ES2962999T3 - Parche transmucoso que comprende un cannabinoide y/o un opiáceo - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un parche transmucoso que comprende fibras electrohiladas que comprenden un polímero biocompatible y una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un cannabinoide o un opioide o un cannabinoide y un opioide, y su uso como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Parche transmucoso que comprende un cannabinoide y/o un opiáceo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un parche transmucoso que comprende fibras electrohiladas que comprenden un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo, un método para preparar el mismo y su uso como medicamento.
Antecedentes y objeto
La medicación tradicional para el alivio del dolor incluye medicinas que pueden comprarse sin receta, incluyendo paracetamol, ibuprofeno y aspirina. Sin embargo, estos medicamentos son conocidos por tener potenciales efectos secundarios que varían entre los individuos, como aquellos con alergias, enfermedad crónica o que toman cualquier otro medicamento.
La morfina y los fármacos tipo morfina (por ejemplo, oxicodona, tapentadol, fentanilo y buprenorfina) son calmantes fuertes. Pueden venir en diferentes formulaciones como comprimidos, cápsulas y parches y solo se prescribirán después de la consulta con un médico o un especialista del dolor como parte de un plan a largo plazo para gestionar el dolor. La dosis y la respuesta se monitorizarán estrechamente.
Aunque eficaces en el tratamiento del dolor en pacientes, los medicamentos anteriores están acompañados a menudo por desagradables efectos secundarios como se menciona anteriormente, y un riesgo de sobredosis. Sería beneficioso proporcionar un medicamento para el alivio del dolor para usar en un paciente que tenga menos efectos secundarios o riesgos como se ve en la medicación tradicional, mientras que es altamente eficaz en el tratamiento del dolor.
Se dan cambios medibles en los niveles de serotonina, noradrenalina y dopamina en los cerebros de la gente que experimenta un caso severo de ansiedad, y por tanto algunos tipos de medicación antidepresiva, que corrige el desequilibro de neurotransmisores en el cerebro, son eficaces en el tratamiento de ansiedad severa, incluso cuando no están relacionados con síntomas de depresión.
Los antidepresivos pueden mejorar el humor, pero no proporcionan una solución a largo plazo. Los efectos secundarios se experimentan a menudo, y los riesgos y beneficios deben considerarse. Los efectos secundarios habituales de la medicación de antidepresivos pueden incluir náuseas, dolores de cabeza, ansiedad, sudoración, mareos, agitación, ganancia de peso, boca seca y dificultades sexuales.
El uso terapéutico de cannabinoides para p. ej., el tratamiento o profilaxis del dolor ya se ha probado como bastante exitoso. Hasta ahora, los extractos con composiciones variables de los ingredientes activos se han usado predominantemente en forma de fórmulas magistrales.
La patente internacional WO 2018/211388 A1 describe composiciones cannabinoides mucoadhesivas sublinguales en forma de comprimidos o películas sublinguales. Hasta ahora, solo un producto medicinal acabado que comprende una combinación de tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) como una pulverización mucosa oral ha conseguido la autorización de comercialización como un compuesto farmacéutico y se comercializa en Alemania bajo el nombre comercial Sativex®. Sin embargo, como la mayoría de la dosificación aplicada es tragada, la biodisponibilidad por medio del tracto gastrointestinal está fuertemente influida dando por resultado una alta variación inter- e intraindividual en la eficacia. En general, solo una parte de la dosis administrada de THC y CBD es farmacéuticamente activa en el paciente.
La patente europea EP 2283832 se refiere a un extracto medicinal basado en cannabinoides que comprende uno o más cannabinoides en combinación con aceites volátiles y se usa para tratar náuseas y vómitos.
La patente europea EP 1901 734 se refiere a una composición farmacéutica que comprende THC en la forma cristalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable y su uso como medicamento. Como indicaciones a tratar, el dolor, emesis, pérdida de apetito o pérdida de peso son el sujeto de dicha patente.
La patente europea EP 3 681 525 se refiere a una composición farmacéutica que comprende CBD y THC en una relación de CBD:THC de aproximadamente 0,1:5 a aproximadamente 5:0,1, que generalmente comprende uno o más vehículos, diluyentes, excipientes, excipientes o cualquier combinación de los mismos. Como vehículo, se describen diversos aceites, como aceite de oliva, aceite de cáñamo, aceite de sésamo, aceite de coco, etc. Esta composición es predominante para el tratamiento de los síntomas del autismo, como la sociabilidad reducida, rabietas, uso pobre del lenguaje, etc.
La patente europea EP 3525823 describe una composición para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en donde dicha composición comprende una mezcla de dos cannabinoides y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición está en forma de un aceite, emulsión, gel o un aerosol.
La patente europea EP 3 171 871 se refiere a una composición en forma de una forma de dosificación sólida para administración sublingual o bucal. La composición comprende un cannabinoide y un disolvente farmacéuticamente aceptable en que se solvata el cannabinoide, y un adsorbente farmacéuticamente aceptable en que se adsorbe el cannabinoide solvatado. El adsorbente se selecciona predominantemente de sílice, celulosa microcristalina, celulosa, celulosa microcristalina silicificada, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, fostato dicálcico, carbonato de magnesio y mezclas de los mismos.
La patente internacional WO 2005/120478 se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de CBD y THC para usar como un tratamiento de modificación de la enfermedad de artritis reumatoide. La relación de CBD:THC se define como que es sustancialmente 1:1 y la dosis tomada por los pacientes está en el intervalo de 5 a 25 mg de cada cannabinoide por día sublingual o bucalmente.
Las patentes europeas EP 3641 726 y EP 3641 727 se refiere a una bolsita diseñada para la administración de un ingrediente activo en la cavidad oral, conteniendo la bolsita una composición matriz que comprende una combinación de una cantidad de uno o más cannabinoides y una composición insoluble en agua. La composición insoluble en agua se define como que comprende celulosa. Estas referencias también describen el uso de dicha bolsita para el alivio del dolor, en particular dolor neurótico y dolor relacionado con cáncer.
