KR20240083520A - 갈색거저리 추출물을 포함하는 망막색소상피세포 보호용 조성물 - Google Patents
갈색거저리 추출물을 포함하는 망막색소상피세포 보호용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품, 시약 조성물, 망막 보호용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 갈색거저리 추출물은 세포 독성이 없고, 소포체 스트레스로부터 망막색소상피세포 및 망막을 보호하여, 이들의 손상에 의해 유발될 수 있는 노인성 황반변성 등을 효과적으로 예방, 개선할 수 있으므로, 다양한 의약품, 건강기능식품, 의약외품 등으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품, 시약 조성물, 망막 보호용 조성물에 관한 것이다.
노인성 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD) 환자는 2019년에 약 20만 명으로 조사되어 2014년을 기준으로 매년 약 20% 증가하는 추세이다(Health Insurance Review & Assessment Service, 2020). 황반변성은 크게 망막의 광수용체와 세포들이 죽는 건성과 황반 아래 맥락막에서 새 혈관이 자라는 습성으로 나뉜다. 습식 노인성 황반변성은 비정상적으로 생성된 맥락막신생혈관(Choroidal Neovascularization, CNV)이 특징이며(Ambati 등, 2012) 생성된 혈관에서의 출혈 및 부종으로 인한 시력의 손실 및 망막의 기능손실을 유발하여 망막 박리(Retinal detachment)를 유발할 수 있다(Do 등, 2020).
ARPE-19 세포는 사람 눈의 맥락막과 광수용체 사이에 있는 시각기능을 위한 세포층을 나타내는 망막 상피세포로 AMD, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy) 등의 안구질환에 관여하기 때문에 안구질환 연구에서 주요한 망막 세포주로 사용된다.
소포체 스트레스는 ARPE-19 세포의 손상 및 VEGF(vascular endothelial growth factor)를 과발현하여 CNV 형성을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. VEGF는 혈관 형성을 자극하는 세포에서 생성되는 신호 단백질로 혈관의 새로운 형성과 관련된 중요한 단백질이며 ARPE-19 세포에서의 VEGF의 과발현은 망막 상피세포의 CNV 형성에 중요한 역할을 하여 AMD의 주요 원인이다. 즉, ARPE-19 세포에서 소포체 스트레스의 억제는 망막상피세포를 보호하고, 이들의 손상에 의해 유발되는 노인성 황반변성 등을 예방, 치료할 수 있으므로 장기적인 눈 건강 개선, 보호에 효과를 나타낼 수 있다. 그러나 아직까지 인간 망막색소상피세포에서 이러한 소포체 스트레스를 효과적으로 억제할 수 있는 물질에 대해서는 널리 연구되지 않았다.
최근 갈색거저리에 대한 다양한 기능성 연구가 진행되고 있으며, 갈색거저리가 다양한 건강 증진 효과를 가지고 있다는 사실이 밝혀지면서 유용자원으로 새롭게 주목받고 있다. 그러나 갈색거저리의 눈 건강 증진 효과에 대해서는 아직까지 연구된 바 없다.
이에 본 발명자들은 갈색거저리 추출물을 제조하고, 망막색소상피세포에 미치는 상기 추출물의 효과를 확인하던 중, 특히 갈색거저리 추출물이 소포체 스트레스로부터 망막색소상피 세포를 보호하는 효과가 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막색소상피세포 보호용 조성물, 건강기능식품, 시약 조성물 등을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 시험관 내(in vitro) 망막색소상피세포 보호용 시약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 시험관 내(in vitro) 망막색소상피 세포의 소포체 스트레스 억제용 시약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막 보호용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 갈색거저리 추출물은 세포 독성이 없고, 소포체 스트레스로부터 망막색소상피세포 및 망막을 보호하여, 이들의 손상에 의해 유발될 수 있는 노인성 황반변성 등을 효과적으로 예방, 개선할 수 있으므로, 다양한 의약품, 건강기능식품, 의약외품 등으로 활용될 수 있다.
