취한 NHD13 마우스는 평균 헤모글로빈 수준이 10.4 g/dL로 야생형 대조군보다 단지 4 g/dL 낮았다. NHD13 마우스에서 치료 효과를 평가한 결과, 미타피바트와 화합물 1은 둘 다 망상적혈구 분획의 상당한 감소(20%)를 보여주었다. (도 8의 C) 미타피바트 또는 화합물 1을 사용한 치료는 또한 망상적혈구 수의 유의미한 감소를 보여주었다(미타피바트 15% 및 화합물 1 25%). 데이터 미기재. 이러한 데이터는 치료를 통해 NHD13 마우스의 적혈구 생성이 개선되었음을 보여주지만, 비히클 대조군을 사용한 진행성 빈혈과 비교하여 Hb 또는 RBC 수의 최소 반응이 관찰되었다(도 8의 A 및 도 8의 B).
실시예
6:
NHD13
마우스 모델(
10개월령
)에서
미타피바트
또는 화합물
1에 대한 연구
10개월령 NHD13 마우스에서의 제2 실험은 또한 실시예 5에 기재된 바와 같이 질병 부담이 더 진행되고 유세포 분석에 의해 골수에서 검출될 가능성이 높다는 기대를 가지고 수행될 수 있다. 본 연구를 위해, NHD13 마우스를 치료 그룹당 20마리의 마우스(수컷 10마리 및 암컷 10마리)를 사용하여 10개월령의 헤모글로빈 수준의 일치된 분포를 사용하여 치료 그룹으로 무작위배정할 수 있다. 미타피바트 및/또는 화합물 1을 실시예 5에 기재된 바와 같이 8주 동안 자유롭게 먹이에 투여할 수 있다. 헤모글로빈, 적혈구 수, 망상적혈구 분획은 4주마다 모니터링될 수 있다. 골수 유세포 분석을 포함하는 최종 수집은 생후 12개월에 이루어질 수 있다.
2a상
/
2b상
, 저위험
골수형성이상증후군으로
인한 빈혈이 있는
대상체에서
2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 연구
본원에서 저위험 골수형성이상증후군(LR-MDS)으로 인한 빈혈이 있는 대상체에서 화합물 1로 지칭되는 2-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-((6-아미노피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-4H-티아졸로[5',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리다진-5(6H)-온의 효능 및 안전성을 평가하는 2a상/2b상 다기관 연구를 수행할 것이다.
연구 설계
연구의 2a상 부분은 LR-MDS에서 화합물 1의 개념 검증을 확립하기 위해 화합물 1의 1개 용량 수준(1일 1회 5 mg[QD])에 대한 단일군 평가이다. 적격 대상체는 16주 핵심 기간 동안 경구 투여용 화합물 1을 투여받을 것이다. 16주 핵심 기간을 완료한 대상체는 연장 기간에 최대 156주 동안 동일한 용량의 화합물 1을 계속해서 투여받을 자격이 있을 것이다. 2a상 연구 설계의 개요가 도 4에 도시되어 있다.
연구의 2b상 부분은 위약 대비 화합물 1(2 mg QD, 3 mg QD 및 5 mg QD)의 효능 및 안전성에 대한 이중 맹검, 무작위배정, 위약 대조 평가이다. 연구의 2b 상 부분의 시작은 사전에 지정된 진행/중단 기준을 기초로 할 것이다. 적격 대상체는 1:1:1:1 비율로 무작위배정되어 2 mg QD 화합물 1(용량 수준 1), 3 mg 화합물 1(용량 수준 2), 5 mg QD 화합물 1(용량 수준 3) 또는 QD 경구 투여를 위한 일치된 위약을 투여받을 것이다. 24주 이중 맹검 기간을 완료한 대상체는 연장 기간에 최대 156주 동안 화합물 1을 투여받을 자격이 있을 것이다. 무작위화는 베이스라인 수혈 부담(낮은 수혈 부담[NTD인 대상체 및 LTB를 갖는 대상체], 높은 수혈 부담(HTB))에 따라 계층화될 것이다. 2b상 연구 설계의 개요가 도 5에 도시되어 있다.
2b상에서 연장 기간 동안 모든 대상체는 화합물 1을 투여받을 것이다. 이중 맹검 기간 동안 위약을 투여받은 대상체는 1:1:1로 무작위배정되어 2 mg QD 화합물 1(용량 수준 1), 3 mg QD 화합물 1(용량 수준 2), 또는 5 mg QD 화합물 1(용량 수준 3) 투여받아 이러한 다중 용량의 화합물 1의 장기 안전성 및 효능을 평가할 수 있을 것이다. 이중 맹검 기간 동안 화합물 1을 투여받은 대상체는 동일한 용량의 화합물 1을 계속 투여받을 자격이 있을 것이다.
