KR20240070510A

KR20240070510A - 칸나비노이드 및/또는 오피오이드를 포함하는 경점막 패치

Info

Publication number: KR20240070510A
Application number: KR1020247006464A
Authority: KR
Inventors: 이본 바그너; 마이케 빈드베르그스; 빅토리아 플란츠; 앨리스 발터; 나딘 프레이; 안케 사이퍼트; 마르셀 발터
Original assignee: 칸나메디컬 파마 게엠베하
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2022-07-29
Publication date: 2024-05-21
Also published as: ES2962999T3; EP4376817A1; JP2024527960A; EP4124336B1; EP4124336C0; IL310490A; PL4124336T3; AU2022318169A1; CA3226305A1; EP4124336A1; CN118076344A; WO2023006980A1

Abstract

본 발명은 생체적합성 중합체 및 치료적 유효량의 활성 약학적 성분을 포함하는 전기방사된(electrospun) 섬유를 포함하는 경점막(transmucosal) 패치, 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것으로서, 상기 활성 약학적 성분은 칸나비노이드(cannabinoid), 오피오이드(opioid) 또는 칸나비노이드와 오피오이드를 포함한다.

Description

칸나비노이드 및/또는 오피오이드를 포함하는 경점막 패치

본 발명은 칸나비노이드(cannabinoid) 및/또는 오피오이드(opioid)를 포함하는 전기방사된(electrospun) 섬유를 포함하는 경점막(transmucosal) 패치, 이를 제조하는 방법 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.

전통적인 진통제는 파라세타몰, 이부프로펜 및 아스피린을 포함하여 처방전 없이 구입할 수 있는 의약품을 포함한다. 그러나, 이러한 약제는 알레르기, 만성 질환 또는 임의의 다른 의약을 복용하는 환자 등 개인마다 차이가 있는 잠재적인 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.

모르핀 및 모르핀-유사 약물(예를 들어 옥시코돈, 타펜타돌, 펜타닐 및 부프레노르핀)은 강력한 진통제이다. 이들 약물은 정제, 캡슐, 패치 등 다양한 제형으로 출시될 수 있으며, 통증 관리를 위한 장기 계획의 일환으로 의사나 통증 전문가와 상담한 후에만 처방될 것이다. 용량과 반응은 면밀히 모니터링될 것이다.

상기 약제는 환자의 통증 치료에 효과적이지만, 위에서 언급된 불쾌한 부작용과 과다 복용의 위험을 동반하는 경우가 종종 있다. 통증 치료에 고도로 효과적이면서 전통적인 약제에서 볼 수 있는 부작용이나 위험이 더 적은, 환자에게 사용하기 위한 통증 완화 약제를 제공하는 것이 유익할 것이다.

세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민 수준에 대한 측정 가능한 변화는 중증 불안 사건을 경험하는 사람의 뇌에서 발생하므로, 뇌의 신경전달물질의 불균형을 교정하는 일부 유형의 항우울제는 중증 불안의 치료에 효과적이며, 심지어 우울증 증상과 관련이 없는 경우에도 마찬가지이다.

항우울제는 기분을 개선할 수 있지만, 장기적인 해결책을 제공하지는 않는다. 부작용이 자주 발생하므로, 위험과 이점을 고려해야 한다. 항우울제의 일반적인 부작용은 메스꺼움(nausea), 두통, 불안, 발한, 현기증(dizziness), 동요(agitation), 체중 증가, 구강 건조 및 성적 어려움을 포함할 수 있다.

예를 들어, 통증의 치료 또는 예방을 위한 칸나비노이드의 치료적 용도는 이미 상당히 성공적으로 입증되었다. 지금까지 활성 성분의 다양한 조성을 갖는 추출물이 주로 의사(magistral) 처방의 형태로 사용되었다. 지금까지 경구 점막 스프레이로서 테트라하이드로칸나비놀(THC: tetrahydrocannabinol)과 칸나비디올(CBD: cannabidiol)의 조합을 포함하는 단 하나의 완성된 의약품만이 의약품으로 판매 승인을 얻었으며, 독일에서 Sativex®라는 상표명으로 판매되고 있다. 그러나, 적용된 용량의 대부분은 삼키기 때문에 위장관을 통한 생체이용률은 크게 영향을 받아 개인간 및 개인내 효능 차이가 크다. 일반적으로 투여된 THC 및 CBD 용량 중 일부만이 환자 내에서 약학적으로 활성이다.

EP 2 283 832는 휘발성 오일과 조합된 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하고 메스꺼움 및 구토 치료에 사용되는 칸나비노이드-기초 의약 추출물에 관한 것이다.

EP 1 901 734는 결정질 형태의 THC 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 치료될 적응증(indication)으로서 상기 특허의 주제는 통증, 구토(emesis), 식욕 부진 또는 체중 감소이다.

EP 3 681 525는 약 0.1:5 내지 약 5:0.1의 CBD:THC 비율로 CBD와 THC를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 이는 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다. 담체로서 올리브유, 대마유, 참기름, 코코넛유 등과 같은 여러 가지 오일이 개시되어 있다. 이러한 조성물은 주로 사교성 감소, 울화통(tantrum), 언어 사용 부족 등과 같은 자폐증(autism) 증상의 치료를 위한 것이다.

EP 3 525 823은 신경퇴행성 질환 치료용 조성물을 개시하며, 상기 조성물은 2개의 칸나비노이드와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 혼합물을 포함하고, 상기 조성물은 오일, 에멀젼, 젤 또는 에어로졸의 형태로 존재한다.

EP 3 171 871은 설하(sublingual) 또는 협측(buccal) 투여를 위한 고체 투여 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 칸나비노이드 및 칸나비노이드가 용매화되는 약학적으로 허용 가능한 용매, 및 용매화된 칸나비노이드가 흡착되는 약학적으로 허용 가능한 흡착제를 포함한다. 흡착제는 주로 실리카, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 점토, 활석, 전분, 사전젤라틴화된 전분, 칼슘 카르보네이트, 디칼슘 포스페이트, 마그네슘 카르보네이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

WO 2005/120478은 류마티스 관절염의 질환 수정 치료로 사용하기 위한 CBD와 THC의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. CBD:THC의 비율은 실질적으로 1:1로 정의되고, 환자가 복용하는 용량은 설하 또는 구강으로 하루에 5 내지 25 mg의 각각의 칸나비노이드 범위이다.