도 1은 갈색거저리 메탄올 추출물 (TMM) 의 인간망막색소상피세포 (ARPE-19) 에 대한 세포 독성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 소포체 스트레스 유도제인 탑시가르긴 (Thapsigargin) 24시간 및 48시간 처리에 따른 인간망막색소상피세포 (ARPE-19)의 세포 사멸 및 이에 대한 TMM 의 세포 사멸 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 소포체 스트레스 유도제인 탑시가르긴 (Thapsigargin) 처리에 따른 인간망막색소상피세포 (ARPE-19)에서의 CHOP 단백질의 발현 및 TMM 의 CHOP 단백질 발현 억제 효과를 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 소포체 스트레스 유도제인 탑시가르긴 (Thapsigargin) 24시간 및 48시간 처리에 따른 인간망막색소상피세포 (ARPE-19)의 세포 사멸 및 이에 대한 TMM 의 세포 사멸 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 소포체 스트레스 유도제인 탑시가르긴 (Thapsigargin) 처리에 따른 인간망막색소상피세포 (ARPE-19)에서의 CHOP 단백질의 발현 및 TMM 의 CHOP 단백질 발현 억제 효과를 웨스턴 블랏을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품, 식품, 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 갈색거저리 추출물은 소포체 스트레스로 유발되는 망막색소상피세포의 세포 사멸을 억제하고, 세포를 보호하는 효과가 우수한 바, 망막색소상피세포 보호용 조성물로 다양하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 망막색소상피세세포 보호용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물일 수 있고, 시험관 내 망막색소상피세포 보호용 시약 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 추출물은 원물로부터 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
상기 갈색거저리 추출물은 사육한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있고, 세척하여 그대로 사용하거나 건조하여 사용할 수 있으며, 건조방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 자연 건조하는 방법 등을 모두 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 사용되는 갈색거저리는 3령의 갈색거저리를 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체예에서, 상기 갈색 거저리 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 메탄올로 추출된 것이며, 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하다. 상기 메탄올은 50 내지 80%(v/v), 더욱 바람직하게는 70%(v/v) 의 메탄올일 수 있다.
상기 추출물의 추출 온도는 50 내지 100℃인 것이 바람직하다. 또한 추출방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 열수환류추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 다양한 방법이 사용될 수 있으나 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 열수추출법 또는 열수환류추출법을 사용하는 것이다.
상기 갈색거저리 추출물은 당업계에서 알려진 통상의 방법으로 상온에서 냉침, 가열 및 여과하여 액상물을 얻을 수 있으며, 또는 추가로 용매를 증발, 분무건조 또는 동결건조할 수도 있다. 또한 상기 갈색거저리 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수도 있다. 또한 상기 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획으로도 얻을 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 망막색소상피세포 보호는 소포체 스트레스에 의해 유발되는 망막색소상피 세포의 사멸 억제에 의한 것이 바람직하다. 본 발명의 실시예에서, 갈색거저리 추출물이 소포체 스트레스 유발원인 탑시가르긴 처리에 따른 망막색소상피세포 사멸로부터 세포를 보호하는 효과를 확인하였다. 따라서 본 발명의 조성물은 특히 바람직하게는 소포체 스트레스 억제용일 수 있다.
소포체 스트레스는 망막색소상피세포에서 CHOP, XBP-1, cleaved-caspase 9, cleaved-caspase 3 와 같은 소포체 스트레스 단백질의 발현을 유도하며, 이들 단백질은 소포체 스트레스를 확인하는 지표가 될 수 있다. 본 발명에서는 갈색거저리 추출물이 탑시가르긴 처리에 의한 CHOP 단백질 발현 유도를 억제할 수 있음을 확인하였으므로, 갈색거저리 추출물이 CHOP 에 의해 유도되는 세포 사멸 단백질의 발현을 망막색소상피세포에서 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명의 조성물은 소포체스트레스에 의해 발현 유도되는 CHOP 발현을 감소시키는 것이거나, 소포체스트레스에 의한 세포 사멸을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 망막색소상피 보호용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물인 경우, 본 발명의 갈색거저리 추출물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다.
상기 갈색거저리 추출물이 식품 첨가제로 사용할 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 갈색거저리 추출물은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있음은 물론이며, 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 95중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.01중량% 미만일 경우에는 망막색소상피세포 보호 효과가 미미할 수 있으며, 95중량%를 초과할 경우 사용량 대비 효과 상승률이 낮아 비경제적일 수 있다.
구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 갈색거저리 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 갈색거저리 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 식품 조성물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 장기간 복용이 가능하다.