El electrohilado es un método versátil para preparar fibras de polímeros biocompatibles que pueden usarse también para aplicación farmacéutica. A este respecto, se hace referencia a la solicitud de patente europea EP 2020 0785.2, presentada en la Oficina de patentes europea el 8 de octubre de 2020, y la técnica anterior descrita en ella. Se hace referencia adicional a la patente US 2019/254985 A1 que describe fibras electrohiladas que contienen: i) un primer y un segundo polímero formador de fibras hidrófilas que es soluble en un disolvente hidrófilo, ii) una sustancia bioadhesiva que es ligeramente soluble en dicho disolvente hidrófilo, iv) una sustancia farmacológica, y a la patente internacional WO 2015/189212 A1 que describe fibras electrohiladas que comprenden i) un polímero hidrófilo que es soluble en un primer disolvente, ii) una sustancia bioadhesiva que es ligeramente soluble en dicho primer disolvente, iii) opcionalmente, una sustancia farmacológica.
Una revisión respecto al electrohilado se ha publicado bajo el título “Electrospinning: A Fascinating method for the Preparation of Ultrathin Fibers” en Angew. Chem. Ind. Ed. 2007, 46, 5670-5703. Con respecto a las aplicaciones farmacéuticas de las nanofibras electrohiladas se hace referencia a una publicación autorizada por Windbergs et al. bajo el título “Functional electrospun fibers for the treatment of human skin wounds” y publicado en European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 119 (2017) 283-299, una publicación de Shitole et al., en Asian J. Pharm. Tech. 2020; 10(3); 187-201 y a una publicación autorizada por Sofi et al., con el título “Electrospun nanofibers for the delivery of active drugs through nasal, oral and vaginal mucosa: Current status and future perspectives” y publicado en Material Science & Engineering 2020; C111 (110756); 1 -20.
Un problema habitual asociado con la administración por medio de la ruta bucal es tragar la dosis debido a la continua secreción de saliva en la cavidad oral. Esto contribuye a la variabilidad de las farmacocinéticas tratadas anteriormente y observadas a menudo de los pulverizados o aerosoles de cannabinoides orales. Para la óptima administración del fármaco, la forma de dosificación bucal y sublingual debe permanecer en contacto con la mucosa oral durante un tiempo suficiente para permitir la absorción del cannabinoide u opiáceo. En particular, es necesario evitar que la forma de dosificación se vaya con la saliva al interior del tracto gastrointestinal. Al mismo tiempo, la velocidad de desintegración o disolución de la forma de dosificación no debe ser tan lenta como para provocar incomodidad o inconveniencia para el paciente. Adicionalmente, las formas de dosificación bucales y sublinguales adecuadas deberían ser de tamaño pequeño y diseñarse para que la forma evite la incomodidad del paciente durante el uso. Lo más importante, la formulación debe diseñarse de manera que el cannabinoide se administre de manera que se optimice su absorción transmucosa.
Sería, por lo tanto, deseable proporcionar una medicina basada en cánnabis que sea eficaz en el tratamiento y profilaxis de diversas condiciones que incluyen pero no se limitan a reducir y/o aliviar la carga sintomática, como dolor y ansiedad, de enfermedades graves, como cáncer o ELA (esclerosis lateral amiotrófica), al tiempo que no provoque o minimice los efectos secundarios en relación con el uso del cánnabis, como disminución de funciones cognitivas.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a un parche transmucoso que comprende fibras electrohiladas que comprenden un polímero biocompatible y una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo.
El parche puede ser un parche transmucoso oral, en particular un parche transmucoso bucal o sublingual.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo es un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, que comprende un ingrediente farmacéutico activo adicional, que no es un opiáceo o un cannabinoide.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende THC, que está presente en una cantidad de 1 a 50, o 2 a 30, o 2,5 a 25, o 5 a 20, o 10 a 15 mg, preferiblemente 2,5, 5 o 10 mg.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo está presente en una cantidad de 0,125 a 25 mg/cm2.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende al menos un opiáceo seleccionado de buprenorfina, codeína, fentanilo, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tapentadol, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y combinación de dos o más de los mismos.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo es al menos un cannabinoide.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo es al menos un cannabinoide seleccionado de cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabinol (CBN), THCA (ácido tetrahidrocannabinólico), CBDA (ácido cannabidiolico), CBN (cannabinol), CBG (cannabigerol), CBC (cannabicromeno), CBL (cannabiciclol), CBV (cannabivarina), THCV (tetrahidrocannabivarina), CBDV (cannabidivarina), CBCV (cannabicromevarina), CBGV (cannabigerovarina), CBGM (monometiléter de cannabigerol), CBE (cannabielsoina), y CBT (cannabicitrano) o una combinación de dos o más de los mismos.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo es al menos un cannabinoide seleccionado del cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabinol (CBN) o una combinación de dos o más de los mismos.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende una combinación de THC y CBD, o es una combinación de THC y CBD.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la relación entre THC y CBD es de 100:1 a 1:100, o 50:1 a 1:50, o 20:1 a 1:20, o 10:1 a 1:10, o 5:1 a 1:5, o 4:1 a 1:4, o 3:1 a 1:3, o 2:1 a 1:2, o 1:1, en particular 5:1, o 4:1, o 3:1, o 2:1, o 1:1.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la relación entre THC y CBD es 2:1 a 1:2, en particular 1:1.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo se libera inmediatamente.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo se libera de una manera de liberación controlada.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde se libera inmediatamente una parte del ingrediente farmacéutico activo y el resto del ingrediente farmacéuticamente activo se libera de una manera de liberación controlada.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el ingrediente farmacéutico activo se libera en un periodo de 5 segundos a 5 horas, 30 segundos a 5 horas, o 15 minutos a 5 horas, o 25 minutos a 4 horas, o 30 minutos a tres horas, o 60 minutos a dos horas, preferiblemente en el periodo de 30 minutos a dos horas.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el polímero biocompatible es parcialmente o completamente disoluble en contacto con la saliva.
El parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero biocompatible permanece intacto en contacto con la saliva.
El parche según cualquiera de las realizaciones, en donde el polímero biocompatible es de naturaleza natural o sintética.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en quitosano, dextrina, alginatos, poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), poli(lactida-co-ácido glicólico) (PLGA), ácido hialurónico, CMC, poli(metacrilatos de hidroxietilo), poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(ácidos acrílicos).
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, donde las fibras electrohiladas tienen una estructura núcleo-carcasa con el polímero que forma la carcasa y el ingrediente farmacéutico activo que forma el núcleo.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el parche se auto-adhiere a la mucosa.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, que está en la forma de un cuadrado, un rectángulo, un oval, cuadrados o rectángulo de bordes redondeados, un círculo.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores para usar como un medicamento.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento o profilaxis de la carga sintomática en un paciente que padece una enfermedad que genera síntomas, en particular una enfermedad crónica grave como cáncer o ELA.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde los síntomas a tratar se seleccionan de dolor, depresión, pierna(s) inquieta(s), náuseas, estreñimiento, vómitos, disminución o pérdida de apetito, un trastorno del sueño, prurito, ansiedad, fatiga, disnea, entumecimiento en la extremidad, mareos, confusión, problemas de memoria, euforia, inquietud, somnolencia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, taquicardia, dolor en el pecho, picores, boca seca, problemas respiratorios, calambres, espasmos, estrés, actividad general reducida, calidad de vida reducida e infecciones recurrentes, inflamación y una combinación de dos o más de los mismos.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el síntoma se selecciona de ansiedad, dolor, actividad reducida general y/o una calidad de vida reducida.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento o profilaxis del dolor.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el dolor está resultando de inflamación, que incluye inflamación de la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedades de las neuronas motoras, enfermedad neurodegenerativa o lesión cerebral traumática.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el dolor es dolor agudo o crónico que incluye dolor de las enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, fibromialgia, cáncer, ELA y neuropatía periférica.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el dolor es dolor de espalda, que incluye dolor superior/de cuello, bajo, hombros y cervical, dolor neuropático, dolor relacionado con cáncer o ELA.
En una realización, se trata el dolor de cuello y/o cervical.
En una realización adicional se trata el dolor neuropático.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores para usar en el tratamiento o profilaxis de dolor con relación a enfermedades o condiciones que dan por resultado en dolor como un efecto secundario.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde dicho tratamiento es una segunda o tercera línea o un tratamiento adicional/complementario del cáncer.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde dicho tratamiento es una segunda o tercera línea o tratamiento adicional/complementario de ELA.
El parche según cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde durante la profilaxis o tratamiento se administra una dosis diaria de 1 a 50 mg, o 2 a 40 mg, o 2,5 a 30 mg, o 5 a 25 mg, o 10 a 20 mg de THC.
La presente invención se refiere además a un proceso para preparar un parche según cualquiera de las realizaciones precedentes que comprende las siguientes etapas (a) a (c):
(a) proporcionar una disolución de un polímero biocompatible;
(b) proporcionar un líquido que comprende el ingrediente farmacéutico activo;
(c) electrohilar dicha disolución de un polímero biocompatible para producir una fibra que comprende dicho polímero. El proceso según la realización anterior, en donde dicha etapa (c) que comprende el electrohilado coaxial de dicha disolución que comprende el polímero biocompatible y dicho líquido que comprende el ingrediente farmacéutico activo, de manera que las fibras núcleo-carcasa se forman con el polímero biocompatible que forma la carcasa y el ingrediente farmacéutico activo que forma el núcleo.
En una realización, los excipientes adicionales están presentes en dicha disolución y/o dicho líquido.
El proceso según las realizaciones anteriores, en donde los excipientes adicionales están presentes en dicha disolución y/o dicho líquido, preferiblemente dichos excipientes adicionales se seleccionan del grupo que consiste en co-disolventes, emulgentes, agentes que aumentan la conductividad eléctrica, tampones, potenciadores de penetración y agentes que modifican la viscosidad.
Descripción detallada
Introducción
Las formas de dosificación farmacéuticas según la presente invención son parches transmucosos, que permiten la aplicación a mucosas locales de un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo. El parche comprende como ingredientes farmacéuticos activos en particular una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de THC y CBD. El parche permite predominantemente la administración de estos ingredientes farmacéuticos activos por medio de la mucosa oral. Los parches en la base de las fibras de polímero biocompatible electrohiladas se adhieren a la mucosa y libera los ingredientes activos directamente a la misma, dando por resultado una distribución alta y uniforme de ingredientes activos en la corriente sanguínea del paciente superando la descomposición de los ingredientes activos por medio del hígado.
La administración del ingrediente farmacéutico activo puede ser por medio de la liberación inmediata o en una manera de liberación controlada. En una realización adicional, el parche puede ser tal que la parte del ingrediente farmacéutico activo puede administrarse por medio de la liberación inmediata, y distribuyéndose el resto en una manera de liberación controlada.
Se ha descubierto que el parche transmucoso de la presente invención mejora la biodisponibilidad (oral) con un comienzo rápido de acción cannabinoide comparado con otras formas de técnica anterior para administración (oral) de cannabinoides. Por tanto, proporciona una necesidad médica no satisfecha para una forma de dosificación oral conveniente, segura, de acción rápida, que proporciona una administración de cannabinoides exacta y en su momento con biodisponibilidad oral aumentada mientras se evita el tragar la dosificación y posteriormente un metabolismo alto de primer pase asociado con absorción gastrointestinal de cannabinoides.
En contraste a la mayoría de las formas de dosificación administradas de forma oral la aplicación por medio de un parche no necesita ninguna entrada de agua. El parche puede aplicarse discretamente en básicamente cualquier situación y circunstancia. La composición y el diámetro y tamaño de las fibras individuales en el parche controlan las cinéticas de liberación del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, el parche transmucoso permanece en la cavidad oral, ya que se disuelve por la influencia de la saliva durante un tiempo predeterminado. El tamaño del parche puede ajustarse fácilmente simplemente cortando el mismo.