포함 기준
하기 기준이 모두 적용되는 경우 대상체는 연구의 2a상 부분에 포함될 수 있다:
1. 사전 동의를 제공할 당시 적어도 18세 이상임.
2. 세계보건기구(WHO) 분류에 따라 스크리닝 기간 중 참가자의 골수 생검/흡인물에 의해 결정된 저위험 질병(위험 점수: ≤3.5) 및 <5% 모세포의 IPSS-R 분류를 충족하는 MDS의 문서화된 진단.
3. 개정된 IWG 2018 기준에 따라 참가자 의료 기록으로부터 수혈 이력을 기반으로 비수혈 또는 LTB가 있는 경우: a. NTD: 연구 약물의 제1 용량 투여 전 16주 기간에 3 RBC 단위 미만 및 연구 약물의 제1 용량 투여 전 8주 기간에 수혈 없음, 또는 b. LTB: 연구 약물의 제1 용량 투여 전 16주 기간에 3 내지 7 RBC 단위 및 연구 약물의 제1 용량 투여 전 8주 기간에 4 RBC 단위 미만.
4. 4주 스크리닝 기간 동안 Hb 농도가 11.0 g/dL 미만임.
5. 미동부종양협동연구그룹(ECOG) 성과 상태 점수는 0, 1, 또는 2임.
6. 철 킬레이트화 요법을 받고 있는 경우, 철 킬레이트화 요법 용량은 안정적이어야 하며 연구 약물의 제1 용량을 투여하기 전 56일 이상에 시작되어야 한다.
7. 가임 여성(WOCBP) 및 WOCBP인 파트너가 있는 남성의 경우, 평소 생활 방식의 일부로 임신을 초래할 수 있는 성행위를 금해야 하거나 2가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며, 그 중 1가지는 사전 동의를 제공한 시점부터 연구 기간 전체에 걸쳐, 여성의 경우 연구 약물의 최종 용량 후 28일, 및 남성의 경우 연구 약물의 최종 용량 후 90일 동안 매우 효과적인 것으로 간주되어야 한다. 제2 형태의 피임법은 허용 가능한 장벽 방법이 될 수 있음.
8. 연구 관련 절차가 수행되기 전에 참가자로부터 서면 사전 동의를 수행하였으며 연구 기간 동안 모든 연구 절차를 기꺼이 준수할 의향이 있음.
하기 기준이 모두 적용되는 경우 대상체는 연구의 2b상 부분에 포함될 수 있다:
1. 사전 동의를 제공할 당시 적어도 18세 이상임.
2. WHO 분류에 따라 스크리닝 기간 중 참가자의 골수 생검/흡인물에 의해 결정된 저위험 질병(위험 점수: ≤3.5) 및 <5% 모세포의 IPSS-R 분류를 충족하는 MDS의 문서화된 진단.
3. 개정된 IWG 2018 기준에 따라 참가자 의료 기록으로부터 수혈 이력을 기반으로 비수혈 또는 LTB 또는 HTB가 있는 경우: a. NTD: 무작위배정 전 16주 기간에 3 RBC 단위 미만 및 무작위배정 전 8주 기간에 수혈 없음, 또는 b. LTB: 무작위배정 전 16주 기간에 3 내지 7 RBC 단위 및 무작위배정 전 8주 기간에 4 RBC 단위 미만, 또는 c. HTB: 무작위배정 전 16주 기간에 8 RBC 단위 이상 및 무작위배정 전 8주 기간에 4 RBC 단위 이상 매우 효과적인 것으로 간주되어야 한다.
4. 4주 스크리닝 기간 동안 Hb 농도가 11.0 g/dL 미만임.
5. 적혈구 생성 자극제(ESA: erythropoiesis-stimulating agent)(예를 들어, 에리스로포이에틴[EPO], EPO + 과립구 집락 자극 인자[G-CSF]) 및/또는 루스파터셉트를 포함한 최대 2가지 이전 치료법.
6. ECOG 성과 상태 점수는 0, 1, 또는 2임.
7. 철 킬레이트화 요법을 받고 있는 경우, 철 킬레이트화 요법 용량은 안정적이어야 하며 연구 무작위배정 전 56일 이상에 시작되어야 한다.