또한 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 시험관 내(in vitro) 망막색소상피세포 보호용 시약 조성물 또는 시험관 내(in vitro) 망막색소상피세포의 소포체 스트레스 억제용 시약 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 시험관 내 망막색소상피세포 보호용 또는 망막색소상피세포의 소포체 스트레스 억제용 시약 조성물인 경우, 본 발명의 조성물은 망막색소상피세포를 배양하고 보존하기 위한 추가 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 갈색거저리 추출물은 현저한 망막색소상피세포 보호 효과를 가지는바, 다양한 약제 스크리닝 등의 실험에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막 보호용 건강기능식품, 망막 보호용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 망막 보호란, 소포체 스트레스로부터 유발되는 망막색소상피세포의 세포 사멸 억제 및 보호에 기인한 보호 효과를 의미하며, 특히 본 발명의 갈색거저리 추출물의 전처리를 통해 소포체 스트레스에서 발생할 수 있는 망막색소상피세포, 망막의 손상을 예방할 수 있는 예방적 효과를 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 일 구체예로 점안제, 내복용 제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것이 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다.
그 외 갈색거저리 추출물에 관한 설명은 앞서 설명한 바와 같다.
또한 본 발명은 망막색소상피세포에서 소포체 스트레스에 의한 세포 사멸을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 이에 의해 유발될 수 있는 각종 망막질환, 예컨대 노인성 황반 변성, 습식 노인성 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 당뇨병 망막증(당뇨병 황반 부종 제외), 포도막염, 중심성 삼출성 맥락망막증, 망막색소선조증, 망막 색소 상피 박리, 다발성 맥락막염, 신생혈관 황반증(고도 근시, 경사 유두 증후군 또는 맥락막 골종을 원인으로 하는 사례에 한함), 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 레베르병(Leber's disease), 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 중심성 장액성 맥락망막증, 망막 동맥류, 망막 박리, 증식성 유리체망막증, 스타가르트병(Stargardt's disease), 맥락막 경화증, 전맥락막위축증, 난황상 황반 이영양증, 오구치병, 안저백점증, 백점상 망막염 및 뇌회전형망맥락막위축증으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 질환을 예방, 개선, 완화 또는 치료하는 데에 효과적으로 활용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제 또는 에어로졸제 등의 형태로 사용될 수 있다.
또한 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 예컨대, 해당 부위에 국부적으로 사용되는 피부외용제인 경우에는 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알코올과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분, 갈색 거저리 추출물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에 있어서, 투여는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 1 내지 10,000㎎/㎏/일, 바람직하게는 1 내지 200㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 갈색거저리 추출물 제조
갈색거저리 추출물 제조를 위해 사용된 3령 갈색거저리 유충은 우주 곤충 (전라남도, korea)에서 구매하여 사용하였다. 갈색거저리 유충은 세척 후 멸균하고 동결 건조기(Eyela, Japan)를 이용하여 건조시켜 수분을 제거한 후, 이를 다기능 분쇄기(Korea Medi, Korea)로 분쇄하여 분말을 제조하였다. 분말 현탁액 제조를 위해 70%(v/v) 메탄올에 갈색거저리 분말이 10%(w/v) 혼합되도록 혼합(70% 메탄올 10ml당 갈색거저리 분말 1g 혼합)하여 초음파 파쇄기(LabaX, MA, USA)로 230 jule, 20초간 파쇄 후 4500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고 회수한 상층액을 0.25 μm syringe filter(Whatman, ND, USA)로 여과 후 건조하여 시료로 사용하였다. 이하 상기 갈색거저리 메탄올 추출물을 TMM 으로 명명하였다.
실시예 2. 갈색거저리 추출물의 세포 독성 확인
실시예 1에서 제조한 TMM이 인간유래 망막색소상피세포(ARPE-19)(ATCC (Manassas, VA, USA)에 독성이 있는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다. ARPE-19 세포를 1×105cells/㎖로 96웰 플레이트(96 well plate)에 분주하고 TMM 을 농도별(100, 500, 1000, 2000 μg/㎖)로 처리 후 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하였다. 세포 생존율은 CellTiter 96-aqueous one solution (Promega, WI, USA)를 첨가한 후, 37℃, 5% CO2 배양기에서 4시간 반응시켜 마이크로플레이트 분석기(ThermoFisher scientific, USA)를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 확인하였고, 이를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 모든 실험군에서 TMM 무처리군에 비해 세포 사멸이 확인되지 않았고, TMM이 망막색소상피세포에 세포독성이 없는 것을 확인하였다.