A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
En particular, es digno de mención que el uso del artículo indefinido “un” o “una” significa uno o más”. Por consiguiente, el término “un ingrediente farmacéutico activo” siempre incluye la incorporación de “uno” y “más de uno” ingrediente activo.
Parche transmucoso
El término “transmucosa” significa que el ingrediente activo dentro del parche reivindicado está entrando en la corriente sanguínea del paciente a través o por una membrana mucosa. El término “transmucosa” en su significado más amplio abarca la administración de un ingrediente farmacéutico activo por medio de los recubrimientos mucosos de la cavidad nasal, rectal, vaginal, ocular y oral. En particular, el parche es un parche transmucoso oral, que se aplica típicamente de forma bucal o sublingual.
El parche puede auto-adherirse a la mucosa, o puede comprender un componente adhesivo que está constituido por un adhesivo biocompatible.
El parche puede estar en cualquier forma adecuada para aplicarse a la mucosa. Las formas típicas son cuadradas, rectangulares, ovales, cuadradas o rectangulares con las esquinas redondas, o circulares. El parche puede estar envasado individualmente en una de las formas descritas anteriormente listas para usar por el paciente a tratar. Alternativamente, puede estar envasado en forma de “forma común” con la posibilidad de que el paciente corte un tamaño y forma apropiado.
Ingrediente farmacéutico activo
El término “ingrediente farmacéutico activo” como se usa en la presente memoria se usa de forma intercambiable con el término “ingrediente activo” o API y se refiere a un agente o una mezcla de agentes que provoca un efecto terapéutico deseado. El ingrediente activo en esta descripción comprende un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo.
En una realización, el ingrediente activo es un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo o una combinación de dos o más de los mismos.
En una realización, el opiáceo es al menos un opiáceo.
Ejemplos de opiáceos útiles incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levometadona, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el opiáceo se selecciona de buprenorfina, codeína, fentanilo, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tapentadol, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
El término “cannabinoide” como se usa en la presente memoria incluye compuestos químicos que están presentes en las plantas del cánnabis además de cannabinoides sintéticos. Hasta ahora, más de 110 compuestos se han encontrado en la planta del cánnabis, que se van a englobar todos bajo el término “cannabinoide” como se usa en la presente memoria. Los cannabinoides pueden ser endocannabinoides (producidos en el cuerpo de los animales), fitocannabinoides (producidos en el cánnabis y algunas plantas más), y cannabinoides fabricados de forma sintética.
Los cannabinoides pueden estar incluidos en su forma libre o en la forma de una sal; una sal de adición de ácido de un éster; una amida; un enantiómero; un isómero; un tautómero; un profármaco; diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), tanto en forma pura como en una mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los cannabinoides incluyen compuestos (tales como THC) que tienen una alta afinidad por el receptor de cannabinoide (por ejemplo Ki < 250 nM), y compuestos que no tienen una afinidad significativa por el receptor de cannabinoide (como el cannabidiol (CBD)). Los cannabinoides también incluyen compuestos que tienen una estructura de anillo de dibenzopirano característica (del tipo visto en THC) y cannabinoides que no poseen un anillo pirano (tal como cannabidiol (CBD)).
El término “cannabinoide” también significa que abarca derivados que se producen a partir de otro compuesto de estructura similar por sustitución de, p. ej., sustitución de un átomo, molécula o grupo por otro, p. ej. cannabidiol (CBD), delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). Otros cannabinoides incluyen dimetilheptilpentilcannabidiol (DMHP-CBD), 6,12-dihidro-6-hidroxi-cannabidiol (véase, p. ej., el documento US 5.227.537); homólogos y derivados de (3S,4R)-7-hidroxi-A6-tetrahidrocannabinol (descritos en el documento US 4.876.276); (+)-4-[4-DMH-2,6-diacetoxifenil]-2-carboxi-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno, y otros derivados de 4-fenilpineno (véase, p. ej., el documento US 5.434.295), y análogos de cannabidiol (-)(CBD) como monometiléter de (-)CBD, dimetiléter de (-)CBD; diacetato de (-)CBD; monoacetato de (-)3’-acetil-CBD; y ±AFI I (véase, p. ej., Consroe et al. (1981) J. Clin. Pharmacol. 21:428S-436S), cannabicromeno (CBC), ácido cannabicroménico (CBCV), ácido cannabidiólico (CBDA), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG), variante de cannabigerol (CBGV), cannabiciclol (CBL), cannabiciclol (CBN), tetrahidrocannabivarina (THCV), ácido tetrahidrocannabivarínico (THCVA), cannabitriol (CBO), variante propílica de cannabinol (CBNV), y ácido tetrahidrocannabinólico (THCA). Muchos otros cannabinoides útiles se describen en Agurell et al. (1986) Pharmacol. Rev. 38:31-43.
El término cannabinoide también incluye profármacos de cannabinoides, además de sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos, como 11-OH-THC, y complejos de cannabinoides.
En una realización, el cannabinoide es al menos un cannabinoide seleccionado de cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabinol (CBN), THCA (ácido tetrahidrocannabinólico), CBDA (ácido cannabidiólico),CBN (cannabinol), CBG (cannabigerol), CBV (cannabivarina), THCV (tetrahidrocannabivarina), CBGV (cannabigerovarina), CBGM (monometiléter de cannabigerol), CBE (cannabielsoina), y CBT (cannabicitrano) o una combinación de dos o más de los mismos.
En una realización, el ingrediente farmacéutico activo puede ser al menos un cannabinoide seleccionado de cannabidiol (CBD), cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabinol (CBN).
En una realización, el ingrediente farmacéutico activo es una combinación de THC y CBD.
La relación entre THC y CBD puede ser de 20:1 a 1:20, o de 10:1 a 1:10, o de 5:1 a 1:5, o de 4:1 a 1:4, o de 3:1 a 1:3, o de 2:1 a 1:2, o 4:1 o 3:1 o 2:1 o 1:1.