8. WOCBP 및 WOCBP인 파트너가 있는 남성의 경우, 평소 생활 방식의 일부로 임신을 초래할 수 있는 성행위를 금해야 하거나 2가지 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며, 그 중 1가지는 사전 동의를 제공한 시점부터 연구 기간 전체에 걸쳐, 여성의 경우 연구 약물의 최종 용량 후 28일, 및 남성의 경우 연구 약물의 최종 용량 후 90일 동안 매우 효과적인 것으로 간주되어야 한다.
제2 형태의 피임법은 허용 가능한 장벽 방법이 될 수 있음.
9. 연구 관련 절차가 수행되기 전에 참가자로부터 서면 사전 동의를 수행하였으며 연구 기간 동안 모든 연구 절차를 기꺼이 준수할 의향이 있음
제외 기준
하기 기준 중 하나라도 적용되는 경우 대상체는 연구의 2a상 부분에서 제외된다:
1. 급성 골수성 백혈병(AML)의 알려진 병력.
2. 2차 MDS는 화학적 손상이나 다른 질병에 대한 화학요법 및/또는 방사선 치료의 결과로 발생한 것으로 알려진 MDS로 정의됨.
3. 피루베이트 키나아제 활성화제에 대한 사전 노출, 고위험 MDS(저메틸화제[HMA: hypomethylating agent], 이소시트레이트 탈수소효소[IDH] 억제제, 동종이계 또는 자가 줄기 세포 이식)를 위해 투여된 치료 및/또는 질병 조절제(예를 들어, 레날리도마이드와 같은 면역조절제). 참가자가 연구 약물의 제1 용량을 투여하기 전 8주 이상에 질병 조절제로 1주 이하 치료를 받은 경우, 시험자의 재량에 따라 제외되지 않을 수 있다.
4. 현재 Luspatercept, EPO, 또는 G-CSF로 치료를 받고 있음. EPO 또는 G-CSF 치료는 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 28일 이상 동안 중단되어야 한다; 루스파터셉트 치료는 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 65일 이상 동안 중단되어야 한다.
5. 사전 동의를 제공하기 전 6개월 이내에 하기를 포함하되 이에 제한되지 않는 활성 및/또는 조절되지 않는 심장 또는 폐 질환의 병력:
a. 뉴욕심장학회 III급 또는 IV급 심부전 또는 임상적으로 유의미한 부정맥
b. 심근경색, 불안정 협심증, 또는 불안정 고혈압; 고위험 혈전증; 출혈성, 색전성 또는 혈전성 뇌졸중; 심부정맥혈전증; 또는 폐 또는 동맥 색전증
c. 우측 또는 좌측 다발 차단을 제외하고, 남성 대상체의 경우 470 밀리초 이상 및 여성 대상체의 경우 450 밀리초 이상의 Fridericia 방법을 사용하여 심박수 보정된 QT 간격
d. 중증 저산소증으로 정의된 중증 폐섬유증, 우측 심부전의 증거 및 방사선학적 폐섬유증 50% 초과
e. 저산소증, 우측 심부전 및 산소 공급과 연관된 중증 증상으로 정의되는 중증 폐고혈압
6. 하기와 같이 정의된 간담도 장애의 병력:
a. 혈청 AST >2.5 × 정상 상한(ULN)(용혈 및/또는 간 철 침착으로 인한 경우 제외) 및 ALT >2.5 × ULN(간 철 침착으로 인한 경우 제외)
b. 상승이 임상적으로 증상이 있는 담관결석증, 담낭염, 담도 폐쇄 또는 간세포 질환과 연관된 경우라면 혈청 빌리루빈 >ULN
7. 45 mL/분 미만으로 추정된 사구체 여과율(eGFR)로 정의되는 신장 기능 장애.
8. 사전 동의를 제공하는 시점에 전신 항균 요법이 필요한 활성 감염. 스크리닝 기간 동안 항균 요법이 필요한 경우, 항균 요법이 투여되는 동안 스크리닝 절차를 수행해서는 안 되며, 항균 요법의 최종 용량을 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 7일 이상에 투여해야 한다.
9. 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 12주 이내에 대수술. 대상체는 연구 약물의 제1 용량을 투여하기 전에 임의의 이전 수술에서 완전히 회복되어야 한다.
10. 비흑색종성 상피내 피부암, 자궁경부 상피내 암종 또는 유방암 상피내 암종을 제외한 임의의 악성 종양의 병력. 대상체는 사전 동의를 제공하기 전 5년 이하에 활성 질환이 없거나 항암 치료를 받은 적이 없어야 한다.
11. 활성 HCV 감염의 증거가 있는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체(Ab)에 대한 양성 검사 또는 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 검사.
