KR20240045330A - 발포성 과립의 제조 방법 - Google Patents

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KR20240045330A
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게르트 바이스
한스 허바르트
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헤르메스 파마 게엠베하
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Abstract

본 발명은 발포성 과립의 제조 방법으로서, 반응성 성분으로서 적어도 하나의 산성 발포성 성분 및 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 배기 가능한 혼합 챔버에서 진공 중에서 교반 하에 서로 반응되게 하고, 적어도 반응성 성분의 로딩 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값 p1으로 배기되고, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값 p2로 상승하면, 혼합 챔버가 상기 제1 진공 값 p1으로 다시 임의로 그리고 반복적으로 배기되고, 발포성 반응이 100 내지 900 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되고, 발포성 반응이 '정지'-건조 단계에서 진공 하에 발포성 과립을 건조시킴으로써 중지되고, 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 발포성 과립의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

발포성 과립의 제조 방법
본 발명은 배기 가능한 혼합 챔버(예,　수평으로 배향된, 배기 가능한 혼합 챔버)에서 진공 하에 발포성 과립을 제조하는 방법, 특히, 발포성 과립의 제조에 적한 이전에 고려되는 교반 속도보다 더 높은 교반 속도를 이용한 방법에 관한 것이다.
발포성 과립은 두 가지 반응성 성분 -　적어도 하나의 산성 물질(예,　식용, 유기산) 및 적어도 알칼리성 이산화탄소(CO2)-생성 물질(예,　카르보네이트 또는 바이카르보네이트)을 서로 혼합하고 과립화함으로써 제조될 수 있다. 임의로, 극성 액체, 예컨대, 수성 또는 하이드로-알코올성 과립화 액체 또는 바인더 용액이 소위 반응성 과립화를 위해서 첨가될 수 있고; 즉, 산성 성분과 알칼리성 성분이 극성 액체의 첨가시에 서로 반응하기 시작하여, CO2와 물을 생성시킨다. 발포성 반응에 의해서 생성된 이러한 발생기 물(nascent water)은 이어서 진행성 발포성 반응을 요망되지 않는 범위로 촉발시키거나 유지시킬 수 있다. 따라서, 발포성 과립의 제조, 특히, 상기 반응성 과립화는 비-발포성 성분을 위한 과립화 공정보다 반응성 성분의 분말 층에서의 습도-수준의 더욱 조심스럽고 미세한 조정 제어를 필요로 한다. 특히, 이는 과립 내에 약제학적 활성 성분(API) 또는 약물을 함유하는 발포성 과립에 적용되는데, 그 이유는 약 10　% 또는 그 초과의 발포-관련된 중량 손실 및/또는 재현 가능하지 않은 손실이 생성되는 약물-탑재된 발포성 과립에 대한 투여 정확성에 불리하게 영향을 줄 것이다.
예를 들어, 반응성 과립화 단계는, 건조에, 즉, 과립화 액체 또는 바인더 용액(그 일부)로서 챔버 내로 도입되는 물 및 발포성 반응 내의 CO2와 함께 동시-생성되는 물을 제거하기 위해서 진공이 사용되는 배기 가능한 혼합 챔버에서 직접적으로 수행될 수 있다. 발포성 과립의 제조 동안에 건조 수단으로서 진공을 이용하는 그러한 종래 기술 공정의 예는, 예를 들어, EP1656113B1에 기재되어 있다. 그곳에서, 발명자는 배기 가능한 용기(evacuable container)에서 수행되는 공정을 기재하고 있으며, 그러한 용기에서는, 200　내지　900　mbar의 범위 내의 두 진공 값 사이에서 진공이 반복적으로 "사이클링(cycling)"하거나 진동하고, 발포성 반응과 생성되는 CO2-형성이 제1 세트 값으로부터 제2 세트 값으로의 계속된 압력 증가(들)을 유도한다. 이러한 소위 "진자 진공(pendulum vacuum)"은 제어 하의 과립화 동안의 발포성 반응의 범위를 유지시키는 것을 돕는다. 이러한 공정은 진공 중에서 건조시킴으로써 마지막에(예, 주기적인 반복의 설정된 최대 수 또는 설정된 최대 반응 시간 후에) 중단되고, 간헐적인 건조를 포함하지 않는다.
과립을 이동시키고 건조하는 주입구-공기-구동 유동층(inlet-air-driven fluidized bed)의 부재 하에, 교반이 첨가된 과립화 액체(들)의 건조 및 고른 분포 둘 모두를 촉진시키기 위해서 EP1656113B1의 공정에서 요구된다. EP1656113B1은 특이적 교반 속도에 대해서 침묵하고 있으며; 단지 교반 장치의 최대 로드(maximum load)가 임의의 안전성 척도로서 논의되고 있다. 그렇지만, 그곳에서 기재된 공정은 약 20-25rpm의 최대 교반 속도를 허용하는 소위 TOPO 과립화기와 같은 배기 가능한 혼합 장치에서 수행된 것으로 알려져 있다.
생성물 층에 적용되는 에너지를 낮게 유지하고, 발포성 과립의 가벼운, 단지 최소 분포된 표면 부동태화(예, 시트르산 염에 의한 고도의 친수성 시트르산 결정의 표면 부동태화(surface passivation))를 가능하게 하여, 발포성 반응을 제어 하에 더욱 효과적으로 유지시키기 위해서, 발포성 과립을 제조에 대해서 더 빠른 교반 속도가 일반적으로 권장되었다. 종래 기술, 예컨대, 발포성 과립의 제조에서 더 빠른 교반 속도를 교시하고 있는 WO9421239A1은 85% 미만 또는 심지어 80% 미만과 같은 차선의 수율을 기재하고 있고; 과립화된 물질의 나머지 부분이 불량하게 제어된 발포로 인해서 손실된다. 약 75-80%의 수율이 약물-비함유 발포성 과립에 충분해 보일 수 있지만, 원료 의약품(drug substance)을 구성하는 발포성 과립을 제조할 때의 문제는 훨씬 덜 유리하다. 후자의 경우에, 과립화 공정 동안의 재료 손실을 최소로 유지하고 비용 효율성 측면뿐만 아니라 투여 정확도 관점에서도 최소 90%, 바람직하게는 95%의 수율을 목표로 하는 것이 더 중요해진다.
