KR20240075860A - 히단토인 화합물 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

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리앙 다이
홍빈 순
지에하오 시앙
즈치 펑
후이 리우
시앙루이 쉬
인링 윈
강 순
신 리우
옌옌 왕
하오리앙 위엔
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하얼빈 메디산 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 히단토인(hydantoin) 화합물 및 이의 의학적 용도를 개시하며, 본 발명은 식 (I)로 표시된 바와 같은 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화합물은 PPARα 및 PPARδ에 대해 강력한 작용 효과를 가지고, PPARη에 대해 비교적 좋은 선택성을 가지며, 양호한 약물동태학 특성(pharmacokinetic properties)을 갖는다. 따라서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물(prodrug), 중수소화 화합물 또는 용매화물은 PPARα/δ 이중 작용제(dual agonist)의 제조에 응용할 수 있고, PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

히단토인 화합물 및 이의 의학적 용도
본 발명은 생물의학 분야에 속하며, 구체적으로 PPARα/δ 이중 작용제 활성을 갖는 히단토인 화합물 및 이의 PPARα/δ 이중 작용제로서의 의학적 용도에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR)는 각각 PPARα, PPARδ, PPARη의 세 가지 아형을 포함하는 핵 수용체 패밀리이다. 연구에 따르면, PPAR의 활성화는 대사성 질환(metabolic diseases), 심혈관 및 뇌혈관 질환(cardiovascular and cerebrovascular diseases), 염증성 질환(inflammatory diseases), 자가면역 질환(autoimmune diseases), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 장기 재생(organ regeneration), 망막병증(retinopathy) 또는 종양(tumor)의 개선에 긍정적인 영향을 발휘한다(Mol.Cells., 2012, 33, 217; J. Biomed. Sci., 2017, 24, 5; J. Med. Chem., 2017, 55, 4027; Endocr. J., 2007, 54, 347). PPAR 작용제의 개발 및 응용은 상술한 다양한 질환에 간섭하는 잠재적인 치료 전략이다. 그러나 PPARη 작용제는 체중 증가, 부종, 골절 및 잠재적인 심부전(heart failure) 위험을 가지고 있다는 것이 증명된다. 따라서 선택성 PPARα/δ 이중 작용제의 개발은 상술한 질환의 치료에 안전하고 효과적인 새로운 방법을 제공할 수 있다.
현재 임상 개발 중인 PPARα/δ 이중 작용제는 프랑스 Genfit사가 개발한 GFT505(Elafibranor)이다. GFT505는 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease), 담즙 정체성 담관염(cholestatic cholangitis), 신장 질환에 대한 많은 임상시험을 수행한다. 그러나 안타깝게도 항-비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 3상 임상시험의 중간 분석 결과에 의해, 기본적으로 효과가 없다는 것으로 나타나며(NCT02704403), 임상시험 결과가 좋지 않은 원인은 GFT505의 PPARα/δ에 대한 낮은 작용 활성과 안 좋은 대사 안정성, 및 짧은 반감기와 관련이 있을 수 있다고 분석한다.
요약하면, 높은 활성과 우수한 약물동태학 특성을 갖는 PPARα/δ 이중 작용제의 개발이 임상적으로 시급하다.
본 발명은 기존 PPAR 작용제가 존재하는 문제점을 해결하기 위해 신규 히단토인 화합물을 제공한다. 본 발명의 히단토인 화합물은 PPARα 및 PPARδ에 대해 강력한 작용 효과를 가지고, PPARη에 대해 매우 약한 작용 활성을 가지기 때문에, 매우 좋은 선택성을 가지고 양호한 약물동태학 특성을 갖는다. 따라서 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물을 PPARα/δ 이중 작용제의 제조에 응용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 PPARα/δ 이중 작용제로서 상기 히단토인 화합물의 의학적 용도를 제공하는 것이다. 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물은 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 응용할 수 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 식 (I)로 표시된 바와 같은 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
A는 또는 로부터 선택되며;
R1은 H, 1~6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3~6개 탄소의 시클로알킬(cycloalkyl), (CH2)pOR14 또는 (CH2)qNR15로부터 선택되고, 여기서, 상기 p=2~6의 임의의 정수이고, 상기 q=2~6의 임의의 정수이고, 상기 R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, R16, C(O)R17이고, 여기서, 상기 R16 및 R17은 각각 독립적으로 1~6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3~6개 탄소의 시클로알킬이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), OR18, 히드록시(hydroxyl), 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 메틸티오(methylthio), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리플루오로메틸티오(trifluoromethylthio), 3~6개 탄소의 시클로알킬, 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl), 알키닐(alkynyl), 페닐(phenyl), 치환된 페닐, 헤테로아릴(heteroaryl), 치환된 헤테로아릴, 축합 고리 아릴(fused-ring aryl) 또는 치환된 축합 고리 아릴로부터 선택되거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 두 개의 치환기는 이들이 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 벤젠(benzene) 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 치환 또는 비치환된 시클로알칸(cycloalkane) 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알칸(heterocycloalkane) 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알켄(heterocycloalkene) 고리를 형성할 수 있으며;
R18은 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시알킬(hydroxyalkyl), 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 알콕시알콕시알킬(alkoxyalkoxyalkyl), 3~6개 탄소의 시클로알킬 또는 알키닐알콕시알킬(alkynylalkoxyalkyl)로부터 선택되며;
X는 CH2, O 또는 S로부터 선택되며;
m은 0~4의 임의의 정수로부터 선택되며;
n은 0~2의 임의의 정수로부터 선택되며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
R10 및 R11은 독립적으로 H, 히드록시, 할로겐, 시아노(cyano), 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알킬술포닐(alkyl sulfonyl), 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시(phenoxy), 치환된 페닐옥시(phenyloxy), 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 축합 고리 아릴 또는 치환된 축합 고리 아릴로부터 선택되고, 상기 치환된 페닐, 치환된 페닐옥시, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 축합 고리 아릴은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 알킬술포닐 중 1개 내지 2개에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 치환 또는 비치환된 시클로알칸 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알칸 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알켄 고리를 형성할 수 있으며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직하게는, 상기 식 (I)로 표시되는 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:
A는 로부터 선택되며;
R1은 H, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아세트아미도에틸(acetamidoethyl), 또는 (CH2)pOR14로부터 선택되며, 여기서, 상기 p=2~6의 임의의 정수이고, 상기 R14는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, OR18, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
R18은 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
X는 CH2로부터 선택되며;
m은 0~2의 임의의 정수로부터 선택되며;
n은 0 또는 1로부터 선택되며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메틸술포닐(methylsulfonyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 3~6개 탄소의 시클로알콕시, 3~6개 탄소의 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페닐옥시로부터 선택되고, 상기 치환된 페닐 또는 치환된 페닐옥시는 독립적으로 할로겐, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 알킬술포닐 중 1개 내지 2개에 의해 치환될 수 있으며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택된다.
또한, 상기 히단토인 화합물은 또한 이의 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물을 포함한다.
보다 바람직한 특정 실현양태에서, 본 발명의 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 표 1에 나타난 바와 같은 임의의 화합물이다:
표 1. 화합물의 구조와 명칭
본 발명에 기재된 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물은 강력한 PPARα/δ 이중 작용제를 가지고, PPARα/δ 이중 작용제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 기재된 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물은 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 및 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인슐린 저항성(insulin resistance), 대사 증후군(metabolic syndrome), 1형 또는 2형 당뇨병(type 1 or type 2 diabetes), 고지혈증(hyperlipidemia), 비만(obesity), 지방종(lipoma), 통성 지방 증가증(painful fat hyperplasia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myocardial ischemia), 심근경색증(myocardial infarction), 부정맥(arrhythmia), 관상동맥성 심질환(coronary heart disease), 고혈압(hypertension), 심부전, 심근비대(myocardial hypertrophy), 심근염(myocarditis), 당뇨병 합병증(diabetic complication)(당뇨병성 심근병증(diabetic cardiomyopathy), 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 당뇨병성 궤양(diabetic ulcer), 망막병증, 신경병증(neuropathy) 등 포함), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver), 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis), 알코올성 지방간(alcoholic fatty liver disease), 간경화(cirrhosis), 고요산혈증(hyperuricemia), 통풍(gout), 골다공증(osteoporosis), 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS), 뇌졸중(stroke) 또는 뇌경색(cerebral infarction) 등을 포함하는 대사성 질환과 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis, PBC), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC), 간 섬유화(liver fibrosis), 특발성 폐 섬유화(idiopathic pulmonary fibrosis), 낭포성 섬유화 폐질환(cystic fibrosis lung disease), 간질성 폐렴(interstitial pneumonia), 폐결핵(tuberculosis), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)(예: 크론병(crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 베체트병(behcet's disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 폐기종(emphysema), 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis obliterans), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 만성 비염(chronic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 전신성 홍반루푸스(sinusitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 척추관절염(spondyloarthritis), 골관절염(osteoarthritis), 윤활막염(synovitis), 건염(tendonitis), 폐쇄성 혈전혈관염(thromboangiitis obliterans), 정맥염(phlebitis), 간헐성 파행증(intermittent claudication), 켈로이드(keloid), 건선(psoriasis), 어린선(ichthyosis), 수포성류천포창(bullous pemphigoid), 피부염(dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 췌장염(pancreatitis), 만성 신염(chronic nephritis), 방광염(cystitis), 수막염(meningitis), 위염(gastritis), 패혈증(septicemia), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 포도막염(uveitis), 파킨슨병(parkinson's disease), 알츠하이머병(alzheimer's disease), α-시누클레인질환(alpha-synucleinopathy), 우울증(depression), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 섬유 근육통 증후군(fibromyalgia syndrome), 신경통(neuralgia), 다운 증후군(Down syndrome), 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatsi disease), 헌팅턴병(Huntington's chorea) 또는 윌슨병(Wilson's disease) 등을 포함하는 염증성 질환, 자가면역 질환, 장기 섬유화 질환, 신경 퇴행성 질환 또는 병원성 감염으로 인한 2차 질환을 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 근무력증(muscle weakness), 간대성 근경련(myoclonus), 운동 불내증(exercise intolerance), 컨스-세이어 증후군(Kanshi-Sele syndrome), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 리 증후군(Lei's syndrome), 미토콘드리아 근육병증-뇌병증-고유산혈증(mitochondrial myopathy-encephalopathy-hyperlactacidemia), 뇌졸중 증후군(stroke syndrome) 또는 뇌졸중 유사 발작(stroke-like episode), 듀켄씨근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커근이영양증(conchal muscular dystrophy) 또는 프리드라이히 운동실조(Friedel's ataxia) 등을 포함하는 미토콘드리아 기능 장애(mitochondrial dysfunction) 및 장애 질환을 치료 및 조절하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 골암(bone cancer), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 호지킨 림프종(hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(non-hodgkin's lymphoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경아교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 상의세포종(ependymoma), 생식세포 종양(germ cell tumor)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 신경섬유종(fibroma), 육종(sarcoma), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 대장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 림프종(lymphatic cancer), 고환암(testicular cancer), 간질세포암(interstitial cell cancer), 폐암(lung cancer), 간암(liver cancer), 피부암(skin cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma) 또는 기저세포암종(basal cell carcinoma) 등을 포함하는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 히단토인 화합물은 약학적 염(medicinal salt)으로서 사용될 수 있다. 해당 염은 본 발명의 화합물이 금속(나트륨, 칼륨, 마그네슘 등 포함) 이온 또는 약학적으로 허용 가능한 아민(에틸렌디아민(ethylene diamine), 에탄올아민(ethanolamine), 트로메타민(tromethamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 메트포르민(metformin) 또는 베르베린(berberine) 등 포함) 또는 암모늄 이온과 형성된 염일 수 있다.
본 발명은 또한 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용되는 약학적 조성물(pharmaceutical composition)을 제공하며, 여기서 본 발명에 기재된 바와 같은 식 (I) 및 표 1로 표시되는 치료 유효량의 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물을 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)로서 함유한다. 임의로 혼합 가능한 담체는 제형(dosage form), 투약 방식(administration form) 등에 따라 변경될 수 있다. 담체의 예로는 부형제(excipient), 접착제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricant), 교미제(corrigent), 향미제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 감미제(sweetening agent) 등이 포함된다. 상기 약학적 조성물은 캡슐(capsule), 분말(powder), 정제(tablet), 과립(granule), 환제(pill), 주사제(injection), 시럽(syrup), 경구 용액(oral liquid), 흡입제(inhalant), 연고(ointment), 좌제(suppository) 또는 패치(patche) 등 제약학적으로 통상적인 제제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 유형의 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물과 병용할 수 있고, 하기 병용 투약의 상황을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용하기 위해 선택할 수 있는 기타 유형의 예방 또는 치료 약물은 하나 이상의 당뇨병 치료 약물일 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하기 위해 선택할 수 있는 기타 유형의 예방 또는 치료 약물은 하나 이상의 체중 감소 약물일 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하기 위해 선택할 수 있는 기타 유형의 예방 또는 치료 약물은 하나 이상의 비알콜성 지방간 질환 치료 약물일 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하기 위해 선택할 수 있는 기타 유형의 예방 또는 치료 약물은 하나 이상의 PBC 또는 PSC 치료 약물일 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하기 위해 선택할 수 있는 기타 유형의 예방 또는 치료 약물은 하나 이상의 고지혈증 약물일 수 있다.