12. HIV-1 Ab 또는 HIV-2 Ab에 대한 양성 검사.
13. 500/μL(0.5 × 109/L) 미만의 절대 호중구 수(ANC).
14. 스크리닝 전 28일 이내에 혈소판 수혈 없이 평가된 75,000/μL(75 × 109/L) 이하의 혈소판 수.
15. 500 mg/dL 초과의 비공복 트리글리세리드 농도.
16. 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 5일 이상 또는 5배 반감기에 해당하는 기간(둘 중 더 긴 기간) 동안 중단되지 않은 P-당단백질(P-gp)의 억제제를 투여받는 경우.
17. 조사용 치료법 또는 장치를 포함하는 임의의 다른 임상 연구에서 현재 등록 또는 과거 참여(4주 이내 또는 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 조사용 연구 약물의 5배 반감기에 해당하는 기간, 또는 둘 중 더 긴 기간 이내).
18. 화합물 1 또는 이의 부형제(규화 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 Opadry® II 블루 필름 코팅[폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 마크로골/폴리에틸렌 글리콜, 활석, FD&C 블루 #2/인디고 카르민 알루미늄 레이크/E132])에 대한 알려진 알레르기.
19. 임신 또는 모유 수유.
20. 시험자의 의견으로 연구 참여에 허용 불가능한 위험을 부여할 수 있고/있거나 연구 데이터의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 의학적, 혈액학적, 심리적 또는 행동적 상태(들) 또는 이전 또는 현재 치료.
하기 기준 중 하나라도 적용되는 경우 대상체는 연구의 2b상 부분에서 제외된다:
1. AML의 알려진 병력.
2. 2차 MDS는 화학적 손상이나 다른 질병에 대한 화학요법 및/또는 방사선 치료의 결과로 발생한 것으로 알려진 MDS로 정의됨.
3. 본 연구의 2a상 부분에서 화합물 1에 대한 노출을 포함하여 피루베이트 키나아제 활성화제에 대한 사전 노출, 고위험 MDS(HMA, IDH 억제제, 또는 동종이계 또는 자가 줄기 세포 이식)를 위해 투여된 치료 및/또는 질병 조절제(예를 들어, 레날리도마이드와 같은 면역조절 약물). 참가자가 연구 약물의 무작위배정 전 8주 이상에 질병 조절제로 1주 이하 치료를 받은 경우, 시험자의 재량에 따라 제외되지 않을 수 있다.
4. 현재 Luspatercept, EPO, 또는 G-CSF로 치료를 받고 있음. EPO 또는 G-CSF 치료는 무작위배정 전 28일 이상 동안 중단되어야 한다; 루스파터셉트 치료는 연구 약물의 제1 용량의 투여 전 65일 이상 동안 중단되어야 한다.
5. 사전 동의를 제공하기 전 6개월 이내에 하기를 포함하되 이에 제한되지 않는 활성 및/또는 조절되지 않는 심장 또는 폐 질환의 병력:
a. 뉴욕심장학회 III급 또는 IV급 심부전 또는 임상적으로 유의미한 부정맥
b. 심근경색, 불안정 협심증, 또는 불안정 고혈압; 고위험 혈전증; 출혈성, 색전성 또는 혈전성 뇌졸중; 심부정맥혈전증; 또는 폐 또는 동맥 색전증
c. 우측 또는 좌측 다발 차단을 제외하고, 남성 대상체의 경우 470 밀리초 이상 및 여성 대상체의 경우 450 밀리초 이상의 Fridericia 방법을 사용하여 심박수 보정된 QT 간격
d. 중증 저산소증으로 정의된 중증 폐섬유증, 우측 심부전의 증거 및 방사선학적 폐섬유증 50% 초과
e. 저산소증, 우측 심부전 및 산소 공급과 연관된 중증 증상으로 정의되는 중증 폐고혈압
6. 하기와 같이 정의된 간담도 장애의 병력:
a. 혈청 AST >2.5 × ULN(용혈 및/또는 간 철 침착으로 인한 경우 제외) 및 ALT >2.5 × ULN(간 철 침착으로 인한 경우 제외)
b. 상승이 임상적으로 증상이 있는 담관결석증, 담낭염, 담도 폐쇄 또는 간세포 질환과 연관된 경우라면 혈청 빌리루빈 >ULN
7. 45 mL/분 미만의 eGFR로 정의되는 신장 기능 장애
8. 사전 동의를 제공하는 시점에 전신 항균 요법이 필요한 활성 감염. 스크리닝 기간 동안 항균 요법이 필요한 경우, 항균 요법이 투여되는 동안 스크리닝 절차를 수행해서는 안 되며, 항균 요법의 최종 용량을 무작위배정 전 7일 이상에 투여해야 한다.
