KR20240099311A - 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학적 제제 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-TG2 항체를 포함하는 액체 제제, 및 이러한 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 액체 제제는 적절한 기간 동안 약 2 내지 25℃의 온도에서 저장 시에 안정하다.
Description
본 발명은 약학적 제제 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-TG2 항체 (anti-TG2 antibodies)를 포함하는 액체 제제 (liquid formulations), 및 이러한 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 액체 제제는 적절한 기간 동안 약 2 내지 25℃의 온도에서 저장 시에 안정하다.
조직 트란스글루타미나제 (Tissue transglutaminase: TG2)는 엡실론(감마-글루타밀) 리신 브릿지를 통해 단백질들 간의 가교 (crosslinks)를 형성하는 효소이다. TG2 발현의 상승은 비정상적인 단백질 가교를 유발하고, 이는 다양한 타입의 조직 흉터형성, 여러 뇌 장애들에서 신경원섬유 엉킴 (neurofibrillary tangles)의 형성, 및 일부 암에서 화학요법에 대한 내성을 포함하는 여러 병리와 관련이 있다. TG2-매개 장애의 가능한 치료를 위해 다양한 TG2 억제제, 예컨대 소분자, 침묵화 RNA 또는 항체 (예: WO2006100679, WO2012146901 또는 WO2013175229)가 개시되었다.
TG2에 대한 항체가 상기 문헌에 기재되어 있지만, 아직까지 안정한 제제는 제안되지 않았다.
생리활성 단백질, 예컨대 항체를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 경우, 상기 조성물은 단백질이 적절한 기간 동안 안정한 방식으로 제제화되어야 한다. 단백질의 활성/안정성의 손실은 특히 변성, 응집 또는 산화로 인한 단백질의 화학적 또는 물리적 불안정성으로 인해 발생할 수 있다. 따라서 생성된 산물은 약학적으로 허용되지 않을 수 있다. 부형제(들)를 사용하면 해당 단백질의 안정성을 증가시키는 것으로 알려져 있지만, 이러한 부형제들의 안정화 효과는 부형제의 특성 및 생리활성 단백질 자체의 특성에 따라 크게 달라진다.
활성 성분으로서 항-TG2 항체를 함유하는 액체 제제에 대한 필요성이 여전히 남아 있으며, 상기 제제는 적절한 기간 동안 안정하고, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 사용하기에 적합하다. 상기 제제는 TG2-매개 장애 또는 질병의 치료에 투여하는데 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 항-TG2 항체를 함유하는 신규한 제제를 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 제제는 항-TG2 항체를 함유하는 안정한 액체 제제이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 액체 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 액체 제제는 TG2-매개 장애 또는 질병의 치료에 투여하는데 유용할 수 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 항-TG2 항체, pH를 약 5.0 내지 7.0으로 유지하는 완충제, 안정화제 (예: 아미노산 또는 염) 및 선택적으로 폴리소르베이트 계면활성제를 포함하거나 또는 이로 구성된 안정한 액체 제제를 제공한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제는 히스티딘 또는 시트레이트 완충제이고, 상기 안정화제는 아미노산, 바람직하게는 글리신, 또는 염, 바람직하게는 NaCl이다. 추가의 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제는 pH를 약 5.5 내지 6.5로 유지한다. 추가의 바람직한 일 구체예에서, 상기 항-TG2 항체는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 항-TG2 항체는 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
제2 양상에서, 본 발명은 항-TG2 항체의 안정한 액체 제제를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-TG2 항체를, 완충제, 안정화제 (예: 아미노산 또는 염) 및 선택적으로 폴리소르베이트 계면활성제와 함께 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제는 히스티딘 또는 시트레이트 완충제이고, 상기 안정화제는 아미노산, 바람직하게는 글리신, 또는 염, 바람직하게는 NaCl이다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제는 pH를 약 5.0 내지 7.0, 보다 구체적으로 약 5.5 내지 약 6.5로 유지한다. 바람직하게는, 상기 항-TG2 항체는 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
제3 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 안정한 액체 제제를 포함하는 용기를 포함하는, 약학적 또는 수의학적 사용을 위한 제조품 (article of manufacture)을 제공한다.
제4 양상에서, 본 발명은 요법 (therapy)에 사용하기 위한 본 발명에 따른 안정한 액체 제제를 제공한다.
제5 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 안정한 액체 제제를 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
정의
- 용어 "약 (about)"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본원에 제시된 수치와 관련하여 바람직하게는 인용되거나 또는 청구된 수치 주위의 +/- 10%를 지정한다.
- 값의 범위가 인용되거나 또는 청구되는 경우, 그 범위는 인용된 값을 포함하는 것으로 의도된다.
- 본원에서 사용된, 용어 "항-TG2 항체 (anti-TG2 antibody)"는 엡실론(감마-글루타밀) 리신 브릿지를 통해 단백질들 간의 가교를 형성하는 효소인, 조직 트란스글루타미나제 (TG2) 단백질에 결합하는 항체 분자인 것으로 의도된다. 이러한 항체의 예는 WO2013175229에 기재되어 있다. 어떠한 제한도 없이, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항-TG2 항체는 예를 들어 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함한다.