본 발명의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물의 용량은 환자의 연령, 체중, 증상, 투약 경로 등에 따라 적절히 변경될 수 있다. 성인의 경우, 경구 투약 시 1회 투약량의 하한은 0.01mg(바람직하게는 0.1 또는 1mg), 상한은 1000mg(바람직하게는 500mg)이며; 정맥 투약 시 1회 투약량의 하한은 0.001mg(바람직하게는 0.01 또는 0.1mg), 상한은 500mg(바람직하게는 250mg)이다. 질환의 중증도와 제형의 달라짐에 따라 이 용량 범위를 벗어날 수도 있다.
GFT505 분자의 "α,β-불포화 케톤" 구조가 간 마이크로솜(microsome)의 안정성이 안 좋은 원인일 수도 있다는 점을 고려하여, 본 발명자는 GFT505 분자 구조의 "α,β-불포화 케톤" 단편을 "히단토인" 구조 단편으로 대체하고 본 발명의 히단토인 화합물을 설계하고 합성하였다. PPAR에 대한 히단토인 화합물의 작용 활성을 시험함으로써, 놀랍게도 "히단토인" 단편을 채택하고 "α,β-불포화 케톤" 구조를 대체하면 GFT505보다 훨씬 강한 PPARα 및 PPARδ 작용 활성을 갖는 일련의 화합물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였고, 특히 놀랍게도 본 발명의 바람직한 화합물(예: 화합물 1)은 PPARα/δ에 대한 작용 활성이 피코몰(picomolar) 수준에 도달할 수 있다는 것을 발견하였다. 주목해 볼만 한 것은, 화합물 1이 PPARα와 PPARδ 모두에 대해 작용 활성이 피코몰 수준에 도달할 수 있는 최초의 PPARα/δ 이중 작용제이다. 또한, 본 발명의 화합물의 인간 간 마이크로솜에 대한 안정성은 GFT505보다 훨씬 우수하고, 우수한 체내 약물동태학 특성을 갖는다.
종래기술과 비교하면, 본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다.
(1) 본 발명은 PPARα 및 PPARδ 모두에 대해 강력한 작용 효과를 갖는 신규 히단토인 화합물을 제공한다. 예를 들어, PPARα 및 PPARδ에 대한 화합물 1의 EC50이 모두 피코몰 등급에 도달하고, 작용 활성이 균형하고, 현재까지 활성이 가장 강하고 균형적인 PPARα/δ 이중 작용제이다. 동일한 시험 시스템에서 이의 활성은 문헌에 보고된 PPARα/δ 이중 작용제, 예: 3상 임상 시험 약물인 GFT505와 현재 문헌에 보고된 가장 활성이 좋은 화합물인 H11(Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65, 2571-2592)보다 극히 유의하게 우수하다.
(2) PPARδ 및 화합물 1의 공결정(co-cocrystal) 구조를 분석함을 통해, 화합물 1의 카르복실산(carboxylic acid) 그룹과 PPARδ의 세 가지 핵심 아미노산 잔기인 His323, His449, Tyr473 사이의 핵심 수소 결합 상호작용 외에도 해당 화합물의 히단토인 구조와 PPARδ의 아미노산 Thr289, Thr292, 및 Cys285 사이에 또한 여러 개의 특별한 "수교(water bridge)" 수소 결합 상호작용이 존재한다고 발견하였다. 이러한 새로운 결합 방식은 본 발명의 히단토인 유도체(derivative) 계열 PPARα/δ 이중 작용제이 강력한 작용 활성과 높은 선택성을 갖는 원인일 수 있다.
(3) 본 발명의 화합물은 3상 임상 시험 약물인 GFT505와 비교하여 더 좋은 체내외 약물동태학 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PPARα/δ 이중 작용제의 제조에 사용될 수 있고, 나아가 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
(4) 본 발명의 화합물은 PPARη를 활성화하는 것이 아닌, PPARα/PPARδ를 활성화하는 것에 대해 매우 높은 선택성을 나타내며, 그 선택성은 GFT505보다 유의하게 우수한다. 여기서, 화합물 1은 PPARη에 대한 선택성이 2000배나 더 높게 나타난다. 주지하다시피, PPARη를 활성화하면 체중 증가, 부종, 골절 및 심부전의 위험을 초래할 것이다(Toxicol.sci., 2006, 90, 269). 따라서, 본 발명의 화합물은 안전성 측면에서 잠재적인 우세를 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 핵 수용체에 대해 유의한 작용 효과가 없고, PPARα/δ에 대한 높은 선택성을 나타낸다.
(5) NASH 마우스 모델, 담즙 정체 마우스 모델 및 간 섬유화 마우스 모델에서, 본 발명의 화합물(예: 화합물 1)의 항 NASH, 담즙 정체 저항 및 섬유화 저항 작용은 모두 매우 낮은 용량에서 임상 개발 중인 PPARα/δ 이중 작용제 GFT505보다 더 우수하며, 매우 좋은 안전성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 매우 좋은 임상적 적용 가능성을 갖고 있음을 나타낸다.
(6) 본 발명의 히단토인 화합물은 설계는 독창적이고, 구조는 간단하고, 원료는 저렴하고 쉽게 구할 수 있고, 합성 공정은 안전하고 친환경적이고, 대규모 생산이 용이하다.
도 1은 마우스의 혈청 트리글리세라이드(triglyceride)에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정(t-test), *p＜0.05, ***p＜0.001, 화합물 1 1mpk 그룹과 비교하면, t-검정, # p＜0.05, ## p＜0.01, ### p＜0.001);
도 2는 ANIT에 의해 유도된 마우스 담즙 정체에서 간 형태 및 혈청 색깔에 대한 화합물 1의 영향이며;
도 3은 담즙 정체 마우스 혈청의 아스파르테이트 아미노전달효소(aspartate aminotransferase), 알라닌 아미노전달효소(alanine aminotransferase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase), 총 빌리루빈(total bilirubin), 총 담즙산(total bile acid)에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=5, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, # p＜0.05, ## p＜0.01, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, 일원배치 분산분석(one-way analysis of variance, one-way ANOVA), * p＜0.05, ** p＜0.01, *** p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-검정, $ p＜0.05, $$ p＜0.01, $$$ p＜0.001);
도 4는 담즙 정체 마우스 간의 알칼라인 포스파타아제에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=5, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, 일원배치 분산분석, * p＜0.05);
도 5는 담즙 정체 마우스에 대한 화합물 1의 간 절편 HE 염색도이며;
도 6은 NASH 모델 마우스의 혈청 내 아스파르테이트 아미노전달효소 및 알라닌 아미노전달효소에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-검정, *** p＜0.001);
도 7은 NASH 모델 마우스에 대한 화합물 1의 간 절편의 HE 염색도이며;
도 8은 NASH 모델 마우스에 대한 화합물 1의 간 절편의 시리우스 레드(sirius red) 염색도이며;
도 9는 NASH 모델 마우스에 대한 화합물 1의 간 절편의 오일 레드(oil red) 염색도이며;
도 10은 NASH 모델 마우스 간 내 트리글리세라이드 함량에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-검정, * p＜0.05);
도 11은 NASH 모델 마우스의 간 염증 관련 유전자에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-검정, * p＜0.05, ** p＜0.01, *** p＜0.001);
도 12는 NASH 모델 마우스의 간 섬유화 관련 유전자에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, # p＜0.05, ## p＜0.01, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-검정, * p＜0.05, ** p＜0.01, *** p＜0.001);
도 13은 간 섬유화 모델 마우스의 간 히드록시프롤린(hydroxyproline) 함량에 대한 화합물 1의 영향을 나타내는 도이며(n=6, 대조 그룹과 비교하면, t-검정, ### p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, 일원배치 분산분석, *** p＜0.001, 모델 그룹과 비교하면, t-test, $$ p＜0.01);
도 14는 간 섬유화 모델 마우스 간 절편에 대한 화합물 1의 HE 염색도이며;
도 15는 간 섬유화 모델 마우스 간 절편에 대한 화합물 1의 시리우스 레드 염색도이며;
도 16은 화합물 1과 PPARδ 단백질의 공결정 구조도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 내용을 구체적으로 설명한다. 본 발명에 있어서, 하기 기재된 실시예는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 전제 하에서 본 발명에 대해 다양한 변경 및 수식을 할 수 있다.
실시예 1
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 1)
방법 (1)
중간체 K-1의 합성
4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde)(21g, 140mmol)를 아세토니트릴(acetonitrile)(200mL)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트(ethyl 2-bromoisobutyrate)(100.5g, 520mmol), 탄산세슘(caesium carbonate)(45.6g, 140mmol), 탄산칼륨(potassium carbonate)(38.6g, 280mmol) 및 요오드화칼륨(potassium iodide)(2.3g, 14mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 승온시키고, 36시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 흡인 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(200mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EA)(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 1N 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액(200mL×3) 및 포화 식염수(saturated brine)(200mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)(석유 에테르/에틸 아세테이트=200:1)로 정제하여 중간체 K-1(황색 액체, 16.3g, 수율 44.1%)을 얻었다.
중간체 K-2의 합성
중간체 K-1(3.66g, 13.85mmol)을 에탄올(ethanol)(20mL)에 용해시키고 빙수욕 조건에서 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(280mg, 7.5mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(20mL)을 첨가하여 ?칭하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(30mL)을 첨가하여 희석하고, EA(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨(sodium chloride) 용액(30mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 중간체 K-2의 조생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
중간체 M-1의 합성
이전 단계 반응에서 얻은 중간체 K-2 조생성물을 모두 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)(20mL)에 용해시키고 사브롬화탄소(carbon tetrabromide)(13.6g, 41mmol)를 첨가하고, 빙수욕 조건에서 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(9.9g, 37.8mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 M-1(황색 액체, 3.54g, 수율 78.0%)을 얻었다.
중간체 A-2의 합성
p-트리플루오로메틸아닐린(p-trifluoromethylaniline) A-1(1.6g, 10mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 에틸 2-브로모아세테이트(ethyl 2-bromoacetate)(1.2mL, 11mmol) 및 탄산세슘(3.3g, 10mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(50mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=40:1)로 정제하여 중간체 A-2(황색 고체, 1.24g, 수율 50.2%)를 얻었다.
중간체 A-3의 합성
아르곤(argon) 보호 하에, 중간체 A-2(2.4g, 10mmol)를 아세트산(acetic acid)(10mL)에 용해시키고, 시안산나트륨(sodium cyanate)(3.9g, 60mmol)의 아세트산(20mL) 현탁액을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(50mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 A-3(백색 고체, 1.1g, 수율 45.1%)을 얻었다.
화합물 2의 합성
중간체 A-3(244mg, 1mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, M-1(492mg, 1.5mmol), 탄산세슘(815mg, 2.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 2(무색 액체, 469.8mg, 수율 95.4%)를 얻었다.
화합물 1의 합성
화합물 2(441mg, 0.89mmol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 아세트산의 혼합 용액(10mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, EA(25mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 1(백색 고체, 98.7mg, 수율 23.9%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+NH4]+: 482.1903, found: 482.1898.
방법 (2)
중간체 A-3은 또한 다음 경로에 따라 합성될 수 있다:
p-요오도트리플루오로메틸벤젠(p-iodotrifluoromethylbenzene)(2.7g, 10mmol), 산화 제일구리(cuprous oxide)(1.4g, 10mmol), 히단토인(1.5g, 15mmol)을 삼구 플라스크에 첨가하고, 아르곤 보호 하에 기체를 교환하였다. 이어서, 무수 DMF(10mL)를 첨가하고, 반응 시스템을 150℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 규조토(diatomaceous earth)로 여과하고, 물(50mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 포화 염화나트륨(50mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 화합물 A-3(백색 고체, 949mg, 수율: 38.9%)을 얻었다.