그러나, 동시에, 다수의 생성물 및 공정의 경우에, (EP1656113B1에 기재되거나 사용된 장치에 의해 제공되는 최대 교반 속도에 의해 제한되는 것과 같은) 종래 기술 공정에서; 예를 들어, 부형제 배합물에 활성 성분 및/또는 과립화 액체를 균질하게 분포시키는 측면에서 및/또는 발포 반응이 쉽게 시작되지 않는 경우에(예, CO2-생성 성분으로 칼슘-　및/또는 마그네슘 카르보네이트를 사용하는 경우에) 사용되는 더 느린 교반 속도는 차선일 수 있다.
더욱이, 최대 약 20-25rpm과 같이 더 느린 최대 교반 속도는, 또한, 생성물 층 내의 열 전달을 감소시킬 뿐만 아니라(더 길어지고 종종 덜 관리 가능한 처리 시간), 교반 속도를 변경하여 과립의 입자 크기 및/또는 밀도와 같은 생성물 파라미터에 의도적으로 영향을 미칠 수 있는 옵션이 적어진다.
따라서, 본 발명의 목적은 배기 가능한 혼합 챔버에서 진공 하에 발포성 과립을 제조하는 방법, 특히, 이전에 발포성 과립의 제조에 적합하다고 여겨졌던 것보다 더 높은 교반 속도를 사용하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 이하 설명, 실시예 및 청구범위를 기반으로 하여 명백해질 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 발포성 과립의 제조 방법으로서,
반응성 성분으로서 적어도 하나의 산성 발포성 성분 및 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 배기 가능한 혼합 챔버(evacuable mixing chamber)에서 진공 중에서 교반 하에 서로 반응되게 하고,
적어도 반응성 성분의 로딩(loading) 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값 p1으로 배기되고, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값 p2로 상승하면, 혼합 챔버가 상기 제1 진공 값 p1으로 다시 임의로 그리고 반복적으로 배기되고,
발포성 반응이 100 내지 900 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되고,
발포성 반응이 '정지'-건조 단계에서 진공 하에 발포성 과립을 건조시킴으로써 중지되고,
적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Froude number: Fr)를 나타내는,
발포성 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에 의해서 얻은 발포성 과립을 제공한다.
도 1은, 실험실-규모 TOPO-장치(lab-scale TOPO-device)에서 가공되고 발포성 반응 단계들 동안에 약 Fr 0.06 내지 0.25의 낮은 교반 속도를 이용하는 종래 기술 공정으로 얻은 것에 비한, 실시예 1A로부터 얻은 Mg 함유 발포성 과립에 대한, 체 분석(sieve analysis)의 결과 및 중량%로의 그 결과의 입자 크기 분율을 도시하고 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 발포성 과립의 제조 방법으로서,
반응성 성분으로서 적어도 하나의 산성 발포성 성분 및 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 배기 가능한 혼합 챔버에서 진공 중에서 교반 하에 서로 반응되게 하고,
적어도 반응성 성분의 로딩 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값 p1으로 배기되고, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값 p2로 상승하면, 혼합 챔버가 상기 제1 진공 값 p1으로 다시 임의로 그리고 반복적으로 배기되고,
발포성 반응이 100 내지 900 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되고,
발포성 반응이 '정지'-건조 단계에서 진공 하에 발포성 과립을 건조시킴으로써 중지되고,
적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타내는,
발포성 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 '발포성 반응 단계'는 실제 발포성 반응이 일어나는, 즉, 배기 가능한 혼합 챔버 내의 적어도 반응성 성분이 과립화 액체와 접촉되고, 그에 따라서, 서로의 발포성 반응에서, 교반이 적어도 액체(첨가된 과립화 액체 및 발포성 반응에서 발생하는 발생기 물 둘 모두)를 생성물-층(product-bed)의 전체에 분산시키거나 퍼뜨리기 위해 사용되는, 제조 방법 중의 부분을 의미한다. 이는 반응성 성분과 과립화 액체가 조합되는 순서, 예를 들어, 과립화 액체가 두 반응성 성분의 건조 배합물에 첨가되는지 여부, 또는 과립화 액체가 처음에 2 가지의 반응성 성분(들) 중 하나에만(예, 먼저 산(들)에만) 첨가되고, 이어서, 다른 또는 빠진 반응성 성분(예, 알칼리성 성분(들))이 예비-습윤화된 배합물에 첨가되는지 여부와 관계없이 적용된다. 어느 쪽이든, 생성되는 발포성 과립은 이어서 '발포성 반응 단계'와 별개인 것으로 이해되는 후속 '중지'-건조 단계에서 건조될 수 있는데, 이는 그것이 혼합 챔버 내부에서 발생하는 발포성 반응을 중단하거나 중지하는 한 그러하다. 용어 '발포성 반응 단계(들)'(복수)는, 하나의 배치를 준비하는 동안에, 발포성 반응 단계가 반복될 수 있고, 임의로 그 사이에 '정지'-건조 단계(들)가 있을 수 있는 경우를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '진공'은 주어진 위치에서 존재하는 주변 압력 또는 대기압과 비교하여 감소된 압력(즉, 전형적으로 약 1bar), 더욱 구체적으로는, 0.01 mbar 내지 900 mbar의 범위의 감소된 압력을 의미한다. 달리 설명하면, 더 높은 제2 진공 값 p2도 현재 대기압보다 전형적으로 적어도 10% 낮을 것이다.
적어도 반응성 성분을 혼합 챔버 내에 로딩 한 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값　p1으로 배기되고, 이어서, 압력이 혼합 챔버 내의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성으로 인한 제2 진공 값　p2으로 상승되면, 혼합 챔버가 p1으로 임의로 그리고 반복적으로 재-배기되는 것과 관련하여, 이러한 종류의 진공 제어가 적어도 실제 발포성 반응 단계(들) 동안에 사용되며 발포성 반응을 더욱 제어하여 더 높은 수율을 유도한다는 것을 이해해야 한다. 달리 설명하면, 제1 양태에 따른 제조 방법의 일 구체예에서, 혼합 챔버는 발포성 반응 단계(들)의 시작 시에 제1 진공 값　p1으로 배기되고, 이어서, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값　p2로 상승하면, 다시 상기 제1 진공 값　p1로 임의로 그리고 반복적으로 배기된다.