- 본원에서 사용된, 용어 "항체 (antibody)"에는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 및 당해 기술 분야에 알려진 재조합 기술에 의해 생성된 재조합 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "항체"는 임의의 종 (species), 구체적으로 포유동물 종의 항체; 예컨대 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4, IgE, IgD를 포함하는 임의의 이소타입의 인간 항체, 및 IgGA1, IgGA2를 포함하는 기본 구조의 이량체, 또는 IgM과 같은 5량체로서 생산되는 항체, 및 이의 변형된 변이체; 비-인간 영장류 항체, 예를 들어 침팬지, 개코원숭이 (baboon), 붉은 털 원숭이 (rhesus) 또는 시노몰구스 (cynomolgus) 원숭이 유래의 항체; 설치류 항체, 예를 들어 마우스 (mouse) 또는 래트 (rat) 유래의 항체; 토끼, 염소 또는 말 항체; 낙타과 (camelid) 항체 (예: 낙타 또는 라마 유래의 항체 예컨대 NanobodiesTM) 및 이의 유도체; 조류 종 (bird species)의 항체 예컨대 닭 항체; 또는 어류 종 (fish species)의 항체 예컨대 상어 항체를 포함한다. 상기 용어 "항체"는 또한 "키메라 (chimeric)" 항체를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제1 부분은 제1 종으로부터 유래되고, 상기 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제2 부분은 제2 종으로부터 유래된다. 본원에서 관심 있는 키메라 항체에는 비-인간 영장류 (예: 구세계 원숭이 (Old-World Monkey), 예컨대 개코원숭이, 붉은 털 원숭이 또는 시노몰구스 원숭이)로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열, 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화 (primatized)" 항체를 포함한다. "인간화 (humanized)" 항체는 비-인간 항체로부터 유래된 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 인간 항체 (수용자 항체)이고, 여기서 상기 수용자의 초가변 영역 유래의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 활성을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체) 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 닭 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역 [또는 상보성 결정 영역 (CDR)] 유래의 잔기로 대체된다. 대부분의 경우, CDR 외부; 즉, 프레임워크 영역 (FR)에서 인간 (수용자) 항체의 잔기가 해당하는 비-인간 잔기로 추가로 대체된다. 더욱이, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 특성을 추가로 개선하기 위해 수행된다. 인간화 (humanization)는 인간에서 비-인간 항체의 면역원성을 감소시켜서, 인간 질병의 치료에 항체를 적용하는 것을 촉진한다. 인간화 항체 및 이를 생성하기 위한 여러 가지 다양한 기술들이 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 상기 용어 "항체"는 또한 인간 항체를 지칭하며, 이는 인간화에 대한 대안으로서 생성될 수 있다. 예를 들어, 면역화 시에 내인성 뮤린 항체의 생산 없이 인간 항체의 전체 레퍼토리를 생산할 수 있는 유전자이식 동물 (예: 마우스)을 생산하는 것이 가능하다. 인간 항체/항체 단편을 인 비트로 수득하기 위한 다른 방법은 디스플레이 기술 예컨대 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 기술에 기반하며, 여기서 적어도 부분적으로 인공적으로 생성되거나 또는 공여자의 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 생성되는 재조합 DNA 라이브러리가 사용된다. 인간 항체를 생성하기 위한 파지 및 리보솜 디스플레이 기술은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 인간 항체는 또한 단리된 인간 B 세포로부터 생성될 수 있고, 이는 관심 항원으로 엑스 비보 면역화되고 이어서 융합되어 최적의 인간 항체를 스크리닝할 수 있는 하이브리도마 (hybridomas)를 생성한다. 상기 용어 "항체"는 글리코실화 (glycosylated) 항체 및 아글리코실화 (aglycosylated) 항체를 모두 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "항체"는 전장 항체를 지칭할 뿐만 아니라, 항체 단편, 보다 구체적으로는 이의 항원-결합 단편을 지칭한다. 항체의 단편은 당해 기술 분야에 알려진 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 도메인을 포함하고, 하나 이상의 항원(들)에 결합한다. 본 발명에 따른 항체 단편의 예로는 Fab, 변형된 Fab, Fab', 변형된 Fab', F(ab')2, Fv, Fab-Fv, Fab-dsFv, Fab-Fv-Fv, scFv 및 Bis-scFv 단편을 포함한다. 상기 단편은 또한 디아바디, 트리바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 단일 도메인 항체 (dAb) 예컨대 sdAb, VL, VH, VHH 또는 낙타과 항체 (예: 낙타 또는 라마 유래의 항체 예컨대 NanobodyTM) 및 VNAR 단편일 수 있다. 본 발명에 따른 항원-결합 단편은 또한 1개 또는 2개의 scFvs 또는 dsscFvs에 연결된 Fab를 포함할 수 있으며, 각 scFv 또는 dsscFv는 동일하거나 또는 상이한 표적에 결합한다 (예를 들어, 하나의 scFv 또는 dsscFv는 치료 표적에 결합하고, 하나의 scFv 또는 dsscFv는 예를 들어 알부민과 결합하여 반감기를 증가시킨다). 이러한 항체 단편의 예로는 FabdsscFv (또한 BYbe®로서 지칭됨) 또는 Fab-(dsscFv)2 (또한, TrYbe®로서 지칭되며, 예를 들어 WO2015/197772 참조)가 있다. 상기 정의된 항체 분자는 이의 항원-결합 단편을 포함하며 당해 기술 분야에 알려져 있다.
- 본원에서 사용된, 용어 "안정성 (stability)"은 본 발명에 따른 항-TG2 항체 제제의 물리적, 화학적 및 입체형태적 안정성을 지칭한다 (및 생물학적 효능의 유지를 포함한다). 상기 항체 제제의 불안정성은 고차 폴리머를 형성하는 항체의 화학적 분해 또는 응집, 데글리코실화 (deglycosylation), 글리코실화의 변형, 산화, 또는 항체의 적어도 하나의 생물학적 활성을 감소시키는 임의의 다른 구조적 변형에 의해 유발될 수 있다.
- 용어 "안정한 제제 (stable formulation)"는 관심 단백질 (본원에서 항-TG2 항체)이 저장 시 이의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 본질적으로 유지하는 제제를 지칭한다. 제제에서 항체의 안정성을 측정하기 위해, 다양한 분석 방법이 당업자의 지식 범위 내에 있다 (실시예 섹션에서 일부 예 참조). 안정성은 전형적으로 선택된 온도 (예: -70℃, 2-8℃, 25℃, 35℃ 이상)에서 선택된 기간 (예: 3개월, 6개월, 12개월 이상) 동안 평가된다. 항체가 일단 제제화된 경우, 이는 전형적으로 환자에게 투여하기 전에 냉장고 (전형적으로 2-8℃) 또는 실온 (전형적으로 15-25℃)에 저장되므로, 상기 제제화된 항체는 예를 들어 2-8℃ 및 25℃에서 본원에 나타낸 바와 같이, 적어도 2 내지 25℃의 온도 범위에서 경시적으로 안정한 것이 중요하다. 하기와 같은 다양한 값을 사용하여 주어진 기간 동안 안정성에 대해 결론을 내릴 수 있다 (이에 한정되지 않음): 1) 항체의 단량체 형태 90% 이상, 2) 항체의 단량체 형태 10% 이하의 변경 (초기 데이터와 비교), 3) 고분자량 종 (High Molecular Weight Species) (HMW 또는 HMWS; 또한 본원에서 응집체라고 함) 5% 이하, 또는 4) pH +/- 0.2 이하의 단위 편차 (초기 데이터와 비교).
- 본원에서 사용된, 용어 "안정화 제제 (stabilizing agent)", "안정화제 (stabilizer)" 또는 "등장화제 (isotonicity agent)"는 생리학적으로 허용되고, 제제에 적합한 안정성/장성 (tonicity)을 부여하는 화합물이다. 이는 특히 제제와 접촉하는 세포막을 통한 물의 순 흐름 (net flow)을 방지한다. 글리세린과 같은 화합물이 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용된다. 다른 적합한 안정성 제제에는 아미노산 또는 단백질 (예: 글리신 또는 알부민), 염 (예: 염화나트륨), 및 당 (예: 덱스트로스, 만니톨, 수크로스 및 락토스)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
- 본원에서 사용된, 용어 "완충제 (buffer)"는 약학적 또는 수의학적 사용을 위한 제제에서 안전한 것으로 알려져 있고, 제제의 pH를 상기 제제에 대한 목적하는 pH 범위로 유지 또는 제어하는 효과를 갖는 화합물의 용액을 지칭한다. 적당한 산성 pH에서 적당한 염기성 pH로 pH를 제어하는데 허용 가능한 완충제는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 아르기닌, 히스티딘 및 TRIS (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3,-프로판디올, 상기 용어는 이의 임의의 약리적으로 허용 가능한 염을 포함함) 완충제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
- 본원에서 사용된, 용어 "계면활성제 (surfactant)"는 소수성 유성 물질의 수용성을 증가시키거나 또는 서로 다른 소수성을 갖는 두 물질들의 혼화성을 증가시키기 위해 특히 사용될 수 있는 가용성 화합물을 지칭한다. 이러한 이유로, 이러한 폴리머들은 산업 응용 분야, 화장품 및 의약품에 일반적으로 사용된다. 이는 또한 특히 약물의 흡수 또는 이의 표적 조직으로의 전달을 수정하기 위해, 약물 전달 응용을 위한 모델 시스템으로서 사용된다. 잘 알려진 계면활성제로는 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 유도체; Tween)뿐만 아니라, 폴록사머 (즉, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드에 기반하는 코폴리머, 또한 Pluronics®로 알려져 있음)를 포함한다.