Hablando más generalmente, el ingrediente farmacéutico activo es THC y está presente en una cantidad de 1 a 50, o 2 a 30, o 2,5 a 25, o 5 a 20, o 10 a 15 mg, preferiblemente 2,5, 5 o 10 mg en el parche.
En una realización el ingrediente farmacéutico activo está presente en una cantidad de 0,125 a 25 mg/cm2 del parche.
En una realización, el ingrediente farmacéutico activo se libera en el periodo de 5 segundos a 5 horas, 30 segundos a 5 horas, o 15 minutos a 5 horas, o 25 minutos a 4 horas, o 30 minutos a tres horas, o 60 minutos a dos horas, preferiblemente en el periodo de 30 minutos a dos horas.
Fibras electrohiladas que comprenden un polímero biocompatible
El parche según la presente invención comprende un polímero biocompatible en forma de fibras electrohiladas. En ciertas realizaciones dicho polímero es mucoadhesivo.
Se entiende generalmente que la mucoadhesión (o muco-adhesión) define la capacidad de un material biológico o sintético para “pegarse” a una membrana mucosa, dando por resultado la bioadhesión del material al tejido durante un prolongado periodo de tiempo. Para que un material sea mucoadhesivo, debe interactuar con moco, que es una capa de hidrogel viscosa, altamente hidratada, que protege la mucosa.
Los factores a considerar para el uso de un polímero biocompatible, particularmente para la carcasa de la fibra, incluyen y están basados en biocompatibilidad, hidrofilicidad, hidrofobicidad, disolución, solubilidad y/o estabilidad de la estructura del polímero, además del material de la carcasa final como se usa. Por supuesto, el material debe ser adecuado para el electrohilado. Se prefieren polímeros biocompatibles que pueden actuar como donantes de enlace de hidrógeno, facilitar la interacción con agua y llevar a la absorción de agua, y/o también retener la integridad estructural.
Por supuesto, el polímero biocompatible necesita ser electrohilable. Además, necesita ser compatible con el cannabinoide o el cannabinoide y opiáceo.
El polímero biocompatible puede ser o disoluble en contacto con la saliva o no se disolverá debido al contacto con la misma.
Los ejemplos de polímeros biocompatibles preferidos se seleccionan de policaprolactona (PCL), quitosano, alginato, poli(ácidos acrílicos), CMC, óxido de polietileno (PEO)/polietilenglicol (PEG) y/o ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA) y derivados biocompatibles de los mismos. Estos derivados se conocen por el experto, y pueden tomarse de la respectiva bibliografía (p. ej., para PLGA, véase Sah H, Thoma LA, Desu HR., Sah E, Wood GC. Concepts and practices used to develop functional PLGA-based nanoparticulate systems. Int. J Nanomedicine. 2013; 8:747-765. Doi: 102147/11N.540579; Snejdrova E, Podzimek S, Martiska J, Holas O, Dittrich M. Branched PLGA derivatives with tailored drug delivery properties. Acta Pharm. 2020; 70(1):63-75. Doi: 102478/acph-2020-0011. Además, pueden usarse HPMC, HMC y polivinilpirrolidona.
Dentro del ámbito de la presente invención, están disponibles diversos métodos de electrohilado para preparar la fibra polimérica, típicamente junto con el ingrediente activo.
Esto significa que la fibra polimérica puede prepararse mediante electrohilado de la mezcla. Durante el electrohilado de la mezcla una composición/mezcla del ingrediente farmacéutico activo, aquí un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo, opcionalmente junto con un ingrediente farmacéutico adicional, en lo siguiente también denominado como “API”, se disuelve o dispersa en una disolución polimérica de electrohilado y el líquido se hila para la generación de fibra. Esto da por resultado fibras poliméricas electrohiladas con el API que está disperso uniformemente en ellas.
Una forma análoga de electrohilado es el denominado electrohilado de emulsión. Esta forma de electrohilado está basada en una emulsión. Típicamente, el API junto con un tensioactivo forma una fase y forma junto con un disolvente inmiscible una emulsión, que se mezcla con un polímero adecuado y se electrohila para producir las respectivas fibras.
Alternativamente, la fibra polimérica puede prepararse mediante electrohilado co-axial. El electrohilado co-axial usa generalmente dos o más boquillas que se conectan con el alto voltaje. P. ej., dos disoluciones y/o emulsiones y/o suspensiones diferentes, concretamente la disolución de polímero y la disolución o emulsión o suspensión que comprende el API, se aplican por medio de boquillas concéntricas. En una realización, la disolución/emulsión/suspensión que comprende el API se hila a través del chorro/boquilla interna y el polímero se hila a través del chorro/boquilla externa. Finalmente, resulta una estructura núcleo-carcasa, estando cubierto el API que forma el núcleo por el polímero, que representa la carcasa. Una fibra polimérica preparada mediante electrohilado coaxial es particularmente adecuada para una administración de liberación controlada del API.
Para más detalles respecto a las diversas realizaciones del electrohilado y la obtención en última instancia de las fibras a usar en el parche según la invención, se hace referencia particular a las referencias ya citadas en la parte introductoria de la presente memoria.
La disolución/emulsión/suspensión que comprende el API y el polímero, respectivamente, puede comprender excipientes conocidos en la técnica, como tampones o tensioactivos.
En el contexto de la presente invención, cualquier disolvente adecuado puede usarse para disolver el (los) polímero(s) biocompatible(s). El disolvente necesita ser compatible con el (los) polímero(s) biocompatible(s) y deben ser adecuados para el proceso de electrohilado. Además, puede usarse una mezcla de disolventes adecuados, como, por ejemplo, alcoholes, como etanol y cloroformo.