임의로 이러한 종류의 진공 제어가 또한 '정지' 건조 단계(들) 또는 본원에서의 후속 추가 처리 단계들 동안에 사용되지만, 본 발명은, 발포성 반응 단계(들)가 주변 압력에서 수행되고, 진공이, 예를 들어, 후속 건조 단계들을 용이하게 하기 위해 공정 후반에만 사용되는, 제조 공정을 언급하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 프라우드 수 'Fr'는 교반 하에, 보다 구체적으로는 수평 혼합 장치(즉, 혼합 챔버의 중심 세로 축과 그 안에서 이동하는 교반기의 방향이 수평으로 배향되는 장치)에서 주로 교반 하에 과립 또는 펠릿과 같은 유동성 고체의 이동 및 유체 역학을 설명하기 위한 무차원 수를 의미한다. 수평 혼합 장치에서 유동성 입자의 이동 거동은 교반 도구(들)의 속도 및 형상, 생성물 특성, 혼합 챔버 또는 드럼의 충전 정도와 같은 다양한 요인에 좌우된다. 엄밀히 말하면, 유동성 입자는 이들의 이동 거동을 정의하는 이들 자체의 프라우드 수를 갖고 있지만, 단순성을 위해 이동 거동을 특성화하기 위해 교반 도구의 프라우드 수를 제공하는 것이 더 일반적이다.
따라서, 본원에서 사용된 프라우드 수는 교반 도구에 관한 것이고 이하 식에 따라서 계산된다:
프라우드 수 Fr = Rω 2 /g
여기에서, R=드럼 또는 혼합 챔버 반경[m];
g　=　중력 가속도　=　9.81　m/s2; 및
ω = 각속도 = 2π·n(여기에서 n = 회전 속도[s-1]).
달리 설명하면, 프라우드 수 Fr은 중력 가속도 g에 대한 교반 도구의 외부 끝 Rω2(교반 도구의 반경이 드럼 반경 또는 혼합 챔버 반경과 유사하다고 가정)의 원심 가속도의 비율을 나타낸다.
프라우드 수의 이점은 이들이 상이한 혼합 장치들 사이의 더 나은 비교 가능성을 허용한다는 것이다. 동일한 프라우드 수에서 상이한 형상의 두 혼합 장치를 작동시킬 때, 이는 전형적으로는 동일하거나 적어도 유사한 입자 층 이동(particle bed movement)을 초래하지만; 두 가지를 동일한 분당 회전수(rpm)로 작동시킬 때에는 그렇지 않을 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 프라우드 수는 수평 혼합 장치에서의 교반 하에 유동성 고체의 이동과 유체 역학을 주로 목표로 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예 중 하나에서, 본 발명의 제1 양태의 방법은 수평 혼합 장치에서 수행되거나; 달리 설명하면, 본 발명의 제1 양태에 따른 제조 방법에 사용된 배기 가능한 혼합 챔버, 즉, 이의 중심 세로 축이 수평으로 배향된다. 이는 또한 교반 장치 또는 교반기, 즉, 그의 중심 축이 수평으로 배향되고, 교반기의 중심 축이 전형적으로는 배기 가능한 혼합 챔버의 중심 세로 축과 일치한다는 것을 의미한다. 특이적 구체예에서, 배기 가능한 혼합 챔버는 상기 개괄된 바와 같이 발포성 과립의 완전한 제조 공정의 전반에 걸쳐 수평으로 배향되고; 즉, 장치는, 예를 들어, 제조 공정 동안에 기울어지지 않는다. 혼합 챔버의 생성물 출구 개구부가 어디에 위치하는지에 따라, 후자의 구체예는, 제조 공정이 마무리되고 건조된 발포성 과립이 장치로부터 저장 용기로 비워저야 할 때에는, 장치, 더욱 구체적으로는 그것의 배기 가능한 혼합 챔버가 기울어지거나 그것의 수평 방향에서 벗어날 가능성을 배제하지 않는다.
본 발명의 제1 양태의 방법에 따르면, 혼합 챔버는 제1 진공 값　p1로 배기되고, 압력이 혼합 챔버 내의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값　p2로 상승되면, 상기 제1 진공 값 p1로 임의로 그리고 반복적으로 '재-배기'된다. 달리 설명하면, 배기 가능한 혼합 챔버 내부에서의 발포성 반응은 반복 사이클로 수행되고, 한 번의 완전한 '사이클'(또는 1.00 사이클)은 p1로부터　p2로 그리고 p2로부터 다시 p1로의 한 번의 압력 증가로서 정의된다. 수성 액체의 첨가 시의 배기 가능한 혼합 챔버 내부에서 수행되는 발포성 반응의 요망되는 정도에 따라서, 방법은 불완전한 사이클, 예컨대, 0.80 사이클, 1.50　사이클 또는 3.30　사이클을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 사이클의 수는, 물론, 선택된 진공 값과 연관되며; 예를 들어, 제1 진공 값　p1이 낮을수록, 더 많은 물이 제2 진공 값(p2)으로부터 제1 진공 값(p1)으로의 압력의 감소 시에 반응으로부터 제거되고, 더 느린 발포성 반응이 p1으로부터 다시 출발 시에 발생한다. 그 반대가 또한 가능하다. 즉, 제2 진공 값　p2가 더 높을수록, 더 빠른 발포성 반응이 발생한다. 따라서, 진공 값 p1 및 p2를 선택함으로써, 발포성 반응의 정도(즉, 얼마나 많은 발포성 혼합물이 과립화 공정 동안에 이미 H2O 및 CO2로 반응되는지)가 제어될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 제1 양태의 방법에 따라서, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타낸다. 이들 교반 속도는 이전에 발포성 과립의 제조에 적합하다고 여겨졌던 것보다 더 높다. 예를 들어, TOPO 600 진공 과립화기에서 수행되는 표준 종래 기술 공정 동안에, 상기 장치의 20rpm의 최대 교반 속도는 단지 0.25의 프라우드 수에 상응한다.