- 본원에서 사용된, 용어 "바이알 (vial)" 또는 "용기 (container)"는 항-TG2 항체 제제를 액체 형태로 보유하는데 적합한 저장소 (reservoir)를 광범위하게 지칭한다. 본 발명에 사용될 수 있는 바이알의 예로는 앰플, 튜브, 보틀, 주사기 (예: 사전-충전된 주사기), 카트리지, 또는 항-TG2 항체 제제의 환자에게로 주사, 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사를 통한 전달에 적합한 기타 저장소를 포함한다.
- 본원에서 사용된, 용어 "용매 (solvent)"는 수성 (aqueous) 또는 비수성 (nonaqueous)인 액체 용매를 지칭한다. 용매의 선택은 특히 상기 용매에 대한 약물 화합물의 용해도 및 투여 방식에 따라 달라진다. 수성 용매는 물로만 구성될 수 있거나, 또는 물과 하나 이상의 혼화성 용매로 구성될 수 있으며, 용해된 용질 (dissolved solutes) 예컨대 당, 완충제, 염 또는 다른 부형제를 함유할 수 있다. 보다 일반적으로 사용되는 비-수성 용매는 단쇄 유기 알코올 (short-chain organic alcohols) 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 단쇄 케톤 (short-chain ketones) 예컨대 아세톤, 및 폴리 알코올 (poly alcohols) 예컨대 글리세롤이 있다. 본 발명에 따르면, 바람직한 용매는 수성 용매 예컨대 물 또는 식염수 용매이다.
- 질병 상태의 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"라는 용어는 하기를 포함한다: (i) 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상 발생의 저지, 또는 (ii) 질병 상태의 완화, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 유발.
- 질병 상태의 "예방하는 (preventing)" 또는 "예방 (prevention)"이라는 용어는 질병 상태에 노출되거나 또는 이에 취약할 수 있지만, 아직 질병 상태의 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않은 대상체에서 질병 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다.
- 본 발명의 모든 구체예에서, "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 또한 어떠한 구별 없이 "안정한 약학적 조성물 (stable pharmaceutical composition)"로서 지칭될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 항-TG2 항체의 인간 사용에 적합한 약학적 조성물을 상기 약학적 조성물의 가공성 및 상기 항체의 장기 안정성에 영향을 주지 않고 제조하기 위해, 글리신 또는 NaCl로 구성된 그룹으로부터 선택된 안정화제, 및 pH를 5.0 내지 7.0으로 유지하는 히스티딘 또는 시트레이트 완충제와 같은 완충제 용액의 조합에 기반한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 실시예 섹션에서 2-8℃ 및 25℃에서 나타낸 바와 같이, 경시적으로 안정하고, 구체적으로 약 2-25℃에서 저장될 때 경시적으로 안정하다는 것이 본 발명자들로부터 발견되었다.
본 발명의 주요 목적은 항-TG2 항체, pH를 약 5.0 내지 약 7.0으로 유지하는 완충제, 및 안정화제를 포함하거나 또는 이로 구성된 안정한 액체 제제이다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제는 히스티딘 완충제 또는 시트레이트 완충제이고, 안정화제는 글리신 또는 NaCl로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 선택적으로, 상기 제제는 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 항-TG2 항체의 안정한 액체 제제를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 항-TG2 항체를, 완충제, 안정화제 및 선택적으로 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트 계면활성제와 함께 조합하는 단계를 포함한다. 상기 단계는 전형적으로 기존 절차에 따라 완충제 교환에 의해 수행된다. 일례로서, 적합하고 안정한 제제를 제조하기 위해, 주어진 양의 항-TG2 항체는 1) pH를 약 5.0 내지 7.0으로 유지하는 시트레이트 또는 히스티딘 완충제, 2) 안정화제 (바람직하게는 글리신 또는 NaCl로 구성된 그룹으로부터 선택됨)로 완충제가 교환된다. 상기 제제가 계면활성제를 포함하는 경우, 이는 완충제 교환 단계 후에 부가하는 것이 바람직하다. 완충제 교환 후에, 상기 제제를 여과한다 (최종 여과). 상기 항체에 대한 목표 농도에 따라, 상기 제제는 완충제 교환 단계 및 최종 여과 단계 사이에 농축될 수 있다. 이들 화합물 각각 (즉, 항-TG2 항체, 완충제, 안정화제 및 선택적으로 계면활성제)은 본원에 기재된 농도, pH 및/또는 비율에 따라 사용될 수 있다. 그 다음에 생성된 혼합물을 바이알에 분배한다. 이러한 공정의 변형은 당업자에 의해 인식될 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 안정한 액체 제제를 포함하는 용기를 포함하는, 약학적 또는 수의학적 사용을 위한 제조품을 제공하며, 상기 제제는 항-TG2 항체, 완충제, 안정화제 및 선택적으로 계면활성제를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이들 화합물 각각 (즉, 항-TG2 항체, 완충제, 안정화제 및 선택적으로 계면활성제)은 본원에 기재된 농도, pH 및/또는 비율에 따라 사용될 수 있다.
또한, 사용 지침을 제공하는 패키징 물질 (packaging material)이 설명되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 항-TG2 항체는 전체적으로 하기를 포함한다 (또한 표 A 참조):
1) 서열 번호: 1에 정의된 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 2에 정의된 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인
2) 서열 번호: 1에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 2에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 중쇄 가변 도메인.