실시예 3. 갈색거저리 추출물의 망막색소상피세포 보호 효과 확인
3.1 소포체 스트레스 유발
실시예 1에서 제조한 TMM 이 소포체 스트레스로부터 망막색소상피세포를 보호할 수 있는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다. ARPE-19 세포를 1×105cells/㎖로 96웰 플레이트(96 well plate)에 분주하여 24시간 배양하고, TMM 을 농도별(100, 500, 1000, 2000 μg/㎖) 로 1시간 전처리 한 뒤 대표적인 소포체 스트레스 유도제인 탑시가르긴 (Thapsigargin, Tg) 5 μM을 24시간 또는 48시간 동안 세포에 처리하였다. 대조군으로 소포체스트레스를 유도하지 않고, TMM 이 처리되지 않은 세포를 이용하였다.
3.2 세포 사멸 보호 효과 확인
실시예 2와 동일한 방법으로 망막색소상피세포의 세포 생존율을 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 탑시가르긴 처리는 24시간 및 48시간 처리군 모두에서 세포 생존율을 60% 이하로 감소시켰고, TMM 을 처리하면 농도의존적으로 세포 생존율이 증가되는 것을 확인하였다. 이는 소포체 스트레스에 의하여 유도되는 망막상피세포의 사멸을 TMM 가 효과적으로 보호할 수 있음을 나타내는 결과이다.
3.3 CHOP 단백질 발현 억제 효과 확인
CHOP 단백질은 소포체 스트레스에 의해 유도되는 대표적인 단백질 중 하나로 과도한 소포체 스트레스에 의한 세포자멸사에 관여하는 것으로 알려져있다. TMM 가 소포체 스트레스로부터 망막색소상피세포를 보호하여 CHOP 단백질의 생성을 억제할 수 있는지 확인하기 위하여 망막색소상피세포에 TMM 을 농도별(100, 500, 1000, 2000 μg/㎖)로 1시간 전처리 한 후 탑시가르긴 (Tg) 5μM 처리하고, 이에 따라 탑시가르긴에 의해 유도되는 CHOP 단백질 발현 변화를 웨스턴 블랏을 통해 확인하였다. CHOP 단백질 마커의 발현 변화를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 탑시가르긴 (Tg)을 처리하면 세포에서 소포체 스트레스가 유발되어 CHOP 단백질 마커의 발현이 증가되었으나, TMM 처리에 의하여 농도의존적으로 CHOP 단백질의 발현이 억제됨을 확인하였다.
상기와 같은 결과를 통해, 갈색거저리 메탄올 추출물 (TMM) 처리는 망막색소상피세포를 소포체 스트레스로부터 보호하는 효과가 우수하며, 갈색거저리 메탄올 추출물 (TMM)의 전처리가 소포체 스트레스로부터 발생할 수 있는 망막의 손상을 예방할 수 있음을 확인하였다.
이하, 제제예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 제제예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 제제예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
제제예 1. 식품 제제의 제조
1-1. 건강식품의 제조
갈색거저리 메탄올 추출물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
1-2. 건강음료의 제조
갈색거저리 메탄올 추출물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 갈색거저리 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매로 추출된, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 갈색거저리 추출물은 메탄올 추출물인, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 갈색거저리 추출물은 50 내지 80%(v/v) 메탄올 추출물인, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 소포체 스트레스 억제용인, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 소포체스트레스에 의해 발현 유도되는 CHOP 발현을 감소시키는 것인, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 소포체스트레스에 의한 세포 사멸을 감소시키는 것인, 망막색소상피세포 보호용 건강기능식품 조성물.
- 갈색거저리 추출물을 포함하는, 시험관 내(in vitro) 망막색소상피세포 보호용 시약 조성물.
- 갈색거저리 추출물을 포함하는, 시험관 내(in vitro) 망막색소상피세포의 소포체 스트레스 억제용 시약 조성물
- 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막 보호용 건강기능식품 조성물.
- 갈색거저리 추출물을 포함하는, 망막 보호용 의약외품 조성물.
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