추가의 구체예에서, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 '정지'-건조 단계(들) 동안에 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수(Fr)를 나타낸다. 예를 들어, 특이적 구체예에서, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 '정지'-건조 단계(들) 동안에 0.25 내지 5.00의 프라우드 수(Fr)를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 '정지'-건조 단계는, 이러한 '정지'-건조 단계가 본 발명의 제1 양태에 따른 방법의 중간 단계이거나 최종 단계인지에 무관하게, 배기 가능한 혼합 챔버의 내부에서 일어나는 발포성 반응을 중단 또는 정지하거나 그러한 중단 또는 정지를 목표로 하는 임의의 건조 단계를 의미한다. 달리 설명하면, 이러한 방법은 또한 발포성 반응 '중간-공정(mid-process)'을 일시적으로 중단하거나 '일시 중지'하는 것을 목표로 하는 중간 '정지'-건조 단계를 포함하는 구체예를 포함한다.
전형적으로는, '정지'-건조 단계(들)는 실온을 넘어서는 혼합 챔버 내부의 생성물의 가열(예, 재킷 혼합 챔버(jacketed mixing chambe)를 가열함으로써)을 포함하고, 진공은, 임의로, 개선되고 더 빠른 열 전달을 허용하기 위해 적어도 간헐적으로 스위치 오프(switch off)된다. 추가로, 모든 건조 단계가 발포성 반응을 정지시키기 위해 수행되는 것은 아니기 때문에, 용어 '정지'-건조 단계 및 건조 단계는 본원에서 반드시 동의어는 아니라는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 마지막 '정지'-건조 단계 후에, 이미 건조된 발포성 과립은, 예컨대, 이들을 하나 이상의 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 활성 성분 및/또는 부형제와 혼합함으로써 추가로 가공될 수 있다. 이는 이어서 이미 건조된 발포성 과립의 발포성을 더 이상 방해하거나 중지시키지 않는 건조 단계에서 생성된 최종 혼합물로부터 건조되어야 하는 잔류 수분 또는 심지어 용매를 이러한 혼합물에 도입할 수 있다.
중간 '정지'-건조 단계(즉, 이후 발포성 과립이 다시 습화되거나/또는 발포성 반응이 다시 시작되는 경우)의 경우에, 교반 속도는 Fr 0.25 내지 5.00 범위에서 선택될 수 있다. 마지막 '정지'-건조 단계(및 이에 대한 어떠한 후속 단계, 예컨대, 건조된 과립을 아로마 또는 당류(sugars) 등과 같은 추가 성분과 혼합하는 단계)에서, 발포성 반응이 발포성 과립의 분쇄-유도된 파괴 표면에서 계속해서 다시 시작될 가능성이 적기 때문에, 건조된 발포성 과립의 과도한 마멸 및/또는 분쇄가 방지되어 발포성 과립의 더욱 안정한 표면 부동태화를 생성시킬 뿐만 아니라 건조 시간을 단축시키는 것을 확실히 하기 위해서, 교반 속도는 전형적으로는 더 낮게, 예를 들어, 0.25　내지　4.30, 또는 0.25　내지　3.80, 또는 0.25　내지　2.00, 또는 0.25　내지　1.60, 또는 0.25　내지　1.10의 범위의 프라우드 수로 선택된다.
일 구체예에서, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 '정지'-건조 단계(들) 동안보다 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에 더 높다.
일 구체예에서, 발포성 반응은 150　내지　850　mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행된다. 추가의 구체예에서, 적어도 발포성 반응 단계 동안의 p1과 p2 사이의 차이는 200　내지　500　mbar, 또는 250　내지　450　mbar, 또는 300　내지　400　mbar의 범위에 있다. 특이적 구체예에서, 발포성 반응은 150　내지　450　mbar의 진공 범위 p1 내지 p2, 또는 450　내지　850　mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행된다. 전형적으로는, 진공이 더 낮을수록, 발포성 반응을 더 용이하게 제거 가능하거나 정지 가능하다. 이는, 소듐-　또는 포타슘 카르보네이트로 작동시키는 때에, 또는 더 작은-크기의 원료 등급의 발포성 성분(예, 분말 대 과립)으로 작동시키는 때에, 유용하다. 더욱이, 본 발명의 발명자들은 더 낮은 진공 범위, 예컨대, ≤ 450 mbar에서 유지되는 p1 및 p2에서 제조된 발포성 과립이 가수분해, 산화, 산, 카르보네이트를 포함한 염기, 알칼리-이온 및/또는 알칼리-토류 이온(예, 시메티딘, 캡토프릴 또는 베타-카로틴)에 민감한 약물을 포함하는 발포성 조성물에 특히 적합하다는 것을 발견하였다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분은 유기산 또는 유기산들의 혼합물이며, 바람직하게는, 유기산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특이적 구체예에서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분은 시트르산을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 또는 이들의 혼합물의 하이드로겐 카르보네이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 소듐 하이드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 하이드로겐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 칼슘 카르보네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 제1 발포성 반응 단계에 앞서, 반응성 성분 중 적어도 하나, 임의로 전부를 서로 반응시키기 전에 표적 생성물 온도가 되게 하기 위한 예비 가온 단계가 선행된다. 특이적 구체예에서, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 예비 가온 단계(들) 및 발포성 반응 단계(들) 동안에 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 보다 바람직하게는 0.90 내지 8.00 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타낸다. 추가의 특이적 구체예에서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분은 시트르산을 포함하거나 이로 이루어지며, 적어도 시트르산은, 그것을 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분과 반응시키기 전에, 표적 생성물 온도, 예를 들어 약 55±70℃, 또는 55±65℃가 되게 한다.
일 구체예에서, 발포성 반응은 과립화 액체, 임의로 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 과립화 액체의 첨가에 의해서 개시된다. 이어서, 액체(첨가된 과립화 액체와 이의 발포성 반응 자체에서 발생하는 생성기 물 모두)가 생성물 층 전체에 퍼지거나 분포되어 습한 발포성 과립을 형성시키면서, 발포성 반응이 교반 하에 진행된다. 특이적 구체예에서, 상기 과립화 액체는 이의 2개 이상의 분획으로 첨가되며, 그러한 2개 이상의 분획의 첨가 사이에 중간의 '정지'-건조 단계가 있다.
대안적으로 또는 이에 추가로, 2개 이상의 상이한 과립화 액체가 사용될 수 있으며(이의 품질 및/또는 양에서 상이함), 상이한 과립화 액체의 첨가 사이에 중간 '정지'-건조 단계가 있다. 예를 들어, 먼저 첨가된 과립화 액체는 발포성 반응(임의로, 산성 과립화 액체)을 개시시키는 것을 돕기 위해서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 폴리머 바인더를 포함하는 제2 과립화 액체는 발포성 과립의 압축성을 개선시키기 위해서 첨가될 수 있다.