3) 서열 번호: 3에 정의된 서열을 갖는 경쇄 및 서열 번호: 4에 정의된 서열을 갖는 중쇄; 또는
4) 서열 번호: 3에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 경쇄, 및 서열 번호: 4에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 중쇄.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 상기 제제에서 항-TG2 항체의 양은 바람직하게는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 바람직하게는 약 30 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 바람직하게는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 mg/mL이다. 대안적으로, 상기 항-TG2 항체는 100 mL당 중량 (%w/v)으로 표시되는 양으로 단백질 제제에 존재한다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 제제에 포함된 항-TG2 항체는 전체적으로 약 1 내지 약 20 %w/v의 양, 바람직하게는 약 3 내지 약 18 %w/v의 양, 또는 바람직하게는 약 5 내지 약 15 %w/v 예컨대 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5 또는 15.0 %w/v의 양으로 존재할 수 있다. 상기 항-TG2 항체는 예를 들어 (이에 한정되지는 않지만) 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 완충제는 전체적으로 히스티딘 (바람직하게는 L-히스티딘) 또는 시트레이트 완충제이고, 히스티딘 완충제의 경우 pH를 약 5.0 내지 약 7.0, 바람직하게는 약 5.2 내지 약 6.0, 예컨대 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 및 6.0으로 유지하고, 시트레이트 완충제의 경우 pH를 바람직하게는 약 6.2 내지 약 7.0, 예컨대 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0으로 유지한다. 더욱 바람직하게는 상기 pH는 히스티딘 완충제의 경우 약 5.5이고, 시트레이트 완충제의 경우 약 6.5이다. 본 발명의 모든 구체예에서, 달리 명시하지 않는 한, 상기 pH 값은 실온에서 측정하였고, 이는 바람직하게는 목표 pH 단위의 ±0.1 또는 ±0.2 이내 (예: 히스티딘 완충제의 경우 5.5 ±0.1 또는 5.5 ±0.2, 및 시트레이트 완충제의 경우 약 6.5 ±0.1 또는 6.5 ±0.2)이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 상기 완충제의 농도는 바람직하게는 약 10 내지 100 mM이다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 완충제의 농도는 약 20 내지 약 80 mM, 또는 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 60 mM, 예컨대 40, 45, 50, 55 또는 60 mM이다. 바람직하게는, 상기 완충제의 농도는 약 50 mM이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 상기 안정화제는 글리신 (바람직하게는 L-글리신) 또는 NaCl로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 상기 안정화제가 글리신인 경우, 이의 농도는 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 350 mM, 바람직하게는 약 200 mM 내지 약 300 mM, 또는 더욱 바람직하게는 약 220 내지 약 280 mM, 예컨대 220, 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mM이다. 상기 안정화제가 NaCl인 경우, 이의 농도는 바람직하게는 약 100 mM 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 125 mM 내지 약 175 mM, 예컨대 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170 및 175 mM이다.
전체적으로 본 발명의 맥락에서, 계면활성제는 선택적으로 존재할 수 있다. 존재하는 경우, 상기 계면활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트 20 (Tween® 20으로도 알려진 PS20) 또는 폴리소르베이트 80 (Tween® 80으로도 알려진 PS80)이다. 바람직하게는 상기 계면활성제는 상기 제제 중에 약 0.01 내지 약 5 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 mg/mL, 보다 구체적으로 약 0.1 내지 약 0.6 mg/mL, 예컨대 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55 또는 0.6 mg/mL의 양으로 존재한다. 대안적으로, 상기 폴리소르베이트 계면활성제는 바람직하게는 100 mL당 중량% (%w/v)로 표시되는 양으로 단백질 제제에 존재한다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 제제에 포함되는 폴리소르베이트 계면활성제는 전체적으로 0.001 내지 0.5 %w/v, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 %w/v, 또는 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.06 %w/v 예컨대 0.01, 0.015, 0.02, 0.025, 0.03, 0.035, 0.04, 0.045, 0.05, 0.055 또는 0.06 %w/v의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명에 따른 안정한 액체 제제는 전체적으로 약 50 내지 200 mg/mL의 항-TG2 항체, pH 약 5.5에서 약 10 내지 약 100 mM의 히스티딘 (또는 pH 약 6.5에서 약 10 내지 약 100 mM의 시트레이트 완충제), 약 150 내지 약 350 mM의 글리신 또는 약 100 내지 약 200 mM의 NaCl, 및 선택적으로 약 0.001 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL의 계면활성제 (예컨대 폴리소르베이트 계면활성제)를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 대안적으로, 상기 안정한 액체 제제는 약 5.0 내지 약 20 %w/v의 항-TG2 항체, pH 약 5.5에서 약 10 내지 약 100 mM의 히스티딘 (또는 pH 약 6.5에서 약 10 내지 약 100 mM의 시트레이트 완충제), 약 150 내지 약 350 mM의 글리신 또는 약 100 내지 약 200 mM의 NaCl, 및 선택적으로 0.001 내지 0.5 %w/v의 계면활성제 (예컨대 폴리소르베이트 계면활성제)를 포함하거나 또는 이로 구성된다.
구체적인 일례로서 (이에 한정되지 않음), 본원에서는 약 100 mg/mL의 항-TG2 항체, pH 약 5.5를 유지하는 약 50 mM의 히스티딘 완충제, 약 250 mM의 글리신 및 선택적으로 약 0.02-0.06 %w/v의 PS80을 포함하거나 또는 이로 구성된 안정한 액체 제제가 제공된다. 추가의 구체적인 일례로서 (이에 한정되지 않음), 본원에서는 약 100 mg/mL의 항-TG2 항체, pH 약 5.5를 유지하는 약 50 mM의 히스티딘 완충제, 약 150 mM의 NaCl 및 선택적으로 약 0.02-0.06 %w/v의 PS80을 포함하거나 또는 이로 구성된 안정한 액체 제제가 제공된다. 더 추가적인 일례에서 (이에 한정되지 않음), 본원에서는 약 100 mg/mL의 항-TG2 항체, pH 약 5.5를 유지하는 약 50 mM의 시트레이트 완충제, 약 250 mM의 글리신 및 선택적으로 약 0.02-0.06 %w/v의 PS80을 포함하거나 또는 이로 구성된 안정한 액체 제제가 제공된다. 상기 항-TG2 항체는 예를 들어 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 제제는 (처음 사용 전) 적어도 12개월, 바람직하게는 적어도 24개월 또는 더 바람직하게는 적어도 36개월 또는 더욱 바람직하게는 적어도 48개월의 기간 동안 제제화 및/또는 패키징 시 상기 항-TG2 항체의 생물학적 활성의 적어도 80%를 유지한다. 상기 항-TG2 항체 활성은 통상적인 방법 예컨대 Elisa 또는 세포-기반 분석에 따라 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용하기 위한 추가 부형제는 점도 증강제, 증량제, 가용화제 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물을 포함하는 용기를 제공한다. 구체적으로, 상기 용기는 임의의 제한 없이, 상기 약학적 조성물을 포함하는 바이알, 앰플, 튜브, 보틀 또는 주사기 (예: 사전-충전된 주사기)일 수 있다.
상기 용기는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 전달 장치 예컨대 주사기, 사전-충전된 주사기, 오토인젝터 (autoinjector), 무바늘 장치 (needleless device), 임플란트 또는 패치, 또는 비경구 투여를 위한 다른 장치, 및 사용 지침을 포함하는 부품 키트 (kit-of-parts)의 일부일 수 있다.