9. 무작위배정 전 12주 이내에 대수술. 대상체는 무작위배정 전에 이전 수술에서 완전히 회복되어야 한다.
10. 비흑색종성 상피내 피부암, 자궁경부 상피내 암종 또는 유방암 상피내 암종을 제외한 임의의 악성 종양의 병력. 대상체는 사전 동의를 제공하기 전 5년 이하에 활성 질환이 없거나 항암 치료를 받은 적이 없어야 한다.
11. 활성 HCV 감염의 증거가 있는 HCV Ab 검사에서 양성 검사 또는 HBsAg에 대한 양성 검사.
12. HIV-1 Ab 또는 HIV-2 Ab에 대한 양성 검사.
13. 500/μL(0.5 × 109/L) 미만의 ANC.
14. 스크리닝 전 28일 이내에 혈소판 수혈 없이 평가된 50,000/μL(50 × 109/L) 미만의 혈소판 수.
15. 500 mg/dL 초과의 비공복 트리글리세리드 농도.
16. 무작위배정 전 5일 이상 또는 5배 반감기에 해당하는 기간(둘 중 더 긴 기간) 동안 중단되지 않은 P-gp 억제제를 투여받은 경우.
17. 조사용 치료법 또는 장치를 포함하는 임의의 다른 임상 연구에서 현재 등록 또는 과거 참여(4주 이내 또는 무작위배정 전 조사용 연구 약물의 5배 반감기에 해당하는 기간, 또는 둘 중 더 긴 기간 이내).
18. 화합물 1 또는 위약(규화 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 만니톨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 및 Opadry® II 블루 필름 코팅[폴리비닐알코올, 히프로멜로스, 이산화 티타늄, 유당일수화물, 마크로골/폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 활석, FD&C 블루 #2/인디고 카르민 알루미늄 레이크/E132])을 포함하는 이의 부형제 에 대한 알려진 알레르기.
19. 임신 또는 모유 수유.
20. 시험자의 의견으로 연구 참여에 허용 불가능한 위험을 부여할 수 있고/있거나 연구 데이터의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 의학적, 혈액학적, 심리적 또는 행동적 상태(들) 또는 이전 또는 현재 치료.
1차 평가변수
2a상
헤모글로빈 반응
헤모글로빈 반응은 8주차부터 16주차까지 평균 Hb 농도가 베이스라인 대비 1.5 g/dL 이상 증가한 것으로 정의된다. Hb 반응을 달성한 대상체의 비율(Hb 반응률)을 요약하고 Clopper-Pearson 방법을 사용하여 양면 95% 정확한 CI를 계산할 것이다. RBC 수혈 후 14일 이내에 평가된 헤모글로빈 농도는 1차 평가변수의 분석에서 제외될 것이다. 이 제외가 적용되면 8주차부터 16주차까지 Hb 농도 평가를 받지 않은 대상자는 비반응자로 간주될 것이다.
수혈 독립성
수혈 독립성은 핵심 기간 동안 연속 8주 이상 수혈이 없는 것으로 정의된다(LTB 대상체만 해당). TI를 달성한 대상체의 비율(TI 비율)을 요약하고 Clopper-Pearson 방법을 사용하여 양면 95% 정확한 CI를 계산할 것이다.
2차 평가변수
2a상
2a상에 대한 2차 평가변수는 하기를 포함한다:
· 핵심 기간 동안의 AE, SAE, AE로 인한 중단, 및 실험실적 비정상치.
· Hb 1.0+ 반응은 8주차부터 16주차까지 평균 Hb 농도가 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상 증가한 것으로 정의된다.
· 핵심 기간 동안 Hb 농도의 베이스라인 대비 변화.
· 8주차부터 16주차까지 연속 2 이상 시점에서 Hb 농도가 베이스라인 대비 1.5 g/dL 이상 증가함.
· 핵심 기간 동안 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위의 베이스라인 대비 변화.
· 베이스라인과 비교하여 핵심 기간 동안 연속 8주 이상 동안 총 수혈된 RBC 단위가 50% 이상 감소.
· 핵심 기간 동안 화합물 1의 혈장 농도 및 약동학적 매개변수.
· 핵심 기간 동안 2,3-디포스포글리세레이트(2,3-DPG) 및 아데노신 삼인산(ATP)을 포함한 약력학적 매개변수의 전혈 농도.