Ingredientes farmacéuticos activos adicionales (API adicionales)
El parche de la presente invención puede incluir además uno o más (o segundo) ingredientes farmacéuticos activos adicional(es) que puede actuar o no sinérgicamente con el cannabinoide o el cannabinoide y el opiáceo presentes en dicho parche. Dicho API adicional no es ni un cannabinoide ni un opiáceo.
El API adicional puede ser un analgésico no opiáceo, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigraña, un inhibidor de Cox-II, un bloqueante p-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un agente anticancerígeno, un agente para tratar el trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar una convulsión, un agente para tratar un ictus, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar la ELA, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar los vómitos, un agente para tratar la disquinesia, un agente para tratar la depresión, enfermedad de Alzheimer, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, un agente bloqueante del canal de Na, un agente bloqueante del canal de Ca, un anticonvulsivos o una mezcla de los mismos.
Ejemplos de analgésicos no opiáceos útiles incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, metamizol, novaminsulfona, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales farmacéuticas de los mismos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de fármacos anticonvulsivos son pregabalina, gabapentina, primidona, felbamat, topiramat, diazepam, lorazepam, fenobarbital, clonazepam y clobazam.
Ejemplos de otros analgésicos no opiáceos adecuados incluyen las siguientes, no limitantes, clases químicas de analgésicos, antipiréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos: derivados de ácido salicílico, que incluyen aspirina, salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido acetilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetina; ácidos acéticos de indol e indeno, que incluyen indometacina, sulindac y etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo, que incluyen tolmetina, diclofenaco, y cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), que incluyen ácido mefenámico, y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, que incluyen oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, que incluyen nabumetona.
Para una descripción más detallada de los AINE, véase Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflamamatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman y Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995). Los inhibidores de Cox-II y los inhibidores de 5-lipoxigenasa adecuados, además de combinaciones de los mismos, se describen en la patente de EE.UU. núm. 6.136.839. Ejemplos de inhibidores de Cox-II útiles incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib y celecoxib.
Excipientes farmacéuticamente aceptables
El término “farmacéuticamente aceptable” significa que un excipiente se ha aprobado mediante una agencia reguladora oficial o se ha enumerado en una farmacopea generalmente reconocida en animales, y más particularmente en seres humanos.
Los diluyentes solubles en agua útiles deben ser farmacéuticamente aceptables. Los diluyentes útiles incluyen, pero no se limitan a, azúcares, polioles, sacáridos, polisacáridos, dextrato, dextrinas, dextrosa, fructosa (Advantose FS 95), lactilol (Finlac DC), lactosa, eritritol, maltosa, isomaltas, maltitol, una maltodextrina, una polidextrosa, trehalosa, manitol (Pearlitol 300 DC, Pearlitol 400 DC, Pearlitol 500 DC, MA Ogem 2080, MA Ogem EZ, Partek M100, Parteck M200, Parteck M300), un polietilenglicol, sorbitol (Parteck SI 150, Parteck SI 400, Parteck SI 450), sacarosa, xilitol y mezclas de los mismos. Un diluyente ejemplar es manitol.
Otros excipientes útiles que pueden estar comprendidos en el parche incluyen, pero no se limitan a, un colorante, un aromatizante, un agente de recubrimiento, un agente edulcorante, un agente de viscosidad, un agente de liberación controlada, un mucoadhesivo, un potenciador de la disolución, un agente tampón (p. ej., tampones fosfato, carbonato, tartrato, borato, citrato, acetato y malato), un potenciador de la penetración y combinaciones de los mismos.
Condiciones a tratar
En la definición más amplia, el parche descrito anteriormente puede usarse como un medicamento en un paciente.
El paciente es un animal o un ser humano.
El parche puede usarse en el tratamiento o profilaxis de la carga sintomática en un paciente que padece una enfermedad generadora de síntomas, en particular una enfermedad crónica grave como ELA o cáncer.
Los síntomas a tratar incluyen, pero no se limitan a, dolor, depresión, piernas inquietas, náuseas, estreñimiento, vómito, disminución o pérdida del apetito, un trastorno de sueño, prurito, ansiedad, fatiga, disnea, entumecimiento en las extremidades, mareos, confusión, problemas de memoria, euforia, inquietud, somnolencia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, taquicardia, dolor en el pecho, picor, boca seca, calambres, espasmos, problemas respiratorios, actividad general reducida, calidad de vida reducida e infecciones recurrentes, inflamación, en particular el síntoma se selecciona de ansiedad, dolor, actividad general reducida y/o calidad de vida reducida.
El parche puede usarse también para el tratamiento o profilaxis del dolor. El dolor puede resultar de inflamación, que incluye inflamación de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de las neuronas motoras y lesión cerebral traumática.
El dolor puede ser dolor agudo o crónico que incluye dolor de la enfermedad de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, fibromialgia, cáncer, ELA, y neuropatía periférica.
El dolor es o puede incluir dolor de espalda, que incluye dolor superior/cuello, hombros, cervical y de la espalda baja, dolor neuropático, dolor relacionado con cáncer o ELA.
El parche puede usarse también en el tratamiento o profilaxis del dolor en relación con enfermedades o condiciones que dan por resultado dolor como un efecto secundario.
El parche puede usarse también en una segunda o tercera línea o tratamiento adicional/complementario de cáncer o ELA.
Los términos “tratamiento”, “que trata” y similares se usan en la presente memoria para indicar generalmente que obtienen un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico, en términos de evitar completa o parcialmente una enfermedad, condición o síntomas de las mismas, y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad o condición y/o efecto adverso, como un síntoma, atribuible a la enfermedad o condición. “Tratamiento” como se usa en la presente memoria cubre cualquier tratamiento de una enfermedad o condición de un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (a) evitar que ocurra una enfermedad o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o condición pero todavía no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., detener su desarrollo); o (c) aliviar la enfermedad o condición (p. ej., provocar la regresión de la enfermedad o condición, proporcionando mejora en uno o más síntomas). Las mejoras en cualquier condición pueden evaluarse fácilmente según los métodos estándar y técnicas conocidas en la técnica. La población de sujetos tratados por el método de la enfermedad incluye sujetos que padecen la condición o enfermedad indeseada, además de sujetos en riesgo de desarrollo de la condición o enfermedad.