본 발명의 액체 제제는 적어도 약 12개월 내지 약 48개월 동안 유지될 수 있다. 바람직한 저장 조건하에, 처음 사용 전에, 상기 제제는 약 2 내지 25℃의 온도, 예를 들어 실온 (또는 약 25℃) 또는 2-8℃에서 밝은 빛을 피하여 (바람직하게는 어두운 곳에서) 보관한다 (하기 실시예 참조). 상기 제제는 활성 성분, 즉 항-TG2 항체의 손실을 최소화한다. 또한, 상기 제제는 산성화 또는 분해 예컨대 단백질 응집체의 형성에 대한 경향이 적은 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 항-TG2 항체의 안정한 액체 제제를 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 항-TG2 항체의 안정한 액체 제제는 약학적 또는 수의학적 용도에 적합하다. 본 발명은 또한 항-TG2 항체의 안정한 액체 제제를 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 항-TG2 항체를 포함하는 안정한 액체 제제는 TG2-매개 장애 또는 질병을 개선하거나 또는 치료하기 위해 투여될 수 있다. 이러한 TG2-매개 장애 또는 질병은 예를 들어 복강병, 비정상적인 상처 치유, 흉터형성, 켈로이드 및 비후 흉터 (hypertrophic scars), 안구 흉터형성, 염증성 장 질환, 황반 변성, Grave 안병증 (Grave's ophthalmopathy), 약물-유발 맥각증, 건선, 섬유성 질환 또는 섬유증-관련 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성/신경 질환 (예: 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 폴리글루타민 질병, 척수구근 근위축증 (spinobulbar muscular atrophy), 치상핵적 핵담창구 시상하핵 위축증 (dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 척수소뇌 실조증 (spinocerebellar ataxias) 1, 2, 3, 6, 7 및 12, 루브로팔리달 위축증 (rubropallidal atrophy), 척수소뇌 마비 (spinocerebellar palsy)), 및/또는 암 (예: 교모세포종 예컨대 Li-Fraumeni 증후군에서 교모세포종 및 산발성 교모세포종 (sporadic glioblastoma), 악성 흑색종, 췌관 선암종, 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식 증후군, 부인과암 (gynaecological cancer), Kaposi 육종, 한센병, 교원성 대장염 (collagenous colitis))으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된, 용어 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 TG2-매개 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검출 가능한 치료적, 약리학적 또는 예방적 효과를 나타내는데 필요한 치료제 (즉, 항체)의 양을 지칭한다. 임의의 항체의 경우, 상기 치료적으로 유효한 양은 초기에는 세포 배양 분석 또는 동물 모델, 통상 설치류, 토끼, 개, 돼지 또는 영장류에서 추정할 수 있다. 또한 상기 동물 모델을 사용하여 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 그 다음에 이러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
상기 질병 및/또는 장애의 치료를 위해, 적절한 투여량은 예를 들어 사용될 특정 항체, 치료 대상체, 투여 방식 및 치료되는 병태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 특정 일 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 정맥내 또는 피하 경로로 투여된다. 정맥내 주사로 투여되는 경우, 이는 볼루스 주사 (bolus injection) 또는 연속 주입 (continuous infusion)으로 투여될 수 있다. 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학적 조성물은 또한 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여 방식에 따라, 본원에 기재된 제제는 사용 전에 용매 (예: NaCl)에 희석될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 주사기, 주사 장치 예컨대 오토인젝터, 무바늘 장치, 임플란트 및 패치를 사용하여 주입될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 제제는 적합하게는 환자에게 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여되고, 환자에게 진단 후 언제든지 투여될 수 있으며; 이는 단독 치료로 투여될 수 있거나, 또는 앞서 본원에 기재된 병태를 치료하는데 유용한 다른 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.
상기 항-TG2 항체는 액체 약학적 제제에서 유일한 활성 성분일 수 있다. 대안적으로, 상기 항체는 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 성분과 조합하여, 예를 들어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 활성 성분은 해당 용량에서 약리학적 효과, 예컨대 치료 효과를 갖는 성분을 지칭한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물에서 항체는 다른 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하기 위해, 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 투여되는, 다른 항체 또는 비-항체 성분을 포함하는 다른 활성 성분을 동반할 수 있다. 일 구체예에서, 대상체에게 다른 항체 성분, 예컨대 항-TNF 항체 또는 비-항체 성분 예컨대 소분자 약물 분자와 동시에 또는 순차적으로 (전 및/또는 후) 투여된다.
하기 실시예는 본 발명의 제제 및 조성물의 제조를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 본 발명의 범위는 단지 하기 실시예로만 구성되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
물질
항-TG2 항체: 하기 실시예에서 사용된 항-TG2 모노클로날 항체 (mAb)는 서열 번호: 1에 정의된 경쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2에 정의된 중쇄 가변 영역을 포함하였다. 이는 하기 실시예에서 mAb1로 명명된다.
방법
단백질 농도: 단백질 농도는 하기 식을 사용한, UV-가시광선 분광법을 사용하여 결정하였다: 농도 (mg/mL) = [(A280) / a x b]
여기서 A280 = 280 nm에서의 흡광도 (AU); a = 질량 흡광 계수 (1.34 mL mg-1 cm-1); b = 경로 길이 (1 cm)
열 안정성: 단백질은 특정 온도 범위에서 언폴딩 (unfolding)될 수 있다. 이러한 온도는 또한 용융 온도 (Tm)라고 알려져 있으며, 이는 단백질의 열 안정성을 설명하는 고유 파라미터이다. Tm은 단백질의 언폴딩 중에 피크 온도 (peak temperature)이다. 모세관 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용하여 mAb1에 대한 Tm을 결정하였다. 오토샘플러 (autosampler)를 사용하여 웰에 약 300 μL의 완충제 및 mAb1 샘플을 각각 충전하였다. 참조 웰에는 완충제로만 충전하였다. DSC 스캔은 MicroCal Origin® 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 각각의 완충제 스캔을 감가한 후에, 단백질 스캔을 단백질 농도에 대해 정규화하였다. Tm 값은 MicroCal Origin® 소프트웨어에서 "Pick Peak" 툴을 사용하여 결정하였다.
확산 거동: 해당 목적을 위해 동적 광 산란 (DLS)을 표준 방법에 따라 사용하였다. 평가된 다양한 파라미터들 중에서, 주요 종 피크 직경 및 폭: 각 피크는 뚜렷하고 분해 가능한 입자 종 또는 집단을 나타낸다. 피크 직경은 분해된 종의 유체역학적 직경 (nm로 표시)을 나타낸다. 피크 폭은 피크에 있는 입자 집단의 다분산도를 측정한 것이다. "피크 1"은 주요 종 피크로 간주되며, 전형적으로 단백질의 비-응집된 형태에 해당한다.
응집 및 단편화: 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 예컨대 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SE-HPLC)를 표준 방법에 따라 사용하였다. 주요 종뿐만 아니라 주요 피크 앞 및 뒤에 용출되는 종, 즉 고분자량 (HMW) 및 저분자량 (LMW) 종으로 각각 지정된 종들에 대한 피크 면적 값 퍼센트를 평가하였다.
환원 조건 또는 비-환원 조건에서의 순도: 환원 조건 또는 비-환원 조건에서의 순도 (IgG 단량체)는 표준 방법 (변성 조건하에 이들의 유체역학적 크기의 차이에 기반한 단백질 분리)에 따라 모세관 겔 전기영동 (Capillary Gel Electrophoresis: CGE) 또는 온-칩 기반 전기영동 (on-chip based Electrophoresis) (Bioanalyzer)을 사용하여 평가하였다. 다양한 mAb1 종은 220 nm에서 포토 다이오드 어레이 (photo diode array: PDA) 검출기로 검출하였다.
산성 및 염기성 종: 산성 및 염기성 종의 존재는 등전위 모세관 전기영동 (Isoelectric Capillary Electrophoresis: iCE)을 사용하여 표준 iCE 방법 (이들의 전하의 차이에 기반한 단백질 분리)에 따라 평가하였다. 전형적으로, 주 피크 이전에 용출되는 피크는 산성 종으로 표시되고, 주 피크 이후에 용출되는 피크는 염기성 종으로 표시된다.