탐색적 평가변수
2a상
2A상에 대한 탐색적 평가변수는 하기를 포함한다:
· 핵심 기간 동안 헵시딘, 에리스로페론, 가용성 트랜스페린 수용체 및 성장 분화 인자 11(GDF11)을 포함하는 탐색적 바이오마커의 베이스라인 대비 변화.
· 핵심 기간 동안 철, 혈청 페리틴, 총 철 결합 능력 및 트랜스페린 포화도의 베이스라인 대비 변화.
· 핵심 기간 동안 절대 및 망상적혈구 백분율을 포함하는 적혈구 생성 마커 및 에리스로포이에틴의 베이스라인 대비 변화.
· 핵심 기간 동안 적혈구 전구체를 포함한 골수 유래 바이오마커의 베이스라인 대비 변화.
· 핵심 기간 동안 간접 빌리루빈, 락테이트 탈수소효소, 및 합토글로빈을 포함한 용혈 마커의 베이스라인 대비 변화.
· 핵심 기간 동안 PKR 활성의 베이스라인 대비 변화.
· 연장 기간 동안 하기 사항의 베이스라인 대비 변화:
- 총 수혈된 RBC 단위(LTB를 갖는 대상체만 해당)
- Hb 농도
- 철분 대사 마커
- 적혈구 생성 및 용혈 마커
- 적혈구 전구체를 포함한 골수 유래 바이오마커
- 탐색적 바이오마커
· 연장 기간 동안의 AE, SAE, AE로 인한 중단, 및 실험실적 비정상치.
1차 평가변수
2b상
2b상에 대한 1차 평가변수는 하기와 같이 정의된 mHI-E 반응이다: 1) 이중 맹검 기간 동안 연속 8주 이상 동안 Hb 농도의 베이스라인 대비 1.5 g/dL 이상 증가(NTD인 대상체); 2) 이중 맹검 기간 동안 연속 8주 이상 수혈이 없는 것으로 정의된 수혈 독립성(LTB를 갖는 대상체만 해당); 및 3) 베이스라인과 비교하여 이중 맹검 기간 동안 연속 8주 이상 동안 총 수혈된 RBC 단위가 50% 이상 감소(HTB를 갖는 대상체만 해당). RBC 수혈 후 14일 이내에 평가된 헤모글로빈 농도는 1차 평가변수의 분석에서 제외될 것이다. 이러한 제외가 적용되면, NTD인 대상체와 LTB를 갖는 대상체가 24주차까지 8주 이상의 간격으로 적어도 2 Hb 농도 평가를 받지 못한 경우 비반응자로 간주될 것이다.
2차 평가변수
2b상
2b상에 대한 2차 평가변수는 하기를 포함한다:
· 이중 맹검 기간 동안의 AE, SAE, AE로 인한 중단, 및 실험실적 비정상치.
· 이중 맹검 기간 동안 Hb 농도의 베이스라인 대비 변화.
· 8주차부터 24주차까지 총 수혈된 RBC 단위의 베이스라인 대비 변화.
· 이중 맹검 기간 동안 연속 8주 이상 수혈이 없는 것으로 정의되는 수혈 독립성.
· 이중 맹검 기간 동안 제1 mHI-E 반응까지의 시간.
· 이중 맹검 기간 동안 mHI-E 반응을 달성한 대상체에 대한 mHI-E 반응의 최대 기간.
· 이중 맹검 기간 동안 화합물 1의 혈장 농도 및 약동학적 매개변수.
· 이중 맹검 기간 동안 2,3-DPG 및 ATP를 포함한 약력학적 매개변수의 전혈 농도.
· 관련 약동학적 매개변수와 이중 맹검 기간 동안 임상 활동 및 안전성의 지표인 평가변수 사이의 노출-반응(또는 약동학적/약력학적) 관계.