EP 3 641 726 및 EP 3 641 727은 구강 내 활성 성분의 투여용으로 설계된 파우치에 관한 것으로서, 상기 파우치는 일정량의 하나 이상의 칸나비노이드와 수불용성 조성물의 조합을 포함하는 매트릭스 조성물을 함유한다. 수불용성 조성물은 셀룰로스를 포함하는 것으로 정의된다. 이들 참조문헌은 또한 통증, 특히 신경성 통증 및 암-관련 통증의 완화를 위한 상기 파우치의 용도를 개시한다.

전기방사(electrospinning)는 약학 적용에도 사용될 수 있는 생체적합성 중합체 섬유를 제조하기 위한 다용도 방법이다. 이와 관련하여, 2020년 10월 8일에 유럽 특허청에 출원된 유럽 특허 출원 EP 2020 0785.2 및 여기에 개시된 선행 기술을 참조한다.

전기방사에 관한 리뷰는 Angew. Chem. Ind. Ed. 2007, 46, 5670-570에서 "Electrospinning: A Fascinating method for the Preparation of Ultrathin Fibers"라는 제목 하에 공개되었다. 전기방사된 나노섬유의 약학적 적용에 관해서는 "Functional electrospun fibers for the treatment of human skin wounds"라는 제목 하에 Windbergs 등에 의해 저술되고 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 119 (2017) 283-299로 공개된 간행물 및 Shitole et at. In Asian J. Pharm. Tech. 2020; 10(3); 187-201에 의한 간행물을 참조한다.

협측 경로를 통한 투여와 관련된 일반적인 문제는 구강 내 지속적인 타액 분비로 인해 용량을 삼키는 것이다. 이는 경구 칸나비노이드 스프레이 또는 에어로졸의 위에서 논의되고 종종 관찰되는 약동학 변동성에 기여한다. 최적의 약물 전달을 위해, 협측 및 설하 투여 형태가 칸나비노이드 또는 오피오이드의 흡수를 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 구강 점막과 접촉된 상태를 유지해야 한다. 특히, 투여 형태가 타액에 의해 위장관 내로 씻겨 나가는 것을 방지할 필요가 있다. 동시에, 투여 형태의 붕해 또는 용해 속도는 환자에게 불쾌감이나 불편을 야기할 정도로 느려서는 안 된다. 추가적으로, 적합한 협측 및 설하 투여 형태는 크기가 작아야 하며, 사용 동안 환자가 불쾌감을 느끼지 않도록 형상이 지정되어야 한다. 가장 중요하게는, 칸나비노이드의 경점막 흡수가 최적화되도록 상기 칸나비노이드가 전달되게 제형이 설계되어야 한다.

따라서, 인지 기능 손상과 같은 대마초(cannabis) 사용과 관련된 부작용을 야기하지 않거나 최소화하면서도 중증 질환, 예컨대 암 또는 ALS(근위축성 측상 경화증: amyotrophic lateral sclerosis)의 통증 및 불안과 같은 증상 부담(symptom burden)을 감소시키고/시키거나 완화하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 병태의 치료 및 예방에 효과적인 대마초-기초 의약을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명은 생체적합성 중합체 및 치료적 유효량의 활성 약학적 성분을 포함하는 전기방사된 섬유를 포함하는 경점막 패치에 관한 것으로서, 상기 활성 약학적 성분은 칸나비노이드, 오피오이드 또는 칸나비노이드와 오피오이드를 포함한다.

패치는 구강 경점막 패치, 특히 협측 또는 설하 경점막 패치일 수 있다. 이하, 본 발명에 따른 패치의 여러 실시형태는 하기와 같이 설명된다:

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 칸나비노이드 또는 오피오이드, 또는 칸나비노이드와 오피오이드인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 오피오이드 또는 칸나비노이드가 아닌 추가적인 활성 약학적 성분을 포함하는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 1 내지 50 mg, 2 내지 30 mg, 2.5 내지 25 mg, 또는 5 내지 20 mg, 또는 10 내지 15 mg, 바람직하게는 2.5, 5, 7.5, 10, 22.5 또는 30 mg의 양으로 존재하는 THC 및/또는 CBD를 포함하는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 0.125 내지 25 mg/cm²의 양으로 존재하는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 타펜타돌, 트라마돌, 옥시모르폰, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드를 포함하는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 칸나비디올(CBD), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비게롤(CBG), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비놀(CBN), THCA(테트라하이드로칸나비놀산), CBDA(칸나비디올산), CBN(칸나비놀), CBG(칸나비게롤), CBC(칸나비크로멘), CBL(칸나비사이클롤), CBV(칸나비바린), THCV(테트라하이드로칸나비바린), CBDV(칸나비디바린) , CBCV(칸나비크롬바린), CBGV(칸나비게로바린), CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에테르), CBE(칸나비엘소인) 및 CBT(칸나비시트란) 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 칸나비디올(CBD), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비게롤(CBG), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비놀(CBN), 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 THC와 CBD의 조합을 포함하거나 THC와 CBD의 조합인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, THC : CBD의 비율은 100:1 내지 1:100, 50:1 내지 1:50, 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2, 또는 1:1, 특히 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 또는 1:1인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, THC : CBD의 비율은 2:1 내지 1:2, 특히 1:1인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 즉시 방출되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 제어 방출 방식으로 방출되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분 중 일부는 즉시 방출되고, 활성 약학적 성분 중 나머지 부분은 제어 방출 방식으로 방출되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 활성 약학적 성분은 5초 내지 5시간, 30초 내지 5시간, 15분 내지 5시간, 25분 내지 4시간, 30분 내지 3시간, 또는 60분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 2시간 이내에 방출되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 생체적합성 중합체는 타액과 접촉되어 부분적으로 또는 전체적으로 용해 가능한, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 생체적합성 중합체는 타액과 접촉되어 온전한 상태로 유지되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 생체적합성 중합체는 천연 또는 합성 성질을 갖는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 생체적합성 중합체는 키토산, 덱스트린, 알기네이트, 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(락타이드-코-글리콜산)(PLGA), 히알루론산, CMC, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리(아크릴산), 메타크릴레이트 에스테르의 수팽윤성 공중합체, 및 글루칸, 예를 들어 알파 글루칸으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 전기방사된 섬유는 쉘을 형성하는 중합체 및 코어를 형성하는 활성 약학적 성분을 갖는 코어-쉘 구조를 갖는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 점막에 자가-접착되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.2 cm 내지 약 3.5 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 4 cm의 폭 및 약 0.2 cm 내지 약 6 cm, 바람직하게는 약 0.2 cm 내지 약 6 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 4 cm의 길이를 갖는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.2 cm 내지 약 3 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 2 cm의 직경을 갖는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 정사각형, 직사각형, 타원형, 모서리가 둥근 정사각형 또는 직사각형, 또는 원형의 형태인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 증상 유발 질환, 특히 암 또는 ALS와 같은 중증 만성 질환을 앓고 있는 환자에서 증상 부담의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 치료될 증상은 통증, 우울증, 다리 불안(restless legs), 메스꺼움, 변비, 구토, 식욕 저하 또는 상실, 수면 장애, 소양증(pruritus), 불안, 피로, 호흡 곤란(dyspnea), 사지 마비(numbness in extremity), 현기증, 혼란, 기억 문제, 도취감(euphoria), 안절부절증(restlessness), 졸음증(somnolence), 구토, 복통, 설사, 빈맥(tachycardia), 흉통, 가려움증(itching), 구강 건조, 연축(spasm), 경련(cramp), 호흡기 문제, 스트레스, 전반적인 활동 감소, 삶의 질 감소, 재발성 감염, 염증 및 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 증상은 불안, 통증, 전반적인 활동 감소 및/또는 삶의 질 감소로부터 선택되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 통증은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환 또는 다른 신경퇴행성 질환으로 인한 염증을 포함한 염증, 파킨슨 질환, 운동 신경 질환, 신경퇴행성 질환 또는 외상성 뇌 손상으로부터 비롯되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 통증은 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, 섬유근육통, 암, ALS 및 말초 신경병증으로 인한 통증을 포함한 급성 또는 만성 통증인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 통증은 상부/목(neck), 하부, 어깨 및 경추 통증을 포함한 허리 통증, 신경병증성 통증, 암-관련 통증 또는 ALS-관련 통증인, 패치.