삼투질농도: 삼투질농도는 표준 방법에 따라, mAb1 샘플의 분석 전에 탈이온수 (0 mOsm/kg), 100 mOsm/kg, 500 mOsm/kg 및 1500 mOsm/kg의 표준 용액으로 보정된, Osmette XL 5007 삼투압계 (osmometer)를 사용하여 평가하였다.
pH: pH는 표준 방법에 따라, 온도 보상 전극 (temperature compensating electrode)이 장착된 pH 측정기를 사용하여 평가하였다.
점도: 점도 측정은 표준 방법에 따라, Rheosense MicroVisc®를 사용하여 수행하였다. 점도 측정은 4회 수행하였고, 평균 동적 점도 결과를 보고하였다.
실시예 1 - 예비 스크리닝
1.1 완충제 및 pH 스크리닝
5가지 서로 다른 완충제 타입들을 각각 2개 또는 3개의 상이한 pH에서 mAb1의 열적 및 물리적 안정성에 대한 이들의 영향과 관련하여 평가하였다. 상기 mAb1 샘플은 표준 방법에 따라 표 1에 열거된 완충제로 완충제를 교환하였다. 이러한 예비 스크리닝의 목표 단백질 농도는 2 mg/mL이었다. 제조된 샘플을 pH, 단백질 농도, 및 열적 및 입체형태적 안정성에 대해 분석하였다.
각 샘플의 pH는 완충제 교환 과정에 따라 결정하였다. 각 샘플 pH는 목표 pH 값으로부터 0.2 pH 단위 이내이었다 (데이터는 표시되지 않음). 각 샘플의 mAb1 농도는 UV 분광학을 사용하여 결정하였다 (표 1 참조). 전반적으로, 회수율은 52% 내지 127%의 범위이었다. 이러한 결과의 변동성을 고려할 때, 명확한 경향은 확인되지 않았다.
그 다음에 상기 mAb1 샘플을 확산 거동에 대해 DLS로 분석하고, 응집된 종에 대해 DSC로 분석하였다 (데이터는 표시되지 않음). 상기 제제화된 샘플들의 Tm은 75.3℃ 내지 77.6℃ 범위로 상대적으로 유사하였지만, 개시 온도 (onset temperatures)가 더 유용하였다. pH ＜ 5.5인 제제는 개시 온도가 ≤ 53℃로 표시되었다. 또한, pH ＜ 5.5인 모든 제제들은 3개의 열 전이 (thermal transitions)를 나타내었지만, 다른 제제에서는 2개의 전이만을 나타내는 것이 관찰되었다. 상기 데이터를 고려할 때, pH ≥ 5.5인 완충제 시스템이 더 최적화된 것으로 보인다.
이러한 결과에 기반하여, 포스페이트 완충제는 다른 완충제 시스템에 비해 이점이 부족하고, 동결/해동에 대한 잠재적인 문제로 인해 추가 평가로부터 제외하였다. 또한, DSC 데이터에 기반하여, 부형제 스크리닝을 위해 pH 5.5를 선택하였다.
1.2. 부형제 스크리닝
상기 완충제 및 pH 스크린 결과에 기반하여, pH 5.5에서 4개의 완충제들을 다양한 부형제들과 조합하여 평가하여 (표 2 참조) mAb1에 안정성을 부여하는 이들의 능력을 결정하였다. mAb1 샘플들은 표준 방법에 따라 표 6에 열거된 완충제로 완충제를 교환하였다. 목표 mAb1 농도는 2 mg/mL이었다. 각 mAb1 샘플의 pH 및 회수 퍼센트뿐만 아니라, 다양한 완충제들에서 mAb1의 열적 및 입체형태적 안정성 (DSC 및 DLS 사용; 데이터는 표시되지 않음)을 결정하였다.
각 샘플의 pH는 완충제 교환 과정에 따라 결정하였다. 3가지 제제들 (글리신, 염화나트륨 (NaCl) 또는 소르비톨을 각각 함유한 아세테이트 완충제)을 제외하고, 각 pH는 목표 pH인 5.5의 0.2 단위 이내이었다 (데이터는 표시되지 않음). 글리신, NaCl 및 소르비톨을 함유한 아세테이트 완충제에 대한 pH는 각각 5.8, 5.8 및 5.9이었다.
각 샘플의 mAb1 농도는 UV 분광학을 사용하여 결정하였다 (표 2 참조). 3가지 샘플들 (아세테이트/아르기닌, 히스티딘/아르기닌, 및 히스티딘/소르비톨)은 ≤60%의 낮은 회수율을 보였다. 나머지 제제들은 ≥84%의 합리적인 회수율을 나타내었다. 이러한 제제들 간의 변화는 명확한 경향을 제시하지 못하였다.
그 다음에 mAb1 샘플들을 DLS로 분석하였다 (데이터는 표시되지 않음). 수크로스를 함유하는 모든 샘플들은 특징적인 수크로스 불순물 피크를 나타내었고, 이는 어떠한 관찰도 불가능하였다. 전반적으로, 그 결과는 명확한 경향을 나타내지 않았다. 숙시네이트/소르비톨 샘플은 소르비톨을 함유한 다른 제제에서는 관찰되지 않은 응집체 종을 나타내었다는 점에 유의한다. 추가로, 숙시네이트/NaCl 샘플은 또한 다른 모든 샘플들과 비교하여 최대 단량체 폭을 나타내었다.
DSC 결과는 표 3에 나타내었다. 상기 완충제 시스템에 관계없이, 글리신을 함유한 제제는 아르기닌을 함유한 제제보다 개시 온도 및 TmFinal 온도가 더 높게 나타났다. NaCl 함유 제제는 히스티딘 제제를 제외한 모든 제제들에서 아르기닌보다 더 높은 개시 온도를 나타내었다. 소르비톨 및 수크로스는 서로 1℃ 이내로, 유사한 개시 온도를 나타내었다.
요약하면, DSC 데이터에 따르면 글리신 및 NaCl이 아르기닌보다 선호되는 것을 보여주었다. 그러므로, 아르기닌은 추가 평가로부터 제외하였다. DLS 및 DSC 데이터 모두는 수크로스 및 소르비톨이 유사하다는 것을 나타내었다. 그러나, 특징적인 수크로스 불순물 피크로 인해 단백질 응집의 검출이 어려웠다. 따라서, 소르비톨이 선호되었고, 수크로스는 추가 평가를 위해 선택되지 않았다. 마지막으로, 숙시네이트/소르비톨 샘플에는 다른 소르비톨 샘플에서 관찰되지 않은 응집 종을 함유하였기 때문에, 숙시네이트는 추가 평가를 위해 선택되지 않았다.
1.3. 용해도 연구
mAb1의 용해도를 표 4에 열거된 완충제들에서 다양한 농도로 평가하였다.
mAb1 샘플은 표준 방법에 따라 적절한 완충제로 완충제를 교환하였다. 본 연구에서, 부피 감소에 기반하여 3가지 mAb1 농도를 목표로 하였다: 100 mg/mL, 150 mg/mL 및 200 mg/mL. 각 샘플의 농도, 회수 퍼센트 및 육안 관찰의 결과들을 표 5에 나타내었다.