방법 (3)
화합물 2는 또한 다음 경로에 따라 합성될 수 있다:
중간체 M-1(3.28g, 10mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 히단토인(1.5g, 15mmol), 탄산세슘(4.89g, 15mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 중간체 E-1(백색 고체, 1.8g, 수율: 51.7%)을 얻었다. 중간체 E-1(1.17g, 5mmol), 요오드화 제일구리(cuprous iodide)(189mg, 1mmol), 탄산칼륨(1.37g, 10mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민((1R,2R)(-)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine)(284mg, 2mmol)을 삼구 플라스크에 첨가하고, 아르곤 보호 하에, 기체를 교환하고, p-요오도트리플루오로메틸벤젠(1.6g, 6mmol)의 톨루엔(toluene)(15mL) 용액을 첨가하고, 반응 시스템을 110℃로 승온시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 화합물 2(무색 액체, 1.23g, 수율: 41.7%)를 얻었다.
실시예 2
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 2)
실시예 1의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 2(무색 액체, 469.8mg, 수율 95.4%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+.
실시예 3
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 3)
실시예 1의 방법을 참조하고, p-트리플루오로메틸아닐린을 p-트리플루오로메톡시아닐린(p-trifluoromethoxyaniline)으로 대체하여 화합물 3(백색 고체, 62.0mg, 수율 66.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O6 [M+NH4]+: 498.1852, found: 498.1847.
실시예 4
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 4)
실시예 1의 방법을 참조하고, p-트리플루오로메틸아닐린을 p-트리플루오로메톡시아닐린으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 4(무색 액체, 98mg, 수율 44.4%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 531.2[M+Na]+.
실시예 5
2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 5)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 히단토인을 5,5-디메틸히단토인으로 대체하여 화합물 5(백색 고체, 21mg, 수율 55.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+NH4]+: 510.2216, found: 510.2211.
실시예 6
에틸 2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 6)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 히단토인을 5,5-디메틸히단토인으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 6(황색 액체, 40mg, 수율 19.1%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+.
실시예 7
2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 7)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠(4-iodotrifluoromethylbenzene)을 4-(트리플루오로메톡시)요오드벤젠(4-(trifluoromethoxy)iodobenzene)으로 대체하고, 히단토인을 5,5-디메틸히단토인으로 대체하여 화합물 7(백색 고체, 40mg, 수율 54.5%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O6 [M+NH4]+: 526.2165, found: 526.2159.
실시예 8
에틸 2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 8)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-(트리플루오로메톡시)요오드벤젠으로 대체하고, 히단토인을 5,5-디메틸히단토인으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 8(무색 액체, 80mg, 수율 29.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (q, 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 559.2[M+Na]+.
실시예 9
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트(화합물 9)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드(4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde)로 대체하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여 화합물 9(백색 고체, 85.2mg, 수율 66.0%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C20H17F3N2O5 [M+Na]+: 445.0987, found: 445.0992.
실시예 10
에틸 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)아세데이트(화합물 10)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드로 대체하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여 가수분해 없이 화합물 10(백색 고체, 137.7mg, 수율 57.0%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 573.2[M+Na]+.
실시예 11
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 11)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(4-hydroxy-3-trifluoromethylbenzaldehyde)로 대체하여 화합물 11(백색 고체, 89mg, 수율 55.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H18F6N2O5 [M+Na]+: 527.1018, found: 527.1012.
실시예 12
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 12)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 12(황색 액체, 169mg, 수율 63.4%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.62 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.3, 3H). MS (ESI): m/z 555.1[M+Na]+.
실시예 13
2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-6-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 13)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-메틸-5-클로로벤즈알데히드(4-hydroxy-3-methyl-5-chlorobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 13(백색 고체, 50mg, 수율 30.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H20ClF3N2O5 [M+Na]+: 507.0911, found: 507.0905.
실시예 14
에틸 2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-6-메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 14)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-메틸-5-클로로벤즈알데히드로 대체하고, 가수분해 없이 화합물 14(황색 액체, 174mg, 수율 67.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 535.1[M+Na]+.
실시예 15
2-(4-((2,5-디옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 15)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-요오도트리플루오로메틸벤젠으로 대체하여 화합물 15(백색 고체, 37.2mg, 수율 80.1%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+Na]+: 487.1457, found: 487.1453.
실시예 16
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 16)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-요오도트리플루오로메틸벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 16(무색 액체, 78.7mg, 수율 39.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J =7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+.
실시예 17
2-(2,6-디클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 17)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디클로로벤즈알데히드(4-hydroxy-3,5-dichlorobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 17(백색 고체, 100.1mg, 수율 62.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17Cl2F3N2O5 [M+Na]+: 527.0364, found: 527.0358.
실시예 18
에틸 2-(2,6-디클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 18)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디클로로벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 18(황색 액체, 171mg, 수율 64.0%)을 제조하였다: 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 7.73(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.67(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.41(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.21 - 4.07(m, 2H), 1.58(s, 6H), 1.28(t, J = 7.2Hz, 3H) MS(ESI): m/z 555.1[ M+Na] +.
실시예 19
2-(2,6-디브로모-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 19)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디브로모벤즈알데히드(4-hydroxy-3,5-dibromobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 19(백색 고체, 120.2mg, 수율 70.3%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17Br2F3N2O5 [M+Na]+: 614.9354, found: 614.9348.
실시예 20
에틸 2-(2,6-디브로모-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 20)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디브로모벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 20(무색 액체, 180mg, 수율 57.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 642.2[M+Na]+.
실시예 21
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 21)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디플루오로벤즈알데히드(4-hydroxy-3,5-difluorobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 21(백색 고체, 22.4mg, 수율 56.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 1.44 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17F5N2O5 [M+Na]+: 495.0955, found: 495.0946.
실시예 22
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디플루오로페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 22)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3,5-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 22(무색 액체, 41.9mg, 수율 16.7%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 523.1[M+Na]+.
실시예 23
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-메틸페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 23)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도톨루엔(4-Iodotoluene)으로 대체하여 화합물 23(백색 고체, 61.7mg, 수율 83.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O5 [M+Na]+: 433.1739, found: 433.1727.
실시예 24
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-메틸톨릴)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 24)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도톨루엔으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 24(무색 액체, 78.7mg, 수율 71.9%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 461.2[M+Na]+.
실시예 25
2-(4-((3-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 25)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-플루오로요오도벤젠(p-fluoroiodobenzene)으로 대체하여 화합물 25(백색 고체, 87.2mg, 수율 90.6%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23FN2O5 [M+Na]+: 437.1489, found: 437.1482.
실시예 26
에틸 2-(4-((3-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 26)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-플루오로요오도벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 26(무색 액체, 102.8mg, 수율 77.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 465.2[M+Na]+.
실시예 27
2-(4-((3-(4-클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 27)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-클로로요오도벤젠(p-chloroiodobenzene)으로 대체하여 화합물 27(백색 고체, 63.1mg, 수율 66.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23ClN2O5 [M+Na]+: 453.1193, found: 453.1191.
실시예 28
에틸 2-(4-((3-(4-클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 28)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (2)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-클로로요오도벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 28(무색 액체, 102.5mg, 수율 62.0%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 481.1[M+Na]+.
실시예 29
2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 29)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드(4-bromo-2-methylbenzotrifluoride)로 대체하여 화합물 29(백색 고체, 103.3mg, 수율 68.2%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 7.94 - 7.53 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1612.
실시예 30
에틸 2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 30)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모-2-메틸벤조트리플루오라이드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 30(무색 액체, 160.8mg, 수율 40.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+.
실시예 31
2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 31)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드(4-bromo-2-fluorobenzotrifluoride)로 대체하여 화합물 31(백색 고체, 170.3mg, 수율 69.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H22F4N2O5 [M+Na]+: 505.1363, found: 505.1363.
실시예 32
에틸 2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 32)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 32(무색 액체, 260.5mg, 수율 65.6%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 533.2[M+Na]+.
실시예 33
2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 33)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-클로로-4-브로모벤조트리플루오라이드(2-chloro-4-bromobenzotrifluoride)로 대체하여 화합물 33(백색 고체, 260.1mg, 수율 85.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H22ClF3N2O5 [M+Na]+: 521.1067, found: 521.1064.
실시예 34
에틸 2-(2,6-디메틸-4-((3-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 34)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-클로로-4-브로모벤조트리플루오라이드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 34(무색 액체, 321.5mg, 수율 77.7%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 549.1[M+Na]+.
실시예 35
2-(4-((2,5-디옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 35)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 요오드벤젠(Iodobenzene)으로 대체하여 화합물 35(백색 고체, 157.2mg, 수율 75.2%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H24N2O5 [M+Na]+: 419.1583, found: 419.1573.
실시예 36
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-페닐이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 36)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 요오드벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 36(백색 고체, 226.9mg, 수율 63.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 447.2[M+Na]+.
실시예 37
2-(4-((3-(4-시아노벤젠)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 37)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도시아노벤젠(4-iodocyanobenzene)으로 대체하여 화합물 37(백색 고체, 177.1mg, 수율 83.1%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23N3O5 [M+Na]+: 444.1535, found: 444.1531.
실시예 38
에틸 2-(4-((3-(4-시아노벤젠)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 38)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도시아노벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 38(황색 거품상 고체, 228mg, 수율 67.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 472.2[M+Na]+.
실시예 39
2-(4-((3-(4-메톡시페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 39)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모아니솔(4-bromoanisole)로 대체하여 화합물 39(백색 고체, 143.2mg, 수율 72.6%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O6 [M+Na]+: 449.1689, found: 449.1685.
실시예 40
2-(4-((3-(4-메톡시페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 40)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모아니솔로 대체하여 가수분해 없이 화합물 40(백색 고체, 211mg, 수율 61.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.28 (q, J = 9.6, 4.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 477.2[M+Na]+.
실시예 41
2-(4-((3-(4-비페닐-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 41)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모비페닐(4-bromobiphenyl)로 대체하여 화합물 41(백색 고체, 163.1mg, 수율 78.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C28H28N2O5 [M+Na]+: 495.1896, found: 495.1883.
실시예 42
에틸 2-(4-((3-(4-비페닐-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 42)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모비페닐로 대체하여 가수분해 없이 화합물 42(백색 고체, 208.5mg, 수율 53.9%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 523.2[M+Na]+.
실시예 43
2-(4-((3-(4-메틸티오페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 43)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도페닐티오메탄(4-iodophenylthiomethane)으로 대체하여 화합물 43(황색 고체, 200.3mg, 수율 81.1%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O5S [M+Na]+: 465.1460, found: 465.1455.
실시예 44
에틸 2-(4-((3-(4-메틸티오페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 44)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-요오도페닐티오메탄으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 44(황색 고체, 266.5mg, 수율 74.9%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 493.2[M+Na]+.
실시예 45
2-(4-((2,5-디옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 45)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-요오도벤조트리플루오라이드(3-iodobenzotrifluoride)로 대체하여 화합물 45(백색 고체, 169.1mg, 수율 67.1%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+Na]+: 487.1457, found: 487.1451.
실시예 46
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 46)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-요오도벤조트리플루오라이드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 46(황색 액체, 268.1mg, 수율 54.5%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+.
실시예 47
2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 47)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시 3-플루오로-5-클로로벤즈알데히드(4-hydroxy 3-fluoro-5-chlorobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 47(백색 고체, 73.3mg, 수율 64.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H17ClF4N2O5 [M+Na]+: 511.0660, found: 511.0654.
실시예 48
에틸 2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-6-플루오로페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 48)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시 3-플루오로-5-클로로벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 48(황색 액체, 120.6mg, 수율 46.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 539.1[M+Na]+.
실시예 49
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 49)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드(3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 49(백색 고체, 47.2mg, 수율 59.0%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 4H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18F4N2O5 [M+Na]+: 477.1050, found: 477.1044.
실시예 50
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 50)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 50(황색 액체, 85.3mg, 수율 35.3%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 505.1[M+Na]+.
실시예 51
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 51)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 51(백색 고체, 21.3mg, 수율 55.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18ClF3N2O5 [M+Na]+: 493.0754, found: 493.0749.
실시예 52
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-클로로페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 52)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 52(황색 액체, 40.0mg, 수율 16.0%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 521.1[M+Na]+.
실시예 53
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)아세테이트(화합물 53)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여 화합물 53(백색 고체, 73.4mg, 수율 78.5%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H19F3N2O5 [M+Na]+: 459.1144, found: 459.1135.
실시예 54
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)아세테이트(화합물 54)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여 가수분해 없이 화합물 54(백색 고체, 99.4mg, 수율 42.7%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 487.1[M+Na]+.
실시예 55
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 55)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-트리플루오로메톡시-4-히드록시벤즈알데히드(3-trifluoromethoxy-4-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 55(백색 고체, 143.4mg, 수율 90.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.52 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H18F6N2O6 [M+Na]+: 543.0967, found: 543.0961.