일 실시형태에서, 목 및/또는 경추 통증이 치료된다.

추가의 실시형태에서, 신경병증성 통증이 치료된다.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 부작용으로서 통증을 초래하는 질환 또는 병태, 예를 들어 감염, 특히 바이러스 감염과 관련된 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 암의 2차 또는 3차 치료 또는 보조(adjunctive)/추가(add-on) 치료인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 ALS의 2차 또는 3차 치료 또는 보조/추가 치료인, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 증상 유발 질환, 특히 감염, 특히 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 증상 부담의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 치료될 증상은 특히 통증, 우울증, 식욕 저하 또는 상실, 수면 장애, 불안, 피로, 호흡 곤란, 혼란, 기억 문제, 졸음증, 호흡기 문제, 연축, 경련, 스트레스, 전반적인 활동 감소, 삶의 질 감소, 재발성 감염, 염증 관련 통증 및 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는, 패치.

상기 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 예방 또는 치료 동안 1 내지 50 mg, 2 내지 40 mg, 2.5 내지 30 mg, 5 내지 25 mg, 또는 10 내지 20 mg의 일일 용량의 THC가 투여되는, 패치.

더욱이, 본 발명은 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 패치를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함한다:

(a) 생체적합성 중합체 용액을 제공하는 단계;

(b) 활성 약학적 성분을 포함하는 액체를 제공하는 단계;

(c) 상기 생체적합성 중합체 용액을 전기방사하여 상기 중합체를 포함하는 섬유를 생산하는 단계.

상기 실시형태에 있어서, 상기 단계 (c)는 생체적합성 중합체를 포함하는 상기 용액과 활성 약학적 성분을 포함하는 상기 액체를 동축(coaxial) 전기방사하여, 코어-쉘 섬유가 쉘을 형성하는 생체적합성 중합체 및 코어를 형성하는 활성 약학적 성분으로 형성되는, 방법.

일 실시형태에서, 추가의 부형제가 상기 용액 및/또는 상기 액체에 존재한다.

상기 실시형태에 있어서, 추가의 부형제는 상기 용액 및/또는 상기 액체에 존재하고, 바람직하게는 상기 추가의 부형제는 공용매, 유화제, 전기 전도도를 증가시키는 제제, 완충제, 침투 증강제, 계면활성제 및 점도-변형제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

도입

본 발명에 따른 약학적 투여 형태는 칸나비노이드 및/또는 오피오이드의 국소 점막 적용을 가능하게 하는 경점막 패치이다. 패치는 활성 약학적 성분으로서 특히 치료적 유효량의 THC와 CBD 조합을 포함한다. 패치는 주로 구강 점막을 통해 이러한 활성 약학적 성분을 투여할 수 있게 한다. 전기방사된 생체적합성 중합체 섬유에 기초한 패치는 점막에 부착되고 활성 성분을 점막에 직접 방출하여, 활성 성분이 간을 통해 분해되는 속도를 능가함으로써 환자의 혈류로 활성 성분을 높고 균일한 전달을 초래한다.

활성 약학적 성분의 전달은 즉시 방출 또는 제어 방출 방식을 통해 이루어질 수 있다. 추가의 실시형태에서, 패치는 활성 약학적 성분 중 일부가 즉시 방출을 통해 전달되고, 나머지는 제어 방출 방식으로 전달될 수 있도록 할 수 있다.

본 발명의 경점막 패치는 칸나비노이드의 (경구) 전달을 위한 다른 선행 기술 형태와 비교하여 칸나비노이드 작용의 빠른 개시로 (경구) 생체이용률을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이는 용량을 삼키는 것을 피하고 칸나비노이드의 위장 흡수와 관련된 후속적인 높은 1차 통과 대사를 피하므로, 증가된 경구 생체이용률로 정확하고 시의적절한 칸나비노이드 전달을 제공하는 편리하고 안전하며 빠르게 작용하는 경구 투여 형태에 대한 충족되지 않은 의학적 요구를 제공한다.

대부분의 경구 투여되는 투여 형태와는 대조적으로, 패치를 통한 적용은 어떠한 물 섭취도 필요로 하지 않는다. 패치는 기본적으로 모든 상황과 환경에서 개별적으로 적용될 수 있다. 패치 내의 개별 섬유의 조성 및 직경과 크기는 활성 성분의 방출 역학을 제어한다. 특정한 실시형태에서, 경점막 패치는 사전결정된 시간에 걸쳐 타액의 영향으로 용해되기 때문에 구강 내에 유지된다. 패치의 크기는 이를 간단히 자르는 것만으로 쉽게 조정될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

특히, 정의되지 않은 관사("a" 또는 "an")의 사용은 "하나 이상"을 의미한다는 점에 주목할 필요가 있다. 따라서, 용어 "활성 약학적 성분"은 항상 "하나" 및 "하나 초과"의 활성 성분의 혼입을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 "포함하지만 이로 제한되지 않는"을 의미한다. 이 용어는 임의의 언급된 특질, 요소, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 명시하기 위해 개방형으로 사용되지만, 하나 이상의 다른 특질, 요소, 정수, 단계, 구성요소 또는 이의 그룹의 첨가의 존재를 배제하지 않는다. 그러므로, 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는"이라는 보다 제한적인 용어를 포함한다. 일 실시형태에서, 출원 전반에 걸쳐, 특히 청구범위 내에서 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 용어 "구성되는"으로 대체될 수 있다.