과립화 액체는, 예를 들어, 적어도 하나의 상부-스프레이 노즐을 통해서 배기 가능한 혼합 챔버 내로 도입될 수 있고; 이러한 접근법은 전형적으로는, 혼합 챔버 내부의 진공을 사용하여 입구 포트를 통해 혼합 챔버로 과립화 액체를 흡입하는 장치와 비교하여, 더 작은 액적을 허용하고, 그에 따라서, 유동성 입자의 생성물 층에 걸쳐 과립화 액체의 보다 균일한 분포를 허용한다. 과립화 액체의 보다 균일한 분포는 배기 가능한 혼합 챔버 내부에서 그리고 반응성 '습윤 네스트(wet nest)'의 형성을 방지함으로써 발포성 반응을 제어하는데 도움이 된다.
일 구체예에서, '정지'-건조 단계, 더욱 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립은 동일한 배기 가능한 혼합 챔버에서 추가로 가공되고, 혼합 챔버에서의 교반 속도는 이러한 적어도 하나의 추가의 가공 단계 동안에 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수　Fr)를 나타낸다. 특이적 구체예에서, '정지'-건조 단계, 더욱 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립은 이들을 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 활성 성분 및/또는 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 부형제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 성분과 혼합함으로써 동일한 배기 가능한 혼합 챔버에서 추가로 가공된다. 상기 언급된 바와 같이, 혼합 속도는 전형적으로는, 건조된 발포성 과립의 과도한 마멸 및/또는 분쇄가 회피되는 것을 확실히 하기 위해서, 적어도 하나의 추가의 가공 단계 동안에 Fr　0.25　내지　4.30, 또는 0.25　내지　3.80, 또는 0.25　내지　2.00, 또는 0.25　내지　1.60, 또는 0.25　내지　1.10의 범위에 있도록 선택된다.
혼합 단계는 건식 혼합 단계(예, '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립에 추가의 건조 분말 및/또는 과립을 추가함), 보다 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에 의해서; 및/또는 습식 혼합 단계, 예컨대, 추가 성분(들)을 포함하는 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 코팅으로 발포성 과립을 분무하는 단계에 의해서 발생할 수 있다.
임의로, 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 활성 성분은, 비-스테로이드성 소염제(NSAID)를 포함한 진통 약물(analgesic drug), 거담 약물(expectorant drug), 이뇨성 약물(diuretic drug), 비스포스포네이트 약물(bisphosphonate drug), 캡토프릴(captopril), 예를 들어, 콜레칼시페롤(cholecalciferol)을 포함한 비타민, 예를 들어, 마그네슘, 칼슘, 또는 철을 포함한 미네랄, 및/또는 허브 추출물로부터 선택된다. 추가로, 임의로, 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 부형제는 당류, 당 알코올(sugar alcohol), 감미제, 아로마, 바인더, 희석제, 소포제, 윤활제, 착색제, 및/또는 발포성 과립을 위한 안정화제(예, '발포성-반응 정지제'로서의 모노-소듐 시트레이트, 또는 건조제로서의 (추가의) 소듐 카르보네이트)로부터 선택된다. 달리 설명하면, 이들 부형제는 발포성 과립의 특성, 예컨대, 안정성, 맛, 관능적 외관, 및/또는 다짐성(compactibility)을 보조하기 위해서 첨가될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 제조된 발포성 과립은, 70℃ 및 주변 압력에서 15분 후 중량 측정으로 측정했을 때(예, Mettler에 의한 HC103과 같은 할로겐 수분 분석기를 사용함), 건조 전의 초기 중량을 기준으로 하여, ≤1.50　중량%, 바람직하게는 ≤1.00　중량%, 더욱 바람직하게는 ≤ 0.75　중량%, 추가로 바람직하게는 ≤　0.50　중량%의 건조시 감량(loss-on-drying)을 나타낸다. 더욱 반응성 발포성 커플, 예컨대, 소듐-　및/또는 포타슘 카르보네이트를 기본으로 하는 것들의 경우에, LOD는 바람직하게는 ≤ 0.50　중량% 이하여야 한다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 제조된 발포성 과립은 1.10 내지　1.40, 또는 1.15 내지 1.30의 범위의 하우스너 비율(Hausner ratio)(즉, 자유 침강 부피 밀도(freely settled bulk density)로 나눈 탭 부피 밀도(tapped bulk density))을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 제조된 발포성 과립은 저장 안정성이며, 이는, 최대 55℃의 온도에서 적어도 48시간 동안 그리고 최대 7일 동안 저장되는 경우에도, 상기 과립 또는 그로부터 제조된 정제로 충전된 기밀 밀폐 용기(예, 알루미늄-라이닝 사쉐(aluminium-lined sachet))에서 가스 형성이 관찰되지 않음을 의미한다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 제조된 발포성 과립은, 60　내지 120 N의 범위의 경도의 발포성 정제로 압축되는 때에, ≤ 150초, 바람직하게는 ≤120초, 더욱 바람직하게는 ≤90초, 추가로 바람직하게는 ≤60초의 실온(20±5℃)의 100 내지 250　mL의 물 중의 용해 시간을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예 중 하나에서, 배기 가능한 혼합 챔버는 온도-제어된다. 즉, 그것은, 예를 들어, 재킷 혼합 챔버를 사용하여, 가열 또는 냉각될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 방법에 의해서 얻은 발포성 과립을 제공한다. 따라서, 본 발명의 제1 양태에 따른 방법과 관련하여 본원에서 개시된 어떠한 구체예, 또는 특이적 또는 바람직한 구체예는 본 발명의 제2 양태에 따른 생성되는 발포성 과립에 적용될 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하는 작용을 하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1A - 마그네슘 함유 발포성 과립/실험실 규모(~　7-8　kg)
마그네슘(Mg)-함유 발포성 과립의 복수의 배치를 제조하기 위해서, 약 3.29　kg의 시트르산을 쟁기날 혼합 장치(ploughshare mixing device)(여기서, Loedige　실험실 혼합 장치의 20L 혼합 드럼, 더욱 구체적으로는 수평 혼합 드럼; Gebrueder Loedige Maschinenbau GmbH; Germany) 내로 로딩하고, 4.22 내지 4.76의 프라우드 수　(Fr)의 교반 속도(상기 20　L 혼합 드럼의 치수의 경우에, 약 160 내지 170rpm과 동일)로 교반 하에 약 65℃로 약 10 내지 14분 동안 가열하였다. 재킷 온도는 70℃로 설정되었다.