Mediante el término “dosis terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” se entiende una dosis o cantidad que produce el efecto deseado para el que se administra. La dosis o cantidad exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será verificable por un experto en la técnica usando técnicas conocidas. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad que es eficaz para mejorar un síntoma de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una “cantidad profilácticamente eficaz” como profilaxis que puede considerarse terapia.
El término “cantidad suficiente” significa una cantidad suficiente para producir un efecto deseado.
El término “que mejora” se refiere a cualquier resultado terapéuticamente beneficioso en el tratamiento de un estado de enfermedad, p. ej., un estado de enfermedad neurodegenerativa, incluyendo profilaxis, que disminuye la gravedad o progresión, remisión o cura de la misma.
El término “tratamiento adicional/complementario” se usa en la presente memoria como se entiende por la persona experta. En particular, abarca cualquier tratamiento dado para apoyar o potenciar la eficacia de un tratamiento anterior, en particular en casos donde el primer tratamiento probó no ser totalmente eficaz.
La cantidad real administrada, y la velocidad y el curso temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y gravedad de enfermedad que se trata. La prescripción del tratamiento, p. ej., decisiones en la dosis, etc., está dentro de la responsabilidad de los médicos de familia y otros profesionales médicos, y tiene en cuenta típicamente el trastorno a tratar, la condición del paciente individual, el sitio de administración, el método de administración y otros factores conocidos por los médicos.
En algunas realizaciones, el parche de la invención se administra para tratar una enfermedad, lesión, trastorno o condición, primaria particular. Adicionalmente o alternativamente, el parche puede administrarse para tratar dolor o ansiedad asociada con una enfermedad, lesión, trastorno o condición. En otras realizaciones, el parche puede administrarse para tratar síntomas secundarios a la enfermedad, lesión, trastorno o condiciones primarias.
El término “evitar” se reconoce en la técnica para incluir la administración de un compuesto farmacéutico que reduce la frecuencia de, o retrasa el comienzo de, síntomas de una condición médica en un sujeto respecto a un sujeto que no recibe la composición. P. ej., la prevención de la carga sintomática en un paciente, que incluye pero no se limita a dolor o ansiedad, incluye, por ejemplo, reducir el grado de, o retrasar, las sensaciones de dolor o ansiedad experimentadas por los sujetos en una población tratada frente a una población de control no tratada.
En una realización el parche según la invención se usa para el tratamiento o profilaxis del dolor. El dolor puede ser dolor crónico o dolor agudo. El dolor crónico o dolor agudo difieren en la duración, y el mecanismo subyacente.
El dolor neuropático y el dolor por cáncer son subcategorías de dolor crónico conocidas en la técnica (Wang y Wang (2003) Advanced Drug Delivery Reviews 55: 949-965). El dolor neuropático resulta del daño (p. ej., por la enfermedad, lesión, edad) al sistema nervioso (p. ej., nervios, médula espinal, SNC, SNP). El dolor relacionado con el cáncer puede estar relacionado con el régimen particular de tratamiento (p. ej., radiación, agentes quimioterapéuticos, cirugía) iniciado o a la infiltración tumoral, compresión de los nervios y sustancias secretadas por los tumores.
El dolor tratado por el parche de la invención puede ser nociceptivo, inflamatorio o neuropático. El dolor nociceptivo es dolor experimentado después de, por ejemplo, cambios o extremos en la temperatura, exposición a ácidos, exposición a agentes químicos, exposición a la fuerza y exposición a la presión. La inflamación resulta de la respuesta del sistema inmune a la lesión o enfermedad y el reclutamiento de macrófagos, mastocitos, neutrófilos y otras células del sistema inmune. Lo que sumado a la liberación de citoquinas y otros factores (p. ej., histamina, serotonina, bradiquinina, prostaglandinas, ATP, H+, factor de crecimiento del nervio, TNFa, endotelinas, interleuquinas), puede provocar fiebre, hinchazón y dolor. La terapia estándar para el dolor o la inflamación incluye inhibidores de Cox2 y opiáceos. El dolor neuropático resulta del daño (p. ej., por enfermedad, lesión, edad) al sistema nervioso (p. ej., nervios, médula espinal, SNC, SNP). Los antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, bloqueantes del canal de Na+, antagonistas del receptor de NMDA, y opiáceos son útiles en el tratamiento del dolor neuropático.
El “tratamiento o profilaxis del dolor” también abarca el tratamiento del dolor como un síntoma dentro de la carga sintomática de los pacientes con enfermedades crónicas graves, como ELA o cáncer. En ciertas realizaciones el dolor resulta de la inflamación, que incluye inflamación por esclerosis múltiple, ELA, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedad de Parkinson, enfermedades de las neuronas motoras y lesión cerebral traumática. El dolor puede ser dolor agudo y/o crónico que incluye dolor crónico por la enfermedad de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, fibromialgia, cáncer, ELA y neuropatía periférica.
En una realización el dolor es dolor agudo o crónico que incluye dolor por la enfermedad de las neuronas motoras, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, fibromialgia, cáncer y neuropatía periférica.
En una realización el dolor es dolor de espalda, que incluye dolor superior/cuello, hombro, cervical y de la espalda baja, dolor neuropático, dolor relacionado con el cáncer.
En una realización el tratamiento o profilaxis del dolor está relacionado con las enfermedades o condiciones que dan por resultado dolor como un efecto secundario, p. ej., en la segunda o tercera línea, o tratamiento adicional/complementario del cáncer o la ELA.
En otra realización, el parche puede usarse para tratar o prevenir una condición seleccionada del grupo que consiste en glaucoma, neuralgia, dolor somático, dolor crónico, dolor neuropático, dolor en el trabajo de parto, inflamación, espasticidad muscular (como la asociada con lesión de la médula espinal o esclerosis múltiple), trastornos del movimiento (como el asociado con distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, o síndrome de Tourette), dolor de cabeza por migraña, epilepsia, ELA, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades inflamatorias.