실시예 56
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 56)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-트리플루오로메톡시-4-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 56(황색 액체, 167.0mg, 수율 62.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 571.1[M+Na]+.
실시예 57
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-(메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 57)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-메틸-4-히드록시벤즈알데히드(3-methyl-4-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 57(백색 고체, 139.0mg, 수율 80.3%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H21F3N2O5 [M+Na]+: 473.1300, found: 473.1297.
실시예 58
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2-(메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 58)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 3-메틸-4-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 58(황색 액체, 184.0mg, 수율 77.0%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 501.1[M+Na]+.
실시예 59
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 59)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 p-히드록시벤즈알데히드(p-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 59(백색 고체, 273.4mg, 수율 89.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H19F3N2O5 [M+Na]+: 459.1144, found: 459.1137.
실시예 60
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 60)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 p-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 60(백색 고체, 237mg, 수율 97.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 487.2 [M+Na]+.
실시예 61
2-(4-((3-(4-브로모페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 61)
실시예 1의 방법을 참조하고, p-트리플루오로메틸아닐린을 p-브로모아닐린(p-bromoaniline)으로 대체하여 화합물 61(백색 고체, 225.0mg, 수율 78.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H23BrN2O5 [M+Na]+: 497.0688, found: 497.0675.
실시예 62
에틸 2-(4-((3-(4-브로모페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 62)
실시예 1의 방법을 참조하고, p-트리플루오로메틸아닐린을 p-브로모아닐린으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 62(백색 고체, 356.0mg, 수율 48.0%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 527.1[M+Na]+.
실시예 63
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)프로피온산(화합물 63)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 p-2-브로모프로피오네이트(ethyl p-2-bromopropionate)로 대체하여 화합물 63(백색 고체, 82.3mg, 수율 58.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C22H21F3N2O5 [M+Na]+: 473.1300, found: 473.1300.
실시예 64
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)프로피오네이트(화합물 64)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 p-2-브로모프로피오네이트로 대체하여 가수분해 없이 화합물 64를 제조하였다(무색 액체, 160mg, 수율 66.9%): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 501.2 [M+Na]+.
실시예 65
2-(4-((3-(4-이소프로필페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 65)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모쿠멘(4-bromocumene)으로 대체하여 화합물 65(백색 고체, 112.4mg, 수율 64.4%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.03 - 2.69 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H30N2O5 [M+Na]+: 461.2052, found: 461.2046.
실시예 66
에틸 2-(4-((3-(4-이소프로필페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 66)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모쿠멘으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 66(황색 액체, 185.3mg, 수율 39.7%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 489.2 [M+Na]+.
실시예 67
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)부티르산(화합물 67)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모부티레이트(ethyl 2-bromobutyrate)로 대체하여 화합물 67(백색 고체, 132.0mg, 수율 72.1%)을 제조하였다: 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.86 (dt, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+Na]+: 487.1457, found: 487.1451.
실시예 68
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)부티레이트(화합물 68)
실시예 1의 방법을 참조하고, 에틸 2-브로모이소부티레이트를 에틸 2-브로모부티레이트로 대체하여 가수분해 없이 화합물 68(무색 액체, 194.6mg, 수율 78.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.97 (dt, 2H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2 [M+Na]+.
실시예 69
2-(4-((3-(4-(tert-부틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 69)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-tert-부틸브로모벤젠(4-tert-butylbromobenzene)으로 대체하여 화합물 69(백색 고체, 81.7mg, 수율 53.8%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). HRMS (ESI) calcd. for C26H32N2O5 [M+Na]+: 475.2209, found: 475.2203.
실시예 70
에틸 2-(4-((3-(4-(tert-부틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 70)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-tert-부틸브로모벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 70(백색 고체, 147mg, 수율 61.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 503.2 [M+Na]+.
실시예 71
2-(2,6-디메틸-4-((3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 71)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모페닐메틸술폰(4-bromophenylmethyl sulfone)으로 대체하여 화합물 71(백색 고체, 37.2mg, 수율 26.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 8.30 - 7.55 (m, 4H), 6.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H26N2O7S [M+Na]+: 497.1358, found: 497.1346.
실시예 72
에틸 2-(2,6-디메틸-4-((3-(4-(메틸술포닐)페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 72)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모페닐메틸술폰으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 72(황색 고체, 131.2mg, 수율 27.8%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (q, J = 9.1 Hz, 4H), 6.99 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 525.2 [M+Na]+.
실시예 73
2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-6-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 73)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-클로로-5-메톡시벤즈알데히드(4-hydroxy-3-chloro-5-methoxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 73(백색 고체, 100.2mg, 수율 66.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C22H20ClF3N2O6 [M+Na]+: 523.0860, found: 523.0854.
실시예 74
에틸 2-(2-클로로-4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-6-메톡시페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 74)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-클로로-5-메톡시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 74(무색 액체, 190.2mg, 수율 72.3%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 551.1 [M+Na]+.
실시예 75
2-(4-(3-(4-에틸페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피온산(화합물 75)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 1-에틸-4-요오드벤젠(1-ethyl-4-iodobenzene)으로 대체하여 화합물 75(백색 고체, 79.2mg, 수율 70.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 2.58 (q, J, 7.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).HRMS (ESI) calcd. for C24H28N2O5 [M+Na]+: 447.1896, found: 447.1894.
실시예 76
에틸 2-(4-(3-(4-에틸페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피오네이트(화합물 76)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 1-에틸-4-요오드벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 76(백색 고체, 120.0mg, 수율 26.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 475.2 [M+Na]+.
실시예 77
2-(2-브로모-4-((2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 77)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-브로모벤즈알데히드(4-hydroxy-3-bromobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 77(백색 고체, 97.3mg, 수율 76.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C21H18BrF3N2O5 [M+Na]+: 537.0249, found: 537.0243.
실시예 78
에틸 2-(2-브로모-4-((2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 78)
실시예 1의 방법을 참조하고, 4-히드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드를 4-히드록시-3-브로모벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 78(백색 고체, 134.3mg, 수율 49.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 4H),, 4.19 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 565.1 [M+Na]+.
실시예 79
2-(4-((4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 79)
중간체 O-1의 합성
5-에틸-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione)(142mg, 1mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, M-1(492mg, 1.5mmol) 및 탄산세슘(652mg, 2mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(20mL)을 첨가하고 EA(25mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 O-1(황색 액체, 150mg, 수율 38.4%)을 얻었다.
화합물 80의 합성
중간체 O-1(150mg, 0.4mmol), 요오드화 제일구리(15mg, 0.08mmol), 탄산칼륨(110mg, 0.8mmol) 및 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(23mg, 0.16mmol)을 쉬링크 튜브(shrek tube)에 첨가하고, 아르곤 보호 하에, p-트리플루오로메틸브로모벤젠(p-trifluoromethylbromobenzene)(107mg, 0.48mmol)의 톨루엔(3mL) 용액을 첨가하고, 반응 시스템을 110℃로 승온시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 80(무색 액체, 47mg, 수율 22.1%)을 얻었다.
화합물 79의 합성
화합물 80(47mg, 0.09mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 아세트산의 혼합 용액(4mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 79(백색 고체, 21mg, 수율 55.4%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.01 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd. for C26H29F3N2O5 [M+NH4]+ 524.2372, found 524.2370.
실시예 80
에틸 2-(4-((4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 80)
실시예 79의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 80(백색 고체, 47mg, 수율 22.1%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 557.2[M+Na]+.
실시예 81
2-(4-((2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 81)
중간체 B-2의 합성
p-트리플루오로메틸이소시아네이트(p-trifluoromethylisocyanate)(1.87g, 10mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(triethylamine)(1.66mL, 12mmol)을 첨가하고, 빙수욕 조건에서 에틸 글리시네이트 히드로클로라이드(glycine ethyl ester hydrochloride)(1.67g, 12mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(50mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(50mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=40:1)로 정제하여 중간체 B-2(백색 고체, 2.4g, 수율 82.7%)를 얻었다.
중간체 B-3의 합성
중간체 B-2(1.45g, 5mmol)를 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)(15mL)에 용해시키고, 빙수욕 조건에서 수소화나트륨(sodium hydride)(160mg, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후 물(20mL)을 첨가하여 ?칭하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하였다. 물(20mL)을 첨가하고, EA(25mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 중간체 B-3(백색 고체, 486.1mg, 수율 39.8%)을 얻었다.
화합물 82의 합성
중간체 B-3(296mg, 1.2mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, M-1(492mg, 1.5mmol) 및 탄산세슘(782mg, 2.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 82(무색 액체, 45mg, 수율 7.5%)를 얻었다.
화합물 81의 합성
화합물 82(45mg, 0.09mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 빙초산(glacial acetic acid)의 혼합 용액(4mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 81(백색 고체, 10.3mg, 수율 25.7%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.36 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C23H23F3N2O5 [M+NH4]+ 482.1903, found 482.1902.
실시예 82
에틸 2-(4-((2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 82)
실시예 81의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 82(무색 액체, 45mg, 수율 7.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 515.2[M+Na]+.
실시예 83
2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 83)
중간체 F-1의 합성
p-요오도트리플루오로메틸벤젠(271mg, 1mmol), 산화 제일구리(141mg, 1mmol) 및 5,5-디메틸히단토인(192mg, 1.5mmol)을 삼구 플라스크에 첨가하고, 아르곤 보호 하에 기체를 교환하였다. 이어서, 무수 DMF(3mL)를 첨가하고, 반응 시스템을 150℃로 승온시키고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 규조토로 여과하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(10mL×3)로 추출하고, 포화 염화나트륨(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 F-1(담황색 고체, 160mg, 수율: 58.2%)을 얻었다.
화합물 84의 합성
중간체 F-1(50mg, 0.2mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, M-1(98mg, 0.3mmol), 탄산세슘(163mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 84(무색 액체, 80mg, 수율 76.2%)를 얻었다.
화합물 83의 합성
화합물 84(80mg, 0.15mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 빙초산의 혼합 용액(4mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 83(백색 고체, 42mg, 수율 55.5%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+NH4]+ 510.2216, found 510.2213.
실시예 84
에틸 2-(4-((4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 84)
실시예 83의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 84(무색 액체, 80mg, 수율 76.2 %)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+.
실시예 85
2-(4-(2-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 85)
중간체 L-1의 합성
2,6-디메틸페놀(2,6-dimethylphenol)(1.2g, 10mmol)을 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 에틸 2-브로모이소부티레이트(3.4mL, 30mmol)와 탄산세슘(8.1g, 25mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 1N 수산화나트륨 용액(20mL×3) 및 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수 Mg2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물은 바로 중간체 L-1(황색 액체, 1.9g, 수율 80.5%)이다.
중간체 L-2의 합성
아르곤 보호와 빙수욕 조건에서 DCM(20mL) 및 브로모아세틸 브로마이드(bromoacetyl bromide)(2.1mL, 24mmol)를 AlCl3(3.2g, 24mmol)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수욕 조건에서, 상술한 반응액에 중간체 L-1(1.9g, 8mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, EA(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물은 바로 중간체 L-2(갈색 검정색 액체, 1.8g, 수율 66.7%)이다.
중간체 M-2의 합성
중간체 L-2(1.8g, 5mmol)를 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(15mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(triethylsilane)(1.0mL, 7.5mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 70℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 빙수욕 조건에서 물(20mL)을 첨가하여 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, EA(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨(sodium hydrogencarbonate) 용액(20mL) 및 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물은 바로 중간체 M-2(무색 액체, 1.4g, 수율 82.3%)이다.
화합물 86의 합성
중간체 A-3(110mg, 0.45mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, M-2(184.7mg, 0.54mmol) 및 탄산세슘(293.4mg, 0.9mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 86(무색 액체, 66.9mg, 수율 29.3%)을 얻었다.
화합물 85의 합성
화합물 86(66.9mg, 0.13mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 아세트산의 혼합 용액(4mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 85(백색 고체, 32mg, 수율 51.6%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1607.
실시예 86
에틸 2-(4-(2-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 86)
실시예 85의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 86(무색 액체, 66.9mg, 수율 29.3%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+.
실시예 87
2-(4-(2-(2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)에틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 87)
실시예 85의 방법을 참조하고, A-3을 B-3으로 대체하여 화합물 87(백색 고체, 23mg, 수율 61.5%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1608.
실시예 88
에틸 2-(4-(2-(2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-1-일)에틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 88)
실시예 85의 방법을 참조하고, A-3을 B-3으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 88(무색 액체, 39.3mg, 수율 26%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+.