경점막 패치

용어 "경점막"은 청구된 패치 내의 활성 성분이 점막을 통해 또는 점막을 가로질러 환자의 혈류로 유입되고 있음을 의미한다. 가장 넓은 의미에서 용어 "경점막"은 비강, 직장, 질, 안구 및 구강의 점막 내막을 통한 활성 약학적 성분의 전달을 포괄한다. 특히, 패치는 구강 경점막 패치이며, 이는 전형적으로 협측 또는 설하로 적용된다.

패치는 점막에 자가-접착될 수 있거나, 생체적합성 접착제로 구성된 접착제 구성요소를 포함할 수 있다.

패치는 점막에 적용되기에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 전형적인 형태는 정사각형, 직사각형, 타원형, 모서리가 둥근 정사각형 또는 직사각형, 또는 원형이다. 패치는 치료될 환자에게 바로 사용할 수 있는 전술한 형태 중 하나로 개별적으로 포장될 수 있다. 대안적으로, 환자가 적절한 형상과 크기로 잘라낼 수 있는 "스톡 형태" 형태로 포장될 수도 있다.

패치는 약 0.2 cm 내지 약 3.5 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 4 cm의 폭 및 약 0.2 cm 내지 약 6 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 4 cm의 길이를 가질 수 있다.

패치는 약 0.2 cm 내지 약 3 cm, 바람직하게는 약 1 cm 내지 약 2 cm의 직경을 가질 수 있다.

활성 약학적 성분

본원에 사용된 용어 "활성 약학적 성분"은 용어 "활성 성분" 또는 API와 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 치료 효과를 야기하는 제제 또는 제제의 혼합물을 지칭한다. 본 개시내용 내의 활성 성분은 칸나비노이드 및/또는 오피오이드를 포함한다.

일 실시형태에서, 활성 성분은 칸나비노이드, 오피오이드, 또는 이들 중 2개 이상의 조합이다.

일 실시형태에서, 활성 약학적 성분은 적어도 하나의 오피오이드이다.

유용한 오피오이드의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보파놀, 레보메타돈, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페티딘, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 타펜타돌, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

특정한 실시형태에서, 오피오이드는 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 타펜타돌, 트라마돌, 옥시모르폰, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 혼합물로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "칸나비노이드"는 대마초 식물뿐만 아니라 합성 칸나비노이드에 존재하는 화학적 화합물을 포함한다. 지금까지 대마초 식물에서 110개 초과의 화합물이 발견되었으며, 이는 모두 본원에 사용된 용어 "칸나비노이드"에 포함되어야 한다. 칸나비노이드는 엔도칸나비노이드(동물의 체내에서 생산됨), 피토칸나비노이드(대마초 및 일부 다른 식물에서 생산됨) 및 합성적으로 제조된 칸나비노이드일 수 있다.

칸나비노이드는 유리(free) 형태 또는 염 형태로 포함될 수 있으며; 에스테르의 산 부가염; 아미드; 거울상이성질체; 이성질체; 호변이성질체; 전구약물; 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물의 상이한 이성질체 형태(예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)로 포함될 수 있다. 칸나비노이드는 칸나비노이드 수용체에 대해 높은 친화도(예를 들어 Ki < 250 nM)를 갖는 화합물(예를 들어 THC), 및 칸나비노이드 수용체에 대해 유의한 친화도를 갖지 않는 화합물(예를 들어 칸나비디올(CBD))을 포함한다. 칸나비노이드는 또한 특징적인 디벤조피란 고리 구조(THC에서 볼 수 있는 유형)를 갖는 화합물 및 피란 고리를 갖지 않는 칸나비노이드(예를 들어 칸나비디올(CBD))를 포함한다.

용어 "칸나비노이드"는 또한 하나의 원자, 분자 또는 기(group)를 또 다른 원자, 분자 또는 기로 치환하는 것과 같은 대체에 의해 유사한 구조의 또 다른 화합물로부터 생산되는 유도체, 예를 들어 칸나비디올(CBD), 델타- 9-테트라하이드로칸나비놀(THC)을 포괄하고자 한다. 다른 칸나비노이드는 디메틸 헵틸펜틸 칸나비디올(DMHP-CBD), 6,12-디하이드로-6-하이드록시-칸나비디올(예를 들어 US 5,227,537 참조); (3S,4R)-7-하이드록시-A6-테트라하이드로칸나비놀 동족체 및 유도체(U.S. 4,876,276에 기재됨); (+)-4-[4-DMH-2,6-디아세톡시-페닐]-2-카르복시-6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔 및 다른 4-페닐피넨 유도체(예를 들어 US 5,434,295) 및 칸나비디올 (-)(CBD) 유사체, 예컨대 (-)CBD-모노메틸에테르, (-)CBD 디메틸 에테르; (-)CBD 디아세테이트; (-)3'-아세틸-CBD 모노아세테이트; 및 ±AF11(예를 들어, Consroe et al.(1981) J. Clin. Pharmacol. 21:428S-436S 참조), 칸나이크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCV), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 변이체(CBGV), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비사이클롤(CBN), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 테트라하이드로칸나비바린산 (THCVA), 칸나비트리올(CBO), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV) 및 테트라하이드로칸나비놀산(THCA)을 포함한다. 많은 다른 유용한 칸나비노이드가 Agurell et al. (1986) Pharmacol. Rev. 38:31-43에 개시된다.

용어 칸나비노이드는 또한 칸나비노이드의 전구약물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 예컨대 11-OH-THC, 및 칸나비노이드 복합체를 포함한다.

일 실시형태에서, 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비게롤(CBG), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비놀(CBN), THCA(테트라하이드로칸나비놀산), CBDA(칸나비디올산), CBN(칸나비놀), CBG(칸나비게롤), CBC(칸나비크로멘), CBL(칸나비사이클롤), CBV(칸나비바린), THCV(테트라하이드로칸나비바린), CBDV(칸나비디바린), CBCV(칸나비크로메바린), CBGV(칸나비게로바린), CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에테르), CBE(칸나비엘소인) 및 CBT(칸나비시트란) 또는 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드이다.