En una realización adicional el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico que incluye dolor crónico por la enfermedad de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, fibromialgia, cáncer, ELA y neuropatía periférica, dolor agudo, dolor neuropático, dolor por enfermedad crónica, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, que incluye inflamación por esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de las neuronas motoras y lesión cerebral traumática, dolor neuropático, dolor inducido por quimioterapia o dolor visceral.
El parche según la invención puede usarse también para tratar ansiedad, también en la forma de ser parte de la carga sintomática descrita anteriormente. En algunas realizaciones, la ansiedad tratada está relacionada con un paciente que tiene una enfermedad terminal, o que tiene una enfermedad crónica. En algunas realizaciones, la ansiedad puede ser trastorno de ansiedad generalizada. En algunas realizaciones, la ansiedad puede seleccionarse del grupo que consiste en ansiedad social, una o más fobias específicas, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, y trastorno de estrés postraumático.
Preparación del parche transmucoso
El cannabinoide se mezcla con un disolvente en que se solvata o disuelve. Como se usa en la presente memoria “solvatar” o “solvatación” se refiere al proceso de atracción y asociación de moléculas de un disolvente con moléculas o iones de un soluto, aquí, un cannabinoide. La solvatación es el proceso de rodear el soluto o cannabinoide, con disolvente. Implica nivelar un gradiente de concentración y distribuir equilibradamente el soluto dentro del disolvente. El disolvente puede ser un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no limitantes de disolventes útiles son, p. ej., polietilenglicoles (PEG), propilenglicol, polietilenglicoles sustituidos, carbonato de propileno, etanol, acetato de etilo, alcohol isopropílico, triacetina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, polietilenglicoles sustituidos, bisabolol, glicerina, aceite mineral, oleato de etilo, ácido oleico, ésteres de ácidos grasos, ácido láctico, dipropilenglicol, hexilenglicol, carbonato de propileno, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, alcohol perilílico, sebacato de dibutilo, alcohol feniletílico, n-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, 2-pirrolidona, escualeno, aceites animales, aceites vegetales, isosorbida de dimetilo, aceites vegetales hidrogenados, miristato de isopropilo, limoneno, palmitato de isopropilo, glicofurol, terpenos, aceites esenciales, alcoholes, dioles como etanol, polioles, fluidos de silicona, y combinaciones de los mismos. Un disolvente ejemplar es el alcohol etanol. Los intervalos no limitantes de disolvente(s) es (son) de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95,0%, aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, o aproximadamente 15% a aproximadamente 35% en peso/peso de disolvente a cannabinoide.
Ejemplo
Para la preparación de la disolución de electrohilado, PVP (13% en p/v) y THC/CBD (p/p; relación 1:1) se disuelven en agua/etanol (1:1 v/v). Después de la disolución durante la noche, la disolución se hace girar formando un vórtice hasta que se forme una disolución homogénea. La disolución se desgasifica brevemente en un baño ultrasónico y se rellena en una jeringa de vidrio Hamilton (10 mL), se conecta por medio de adaptadores Luer lock de politetrafluoroetileno (PTFE) y tubos de PTFE con aguja de giro de acero inoxidable. La disolución se electrohila a 15 kV con un caudal de 2 mL/h en un colector en tambor de metal rotatorio (250 rpm) durante 2 horas. Las fibras se sacan del colector, se envuelven en papel de aluminio y se almacenan en un desecador a 4 °C hasta el uso adicional.
Claims (15)
1. Un parche transmucoso que comprende fibras electrohiladas que comprenden un polímero biocompatible y una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo.
2. El parche según la reivindicación 1, que es un parche transmucoso bucal o sublingual.
3. El parche según la reivindicación 1 o 2, en donde el ingrediente farmacéutico activo es un cannabinoide o un cannabinoide y un opiáceo.
4. El parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un ingrediente farmacéutico activo adicional, que no es un opiáceo o un cannabinoide.
5. El parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ingrediente farmacéutico activo es al menos un cannabinoide.
6. El parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ingrediente farmacéutico activo es una combinación de THC y CBD.
7. El parche según la reivindicación 6, en donde la relación entre THC y CBD es 20:1 a 1:20, en particular 1:1.
8. El parche según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero biocompatible es parcialmente o completamente disoluble en contacto con saliva.
9. El parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el polímero biocompatible permanece intacto en contacto con la saliva.
10. El parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usar como un medicamento.
11. El parche para usar según la reivindicación 10 en el tratamiento o profilaxis de la carga sintomática en un paciente que padece una enfermedad que genera los síntomas, en particular una enfermedad crónica grave como ELA o cáncer.
12. El parche para usar según la reivindicación 11, en donde los síntomas a tratar se seleccionan del dolor, depresión, piernas inquietas, náuseas, estreñimiento, vómitos, disminución o pérdida del apetito, un trastorno del sueño, prurito, ansiedad, fatiga, disnea, entumecimiento en la extremidad, mareos, confusión, problemas de memoria, euforia, inquietud, somnolencia, vómitos, dolor abdominal, diarrea, taquicardia, dolor en el pecho, picor, boca seca, espasmos, calambres, problemas respiratorios, estrés, actividad general reducida, calidad de vida reducida, infecciones recurrentes, inflamación y una combinación de dos o más de los mismos.
13. El parche para usar según las reivindicaciones 10 a 12 en el tratamiento o profilaxis del dolor.
14. El parche para usar según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde dicho tratamiento es una segunda o tercera línea, o tratamiento adicional/complementario del cáncer o la ELA.
15. Un proceso para preparar un parche según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende las siguientes etapas (a) a (c):
(a) proporcionar una disolución de un polímero biocompatible;
(b) proporcionar un líquido que comprende el ingrediente farmacéutico activo;
(c) electrohilar dicha disolución de un polímero biocompatible para producir una fibra que comprende dicho polímero.
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