회수 퍼센트는 이전 평가에서 결정된 농도에 기반하여 계산하였다. 본 용해도 연구의 범위 내에서, 육안 관찰 지정 "투명 (clear)"은 "투명 (clear), 무색 (colourless)"과 동등한 것으로 간주된다. 모든 제제들은 100 mg/mL 및 150 mg/ml의 목표 농도를 달성하였고, 여기서 회수 퍼센트는 각각 54% 내지 79%, 및 59% 내지 98%의 범위이다. 모든 샘플들은 투명 및 무색 (clear and colourless: CC)인 것으로 관찰되었다. 모든 샘플들은 200 mg/mL 목표로 추가로 농축되었다. 아세테이트/글리신 및 아세테이트/소르비톨 샘플은 각각 178 mg/mL 및 162 mg/mL에 도달하였다. 다른 모든 샘플들은 ＞180 mg/mL의 농도를 달성하였고, 여기서 회수 퍼센트는 ＞80%이었다. 이러한 고농도들에서, 모든 샘플들은 투명 및 젤라틴성 (clear and gelatinous: CG)인 것으로 관찰되었지만, 단 히스티딘/NaCl 샘플은 투명 및 점성 (clear and viscous: CV)인 것으로 나타났다. 전반적으로, 회수율은 모든 농도들에 대해 명확한 경향을 나타내지 않았다.
CC = 투명, 무색; CV = 투명, 점성; CG = 투명, 젤라틴성; Avg Conc = 평균 농도; % Rec = % 회수; Obs = 육안 관찰
실시예 2 - DOE (Design of experiments) 연구
실시예 1에 따라 수행된 예비 연구에 기반하여, 완충제 타입 (더 유망한 히스티딘 및 시트레이트 완충제에 중점을 둠), 완충제 강도, pH 및 부형제를 평가하기 위해 DOE를 준비하였다 (표 6 참조).
상기 단백질 샘플들을 표준 방법에 따라 완충제/부형제 조합 (표 6 참조)으로 완충제를 교환하였다. 적절한 경우, PS80 계면활성제를 완충제-교환 후에, 명시된 농도로 적절한 샘플들에 부가하였다. 각 제제의 바이알을 4주 및 7주 인큐베이션 동안 5℃ 또는 37℃에 두었다.
삼투질농도: T0에서의 삼투질농도는 모든 샘플들에 대해 예상 범위 내에 있었다 (340 내지 380 mOsm/kg) (데이터는 표시되지 않음).
점도: 점도는 모든 샘플들에 대해 허용 가능한 범위 내에 있었다 (T0에서 2.5 내지 4.0) (데이터는 표시되지 않음).
pH: T0, 5℃ 4주, 37℃ 4주, 및 5℃ 7주 시점에 대해 pH가 6.2인 샘플 #21을 제외한, 모든 샘플들의 pH 값은 완충제 pH의 0.2 pH 단위 이내이었다 (데이터는 표시되지 않음).
육안 관찰: T0, 4주 (5℃, 37℃), 및 7주 (5℃, 37℃)에 각 샘플의 외관을 평가하였다 (데이터는 표시하지 않음). 모든 샘플들은 T0에서 무색, 투명한 액체로, 눈에 보이는 입자체가 없는 것으로 나타났다. 5℃에서 4주 동안 저장된 샘플들은 모두 무색, 투명한 액체로, 눈에 보이는 입자체가 없는 것으로 관찰되었지만, 단 샘플들 1, 2 및 4는 약간 황색의 투명한 액체로, 눈에 보이는 입자체가 없었다. 37℃에서 4주 동안 저장된 샘플들은 모두 약간 황색의 투명한 액체로, 눈에 보이는 입자체가 없는 것으로 관찰되었지만, 단 샘플들 12, 22, 28, 30, 32, 35 및 36은 무색의 투명한 액체이었다 (눈에 보이는 입자체가 없음). 5℃에서 7주 동안 저장된 샘플들은 모두 무색의 투명한 액체로, 눈에 보이는 입자체가 없는 것으로 관찰되었다. 37℃에서 7주 동안 저장된 샘플들은 모두 약간 황색의 투명한 액체인 (눈에 보이는 입자체가 없는) 것으로 관찰되었다.
DSC: T0 시점의 DSC 결과를 표 7에 나타내었다. 샘플들 8-23의 서모그램 (thermograms)은 더 넓은 피크 및 예상된 신호보다 더 낮은 신호를 나타내었다.
SEC: 4주 (5℃, 37℃), 및 7주 (5℃, 37℃) 시점의 SEC 결과를 표 8에 나타내었다.
# = 샘플 #
cIEF: 4주 및 7주 (5℃, 37℃) 시점에서 cIEF (capillary Isoelectric Focusing) 결과를 표 9에 나타내었다.
실시예 1 및 2에 제시된 사전 제제 개발 연구 (pre-formulation development studies)의 1차 목적은 항-TG2 항체의 최적의 화학적 및 물리적 안정성을 제공하는 제제 성분들을 확인하는 것이었다. 전체적으로, 이용 가능한 데이터에 따르면 최적의 제제들은 250 mM 글리신 또는 150 mM NaCl과 조합된 pH 5.5 내지 6.5의 범위를 갖는 시트레이트 또는 히스티딘 완충제를 포함하였다는 것을 나타낸다.
DoE 연구 중에 수득된 SEC 및 iCE 결과는 JMP 소프트웨어를 사용하여 재분석하였다 (데이터는 표시되지 않음). 각 데이터 세트로부터 JMP가 제시한 바람직한 제제들의 비교를 수행하였다 (5℃ 및 37℃ 모두에서 단량체 %, HMWS % 및 LMWS %에 대한 SEC 데이터 세트, 및 5℃ 및 37℃ 모두에서 주 피크의 %, 산성 종의 % 및 염기성 종의 %에 대한 iCE 데이터 세트). 전반적으로, 이러한 통계 분석으로부터, 다음과 같이 나타났다:
- 시트레이트 및 히스티딘 모두는 완충 특성이 매우 양호하였으며, 여기서 히스티딘을 약간 더 선호하였고,
- 완충제로서 시트레이트의 경우 pH 6.5를, 히스티딘의 경우 pH 5.0-5.5를 선호하였고,
- 50 mM의 완충제 강도가 가장 바람직하였고,
- NaCl 및 글리신 모두는 양호한 결과를 제공하였고,
- 계면활성제 추가의 이점은 명확하지 않았다.
실시예 3 - 선택된 제제들에 대한 장기 (12개월) 안정성 연구
상기 실시예들에 기반하여, 장기 연구를 위해 4가지 제제들을 선택하였다 (모두 100 mg/ml의 항-TG2 항체 mAb1을 함유):
- F1: 50 mM 히스티딘, 250 mM 글리신, pH 5.5;
- F2: 50 mM 시트레이트, 250 mM 글리신, 0.06 %w/v PS80, pH 5.6;
- F3: 50 mM 히스티딘, 150 mM NaCl, pH 5.0;
- F4: 50 mM 히스티딘, 250 mM 글리신, 0.05 %w/v PS80, pH 5.5.
4가지 저장 조건을 테스트하였다: -60℃ (데이터는 표시되지 않음), 2-8℃, 25℃ 및 40℃.