일 실시형태에서, 활성 약학적 성분은 칸나비디올(CBD), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비게롤(CBG), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비놀(CBN)으로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드일 수 있다.

일 실시형태에서, 활성 약학적 성분은 THC와 CBD의 조합이다.

THC : CBD의 비율은 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2, 또는 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1일 수 있다.

더 일반적으로 말하자면, 활성 약학적 성분은 THC 및/또는 CBD이고, 바람직하게는 1 내지 50 mg, 2 내지 30 mg, 2.5 내지 25 mg, 5 내지 20 mg, 또는 10 내지 15 mg, 바람직하게는 2.5, 5, 7.5, 10, 22.5 또는 30 mg의 양으로 존재한다.

일 실시형태에서, 활성 약학적 성분은 패치의 0.125 내지 25 mg/cm²의 양으로 존재한다.

일 실시형태에서, 활성 약학적 성분은 5초 내지 5시간, 30초 내지 5시간, 15분 내지 5시간, 25분 내지 4시간, 30분 내지 3시간, 또는 60분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 2시간 이내에 방출된다.

생체적합성 중합체를 포함하는 전기방사된 섬유

본 발명에 따른 패치는 전기방사된 섬유 형태의 생체적합성 중합체를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 상기 중합체는 점막접착성이다.

점막부착(또는 점막접착)은 일반적으로 생물학적 또는 합성 물질이 점막에 "점착"하여 장기간 동안 조직에 대한 물질의 생체접착을 초래하는 능력을 정의하는 것으로 이해된다. 물질이 점막접착성을 가지려면, 이는 점막을 보호하는 수분 함량이 높은 점성 하이드로겔 층인 점액과 상호작용해야 한다.

특히 섬유의 쉘에 대한 생체적합성 중합체의 사용을 위해 고려될 인자는 중합체의 생체적합성, 친수성, 소수성, 용해도, 가용성 및/또는 스캐폴드 안정성, 뿐만 아니라 사용되는 최종 셀 물질을 포함하고 이에 기초한다. 당연하게도, 물질은 전기방사에 적합해야 한다. 수소 결합 공여체로서 작용하며 물과의 상호작용을 용이하게 하고 물 흡수를 유도하고/하거나 또한 구조적 온전성(integrity)을 보유할 수 있는 생체적합성 중합체가 바람직하다.

당연하게도, 생체적합성 중합체는 전기방사 가능해야 한다. 이에 더하여, 이는 칸나비노이드 및/또는 오피오이드와 상용성이어야 한다.

생체적합성 중합체는 타액과 접촉하여 용해될 수 있거나 타액과의 접촉으로 인해 용해되지 않을 것이다.

바람직한 생체적합성 중합체의 예는 폴리카프로락톤(PCL), 키토산, 알기네이트, 폴리(아크릴산), CMC, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및/또는 폴리(D,L-락틱-코-글리콜)산(PLGA) 및 이의 생체적합성 유도체로부터 선택된다. 이들 유도체는 당업자에게 알려져 있으며, 각각의 문헌으로부터 취해질 수 있다(예를 들어, PLGA에 대해서는 Sah H, Thoma LA, Desu HR., Sah E, Wood GC. Concepts and practices used to develop functional PLGA-based nanoparticulate systems. Int. J Nanomedicine. 2013; 8:747-765. doi:102147/11N.540579; Snejdrova E, Podzimek S, Martiska J, Holas 0, Dittrich M. Branched PLGA derivatives with tailored drug delivery properties. Acta Pharm. 2020; 70(1):63-75. doi:102478/acph-2020-0011 참조). 더욱이, HPMC, HMC 및 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다.

본 발명의 범위 내에서, 전형적으로 활성 성분과 함께 중합체 섬유를 제조하기 위해 여러 전기방사 방법이 이용 가능하다.

이는 중합체 섬유가 블렌드 전기방사에 의해 제조될 수 있음을 의미한다. 활성 약학적 성분의 조성물/블렌드를 블렌드 전기방사하는 동안, 여기서는 칸나비노이드 및/또는 오피오이드가 선택적으로는 이하 "API"로도 지칭되는 추가적인 약학적 성분과 함께 전기방사 중합체 용액에 용해되거나 분산되고, 액체는 섬유 생성을 위해 방사된다. 이는 API가 균일하게 분산된 전기방사된 중합체 섬유를 초래한다.

전기방사의 유사한 형태는 소위 에멀젼 전기방사이다. 이러한 형태의 전기방사는 에멀젼에 기초한다. 전형적으로, API는 계면활성제와 함께 하나의 상(phase)을 형성하고, 비혼화성 용매와 함께 에멀젼을 형성하며, 이는 적합한 중합체와 혼합되고 전기방사되어 각각의 섬유를 생산한다.

대안적으로, 중합체 섬유는 동축 전기방사에 의해 제조될 수 있다. 동축 전기방사는 일반적으로 고전압에 연결되는 2개 이상의 노즐을 사용한다. 예를 들어, 2개의 상이한 용액 및/또는 에멀젼 및/또는 현탁액, 즉 중합체 용액 및 API를 포함하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 동심 노즐을 통해 적용된다. 일 실시형태에서, API를 포함하는 용액/에멀젼/현탁액은 내부 제트/노즐을 통해 방사되고, 중합체는 외부 제트/노즐을 통해 방사된다. 결론적으로, 코어를 형성하는 API가 쉘을 나타내는 중합체로 덮여 있는 코어-쉘 구조가 생성된다. 동축 전기방사에 의해 제조된 중합체 섬유는 API의 제어 방출 투여에 특히 적합하다.

전기방사 및 궁극적으로 본 발명에 따른 패치에 사용될 섬유를 수득하는 다양한 실시형태에 관한 추가 세부사항에 대해서는, 특히 본 출원의 도입 부분에서 이미 인용된 참조문헌을 참조한다.

API 및 중합체를 각각 포함하는 용액/에멀젼/현탁액은 완충제 또는 계면활성제와 같이 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 생체적합성 중합체(들)을 용해시키기 위해 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. 용매는 생체적합성 중합체(들)와 상용성일 필요가 있고, 전기방사 공정에 적합해야 한다. 또한, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올 및 클로로포름과 같은 적합한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.

추가적인 활성 약학적 성분(추가 API)

본 발명의 패치는 상기 패치에 존재하는 칸나비노이드 또는 오피오이드와 상승적으로 작용할 수 있거나 그렇지 않을 수도 있는 하나 이상의 추가적인(또는 제2) 활성 약학적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 추가적인 API는 칸나비노이드도 아니고 오피오이드도 아니다.