그 후에, 바람직하게는 혼합물 중의 더 큰 응집체의 형성 또는 존재를 피하기 위해서 적어도 처음 1분 동안 장치의 초퍼 블레이드(chopper blade)를 사용하여, 사용된 혼합 장치의 최고 교반 속도(Fr 7.97; 약 220rpm)로 교반하면서, 시트르산을 장치의 입구 포트를 통해 약 14.5mL의 물로 약 2.5분 동안 가습되게 한다.
후속하여, 약 0.51 kg의 마그네슘 옥사이드(MgO) 및 약 0.12 kg의 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3)를 동일한 혼합 챔버에 첨가하고, 약 Fr　2.37 내지 4.76(약 120 내지 170　rpm)의 속도로 교반하면서, 65 내지 67℃의 온도에서 약 7분 동안 진공(약 15 mbar) 하에 가습된 시트르산과 함께 과립화시켰다.
다음 단계에서, 혼합물을 전체 약 4 내지 5분의 과정에 걸쳐서 장치의 입구 포트를 통해서 혼합 챔버에 시트르산의 약 86　mL의 에탄올성 용액(30　%　V/V 에탄올 중의 10　% 시트르산)을 첨가함으로써 혼합물을 추가로 과립화시켰다. 처음 1 내지 2분 동안, 교반 속도는 약 Fr　4.76 내지 7.97(약 170 내지 220　rpm)의 범위이었고, 임의로, 초퍼 블레이트가 사용되었다. 이전에 사용한 경우에, 나머지 3분 동안, 초퍼 블레이드를 스위치 오프시키고, 교반 속도를 약 Fr 3.71 내지 4.76(약 150 내지 170rpm)으로 약간 줄였다. 발열 반응으로 인해서, 혼합 챔버에서의 온도는 약 70 내지 72℃까지 상승할 수 있다.
후속하여, 약 1.01 kg의 마그네슘 카르보네이트(MgCO3), 약 1.24 kg의 시트르산, 약 0.35 kg의 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3) 및 약 0.38 kg의 포타슘 바이카르보네이트(KHCO3)를 혼합 챔버에 첨가하고, 약 62 내지 67℃의 온도, 1.05 내지 4.22(약 80 내지 160　rpm)의 교반 속도에서 p1　=　450　mbar로부터 p2　=　850　mbar(배기 가능한 혼합 챔버 내의 진행성 발포성 반응으로 인함)로 사이클링하는 진공을 이용하여 전체 약 3.5 내지 5분 동안 과립화시켰다. 이는 전형적으로는 이러한 생성물의 경우에 약 0.8 내지 1.5 사이클과 동일하다.
시험된 배치의 경우에, 놀랍게도, 이러한 과립화 단계 동안(즉, 건조 전과 발포성 과립이 여전히 촉촉한 경우) 교반 속도가 생성된 과립의 밀도에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어, 적어도 하나의 과립화 단계 동안 더 느린 교반 속도에서의 교반은 더 높은 교반(예, 본 실시예에서, Fr　1.05 80　rpm:　0.61　g/mL 대 Fr　4.22　 160　rpm:　0.91　g/mL)보다 발포성 과립의 더 낮은 밀도를 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 효과는 발포성 과립이 여전히 촉촉하여 이들을 건조되기 전에 잠재적으로 더 유연하여 더 빠른 교반 속도가 과립을 다질될 수 있기 때문에 발생하는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는, 보다 다저진 발포성 과립이 필요한 경우, 적어도 하나의 과립화 단계 또는 전체 과립화 단계에서 더 빠른 교반 속도를 선택함으로써 생성된 발포성 과립의 특성에 의도적으로 영향을 미치는 데 사용될 수 있다.
다음 단계에서, 혼합물은 전체 약 5 내지 8분의 과정(약 4 내지 5 사이클과 동일함)에 걸쳐서 p1 = 450mbar로부터 p2 = 850mbar(배기 가능한 혼합 챔버 내의 진행성 발포성 반응으로 인함)로 사이클링하는 진공을 사용하여 장치의 입구 포트를 통해 약 230mL의 시트르산 수용액(50%)을 혼합 챔버에 추가함으로써 다시 추가로 과립화된다. 처음 2 내지 3분 동안, 교반 속도는 약 Fr 6.59(약 200rpm)이며, 임의로 초퍼 블레이드가 사용된다. 남은 시간 동안, 초퍼는, 이전에 사용된 경우, 스위치 오프되고, 교반 속도는 약 Fr 1.05 내지 4.22(약 80 내지 160rpm)로 약간 감소된다.
그 후에, 압력을 약 30　mbar로 감소시키는 동안에, 생성물이 초기 '정지'-건조 단계에서 약 58 내지 60℃의 온도 및 Fr　1.05-4.76(약 80-170　rpm)의 교반 속도에서 건조된다. 놀랍게도, 시험된 배치의 경우에, 이러한 초기 '정지'-건조 단계 동안의 교반은 생성된 과립의 건조 시간과 밀도 모두에 영향을 미치는 것으로 보인다는 것이 본 발명의 발명자들에 의해 관찰되었다. 따라서, 초기 '정지'-건조 단계는 이러한 단계 동안에 적합한 교반 속도와 교반 기간을 모두 선택함으로써 생성되는 발포성 과립의 특성에 영향을 미치는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 초기 '정지'-건조 단계 동안 Fr 1.05 또는 4.22와 같이 더 느린 교반 속도에서의 단속적인 교반(또는 구간 교반; IS)은, 예를 들어, Fr　4.76에서의 연속된 교반에 비해서 실제로 전체 건조 시간을 감소시키고 수율을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 더 빠르게 및/또는 일관된 교반이 발포성 과립을 더 빨리 건조시키는 데 도움이 될 것이라는 기대와 반대된다(예를 들어, 혼합 챔버의 가열된 부분/벽과 이동 과립 층의 접촉 증가 및 그에 따른 열 교환으로 인함). 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 예상치 못한 발견은 크고 일관된 교반으로 과립 표면이 더 강한 마멸에 주어지고 CO2 및 H2O-형성 발포성 반응을 계속해서 다시 시작한 결과라고 여겨진다. 즉, 달리 설명하면, 발포성 과립 층은 자체적으로 '재-가습(re-moistening)'을 유지하고 더 느리게 건조된다.