실시예 89
2-(4-(3-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 89)
중간체 K-3의 합성
중간체 K-1(0.5g, 2.25mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione)(0.5g, 3.38mmol) 및 트리에틸아민(0.4mL, 2.7mmol)을 첨가하였다. 빙수욕 조건에서 포름산(formic acid)(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(20mL)을 첨가하고, EA(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물은 바로 중간체 K-3(무색 액체, 0.5g, 수율 71.8%)이다.
중간체 K-4의 합성
중간체 K-3(0.5g, 1.5mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, 빙수욕 조건에서 보란-테트라히드로푸란(borane tetrahydrofuran) 착화합물(complex)(1mL, 1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 물(10mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. EA(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물은 바로 중간체 K-4(무색 액체, 0.2g, 수율 45.4%)이다.
중간체 M-3의 합성
중간체 K-4(0.2g, 1mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 빙수욕 조건에서 사브롬화탄소(0.5g, 1.5mmol) 및 트리페닐포스핀(0.5g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 중간체 M-3(무색 액체, 0.25g, 수율 70.2%)을 얻었다.
화합물 90의 합성
중간체 A-3(123mg, 0.5mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, M-3(213.6mg, 0.6mmol) 및 탄산세슘(326mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 80℃로 승온시키고, 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 90(무색 액체, 58.9mg, 수율 22.6%)을 얻었다.
화합물 89의 합성
화합물 90(58.9mg, 0.12mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 아세트산의 혼합 용액(2mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 89(백색 고체, 43mg, 수율 72.8%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.32 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+Na]+: 515.1770, found: 515.1754.
실시예 90
에틸 2-(4-(3-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 90)
실시예 89의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 90(무색 액체, 58.9mg, 수율 22.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+.
실시예 91
2-(4-(3-(2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 91)
실시예 89의 방법을 참고하고, A-3을 B-3으로 대체하여 화합물 91(백색 고체, 28mg, 수율 75%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C25H27F3N2O5 [M+Na]+: 515.1770, found: 515.1764.
실시예 92
에틸 2-(4-(3-(2,4-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로필)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 92)
실시예 89의 방법을 참조하고, A-3을 B-3으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 92(황색 액체, 39mg, 수율 21%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 543.2[M+Na]+.
실시예 93
2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 93)
화합물 94의 합성
중간체 E-1(190mg, 0.54mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, p-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(p-trifluoromethylbenzyl bromide)(155mg, 0.65mmol), 탄산세슘(352mg, 1.08mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 94(무색 액체, 110mg, 수율 40.8%)를 얻었다.
화합물 93의 합성
화합물 94(110mg, 0.22mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 농염산(농도: 12M)과 아세트산의 혼합 용액(2mL, 1:1)을 첨가하고, 반응 시스템을 100℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 물(10mL)을 첨가하고, EA(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10mL×1)으로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 화합물 93(백색 고체, 67mg, 수율 63.8%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). HRMS (ESI) calcd. for C24H25F3N2O5 [M+Na]+: 501.1613, found: 501.1606.
실시예 94
에틸 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 94)
실시예 93의 방법을 참조하여 가수분해 없이 화합물 94(무색 액체, 110mg, 수율 40.8%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 529.2[M+Na]+.
실시예 95
2-(4-(3-(4-에톡시페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 95)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-요오드페네톨(p-iodophenetole)로 대체하여 화합물 95(백색 고체, 60.9mg, 수율 34.6%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.29 (q, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 463.2 [M+Na]+
실시예 96
에틸 2-(4-(3-(4-에톡시페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 96)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3) 의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 p-요오드페네톨로 대체하여 가수분해 없이 화합물 96(백색 고체, 195.6mg, 수율 41.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (s,6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 491.2 [M+Na]+.
실시예 97
2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 97)
실시예 1의 방법을 참조하고, 3,5-디메틸-p-히드록시벤즈알데히드(3,5-dimethyl-p-hydroxybenzaldehyde)를 3-메톡시-p-히드록시벤즈알데히드(3-methoxy-p-hydroxybenzaldehyde)로 대체하여 화합물 97(백색 고체, 85.9mg, 수율 59.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 489.1 [M+Na]+
실시예 98
에틸 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 98)
실시예 1의 방법을 참조하고, 3,5-디메틸-p-히드록시벤즈알데히드를 3-메톡시-p-히드록시벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 98(백색 고체, 158.5mg, 수율 35.3%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 517.2[M+Na]+.
실시예 99
2-(4-(3-(4-포르밀페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 99)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모벤즈알데히드(4-bromobenzaldehyde)로 대체하여 화합물 99(백색 고체, 15.3mg, 수율 12.1%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 425.1 [M+Na]+
실시예 100
에틸 2-(4-(3-(4-포르밀페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 100)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법(3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모벤즈알데히드로 대체하여 가수분해 없이 화합물 100(백색 고체, 135.8mg, 수율 30.0%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 475.2[M+Na]+.
실시예 101
2-(3-(4-시클로프로필페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 101)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모시클로프로필벤젠(4-bromocyclopropylbenzene)으로 대체하여 화합물 101(백색 고체, 18.5mg, 수율 27.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). MS (ESI): m/z 437.2 [M+Na]+
실시예 102
에틸 2-(4-(3-(4-시클로프로필페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 102)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 4-브로모시클로프로필벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 102(백색 고체, 74.0mg, 수율 14.6%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (dt, J = 13.7, 5.6 Hz, 2H), 0.68 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 487.2[M+Na]+.
실시예 103
2-(4-(3-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피온산(화합물 103)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-플루오로요오도벤젠(3-fluoroiodobenzene)으로 대체하여 화합물 103(백색 고체, 9.0mg, 수율 20.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 437.1 [M+Na]+
실시예 104
에틸 2-(4-(3-(3-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 104)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-플루오로요오도벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 104(백색 고체, 49.5mg, 수율 10.7%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dt, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.87 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 465.2[M+Na]+.
실시예 105
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피온산(화합물 105)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-클로로-1-플루오로-4-요오드벤젠(2-chloro-1-fluoro-4-iodobenzene)으로 대체하여 화합물 105(백색 고체, 25.4mg, 수율 20.5%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 471.1 [M+Na]+
실시예 106
에틸 2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피오네이트(화합물 106)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 2-클로로-1-플루오로-4-요오드벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 106(백색 고체, 134.6mg, 수율 30.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 499.1[M+Na]+.
실시예 107
2-(4-((3-(3-클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 107)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 1-클로로-3-요오드벤젠(1-chloro-3-iodobenzene)으로 대체하여 화합물 107(백색 고체, 10mg, 수율 16.5%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI): m/z 453.2 [M+Na]+
실시예 108
에틸 2-(4-(3-클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 108)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 1-클로로-3-요오드벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 108(황색 액체, 60.7mg, 수율 12.7%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.45 (s,6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 481.1[M+Na]+.
실시예 109
2-(4-(2,5-디옥소-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산(화합물 109)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-트리플루오로메톡시브로모벤젠(3-trifluoromethoxybromobenzene)으로 대체하여 화합물 109(백색 고체, 47.4mg, 수율 36.7%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 1H),, 6.95 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 503.2 [M+Na]+
실시예 110
에틸 2-(4-(3-클로로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피오네이트(화합물 110)
실시예 1의 방법을 참조하고, 방법 (3)의 합성 경로 중의 4-요오도트리플루오로메틸벤젠을 3-트리플루오로메톡시브로모벤젠으로 대체하여 가수분해 없이 화합물 110(황색 액체, 176.1mg, 수율 38.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 531.2[M+Na]+.
실시예 111
트로메타민 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 111)
화합물 1(232mg, 0.5mmol)을 취하여 DCM(4mL)에 용해시키고, 트로메타민(60.5mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하여, 반응액에서 백색 고체가 석출되었다. 흡인 여과하고, 아세톤(acetone)(0.5mL), n-헥산(n-hexane)(2mL)을 고체에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 흡인 여과하고, 화합물 111(백색 고체, 277.0mg, 수율 94.7%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.03 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
실시예 112
에스몰롤 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 112)
실시예 111의 방법을 참고하고, 실시예 111의 트로메타민을 에스몰롤(esmolol)로 대체하여 화합물 112(백색 고체, 27.7mg, 수율 47.1%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 3H), 3.48 - 2.95 (m, 7H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
실시예 113
시나칼세트 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 113)
실시예 111의 방법을 참고하고, 실시예 111의 트로메타민을 시나칼세트(cinacalcet)로 대체하여 화합물 113(백색 고체, 49.0mg, 수율 55.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 - 7.66 (m, 7H), 7.49 (s, 5H), 6.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 25.9 Hz, 5H), 3.56 - 3.09 (m, 7H), 2.69 (s, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.75 (s, 1H), 1.53 - 1.17 (m, 9H).
실시예 114
트리메타지딘 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 114)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 트리메타지딘(trimetazidine)으로 대체하여 화합물 114(백색 고체, 55.8mg, 수율 76.4%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.76 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
실시예 115
파수딜 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리디닐옥시-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 115)
실시예 111의 방법을 참고하고, 실시예 111의 트로메타민을 파수딜(fasudil)로 대체하여 화합물 115(백색 고체, 51.8mg, 수율 63.3%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.91 - 7.66 (m, 5H), 6.94 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 4H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.67 (d, 2H), 1.30 (s, 6H).
실시예 116
아세부톨롤 2-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 116)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 아세부톨롤(acebutolol)로 대체하여 화합물 116(백색 고체, 62.8mg, 수율 73.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 7.91 - 7.65 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.58 (q, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 117
베반톨롤 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 117)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 베반톨롤(bevantolol)로 대체하여 화합물 117(백색 고체, 62.6mg, 수율 22.4%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.04 - 2.74 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
실시예 118
메토프롤롤 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-메틸프로피온산염(화합물 118)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 메토프롤롤(metoprolol)로 대체하여 화합물 118(백색 고체, 52.2mg, 수율 66.8%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 119
비소프롤롤 2-(4-((2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐))이미다졸린-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 119)
실시예 111의 방법을 참고하고, 실시예 111의 트로메타민을 비소프롤롤(bisoprolol)로 대체하여 화합물 119(백색 고체, 72.4mg, 수율 85.8%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 2.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.06 (d, J = 5.5 Hz, 12H).
실시예 120
카르베딜롤 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 120)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 카르베딜롤(carvedilol)로 대체하여 화합물 120(백색 고체, 59.8mg, 수율 64.2%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 19.6, 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
실시예 121
라베탈롤 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 121)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 라베탈롤(Labetalol)로 대체하여 화합물 121(백색 고체, 69.1mg, 수율 81.6%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.95 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.67 (d, J = 55.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.08 (d, 3H).
실시예 122
디이소프로필아민 2-(4-(2,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시-2-메틸프로피온산염(화합물 122)
실시예 111의 방법을 참조하고, 실시예 111의 트로메타민을 디이소프로필아민(diisopropylamine)으로 대체하여 화합물 122(백색 고체, 61.3mg, 수율 63.8%)를 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.11 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
실시예 123
베르베린 2-(4,5-디옥소-3-(4-(트리플루오로메틸페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산염(화합물 123)
실시예 111의 방법을 참고하고, 실시예 111의 트로메타민을 베르베린(berberine)으로 대체하여 화합물 123(백색 고체, 20.3mg, 수율 4.9%)을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.94 (t, 21H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s,3H), 3.21 (t, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
실시예 124
GAL4 하이브리드 리포터 유전자(hybrid reporter gene) 방법을 이용하여 화합물 PPARα/PPARδ/PPARη의 작용 활성에 대한 시험
10cm 세포 배양 접시(culture dish)에서 Cos-7 세포(아프리카 녹색 원숭이 신장 섬유아세포(African green monkey kidney fibroblast), 자주 사용되는 도구 세포)를 배양하였으며, 배지는 10% 소태아 혈청을 함유하는 DMEM 완전 배지이다. 세포 밀도는 약 70%까지 성장하면 형질감염을 준비한다. 먼저 플라스미드(plasmid) 형질감염 작업 용액을 제조하는 절차는 다음과 같다: 15νg pGL4.35-9×Gal4 UAS 플라스미드(Beijing Promega Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입) 및 15νg pBIND-Gal4-PPARα(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-PPARδ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-PPARη(LBD) 플라스미드(J. Chem. Inf. Model., 2020, 60, 1717) 및 60νL 형질감염 시약(HighGene, Wuhan ABclonal Technology Co.,Ltd.로부터 구입)을 2mL Opti-MEM에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 방치한 후 바로 플라스미드 형질감염 작업 용액을 얻었다. 이어서 상술한 작업 용액을 8mL의 DMEM 완전 배지와 합하고, 세포 배양 접시에 첨가하여 형질감염을 수행하였다. 형질감염 4시간 후, 세포를 소화 및 재현탁하고, 웰당 25,000개의 세포로 96웰 플레이트에 접종하였다. 부착 배양 24시간 후, 완전 배지를 통해 시험 화합물과 양성 약물을 적합한 시험 농도로 배합하고, 96웰 플레이트에 첨가하였다. 시험에서 최종 농도 10nM인 GW7647(MCE로부터 구입)의 PPARα 작용 활성을 100%로 정하고, 최종 농도 10nM인 GW501516(MCE로부터 구입)의 PPARδ 작용 활성을 100%로 정하고, 최종 농도 1νM인 로시글리타존(Rosiglitazone)(Adamas로부터 구입)의 PPARη 작용 활성을 100%로 정하였다. 약물 작용 16시간 후 배지를 제거하고 100νL 리포터 유전자 용해액(Shanghai Beyotime Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입)을 첨가하여 15분 동안 세포를 진탕하여 용해시킨 후 10νL 용해액을 흡취하여 백색 불투명 384-웰 플레이트에 첨가한 다음, 10νL 리포터 유전자 측정액(Shanghai Beyotime Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입)을 첨가하고, 혼합 반응 후, 다기능 마이크로플레이트 리더(multifunctional microplate reader)를 이용하여 생물 형광을 측정하고, 측정값에 따라 상응하는 반수 최대 효과 농도(half-maximum Effect Concentration, EC50) 값을 계산하였다. 본 실험에서는 3상 임상 시험 중인 PPARα/δ 작용제 GFT505 및 문헌에 보고된 강력한 PPARα/δ 작용제 5c(ACS Med. Chem. Lett., 2019, 10, 1068) 및 H11(Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65, 2571-2592)을 양성 대조 그룹 화학물로 채택하였다. 실험 결과는 표 2에 나타난 바와 같다.