추가적인 API는 비(non)오피오이드 진통제, 비(non)스테로이드성 항염증제, 항편두통제, Cox-II 저해제, β-아드레날린 차단제, 항경련제, 항우울제, 항암제, 중독성 장애 치료제, 파킨슨 질환 및 파킨슨증 치료제, 불안 치료제, 간질 치료제, 발작 치료제, 뇌졸중 치료제, 소양증 치료제, 정신병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동 이상증(dyskinesia) 치료제, 우울증, 알츠하이머 질환, 다른 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 다발성 경화증, 크론 질환의 치료제, Na-채널 차단제, Ca-채널 차단제, 항경련제 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

유용한 비오피오이드 진통제의 예는 비스테로이드성 항염증제, 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 메타미졸, 노바민설폰, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수도시캄, 이속시캄, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

항경련제의 예는 프레가발린, 가바펜틴, 프리미돈, 펠바마트, 토피라마트, 디아제팜, 로라제팜, 페노바르비탈, 클로나제팜 및 클로바잠이다.

다른 적합한 비오피오이드 진통제의 예는 진통제, 해열제, 비스테로이드성 항염증제의 하기 비제한적인 화학물질 부류를 포함한다: 아스피린, 소듐 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 아세틸살리실산, 설파살라진 및 올살라진을 포함한 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함한 파라아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥 및 에토돌락을 포함한 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락을 포함한 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 포함한 안트라닐산(페나메이트); 옥시캄(피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함한 에놀산; 및 나부메톤을 포함한 알카논.

NSAID에 대한 더 상세한 설명은 Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)을 참조한다. 적합한 Cox-II 저해제 및 5-리폭시게나제 저해제, 뿐만 아니라 이들의 조합은 미국 특허 번호 6,136,839에 기재되어 있다. 유용한 Cox II 저해제의 예는 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

약학적으로 허용 가능한 부형제

용어 "약학적으로 허용 가능한"은 부형제가 공식 규제 기관에 의해 승인되었거나 동물, 더욱 특히 인간에게 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있음을 의미한다.

유용한 수용성 희석제는 약학적으로 허용되어야 한다. 유용한 희석제는 당(sugar), 폴리올, 당류, 다당류, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프룩토스(ADVANTOSE FS 95), 락티톨(FINLAC DC), 락토스, 에리트리톨, 말토스, 이소말트, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨(PEARLITOL 300 DC, PEARLITOL 400 DC, PEARLITOL 500 DC, MA OGEM 2080, MA OGEM EZ, PARTEKM100, PARTECK M200, PARTECK M300), 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨(PARTECK SI 150, PARTECK SI 400, PARTECK SI 450), 수크로스, 자일리톨 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 하나의 예시적인 희석제는 만니톨이다.

패치에 포함될 수 있는 다른 유용한 부형제는 착색제, 풍미제, 코팅제, 감미제, 점도제, 제어-방출제, 점막접착제, 용해 증강제, 완충제(예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트 및 말레이트 완충제), 침투 증강제, 방출 변형제 및 이들의 조합을 포함히지만 이로 제한되지 않는다.

치료될 병태

가장 넓은 정의에서, 전술된 패치는 환자에서 의약으로서 사용될 수 있다.

환자는 동물 또는 인간이다.

패치는 증상 유발 질환, 특히 ALS 또는 암과 같은 중증 만성 질환을 앓고 있는 환자의 증상 부담을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.

치료될 증상은 통증, 우울증, 다리 불안, 메스꺼움, 변비, 구토, 식욕 저하 또는 상실, 수면 장애, 소양증, 불안, 피로, 호흡 곤란, 사지 마비, 현기증, 혼란, 기억 문제, 도취감, 안절부절증, 졸음증, 구토, 복통, 설사, 빈맥, 흉통, 가려움증, 구강 건조, 경련, 연축, 호흡기 문제, 전반적인 활동 감소, 삶의 질 감소, 재발성 감염, 염증을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 특히 증상은 불안, 통증, 전반적인 활동 감소 및/또는 삶의 질 감소로부터 선택된다.

패치는 또한 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 통증은 다발성 경화증, 알츠하이머 질환 또는 다른 신경퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 운동 뉴런 질환, 바이러스 감염과 같은 감염 및 외상성 뇌 손상으로 인한 염증을 포함한 염증으로부터 비롯될 수 있다.

통증은 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, 섬유근육통, 암, ALS 및 말초 신경병증으로 인한 통증을 포함한 급성 또는 만성 통증일 수 있다.

통증은 상부/목, 어깨, 경추 및 하부 허리 통증을 포함한 허리 통증, 신경병증성 통증, 암-관련 통증 또는 ALS-관련 통증이거나 이를 포함할 수 있다.

패치는 또한 부작용으로서 통증을 초래하는 질환 또는 병태와 관련된 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

패치는 또한 암 또는 ALS의 2차 또는 3차 치료 또는 보조/추가 치료에 사용될 수 있다.

상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 패치는 증상 유발 질환, 특히 감염, 특히 바이러스 감염을 앓고 있는 환자의 증상 부담의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 치료될 증상은 특히 통증, 우울증, 식욕 저하 또는 상실, 수면 장애, 불안, 피로, 호흡 곤란, 혼란, 기억 문제, 졸음증, 호흡기 문제, 경련, 연축, 스트레스, 전반적인 활동 감소, 삶의 질 감소, 재발성 감염, 염증 관련 통증 및 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.

본원에서 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 효과는 질환, 병태 또는 이의 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 또는 병태 및/또는 부작용, 예컨대 질환 또는 병태에 기인할 만한 증상에 대한 부분적인 또는 전체적인 치유의 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 포유류, 특히 인간의 질환 또는 병태의 임의의 치료를 망라하며, (a) 질환 또는 병태에 대한 소인이 있을 수 있으나 이를 갖는 것으로는 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어 이의 발병을 억제시키는 것); 또는 (c) 질환 또는 병태를 완화하는 것(예를 들어 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하거나, 하나 이상의 증상의 향상을 제공하는 것)을 포함한다. 임의의 병태에서의 향상은 당업계에 알려진 표준 방법 및 기법에 따라 쉽게 평가될 수 있다. 질환 방법에 의해 치료되는 대상체 집단은 바람직하지 않은 병태 또는 질환을 앓고 있는 대상체, 뿐만 아니라 병태 또는 질환이 발증할 위험이 있는 대상체를 포함한다. 본원에 사용된 "치료"는 특히 다중 증상, 예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개 이상의 증상의 치료를 지칭한다. 본원에 사용된 "치료"는 또한 특히 공동-약물요법 및/또는 다중약제의 감소를 지칭한다.