더욱이, 더 낮은 교반 속도(예, Fr 1 내지 05 대 Fr 4.76) 뿐만 아니라 구간 교반(IS; 즉, 구간에 따라 교반기가 오프(off) 및 온(on)로 됨)을 선택하는 것이 이하 실시예 1A의 4 가지 예시적인 실험실-규모 배치에 대해서 표 1에 나타낸 바와 같이, 더 낮은 부피 밀도를 갖는 발포성 과립을 생성하는 데 더 적합함이 밝혀졌다:
표 1: 초기 건조 동안의 교반 속도 및 교반 기간의 효과
이러한 초기 '정지'-건조 단계(약 30　mbar로 감소된 압력) 후에, 과립이 더 이상 민감하지 않을 때, 생성물은 약 15분의 최종 '정지'-건조 단계에서, Fr 4.22 내지 4.76의 교반 속도에서의 구간-교반(5.5분 오프/0.25분 온)을 사용하고, 선택적으로 히터를 스위치 오프하여 압력을 15　mbar 또는 그 미만으로 감소시켜 추가로 건조된다.
임의로, 이어서, 아로마, 감미제, 염료 뿐만 아니라, 발포성 과립의 관능적 및/또는 취급 특성을 조절하기 위해서 일반적으로 사용되는 그 밖의 부형제(예,　소포제, 습윤화제, 바인더 등)가 그렇게 건조된 과립 생성물에 첨가될 수 있다. 그러한 첨가 시에, 건조된 발포성 과립의 과도한 마멸 및/또는 분쇄가 회피되게 하는 것을 확실히 하기 위해서, 교반 속도는 바람직하게는 최종 '정지'-건조 단계의 교반 속도 이상으로 증가되지 않아야 한다.
공정은 0.61　g/mL 내지 0.91　g/mL의 범위의 부피 밀도, 1.32 내지　1.37의 범위의 하우스너 비율, 및 약 260　μm 내지 약　330　μm의 범위의 중간 입자 크기(D50; 예를 들어, Camsizer®　XT 장치를 사용하여 동적 이미지 분석에 의해서 측정될 때)를 갖는 Mg-함유 발포성 과립을 생성시켰다. 공정 수율은 사용된 원료의 중량을 기준으로 하여 약 92 내지 95　중량%이었다. 모든 시험된 실험실-규모 배치의 발포성 과립은 약 4.75　g의 중량, 약 90　N의 경도, 및 한 컵의 물(~　250　mL) 중의 약 100　±　20초의 용해 시간을 갖는 표적 발포성 정제로 압축될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 발명자들은 상기 기재된 바와 같이 제조된 발포성 Mg-함유 과립은, 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에 < 0.5의 더 낮은 프라우드 수에서 교반되는 종래 기술 공정으로 제조된 발포성 과립과 비교하여, 고유하게(즉, 과립을 장치의 출구 체에 먼저 통과시키지 않음) 덜 거친 과립 및 덜 미세한 분말을 함유하였음을 관찰하였다. 이는, 예를 들어, 발포성 반응 단계 동안에 약 Fr　0.06 내지　0.25의 낮은 교반 속도(건조 동안에 여전히 더 낮음)를 사용하여 실험실-규모 TOPO-장치에서 수행된 종래 기술 공정으로 얻은 것들에 비해서, 본 실시예의 Mg-함유 발포성 과립에 대한 체 분석 및 중량%로의 이의 결과 입자 크기 분율의 결과를 도시하고 있는 도 1에서 알 수 있다. 이러한 체 분석에서, 용어 '거친 과립' 및 '미세한 분말'은 각각 >　2000　μm 및 <　100　μm의 입자를 나타낸다.
더 적은 양의 미세 분말 및 거친 과립을 함유하는 발포성 과립은 그것이 더 좁은 입자 크기 분포를 나타내고, 또한 예를 들어 상기 과립이 발포성 정제로 압축될 때 향상된 투여 정확도를 초래할 수 있기 때문에 유익하다.
실시예 1B - 마그네슘을 함유하는 발포성 과립/생산 규모(≥500　kg)
마그네슘(Mg)-함유 발포성 과립의 복수의 배치를 실시예 1A에서와 동일한 방식(즉, 동일한 성분, 동일한 순서의 단계)으로, 그러나, 배기 가능한 혼합 챔버 뿐만 아니라 과립화 액체을 위한 입구 포트로서 상부-스프레이 노즐(여기서, Loedige　VT1600 혼합 장치의 1600　L 혼합 드럼; 또한 수평 혼합 장치, 또는 수평으로 배향된 배기 가능한 혼합 챔버 및 교반기를 구비한 혼합 장치; Gebrueder Loedige Maschinenbau GmbH; Germany)를 구비한 더 큰 생산 규모 혼합 장치를 사용하고, 필요한 경우, 교반 속도를 조절하여 제조하였다.
이러한 특이적 생산 규모 장치에서의 교반 속도는 다음과 같다:
실시예 1A 및 1B에 대한 작동 조건은 이하 표 2에 기재되어 있다.