표 2. PPARα/PPARδ/PPARη的에 대한 화합물의 작용 활성
실험 결과(표 2)는, 본 발명의 화합물은 유의한 PPAR 작용 활성을 가짐을 보여준다. 예를 들어, 화합물 1, 3, 29, 33, 41, 43, 45, 61, 75, 101 등의 PPARα, PPARδ 작용 활성에 대한 EC50 값은 모두 낮은 나노몰 수준에 도달했으며, 특히 화합물 1(PPARα: EC50=0.7nM; PPARδ: EC50=0.4nM)의 PPARα, PPARδ 작용 활성에 대한 EC 50 값은 모두 피코몰 수준이었으며, 이는 PPARη에 대한 매우 좋은 선택성을 갖는다(선택성 2000배 초과). 위 결과는 본 발명의 화합물이 강력하고 선택성이 높은 PPARα/PPARδ 이중 작용제임을 제시한다.
실시예 125
인간 간 마이크로솜에 대한 화합물의 대사 안정성 평가
농도가 500νM인 화합물의 아세토니트릴 용액을 배합하고, 용액을 0.1M 인산칼륨(potassium phosphate) 용액으로 1.5νM 약물 작업 용액으로 희석하고, 해당 약물 작업 용액을 최종 농도가 0.75mg/mL인 인간 간 마이크로솜 작업 용액 및 NADPH 용액(최종 농도는 550νM임)과 공동 인큐베이션하고 각각 0, 15, 30, 45, 60분에 아세토니트릴 용액을 첨가하여 인큐베이션을 종료하였다. LC/MS로 각 시점에서 시스템 내 화합물의 잔여량을 측정하고, 시간에 따른 화합물 잔여량 백분율의 자연 로그를 플로팅함으로써 기울기의 절대값 k를 측정하고 이를 공식: T1/2(반감기)=ln2/k=0.693/k에 따라 계산하였다. 실험 결과는 표 3에 나타난 바와 같다.
표 3. 인간 간 마이크로솜에 대한 화합물의 대사 안정성 결과
실험 결과(표 3)는, 화합물 1은 매우 우수한 인간 간 마이크로솜 대사 안정성을 가지며 인간 간 마이크로솜에 대한 대사 안정성은 동일한 시험 조건 하의 GFT505보다 훨씬 우수함을 보여주었다. 본 발명의 다른 화합물도 우수한 인간 간 마이크로솜 대사 안정성을 갖는다.
실시예 126
화합물 1의 래트 체내 약물동태학 평가
동물: 수컷 SD 래트 6마리, SPF 등급, 출처는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
그룹 나누기: 래트를 그룹당 3마리씩 2개의 그룹으로 나누고, 한 그룹은 경구 투약 그룹이고, 다른 한 그룹은 정맥 주사 투약 구룹였다. 경구 투약 그룹의 투약량은 10mpk이고, 정맥 주사 투약량은 2mpk였다.
실험 방법: 정맥 주사 투약 그룹은 꼬리 정맥 주사 투약을 거친 후 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 안와에서 약 0.25mL의 혈액을 채취한 후, 응고를 방지하가 위해 신속하게 헤파린 나트륨(heparin sodium)을 첨가하고, 혈액을 채취한 후 얼음 위에 방치하였다. 경구 투약 그룹의 래트는 투약 전 12시간 금식시키고, 투약 4시간 후에 먹이를 주었으며, 경구 투약 후 래트는 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 안와에서 약 0.25mL의 혈액을 채취한 후, 응고를 방지하가 위해 신속하게 헤파린 나트륨을 첨가하고, 혈액을 채취한 후 얼음 위에 방치하였다. 모든 샘플은 저온원심분리기에서 6000r/분에서 3분 동안 원심분리하여 혈장을 얻고, 혈장 중 화합물의 함량은 LC-MS/MS-18로 측정하고, 다양한 시점의 혈중 약물 농도 데이터에 따라 관련 약물동태학 파라미터를 계산하였다. 실험 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
표 4. 화합물 1의 래트에 대한 정맥 주사 및 경구 투약의 약물동태학 파라미터
실험 결과(표 4)는, 화합물 1의 경구 투약 반감기는 6.72±1.39시간이고, 화합물의 생체 이용률은 104.70±0.17%인 것으로 보여주며, 이는 화합물 1이 양호한 약물동태학 성질을 가짐을 설명한다. 본 발명의 다른 화합물도 비교적 우수한 체내 약물동태학 성질을 갖는다.
실시예 127
PPARα/δ에 대한 높은 선택성을 갖는 화합물 1
GAL4 하이브리드 리포터 유전자 방법을 이용하여 일반적인 핵 수용체에 대한 화합물 1의 작용 효과를 시험하였다.
문헌(Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65, 2571-2592)의 방법을 참조하고, 상이한 핵 수용체의 리포터 유전자 플라스미드를 구축하였다. 상이한 핵 수용체의 형질감염 작업 용액을 제조하고, COS-7 세포에 첨가하였다. 형질감염 작업 용액을 제조하는 방법은: 구축된 pBIND-Gal4-PPARα(LBD)( 또는 pBIND-Gal4-PPARδ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-PPARη(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RARα(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RARη(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RARβ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RORα(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RORη(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RORβ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-FXR(LBD) 플라스미드 pBIND-Gal4-RXRα(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RXRη(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-RXRβ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-VDR(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-LXRα(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-LXRβ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-THβ(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-PXR(LBD) 플라스미드 또는 pBIND-Gal4-CAR(LBD) 플라스미드), 및 15νg pGL4.35-9×Gal4 UAS 플라스미드(Beijing Promega Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입) 및 60νL 형질감염 시약(HighGene, Wuhan ABclonal Technology Co.,Ltd.로부터 구입)을 2mL Opti-MEM에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 방치한 후 작업 용액을 얻었다. 1νM 농도에서 다양한 핵 수용체에 대한 화합물 1의 작용 상황을 시험하였다.
실험 결과(표 5)는 화합물 1이 1νM 농도에서 비 PPAR 핵 수용체에 대한 유의한 작용 효과가 없으며, PPARη에 대한 작용 효과도 비교적 약한 것으로, 이에 화합물 1은 핵 수용체 PPARα/δ에 대해 매우 높은 선택성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
표 5. 일반적인 핵 수용체에 대한 화합물 1의 작용 배수
실시예 128
마우스 간 및 골격근에서 PPARα/δ 다운스트림 표적 유전자 발현을 효과적으로 활성화시킬 수 있는 화합물 1
C57 마우스를 대조 그룹, 저용량 그룹(0.03mg/kg) 및 고용량 그룹(0.1mg/kg)으로 각 그룹당 6마리씩 세 그룹으로 나누었다. 각 그룹의 마우스에게 용량에 따라 화합물 1 또는 동일한 부피의 용매 대조를 투여하고, 3일 동안 연속적으로 위관 투약하였다. 투약 3일 후, 마우스를 안락사시키고 해부하여 물질을 채취하였다. 후속 실험을 위해 간 및 골격근을 액체 질소에서 급속 냉동하였다. 간 및 골격근의 RNA를 추출한 후 PPARα/δ 다운스트림 표적 유전자 발현의 상향 조절 배수를 측정하였다. 결과(표 6)는 Pdk4, Acox1, Vlcad 및 Angptl4가 간에서 유의하게 상향 조절되고, Pdk4 및 Angptl4가 골격근에서 유의하게 상향 조절되고 일정한 용량 의존성이 있는 것으로 발견하였다. 이는 화합물 1이 마우스의 체내에서 이중 PPARα/δ 작용제로 작용할 수 있음을 제시한다. 본 발명의 일부 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
표 6. 마우스 간 및 골격근에서 PPARα/δ 다운스트림 표적 유전자 발현의 상향 조절 배수에 대한 화합물 1
실시예 129
마우스 혈청 트리글리세라이드 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있는 화합물 1
동물: 수컷 C57 마우스 48마리, SPF 등급, 8주령, 체중 약 20g, Beijing Vital River로부터 구입. 모든 동물은 12시간 교대로 주야 리듬을 유지했으며, 자유롭게 음식을 섭취시켰다.
기기: 동물 체중계, 완전 자동화 생물화학 분석기
시약: 화합물 1, 양성 약물 GFT505(PPARα/δ 이중 작용제, 현재 항 NASH 3상 임상 단계에 처 있음, 제조방법 CN100548960C 참조), 양성 약물 페노피브레이트(fenofibrate)(PPARα 작용제, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 치료에 임상적으로 사용되는 약물, Aladdin Reagent로부터 구입) 및 양성 약물 페마피브레이트(pemafibrate)(PPARα 작용제, 일본에서 출시된 고중성지방혈증 치료용 약물, 제조방법 Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007, 17 참조).
실험 과정
1. 동물의 그룹 나누기 및 투약
마우스를 1주 동안 적응식 사육한 후, 마우스를 체중에 따라 5개 그룹으로 나누었다: 대조 그룹, 양성 약물 페노피브레이트(30mg/kg) 그룹, 양성 약물 페마피브레이트(1mg/kg) 그룹, 양성 약물 GFT505(1mg/kg) 그룹, 화합물 1(1mg/kg) 그룹. 대조 그룹에는 용매 대조 CMC-Na를 매일 투여하고, 각 투약 그룹은 상응한 약물을 매일 투여하고 5일 동안 연속적으로 위관 투약하고, 그 기간에 물과 음식을 자유롭게 섭취하였다. 각 그룹의 마우스의 체중을 매일 측정하고, 체중, 털, 대변 및 활동 상황을 주의 깊게 관찰하고 기록하였다.
2. 채취
투약 5일차, 투약 2시간 후, 마우스의 안와에서 혈액을 채취하고, 안락사시켰다.
3. 혈청 트리글리세라이드의 시험
전혈을 실온에 2시간 동안 방치하고, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈청을 수집하였다. ServiceBio Biotechnology Co., Ltd.의 완전 자동화 생물화학 분석기로 보내 혈청 내 트리글리세라이드(TG) 수준을 측정하였다.
4. 실험 결과
그림 1의 결과는 화합물 1이 마우스 혈청 내 트리글리세라이드 수준을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다. 주의해 볼만 한 것은, 1mg/kg의 용량에서 화합물 1의 트리글리세라이드의 효과는 동일한 용량의 GFT505와 페마피브레이트보다 유의하게 강력하며, 일반적으로 사용되는 임상 고지혈증 치료 약물인 페노피브레이트보다 더 우수하다. 이는 화합물 1이 고중성지방혈증 등 대사 질환을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있음을 제시한다. 본 발명의 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
실시예 130
α-나프틸 이소티오시아네이트(α-naphthyl isothiocyanate)에 의해 유도된 마우스 담즙 정체에 대한 개선 효과가 있는 화합물 1
동물: 수컷 C57 마우스 25마리, SPF 등급, 8주령, 체중 약 20g, Beijing Vital River로부터 구입. 모든 동물은 12시간 교대로 주야 리듬을 유지했으며, 자유롭게 음식을 섭취시켰다.