용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이란, 투여 시 원하는 효과를 발휘하는 용량 또는 양을 의미한다. 정확한 용량 또는 양은 치료 목적에 따라 달라질 것이며, 알려진 기법을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다. 용어 "치료적 유효량"은 질환의 증상을 개선하는 데 효과적인 양이다. 예방이 치료법으로 간주될 수 있으므로 치료적 유효량은 "예방적 유효량"일 수 있다.

용어 "충분한 양"은 원하는 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다.

용어 "개선"은 질환 상태, 예를 들어 신경퇴행성 질환 상태의 치료에 있어서 이의 예방, 중증도 또는 진행의 약화, 관해 또는 치유를 포함한 임의의 치료적으로 유익한 결과에 관한 것이다.

용어 "보조/추가 치료"는 당업자가 이해하는 바와 같이 본원에서 사용된다. 특히, 이는 이전 치료의 효과성을 강화하거나 증강시키기 위해 주어지는 임의의 치료, 특히 제1 치료가 완전히 효과적이지 않은 것으로 입증된 경우를 포괄한다.

투여되는 실제 양, 및 투여 속도와 시간 경과는 치료될 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 치료 처방, 예를 들어 용량 결정 등은 일반의 및 다른 의료 전문가의 책임일 것이며, 전형적으로 치료될 장애, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 실무자에게 알려진 다른 인자를 고려한다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 패치는 특정 원발성 질환, 부상, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 투여된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 패치는 질환, 부상, 장애 또는 병태와 관련된 통증 또는 불안을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 패치는 원발성 질환, 부상, 장애 또는 병태에 따른 2차 증상을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

용어 "예방"은 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 약제의 투여를 포함하는 것으로 업계에서 인식되고 있다. 예를 들어, 통증 또는 불안을 포함하지만 이로 제한되지 않는 환자 내에서의 증상 부담의 예방은 예를 들어 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 치료된 집단의 대상체가 경험하는 통증 또는 불안 감각의 정도를 감소시키거나 지연시키는 것을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 발명에 따른 패치는 통증의 치료 또는 예방에 사용된다. 통증은 만성 통증 또는 급성 통증일 수 있다. 만성 통증 또는 급성 통증은 지속기간 및 근본적인 기전이 상이하다.

신경병증성 통증 및 암 통증은 당업계에 알려진 만성 통증의 하위범주이다(Wang and Wang (2003) Advanced Drug Delivery Reviews 55: 949-965). 신경병증성 통증은 신경계(예를 들어 신경, 척수, CNS, PNS)의 손상(예를 들어 질환, 부상, 노화)으로부터 비롯된다. 암-관련 통증은 수행된 특정 치료 요법(예를 들어 방사선, 화학치료제, 수술) 또는 종양 침윤, 신경 압박 및 종양에 의해 분비되는 성분과 관련될 수 있다.

본 발명의 패치에 의해 치료되는 통증은 통각성, 염증성 또는 신경병증성일 수 있다. 통각성 통증은 예를 들어 온도의 변화 또는 극한, 산에의 노출, 화학 제제에의 노출, 힘에의 노출 및 압력에의 노출 후에 경험하는 통증이다. 염증은 손상 또는 질환에 대한 면역계의 반응 및 대식세포, 비만 세포, 호중구 및 면역계의 다른 세포의 동원으로부터 비롯된다. 사이토카인 및 다른 인자(예를 들어 히스타민, 세로토닌, 브래디키닌, 프로스타글란딘, ATP, H+, 신경 성장 인자, TNFα, 엔도텔린, 인터루킨)의 방출과 함께 발열, 부기 및 통증을 유발할 수 있다. 염증 통증에 대한 표준 치료법은 Cox2 저해제 및 오피오이드를 포함한다. 신경병성 통증은 신경계(예를 들어 신경, 척수, CNS, PNS)의 손상(예를 들어 질병, 부상, 노화)으로부터 비롯된다. 삼환식 항우울제, 항경련제, Na+ 채널 차단제, NMDA 수용체 길항제, 및 오피오이드가 신경병성 통증 치료에 유용하다.

"통증의 치료 또는 예방"은 또한 ALS 또는 암과 같은 중증 만성 질환이 있는 환자의 증상 부담 내의 하나의 증상으로서의 통증의 치료를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 통증은 감염, 심장 질환, 신장 질환, 다발성 경화증, ALS, 알츠하이머 질환 또는 다른 신경퇴행성 질환으로부터의 염증을 포함한 염증, 염증성 질환, 파킨슨 질환, 운동 신경 질환 및 외상성 뇌 손상으로부터 비롯된다. 통증은 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, 섬유근육통, 암, ALS 및 말초 신경병증으로 인한 만성 통증을 포함한 급성 및/또는 만성 통증일 수 있다.

일 실시형태에서, 통증은 운동 뉴런 질환, 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 섬유근육통, 암 및 말초 신경병증으로 인한 통증을 포함하는 급성 또는 만성 통증이다.

일 실시형태에서, 통증은 상부/목, 어깨, 경추 및 하부 허리 통증, 신경병성 통증, 암-관련 통증을 포함한 허리 통증이다.

일 실시형태에서, 통증의 치료 또는 예방은 예를 들어 암 또는 ALS의 제2 또는 제3 치료 또는 보조/추가 치료에서 부작용으로서 통증을 초래하는 질환 또는 병태와 관련이 있다.

또 다른 실시형태에서, 패치는 녹내장, 신경통, 체성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 진통, 염증, 근육 경직(예를 들어 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 것), 운동 장애(긴장 이상(dystonia), 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 또는 투렛 증후군과 관련된 것), 편두통, 간질, ALS, 알츠하이머 질환 또는 다른 신경퇴행성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

추가의 실시형태에서, 통증은 운동 신경 질환, 다발성 경화증, 섬유근육통, 암, ALS 및 말초 신경병증으로부터의 만성 통증을 포함한 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 만성 질환으로 인한 통증, 통각성 통증, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환 또는 다른 신경퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 운동 뉴런 질환 및 외상성 뇌 손상으로부터의 염증을 포함한 염증성 통증, 신경병증성 통증, 화학치료법-유도 통증 또는 내장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 패치는 또한 위에 설명된 증상 부담의 일부가 되는 형태로 불안을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료되는 불안은 말기 질환을 갖거나 만성 질환을 갖는 환자와 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 불안은 범불안 장애일 수 있다. 일부 실시형태에서, 불안은 사회적 불안, 하나 이상의 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