탐색적 평가변수
2b상
2b상에 대한 탐색적 평가변수는 하기를 포함한다:
· 이중 맹검 기간 중 RBC 수혈의 빈도의 베이스라인 대비 변화(LTB 및 HTB 갖는 대상체만 해당)
· 이중 맹검 기간 동안 제1 수혈까지의 시간(NTD인 대상체만 해당)
· 이중 맹검 기간 동안 헵시딘, 에리스로페론, 가용성 트랜스페린 수용체 및 GDF11을 포함한 탐색적 바이오마커의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 동안 철, 혈청 페리틴, 총 철 결합 능력 및 트랜스페린 포화도의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 절대 및 망상적혈구 백분율을 포함하는 적혈구 생성 마커 및 에리스로포이에틴의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 동안 적혈구 전구체를 포함한 골수 유래 바이오마커의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 동안 간접 빌리루빈, 락테이트 탈수소효소, 및 합토글로빈을 포함한 용혈 마커의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 동안 PKR 활성의 베이스라인 대비 변화 이중 맹검 기간 동안 암 요법 설문지의 기능성 평가(FACT-An)의 빈혈 하위 척도의 베이스라인 대비 변화
· 이중 맹검 기간 동안 척수형성이상증 삶의 질 척도(QUALMS) 및 QUALMS 신체적 부담(QUALMS-P) 하위 척도의 베이스라인 대비 변화
· 빈혈의 환자 전반적 중증도 인상(PGIS)-증상이 베이스라인과 비교하여 이중 맹검 기간 동안 적어도 1개 범주의 빈혈 증상 개선, 또는 베이스라인에서 빈혈 증상이 없거나 경미한 경우 "변화 없음"
· 이중 맹검 기간 동안 빈혈의 환자 전반적 변화(PGIC)-증상의 개선 또는 PGIS 베이스라인 점수를 기준으로 베이스라인에서 빈혈 증상이 없거나 경미한 경우 "변화 없음"
· 이중 맹검 기간 동안 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(PROMIS) 신체 기능 4a 설문지의 베이스라인 대비 변화
· 연장 기간 동안 하기 사항의 베이스라인 대비 변화:
- 총 수혈된 RBC 단위(LTB 및 HTB를 갖는 대상체만 해당)
- RBC 수혈의 빈도(LTB 및 HTB 대상자만 해당)
- Hb 농도
- 철분 대사 마커
- 적혈구 생성 및 용혈 마커
- 적혈구 전구체를 포함한 골수 유래 바이오마커
- 탐색적 바이오마커
· 연장 기간 동안의 AE, SAE, AE로 인한 중단, 및 실험실적 비정상치
용량 수정
과도한 Hb 반응은 RBC 수혈이 없을 때 Hb 농도가 ULN(성별)보다 증가하는 것으로 정의된다. 과도한 Hb 반응이 있는 경우, 4주 이상 동안 RBC 수혈이 없으면 연구 약물을 중단해야 한다.
혈소판 수가 급격히 감소하는 경우(예를 들어, 베이스라인 대비 50% 이상 감소), 시험자는 매주 혈소판 수를 모니터링하고 임상적으로 필요한 경우 최대 28일 동안 연구 약물을 중단해야 한다. 제2 발생의 경우 또는 4등급 혈소판 수가 감소하는 경우, 연구 약물을 중단하라.
다수의 실시형태가 기술되었지만, 본 개시내용의 범위는 예시로서 제시된 특정 실시형태에 의해 정의되는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌(문헌 참조, 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시-계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전체가 명시적으로 본원에 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 알려진 의미와 일치한다.
Claims (51)
- 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 MDS와 연관된 빈혈을 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 MDS와 연관된 용혈성 빈혈을 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증(PKD)을 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 후천성 PK 결핍증(PKD)과 연관된 빈혈을 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 골수형성이상증후군(MDS)을 앓고 있는 대상체에서 혈구감소증을 치료하는 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 14주, 적어도 16주, 적어도 18주, 또는 적어도 20주의 기간에 걸쳐 개선되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 1주차부터 20주차까지, 1주차부터 18주차까지, 1주차부터 16주차까지, 4주차부터 20주차까지, 4주차부터 18주차까지, 4주차부터 16주차까지, 6주차부터 20주차까지, 6주차부터 18주차까지, 6주차부터 16주차까지, 8주차부터 20주차까지, 8주차부터 18주차까지, 8주차부터 16주차까지, 10주차부터 20주차까지, 10주차부터 18주차까지, 또는 10주차부터 16주차까지 베이스라인 대비 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 8주차부터 16주차까지 베이스라인 대비 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 1주차부터 20주차까지, 1주차부터 18주차까지, 1주차부터 16주차까지, 4주차부터 20주차까지, 4주차부터 18주차까지, 4주차부터 16주차까지, 6주차부터 20주차까지, 6주차부터 18주차까지, 6주차부터 16주차까지, 8주차부터 20주차까지, 8주차부터 18주차까지, 8주차부터 16주차까지, 10주차부터 20주차까지, 10주차부터 18주차까지, 또는 10주차부터 16주차까지, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상 연속 시점에서 베이스라인 대비 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 8주차부터 16주차까지 2 이상 연속 시점에서 베이스라인 대비 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상만큼 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 베이스라인 대비 1.5 g/dL 이상만큼 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 치료 중 베이스라인 대비 2.0 g/dL 이상만큼 증가하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 중 수혈 독립적이 되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 전 낮은 수혈 부담(transfusion burden)을 갖는 것으로 분류되는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 중 연속 1주 이상 동안, 연속 2주 이상 동안, 연속 3주 이상 동안, 연속 4주 이상 동안, 연속 5주 이상 동안, 연속 6주 이상 동안, 연속 7주 이상 동안, 연속 8주 이상 동안, 연속 9주 