외관: 연구 중에 경시적으로 유의미한 양상 변화 (입자, 침전, 색상 등)는 관찰되지 않았다. 유일하게 관찰된 사소한 변화는 40℃ 및 25℃에서 안정성에 따라 액체 제제가 천천히 약간 황색으로 변하는 변색이었다. ≤-60℃ 저장 조건으로부터 해동된 샘플은 미세-기포가 부유하여 매우 약간 흐려 보일 수 있다.
단백질 농도 및 pH (데이터는 표시되지 않음): 연구 기간 동안 농도의 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 마찬가지로, 연구 기간 동안 제제들 전반에 걸쳐 안정한 pH가 관찰되었다.
점도 및 삼투질농도: 점도 및 삼투질농도 모두는 각각 2.3 내지 3.5 cP, 및 335 내지 385 mOsm/kg 물의 허용 가능한 범위 내에 존재하였다 (데이터는 표시되지 않음).
SEC 결과: ≤-60℃에서 저장된 샘플에 대해 HMWS%에는 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 표 10 내지 15에 나타낸 바와 같이, 경시적으로 HMWS%의 증가는 샘플들을 2-8℃, 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 저장한 경우 최대 3개월까지 선형으로 나타났다. 3개월 후에는 HMWS%가 안정한 경향이 있다. 분기당 HMWS% 비율 (기울기×3)은 2-8℃, 25℃/60%RH, 40℃/75%RH에서 저장된 샘플들에 대해 처음 3개월에 측정된 결과의 기울기 (비율/개월)에 기반하여 계산하였다 (데이터는 표시되지 않음). 요약하면, 2-8℃ 및 25℃/60%RH에서, 히스티딘 완충제 제제는 경시적으로 가장 안정하였다. 제제 히스티딘/글리신 또는 히스티딘/NaCl 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 상기 제제 히스티딘/글리신에 PS80을 부가하면 분자의 안정성에 있어서 뚜렷한 부가 가치가 나타나지 않았다. 40℃/75%RH에서, 시트레이트 완충제 제제가 가장 안정하였다.
iCE 결과: 샘플들을 ≤-60℃ 및 2-8℃에서 저장한 경우 주요 종의 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 25℃/60%RH 및 40℃/75°RH에서, 히스티딘 완충제 제제가 가장 안정한 것으로 나타났으며, PS80을 부가하면 상기 제제의 안정성에 어떠한 부가 가치도 나타나지 않았다.
실시예 4 - 추가 장기 (12 내지 48개월) 안정성 연구
실시예 3의 결과에 기반하여, 테스트된 4개의 제제들은 매우 안정하였지만, F1의 저장은 2-8℃에서 장기간 (최대 4년) 테스트하였다. 삼투질농도, 전하 변형, 응집체 및 단편화에 기반하여 안정성을 추가로 평가하였다.
상기 데이터에 따르면 선택된 제제 (F1)는 2 내지 8℃ 범위의 온도에서, 36개월 초과 (최대 48개월) 동안 경시적으로 안정하였음을 보여준다.
전반적인 결론:
놀랍게도 항-TG2 항체가 글리신 또는 NaCl의 존재하에 안정화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 10%의 항-TG2 항체를 포함하는 가장 안정한 제제는 1) F1: 50 mM 히스티딘, 250 mM 글리신, pH 5.5, 및 2) F2: 50 mM 시트레이트, 250 mM 글리신, 0.06 %w/v PS80, pH 6.5 또는 5.6이었다. 250 mM 글리신 대신에 150 mM NaCl을 포함하는 제제들이 또한 매우 유망하였다. 상기 제제 F1을 장기간 연구하였다. 구체적으로, 이는 2 내지 8℃ 범위의 온도에서, 최대 36-48개월 동안 경시적으로 매우 안정한 것으로 나타났다. 이 제제의 경우 25℃에서 12개월 동안 유망한 결과를 고려할 때, 이러한 안정성은 더 긴 기간에서 지속될 것으로 기대된다. F2 내지 F4는 또한 양호한 대안이 될 수 있다.
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Claims (16)
- 항-TG2 항체 (anti-TG2 antibody), pH를 약 5.0 내지 7.0으로 유지하는 완충제 (buffer), 및 글리신 또는 NaCl로 구성된 그룹으로부터 선택된 안정화제 (stabilizer)를 포함하는 안정한 액체 제제 (stable liquid formulation).
- 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 히스티딘 또는 시트레이트 완충제인 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 2에 있어서, 상기 히스티딘 완충제는 pH를 약 5.5±0.2로 유지하거나, 또는 상기 시트레이트 완충제는 pH를 약 6.5±0.2로 유지하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제의 농도는 약 10 내지 100 mM, 바람직하게는 20 내지 80 mM, 또는 더욱 바람직하게는 40 내지 60 mM인 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 글리신이고, 약 150 mM 내지 350 mM, 바람직하게는 200 내지 300 mM, 또는 더욱 바람직하게는 220 내지 280 mM의 양으로 존재하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 NaCl이고, 약 100 mM 내지 200 mM, 또는 바람직하게는 125 내지 175 mM의 양으로 존재하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 폴리소르베이트 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 7에 있어서, 상기 폴리소르베이트 계면활성제의 농도는 약 0.01 내지 0.5 mg/mL인 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TG2 항체의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 바람직하게는 약 30 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 또는 바람직하게는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL인 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약 100 mg/mL의 항-TG2 항체, pH를 약 5.5로 유지하는 약 50 mM의 히스티딘 완충제, 약 250 mM의 글리신 또는 약 150 mM의 NaCl, 및 선택적으로 약 0.02-0.06 mg/mL의 폴리소르베이트를 포함하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약 100 mg/mL의 항-TG2 항체, pH를 약 6.5로 유지하는 약 50 mM 시트레이트 완충제, 약 250 mM의 글리신 또는 약 150 mM의 NaCl, 및 선택적으로 약 0.02-0.06 mg/mL의 폴리소르베이트를 포함하는 것인 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TG2 항체는:
1) 서열 번호: 1에 정의된 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 2에 정의된 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인
2) 서열 번호: 1에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 경쇄 가변 도메인, 및 서열 번호: 2에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 중쇄 가변 도메인
3) 서열 번호: 3에 정의된 서열을 갖는 경쇄 및 서열 번호: 4에 정의된 서열을 갖는 중쇄; 또는
4) 서열 번호: 3에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 경쇄, 및 서열 번호: 4에 정의된 서열과 적어도 80%의 동일성 또는 유사성, 바람직하게는 90%의 동일성 또는 유사성을 갖는 중쇄
를 포함하는 것인 안정한 액체 제제. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 안정한 액체 제제를 제조하는 방법으로서,
항-TG2 항체를, 1) 히스티딘 또는 시트레이트 완충제, 2) 글리신 또는 NaCl, 및 선택적으로 3) 선택적인 폴리소르베이트 계면활성제와 함께 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 안정한 액체 제제를 제조하는 방법. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 안정한 액체 제제를 포함하는 용기를 포함하는 제조품 (article of manufacture).
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 요법 (therapy)에 사용하기 위한 안정한 액체 제제.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 안정한 액체 제제를 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
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