경점막 패치의 제조

칸나비노이드는 이것이 용매화되거나 용해되는 용매와 혼합된다. 본원에 사용된 "용매화시키다" 또는 "용매화"는 용질, 여기서는 칸나비노이드의 분자 또는 이온과 용매 분자의 인력 및 회합 과정을 지칭한다. 용매화는 용질 또는 칸나비노이드를 용매로 둘러싸는 과정이다. 이는 농도 구배를 균등화하고 용매 내 용질을 고르게 분포시키는 것을 수반한다. 용매는 약학적으로 허용 가능한 용매일 수 있다. 유용한 용매의 비제한적 예는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 치환된 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 치환된 폴리에틸렌 글리콜, 비사보롤, 글리세린, 미네랄 오일, 에틸 올레이트, 올레산, 지방산 에스테르, 락트산, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 페릴릴 알코올, 디부틸 세바케이트, 페닐에틸 알코올, n-메틸 피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 2-피롤리돈, 스쿠알란, 동물성 오일, 식물성 오일, 디메틸 이소소르바이드, 수소화된 식물성 오일, 이소프로필 미리스테이트, 리모넨, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 에센셜 오일, 알코올, 에탄올과 같은 디올, 폴리올, 실리콘 유체 및 이들의 조합이다. 하나의 예시적인 용매는 알코올 에탄올이다. 용매(들)의 비제한적인 범위는 칸나비노이드에 대한 약 0.5% 내지 약 95.0%, 약 1% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 70%, 또는 약 15% 내지 약 35% 중량/중량 용매이다.

실시예 1

전기방사 용액의 제조를 위해 PVP(13% w/v) 및 THC/CBD(w/w; 비율 1:1)를 물/에탄올(1:1 v/v)에 용해시켰다. 밤새 용해시킨 후, 균질한 용액이 형성될 때까지 용액을 와류시켰다. 용액을 초음파 배쓰(bath)에서 잠시 탈기시키고, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 루어 잠금 어댑터와 스테인리스 스틸 방사 바늘이 있는 PTFE 튜브를 통해 연결된 해밀턴 유리 주사기(10 mL)에 채웠다. 용액을 회전하는 금속 드럼 수집기(250 RPM)에서 2 mL/h의 유속으로 15 kV에서 2시간 동안 전기방사하였다. 섬유를 수집기에서 꺼내고, 알루미늄 호일로 싸고, 추가 사용 시까지 4℃ 데시케이터에 보관하였다.

실시예 2

생체적합성 중합체 및 치료적 유효량의 활성 약학적 성분(THC/CBD)을 포함하는 전기방사 섬유를 포함하는 경점막 패치의 하기 조성물을 실시예 1에 전술된 것과 동일하거나 유사한 방식으로 제조하였다:

제형 1:

PVP Mw ~1300 kDa 12.5%	625.0 mg
Eudragit RS 0.5%	25.0 mg
Eudragit RL 2.0%	100.0 mg
THC	350 mg
CBD	350 mg
에탄올	5 mL
팔미토일 아스코르브산	20.0 mg

제형 2:

PAA 11%	440 mg
Milli Q 물	4 mL
THC	350 mg
CBD	350 mg
MCT를 함유하는 팔미토일 아스코르브산	1.0 mL
Tween 80	220 μL
Span 85	280 μL

제형 3:

Pullulan 22%	880 mg
Milli Q 물	4 mL
THC	350 mg
CBD	350 mg
PMCT를 함유하는 팔미토일 아스코르브산	1.0 mL
Tween 80	220 μL
Span 85	280 μL

제형 4:

PVA Mw ~195 kDa 11%	550 mg
PEO Mw ~600 kDa 0.75%	37.5 mg
아세트산	75 μL
Milli Q 물	4925 μL
THC	350 mg
CBD	350 mg
MCT를 함유하는 팔미토일 아스코르브산	1.0 mL
Tween 80	220 μL
Span 85	280 μL

Claims

생체적합성 중합체 및 치료적 유효량의 활성 약학적 성분을 포함하는 전기방사된(electrospun) 섬유를 포함하는 경점막 패치로서,
상기 활성 약학적 성분은 칸나비노이드(cannabinoid), 오피오이드(opioid) 또는 칸나비노이드와 오피오이드를 포함하는, 패치.
제1항에 있어서,
상기 패치는 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 경점막 패치인, 패치.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 칸나비노이드, 오피오이드 또는 칸나비노이드와 오피오이드인, 패치.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
오피오이드 또는 칸나비노이드가 아닌 추가적인 활성 약학적 성분을 포함하는, 패치.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 적어도 하나의 칸나비노이드인, 패치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 약학적 성분은 THC와 CBD의 조합인, 패치.
제6항에 있어서,
THC : CBD의 비율(ratio)은 20:1 내지 1:20, 특히 1:1인, 패치.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체적합성 중합체는 타액과 접촉되어 부분적으로 또는 전체적으로 용해 가능한, 패치.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체적합성 중합체는 타액과 접촉되어 온전한 상태로 유지되는, 패치.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 패치는 의약으로서 사용하기 위한 것인, 패치.
제10항에 있어서,
증상 유발 질환, 특히 ALS 또는 암과 같은 중증 만성 질환을 앓고 있는 환자에서 증상 부담(symptom burden)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 패치.
제11항에 있어서,
치료될 증상은 통증, 우울증, 다리 불안(restless legs), 메스꺼움(nausea), 변비, 구토, 식욕 저하 또는 상실, 수면 장애, 소양증(pruritus), 불안, 피로, 호흡 곤란(dyspnea), 사지 마비(numbness in extremity), 현기증(dizziness), 혼란, 기억 문제, 도취감(euphoria), 안절부절증(restlessness), 졸음증(somnolence), 구토, 복통, 설사, 빈맥(tachycardia), 흉통, 가려움증(itching), 구강 건조, 연축(spasm), 경련(cramp), 호흡기 문제, 스트레스, 전반적인 활동 감소, 삶의 질 감소, 재발성 감염, 염증 및 이들 중 2개 이상의 조합으로부터 선택되는, 패치.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 패치.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치료는 암 또는 ALS의 2차 또는 3차 치료 또는 보조(adjunctive)/추가(add-on) 치료인, 패치.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 패치를 제조하는 방법으로서,
하기 단계 (a) 내지 (c):
(a) 생체적합성 중합체 용액을 제공하는 단계;
(b) 활성 약학적 성분을 포함하는 액체를 제공하는 단계;
(c) 상기 생체적합성 중합체 용액을 전기방사하여 상기 중합체를 포함하는 섬유를 생산하는 단계
를 포함하는, 방법.