장비: 동물 체중계, 완전 자동화 생물화학 분석기, 도립 현미경, 슬라이싱 머시(slicing machine)
시약: 화합물 1, 양성 약물 GFT505, α-나프틸 이소티오시아네이트(ANIT).
실험 과정
1. 동물의 그룹 나누기 및 투약
마우스를 1주 동안 적응식 사육한 후, 마우스를 체중에 따라 5개 그룹으로 나누었다: 대조 그룹, 모델 그룹, 양성 약물 GFT505(30mg/kg) 그룹, 화합물 1 저용량(0.03mg/kg) 그룹, 화합물 1 고용량(0.1mg/kg) 그룹. 마우스는 모두 정상적으로 음식과 물을 섭취하였다.
모델링 및 투약 절차는 다음과 같다: 모델링 6시간 전, 각 투약 그룹에 상응하는 용량과 종류의 화합물을 위관 투약하고, 대조 그룹과 모델 그룹에는 동일한 부피의 용매 대조를 투여하였다. 모델링 과정에서 대조 그룹을 제외한 각 그룹에는 80mg/kg 용량의 ANIT를 위관 투약하고, 대조 그룹에는 동일한 부피의 용매 대조를 투여하였다. 이어서, 2일 동안 1일 1회, 계속 투약하였다. 각 그룹의 마우스의 체중을 매일 측정하고, 체중, 털, 대변 및 활동 상황을 주의 깊게 관찰하고 기록하였다.
2. 채취
ANIT 투여 모델링 48시간 후, 마우스의 안와에서 혈액을 채취하고, 안락사시켜 간을 채취하였다. 간의 오른쪽 소엽 조직을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, HE 염색 및 절편에 사용하였다. 나머지 간 조직은 액체 질소에 급소 냉동시켜 후속 다른 지표 측정을 위해 준비하였다.
3. 혈청학적 측정
전혈을 실온에 2시간 동안 방치하고, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 혈청 내 아스파르테이트 아미노전달효소(AST), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 알칼라인 포스파타아제(ALP), 총 빌리루빈(TBil), 총 담즙산(TBA)의 수준을 측정하였다.
4. 간 조직 절편
잘 고정된 조직은 Wuhan Servicebio Technology Co., Ltd로 보내 HE 염색 절편을 제작하였다.
5. 간 내 알칼라인 포스파타아제 측정
Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd로부터 구입한 조직 및 혈액 알칼라인 포스파타아제(AKP/ALP) 활성 측정 키트(BC2145)를 사용하여 시험하였다. -80℃에서 보관된 간 조직을 꺼내어 액체 질소에 넣고, 간 조직 약 0.1g을 빠르게 잘리고, 추출액 1mL를 첨가하여 충분히 연마하고, 4℃, 10000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 측정할 상청액을 채취하였다. 제품 설명서의 방법을 참조하여 측정을 수행하였다. 샘플 단백질 농도에 따라 데이터를 교정하고, 1개 효소 활성 단위를 37℃에서 1mg의 단백질이 분당 1νmol 페놀이 촉매된 것으로 정의하였다.
6. 실험 결과
도 2의 결과는 화합물 1이 ANIT에 의한 간 내 담즙 정체를 효과적으로 개선할 수 있음을 보여준다. 모델 그룹의 간은 전체적으로 황색이고 대량의 출혈점과 황색의 결정성 물질이 있으며, 혈청은 황갈색이 보였다. 화합물 1을 투여한 후, 마우스의 간은 뚜렷한 출혈점 없이 적색 상태로 돌라와고, 혈청은 담황색이 보였다. 주의해 볼만 한 것은, 0.03mg/kg의 용량에서 화합물 1의 간 외관 및 혈청 색깔 개선 능력은 30mg/kg의 GFT505의 효과와 상당하였다.
도 3은 마우스 혈청학적 측정 결과이며, 도에 나타난 바와 같이, 화합물 1이 ANIT에 의해 유도된 담즙 정체 모델 마우스의 혈청 ALT, AST, TBil 및 TBA 수준을 용량 의존적으로 유의하게 하향 조절할 수 있음을 보여준다. 혈청 ALP에도 일정한 감소 추세가 있었다. 주의해 볼만 한 것은, 0.1mg/kg의 용량에서 간 효소, 총 빌리루빈 및 총 담즙산을 저하시키는 화합물 1의 효과는 30mg/kg의 GFT505 효과와 상당하며, 이는 화합물 1이 담즙 정체를 효과적으로 감소시킬 수 있고 강력한 간 보호 효과를 가짐을 설명한다.
도 4는 마우스 간 내 ALP 수준의 측정이다. ANIT 모델에서는 혈청 ALP의 상승 배수가 비교적 작았으므로 간 조직 내 ALP 수준도 측정하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 1은 간 내 ALP 수준을 유의하게 하향 조절할 수 있다. 주의해 볼만 한 것은, 두 용량에서 화합물 1의 간 내 ALP 저하 효과는 30mg/kg의 GFT505보다 조금 더 우수하다.
또한, 병리학적 연구 수단을 이용하여 화합물 1의 담즙 정체 저항 효과를 평가하였다. HE 염색(도 5)에 도시된 바, 화합물 1은 간 괴사 부위의 수와 면적을 용량 의존적으로 감소시킬 수 있고, 이는 화합물 1이 우수한 간 손상 저항 효과를 가짐을 제시한다.
요약하면, 화합물 1은 마우스 담즙 정체 모델에 대해 강력한 치료 효과를 가지며, 화합물 1이 담즙 정체성 간 질환에 대한 치료 효과를 가짐을 제시하며, 원발성 담즙 정체성 담관염(PBC) 및 원발성 경화성 담관염(PSC) 저항 등 담즙 정체성 간 질환의 예방 치료 약물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
실시예 131
고지방 복합 콜린 결핍 메티오닌 제한 식이(high-fat combined choline-deficient methionine-restricted diet, HF-CDAA)에 의해 유도된 마우스의 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 개선 효과가 있는 화합물 1
동물: 수컷 C57 마우스 24마리의 , SPF 등급, 8주령, 체중 약 20g, Beijing Vital River로부터 구입. 모든 동물은 12시간 교대로 주야 리듬을 유지했으며, 자유롭게 음식을 섭취시켰다.
기기: 동물 체중계; 슬라이싱 머시; 완전 자동화 생물화학 분석기; 도립 현미경
시약: 화합물 1, 양성 약물 GFT505, 대조 사료는 Nantong Trophic(TP36225 MCS)로부터 구입; 모델링 사료는 Nantong Trophic(TP36225 MCD)로부터 구입.
실험 과정:
1. 동물의 그룹 나누기 및 모델링
마우스를 1주 동안 적응식 사육한 후, 마우스를 체중에 따라 무작위로 4개 그룹으로 나누었다: 대조 그룹, 모델 그룹, 양성 약물 GFT505(10mg/kg) 그룹, 화합물 1(0.1mg/kg) 그룹. 대조 그룹에게 대조 사료(TP36225 MCS)를 먹이었으며, 나머지 그룹에게 모델링 사료(TP36225 MCD)를 투여하였고, 마우스는 모두 정상적으로 물을 마셨고, 6주 동안 모델링하였다.
2. 투약
모델링 4주 후, 양성 약물 GFT505 그룹에는 GFT505 10mg/kg을 매일 위관 투여하고, 화합물 1 그룹에는 화합물 1 0.1mg/kg을 매일 위관 투여하며, 대조 그룹과 모델 그룹에는 매일 동일한 부피의 대조 용매를 위관 투여하였다. 2주 동안 투약하고, 이 기간 동안 대조 그룹에는 대조 사료를 투여하고, 나머지 그룹에는 모델링 사료를 투여하며, 마우스는 모두 정상적으로 물을 마셨다. 각 그룹의 마우스의 체중을 매일 측정하고, 체중, 털, 대변 및 활동 상황을 주의 깊게 관찰하고 기록하였다.
3. 채취
투약 2주 후, 6시간 일찍 물 말고 먹이를 금식시키고, 마우스의 안와에서 혈액을 채취하고, 안락사시켜 간을 취하였다. 간의 오른쪽 소엽 조직을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, HE 및 오일 레드 염색에 사용하였다. 나머지 간 조직을 2부로 나누고 ,액체 질소에 급속 냉동시켜 후속 다른 지표 측정을 위해 준비하였다.
4. 생화학적 지표의 측정
전혈을 실온에 2시간 동안 방치하고, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 완전 자동화 생물화학 분석기를 사용하여 혈청 내 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)와 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준을 측정하였다.
5. 간 조직 절편
잘 고정된 조직을 Wuhan Servicebio Technology Co., Ltd로 보내 HE 염색 절편, 시리우스 레드 염색 절편, 오일 레드 염색 절편을 제작하였다.
6. 간 조직 RNA의 추출 및 q-PCR 측정
-80℃에서 보관된 간 조직을 꺼내서 액체 질소에 넣고, 간 조직 약 10mg을 빠르게 잘리고, 미리 냉각된 RNA 추출 시약(Nanjing Vazyme Biotech Co.,Ltd. R401-01) 약 500μL를 첨가하고, 조직 균질기(tissue homogenizer)로 균질화시켰다. 제품 설명서의 방법을 참조하여 침전된 RNA를 추출하였다. 고체 RNA를 적당한 양의 DEPC 처리수로 용해시켰다. NanoDrop을 사용하여 RNA 농도 정량화를 수행하고, 설명서에 따라 Vazyme사의 역전사 시약을 첨가하고, 일반 PCR 기를 사용하여 mRNA를 cDNA로 역전사시켰다. 마지막으로, q-PCR 전용 96웰 플레이트에 표적 유전자의 업스트림 및 다운스트림 프라이머, q-PCR 시약(SYBR Green) 및 cDNA를 첨가하고 q-PCR 기를 사용하여 증폭 및 정량화하였다. DDCt 값을 선택하여 유전자 발현의 차이를 특징화하고, 관련 소프트웨어를 사용하여 데이터 처리 및 통계학 검정을 수행하였다.
7. 간 조직 트리글리세라이드의 추출 및 측정
-80℃에서 보관된 간 조직을 꺼내서 액체 질소에 넣고, 간 조직 약 10mg을 빠르게 잘리고, 300νL 메탄올을 첨가하고, 균질화시켜 용해시켰다. 600νL 클로로포름(chloroform)을 추가로 첨가하고, 실온에서 밤새 진탕하고, 조직 내 지용성 물질을 추출하였다. 6000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상청액을 수집하였다. 시험은 일본 WAKO사의 트리글리세라이드 측정 키트(290-63701)에 따라 수행되었으며, 최종 결과는 간 조직 1g당 트리글리세라이드 그램으로 교정되었다.
8. 실험 결과
도 6의 결과는, 화합물 1이 0.1mg/kg의 용량에서 NASH 모델 마우스의 혈청 ALT 및 AST 수준을 하향 조절함을 보여준다. 주의해 볼만 한 것은, 0.1mg/kg의 화합물 1의 간 효소 저하 효과가 10mg/kg GFT505보다 조금 우수하며, 이는 NASH 모델에서 화합물 1의 매우 강한 간 보호 효과를 보여준다.
병리학적 연구 수단을 통해 화합물 1의 항 NASH 효과를 관찰하였다. HE 염색 결과(도 7)는 화합물 1이 마우스 간 소엽에서 염증성 침윤을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 시리우스 레드 염색 결과(도 8)는 화합물 1이 마우스 간에서 콜라겐 침착(collagen deposition)을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 오일 레드 염색 결과(도 9)는 화합물 1이 마우스 간에서 지질 방울의 수와 면적을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 주의해 볼만 한 것은, 0.1mg/kg 용량의 화합물 1이 10mg/kg 용량의 GFT505보다 지질 축적에 대한 감소 효과가 더 우수하다.
도 10은 마우스 간에서 트리글리세라이드 함량의 측정이다. 결과는 화합물 1이 HF-CDAA 모델링에 의해 유도된 간 조직에서 트리글리세라이드 축적을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 주의해 볼만 한 것은, 0.1mg/kg 용량의 화합물 1이 10mg/kg 용량의 GFT505보다 간 내 트리글리세라이드에 대한 감소 효과가 더 우수하다.
NASH 모델 마우스의 간 염증 및 섬유화 줄이기에 대한 화합물 1의 효과를 추가로 측정하기 위해, 간 조직에서 관련 염증인자 및 섬유화 관련 사이토카인(cytokine)의 mRNA 발현 상황을 측정하였다(유전자의 프라이머 서열은 표 7 참조). 실험 결과는 도 11 및 12를 참조한다.