이상 동안, 또는 연속 10주 이상 동안 수혈 독립적이 되는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 중 연속 8주 이상 동안 수혈 독립적이 되는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 치료 중 베이스라인 대비 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 또는 80% 이상만큼 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 치료 중 베이스라인 대비 50% 이상만큼 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 치료 중 연속 1주 이상, 연속 2주 이상, 연속 3주 이상, 연속 4주 이상, 연속 5주 이상, 연속 6주 이상, 연속 7주 이상, 연속 8주 이상, 연속 9주 이상, 또는 연속 10주 이상의 기간에 걸쳐서 베이스라인 대비 50% 이상만큼 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 치료 중 연속 8주 이상의 기간에 걸쳐서 베이스라인 대비 50% 이상만큼 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 저위험(low risk) MDS(MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 함)인, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 초저위험(very low risk) MDS(MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 함)인, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MDS가 중등도 위험(intermediate risk) MDS(MDS에 대한 개정 국제 예후 점수 시스템(IPSS-R)을 특징으로 함)인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 남성인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 여성인, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화합물의 치료적 유효량은 1일 2 mg, 1일 3 mg, 또는 1일 5 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화합물의 치료 유효량은 2 mg QD, 3 mg QD, 또는 5 mg QD인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 경구로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 정제 또는 하나 이상의 과립 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 과립 형태인, 방법.
- MDS를 앓고 있는 대상체에서 저위험 골수형성이상증후군(MDS)과 연관된 빈혈을 치료하는 방법으로서, 하기 구조식을 갖는 화합물을 1일 2 mg, 1일 3 mg, 또는 1일 5 mg:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 화합물의 1일 2 mg, 1일 3 mg, 또는 1일 5 mg에 해당하는 양으로 대상체에게 경구투여하는 방법을 포함하며, 대상체는 투여 전 비수혈, 낮은 수혈 부담 또는 높은 수혈 부담으로 분류되는, 방법. - 제33항에 있어서, 대상체가 치료 전 낮은 수혈 부담을 갖는 것으로 분류되는, 방법.
- 제34항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 16주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 대상체가 16주의 투여 기간 동안 연속 8주 이상 동안 수혈 독립적이 되는, 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 16주의 투여 기간의 8주차부터 16주차까지 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상, 1.5 g/dL 이상 또는 2.0 g/dL 이상만큼 증가하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 24주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 대상체가 24주 투여 기간 동안 연속 8주 이상 동안 수혈 독립적이 되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 치료 전 수혈되지 않은 것으로 분류되는, 방법.
- 제40항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 24주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제41항에 있어서, 대상체의 헤모글로빈 수준이 24주 투여 기간 동안 연속 8주 이상 동안 베이스라인 대비 1.0 g/dL 이상, 1.5 g/dL 이상 또는 2.0 g/dL 이상만큼 증가하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 치료 전 높은 수혈 부담을 갖는 것으로 분류되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 24주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제43항에 있어서, 대상체의 총 수혈된 적혈구(RBC) 단위가 24주 투여 기간 동안 연속 8주 이상의 기간에 걸쳐서 베이스라인 대비 50% 이상만큼 감소되는, 방법.
- 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 미토콘드리아 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 미토콘드리아 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법. - 치료적 유효량의 하기 구조식을 갖는 화합물
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 무효조혈과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 무효조혈과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화합물의 치료적 유효량은 1일 0.25 mg 내지 15 mg의 범위인, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 투여되는 화합물의 치료 유효량이 0.25 mg 내지 2 mg QD 또는 BID, 또는 1.5 mg 내지 5.5 mg QD 또는 BID, 또는 4 mg 내지 6 mg QD 또는 BID의 범위인, 방법.
- 제5항 및 제7항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 후천성 PK 결핍증(PKD)과 연관된 빈혈이 용혈성 빈혈인, 방법.
- 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 후천성 PK 결핍증(PKD)과 연관된 빈혈이 용혈성 빈혈인, 방법.
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