표 7. 유전자의 프라이머 서열
도 11 결과는, 화합물 1이 HF-CDAA에 의해 유도된 Tnf、Ccl2, Ccl5, Cd11b의 mRNA발현 수준의 상승을 억제할 수 있음을 보여주며, 이는 NASH 모델에서 화합물 1이 강력한 항염증 효과를 가짐을 설명한다. 도 12의 결과는, 화합물 1이 HF-CDAA에 의해 유도된 Acta2, Tgfb1, Col1a1 및 Col3a1의 mRNA 발현 수준 상승을 억제할 수 있음을 보여주며, 이는 NASH 모델에서 화합물 1이 항섬유화 효과를 가짐을 설명한다.
위 결과는, 화합물 1이 0.1mg/kg의 용량에서 NASH 마우스의 병리학적 상태를 유의하게 개선할 수 있고, 간 효소 수준을 감소시키며, 간 염증 및 섬유화의 발생 및 발전을 억제할 수 있고, 10mg/kg 용량의 GFT505의 치료 효과와 상당함을 보여준다. 간의 지질 축적을 감소시키는 측면에서, 0.1mg/kg의 화합물은 10mg/kg의 GFT505보다 효과가 더 우수하다. 화합물 1이 NASH 등 지방간 질환에 대해 치료 효과를 가지며, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 대사성 지방간 질환(MAFLD), 알코올성 지방간 질환(ALD) 저항 등 만성 간 질환의 예방 치료 약물의 제조에 사용될 수 있음을 제시한다. 본 발명의 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
실시예 132
사염화탄소(carbon tetrachloride)에 의해 유도된 마우스 간 섬유화에 대한 개선 효과가 있는 화합물 1
동물: 수컷 C57 마우스 30마리 , SPF 등급, 8주령, 체중 약 20g, Beijing Vital River로부터 구입. 모든 동물은 12시간 교대로 주야 리듬을 유지했으며, 자유롭게 음식을 섭취시켰다.
기기: 동물 체중계; 슬라이싱 머시; 완전 자동화 생물화학 분석기; 도립 현미경
시약: 화합물 1, 양성 약물 GFT505, 사염화탄소(Shanghai Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.로부터 구입), 해바라기씨유(Shanghai Source Leaves Biological Technology Co., Ltd.로부터 구입).
실험 과정:
1. 동물의 그룹 나누기 및 모델링
마우스를 1주 동안 적응식 사육한 후, 마우스를 체중에 따라 무작위로 5개 그룹으로 나누었다: 대조 그룹(Oil), 모델 그룹(CCl4), 양성 약물 GFT505(10mg/kg) 그룹(CCl4+GFT505), 화합물 1 저용량(0.03mg/kg) 그룹(CCl4+1 low dosw), 화합물 1 고용량(0.1mg/kg) 그룹(CCl4+1 high dose). 마우스는 모두 정상적으로 음식과 물을 섭취하고, 3주 동안 모델링하였다. 모델 그룹과 각 투약 그룹에는 25% CCl4 오일 용액을 주 2회 2mL/kg의 용량으로 주사하고, 대조 그룹에는 동일한 부피의 오일 용매를 주사하였다.
2. 투약
모델링과 동시에 투약을 시작하고, CCl4+GFT505 그룹에은 매일 GFT505(10mg/kg)를 위관 투여하고, CCl4+1 low dose 그룹에은 매일 화합물 1(0.03mg/kg)을 위관 투여하고, CCl4+1 high dose 그룹에은 매일 화합물 1(0.1mg/kg)을 위관으로 투여하고, 대조 그룹과 모델 그룹에는 매일 동일한 부피의 대조 용매를 위관 투여하였다. 3주 동안 투약하고, 마우스는 모두 정상적으로 음식과 물을 섭취하였다. 각 그룹의 마우스의 체중을 매일 측정하고, 체중, 털, 대변 및 활동 상황을 주의 깊게 관찰하고 기록하였다.
3. 채취
CCl4를 여섯 번째 주입한 후 24시간에, 해부하여 물질을 채취하였다. 안와에서 혈액을 채취하고, 안락사시켜 간을 취하였다. 간의 오른쪽 소엽 조직을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, HE 및 시리우스 레드 염색 절편에 사용하였다. 일부 간 조직을 3부로 나누고, 액체 질소에 급속 냉동시켜 후속 다른 지표 측정을 위해 준비하였다.
4. 간 조직 절편
잘 선처리된 조직을 Wuhan Servicebio Technology Co., Ltd.로 보내 HE 염색 절편, 시리우스 레드 염색 절편을 제작하였다.
5. 간 조직의 히드록시프롤린 측정.
-80℃에서 보관된 간 조직을 꺼내서 액체 질소에 넣고 간 조직 약 200mg을 빠르게 잘리고, 제품 설명서(Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd., BC0255)의 방법에 따라 간 조직 내 히드록시프롤린을 측정하였다.
6. 실험 결과
도 13의 결과는, 사염화탄소 모델링이 간의 히드록시프롤린 함량을 유의하게 상승시킬 수 있는 반면, 화합물 1의 투약은 모델 마우스의 간 히드록시프롤린 함량을 용량 의존적으로 감소시킬 수 있으며, 화합물 1은 0.1mg/kg의 용량에서 30mg/kg의 GFT505보다 효과가 더 우수함을 보여준다.
병리학적 연구 수단을 통해 화합물 1의 간 섬유화 저항 효과를 관찰하였다. HE 염색 결과(도 14)는 화합물 1이 마우스 간에서 염증성 침윤을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 시리우스 레드 염색 결과(도 15)는 화합물 1이 마우스 간에서 콜라겐 침착을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여준다. 주의해 볼만 한 것은, 0.1mg/kg 용량의 화합물 1이 10mg/kg 용량의 GFT505보다 마우스 간에서 콜라겐 침착에 대한 개선 효과가 더 우수하다.
요약하면, 화합물 1은 간 섬유화 마우스 모델에 대해 보호 효과를 가지며, 화합물 1이 간 섬유화 관련 질환에 대해 치료 효과를 가짐을 제시하며, 항 간 섬유화 관련 질환 및 간 경화 등 질환의 예방 치료 약물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 화합물도 유사한 효과를 갖는다.
실시예 133
화합물 1과 PPARδ 단백질 복합체 공결정 구조
PPARδ-LBD 영역을 포함하는 단백질을 발현하는 플라스미드(참고문헌: Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65, 2571-2592 )를 대장균 BL21에 형질전환시키고, 배양 및 증폭시킨 후, 4℃에서 IPTG를 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. 대장균을 용해한 후, 상청액을 수집하여 니켈 컬럼으로 정제하였다. 정제된 단백질을 20mM Tris, pH 8.0, 150mM NaCl 및 10% 글리세린 용액에 용해시켰다. 최종 농도 2mM인 화합물 1의 DMSO 용액을 7mg/mL 농도의 단백질 용액에 첨가하였다. 화합물 1과 PPARδ 단백질의 복합체 공결정은 16℃에서 성장하고, 결정화 용매는 0.5M 구연산나트륨(sodium citrate), pH 5.5, 19% PEG3350, 20% 글리세린의 혼합 용매였다. 결정은 액체 질소에서 빠르게 냉동된 후 데이터 수집에 사용되었다. X선 회절 데이터는 칭화대학교(Tsinghua University) 국립 단백질 연구 시설 기지의 X선 결정학적 시설 플랫폼(X-ray crystallography facility platform)의 도움을 받아 상하이 광원(Shanghai synchrotron radiation facility, SSRF)의 빔라인 BL02U에서 수집하였다. 데이터는 HKL2000으로 처리하고, Phenix 프로그램을 사용하여 분자 치환으로 구한 것이고, 검색 모델은 PDB 코드 3SP9이었다. coot 소프트웨어 및 PHENIX 소프트웨어를 사용하여 모델링 및 정련하였다. 실험 결과는 도 16에 도시된 바와 같다. 결과는 화합물 1과 PPARδ 단백질의 결합 방식은 내인성 리간드 지방산과 유사하며, 화합물 1의 카르복실산 부분은 단백질의 His323, His449 및 Tyr473과 사이에 수소 결합 상호 작용이 존재함을 보여준다. 다른 소분자 리간드와 달리 화합물 1의 히단토인 고리 부분은 여러 개의 "물 분자 교(Water molecular bridge)"를 통해 PPARδ 단백질의 Cys285, Thr289 및 Thr292 사이에 수소 결합 상호 작용을 형성할 수 있다. 이러한 특수한 작용제와 PPARδ 단백질의 상호작용은 화합물 1이 강력한 작용 활성과 높은 선택성을 갖는 주요 원인일 수 있다.
실시예 134
정제
실시예 1에서 제조한 화합물 1(50g), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)·E(150g), 전분(200g), 포비돈(povidone) K30 적당량 및 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)(1g)을 혼합하여 과립화, 압착하였다. 또한, 2015년판 약전의 통상적인 제형 제조 방법에 따라, 실시예 1~123에서 제조한 화합물에 상이한 약물 보조제를 부여하여 캡슐, 분말, 과립제, 환제, 주사제, 시럽, 경구 액제, 흡입제, 연고, 좌제 또는 패치 등으로 제조될 수 있다.

Claims (10)

  1. 식 (I)로 표시된 바와 같은 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    A는 또는 로부터 선택되며;
    R1 은 H, 1~6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3~6개 탄소의 시클로알킬, (CH2)pOR14 또는 (CH2)qNR15로부터 선택되고, 상기 p=2~6의 임의의 정수이고, 상기 q=2~6의 임의의 정수이고, 상기 R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, R16 또는 C(O)R17로부터 선택되고, 상기 R16 및 R17은 각각 독립적으로 1~6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 3~6개 탄소의 시클로알킬로부터 선택되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OR18, 히드록시, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 3~6개 탄소의 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 축합 고리 아릴 또는 치환된 축합 고리 아릴로부터 선택되거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 두 개의 치환기는 이들이 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 치환 또는 비치환된 시클로알칸 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알칸 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알켄 고리를 형성할 수 있으며;
    R18은 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 3~6개 탄소의 시클로알킬 또는 알키닐알콕시알킬로부터 선택되며;
    X는 CH2, O 또는 S로부터 선택되며;
    m은 0~4의 임의의 정수로부터 선택되며;
    n은 0~2의 임의의 정수로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
    R10 및 R11은 독립적으로 H, 히드록시, 할로겐, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 알킬술포닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페닐옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 축합 고리 아릴 또는 치환된 축합 고리 아릴로부터 선택되고, 상기 치환된 페닐, 치환된 페닐옥시, 치환된 헤테로아릴, 축합 고리 아릴 또는 치환된 축합 고리 아릴은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 알킬술포닐 중 1개 내지 2개에 의해 치환될 수 있거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리, 치환 또는 비치환된 시클로알칸 고리, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알칸 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알켄 고리를 형성할 수 있으며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하는, 식 (I)로 표시된 바와 같은 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 바람직하게는, 로부터 선택되며;
    R1은 H, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아세트아미도에틸 또는 (CH2)pOR14로부터 선택되며, 상기 p=2~6의 임의의 정수이고, 상기 R14는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, OR18, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
    R18은 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며;
    X는 CH2로부터 선택되며;
    m은 0~2의 임의의 정수로부터 선택되며;
    n은 0 또는 1로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3~6원 시클로알킬 고리를 형성하며;
    R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 3~6개 탄소의 시클로알콕시, 3~6개 탄소의 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페닐옥시로부터 선택되고, 상기 치환된 페닐 또는 치환된 페닐옥시는 독립적으로 할로겐, 시아노, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오 또는 메틸술포닐 중 1개 내지 2개에 의해 치환될 수 있으며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 중수소, 1~4개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 또한 이의 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 표시된 바와 같은 임의의 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는, 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.














  5. PPARα/δ 이중 작용제의 제조에 있어서,
    제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물의 응용.
  6. PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 있에서,
    제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물의 용도.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환은 대사성 질환, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 장기 섬유화 질환, 신경퇴행성 질환, 병원성 감염으로 인한 2차 질환, 미토콘드리아 기능 장애 및 장애 질환 또는 종양 등을 포함하는 것을 특징으로 하는, 용도.
  8. 히단토인 화합물의 염으로서,
    상기 히단토인 화합물의 염은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 히단토인 화합물이 금속 이온 또는 약학적으로 허용 가능한 아민 또는 암모늄 이온과 형성된 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 히단토인 화합물의 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 히단토인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 중수소화 화합물 또는 용매화물을 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체로서 함유하는, PPARα 및/또는 PPARδ에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 캡슐, 분말, 정제, 과립제, 환제, 주사제, 시럽, 경구 용액, 흡입제, 연고, 좌제 또는 패치인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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