표 2: 실시예 1A 및 1B의 공정 조건 및 과립 파라미터
실시예 2 - 포타슘을 함유하는 발포성 과립/실험실 규모 (여기서 ~　7-8　kg)
포타슘(K)-함유 발포성 과립의 복수의 배치의 제조를 위해서, 약 4.25kg의 시트르산을 쟁기질 혼합 장치(여기서, Loedige 실험실 혼합 장치의 20　L 혼합 드럼; Gebrueder Loedige Maschinenbau GmbH; Germany)의 배기 가능한 혼합 챔버에 로딩하였고, 1.33의 프라우드 수(Fr)(상기 20　L 혼합 드럼의 치수에 대해서 약 90 rpm과 동일함)를 나타내는 교반 속도로 6 내지 11분 동안 약 55 내지 65℃(예,　약 60℃)로 교반하고 약 15　mbar의 진공을 적용하면서 가열하였다. 재킷 온도를 70℃로 설정하였다. [단계　1]
다음 단계에서, 시트르산은, 바람직하게는 혼합물 중의 더 큰 응집체의 형성 또는 존재를 피하기 위해서 적어도 처음 1분 동안 장치의 초퍼 블레이트를 사용하여, Fr　1.65 내지 3.71(약 100 내지 150　rpm)의 속도에서 교반시키는 동안에, 장치의 입구 포트를 통해서 약 20　mL의 물로 약 3분의 과정에 걸쳐서 가습된다. [단계　2]
후속하여, 약 0.85　kg의 칼슘 카르보네이트(CaCO3)가 동일한 혼합 챔버에 첨가되고(시트르산을 기준으로 하여 약 2 내지 3 중량%), 약 65℃의 온도에서 약 5분 동안 그리고 시트르산의 표면을 부동태화하기 위해서 Fr　1.65 내지 3.71(약 100 내지 150　rpm)의 속도에서 교반시키면서 가습된 시트르산과 함께 과립화된다. [단계 3]
다음 단계에서, 약 3.40 kg의 포타슘 바이카르보네이트(KHCO3)이 혼합 챔버에 첨가되고, 혼합물은 약 55℃의 온도, 및 Fr　1.05 내지 3.71(약 80 내지 150　rpm)의 교반 속도에서, 그리고 약 3분 동안의 p1　=　450　mbar로부터 p2　=　850　mbar(배기 가능한 혼합 챔버 내의 진행성 발포성 반응으로 인함)까지 사이클링되는 진공을 이용하여 추가로 과립화된다. [단계 4]
그 후에, 생성물은 초기 '정지'-건조 단계에서 약 55 내지 65℃의 온도에서 건조되는데, 약 Fr　0.81(약 70　rpm)의 교반 속도에서 초기 건조를 계속하기 전에, 압력이 약 60　mbar에 도달할 때까지, 그리고, 5분 오프/0.25　min　온의 구간 교반 모드를 이용하여, 압력이 약 15　mbar 또는 그 미만으로 감소할 때까지, 약 Fr　1.65 (약 100　rpm)의 교반 속도에서 계속 교반시킴으로써 건조된다. [단계 5]
초기 '정지'-건조 단계 후에, 생성물은 약 15분의 최종 '정지'-건조 단계에서 15　mbar 및 Fr　0.81(약 70　rpm)의 교반 속도에서 그리고 히터의 스위치 오프로 5　분 오프/0.25　min　온의 구간 교반 모드를 사용하여 여전히 추가로 건조된다. [단계 6]
임의로, 아로마, 감미제, 염료 뿐만 아니라, 발포성 과립의 관능적 및/또는 취급 특성을 조절하기 위해서 일반적으로 사용되는 그 밖의 부형체가 그렇게 건조된 과립 생성물에 첨가될 수 있다. 그러한 첨가 시에, 건조된 발포성 과립의 과도한 마멸 및/또는 분쇄가 회피되게 하는 것을 확실히 하기 위해서, 교반 속도는 바람직하게는 최종 '정지'-건조 단계의 교반 속도 이상으로 증가되지 않아야 한다. [단계　7]
공정은 0.98　g/mL 내지 1.00　g/mL의 범위의 부피 밀도, 1.14 내지　1.15의 범위의 하우스너 비율, 및 약 0.11 내지 약 0.15 중량%의 범위의 건조시 감량(LOD, Mettler에 의한 HC103과 같은 할로겐 수분 분석기를 사용하여 70℃ 및 주변 압력에서 15분 후 중량 측정으로 측정했을 때)을 갖는 K-함유 발포성 과립을 생성시켰다. 공정 수율은 사용된 원료의 중량을 기준으로 하여 약 92 내지 94　중량%이었다. 모든 시험된 실험실-규모 배치의 발포성 과립은 약 4.55　g의 중량, 약 90　N의 경도, 및 한 컵의 물(~　250　mL) 중의 약 60초의 용해 시간을 갖는 표적 발포성 정제로 압축될 수 있다.
실시예 2의 공정에 따라서 제조된 3 가지의 상이한 배치의 발포성 과립으로부터 얻은 발포성 정제(n=6)를 포장하고 알루미늄-라이닝 사쉐에 밀봉하고 상이한 온도에서 7일 동안(55℃, 40℃ 및 25℃) 저장하여 이들의 저장 안정성을 평가하였다. 발포성 과립의 3 가지의 배치는, 이하 표 3에 개괄된 바와 같이 제조 단계 2 내지 4 동안에 사용된 교반 속도에서 달랐다. 표 3은 배치 1 내지 3의 발포성 과립으로부터 얻은 각각의 발포성 정제가 i) 사쉐 내의 가스 형성 뿐만 아니라, ii) 발포성 정제의 외관 면에서 저장 안정성에 관해 어떻게 거동했는지를 추가로 열거하고 있다.
표 3: 3 가지 상이한 발포성 과립 배치(실시예 2에 따라서 제조된 배치 1 및 2, 유사하지만 비교를 위해서 의도적으로 느린 교반 속도 <0.50의 배치 3)로부터 얻은 포타슘-함유 정제의 비교; 교반 속도 및 생성되는 저장 안정성.
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 실제로 더 나은 안정성을 달성한 것은 빠르게 교반한 배치이며, 예를 들어, 단계 2 내지 4 전체에 걸쳐 Fr 3.71에서 교반된 배치 1(실시예 2에서 사용된 특이적 20 L 혼합 드럼에서 ~150 rpm와 동일함)은 40℃에서 7일 동안 저장되는 경우에도 가스 형성이나 외관 변화가 나타나지 않았음을 발견하였다. 반면에, 느린-교반 배치 3(Fr 0.41; ~50rpm)로는, 중간의 가스 형성이 이러한 저장 조건에서 이미 관찰되었다(즉, 사쉐가 약간 팽창하였지만, 가벼운 손가락 압력에도 여전히 쉽게 압축 가능함). Fr 1.05 내지 165 (~80 내지 100 rpm)의 중간 속도에서 교반된 배치 2의 과립으로부터 얻은 발포성 정제는 또한 40 ℃에서 7일 동안 저장시에 가스 형성 또는 외관 변화가 나타나지 않았다.
저장 온도를 40℃로부터 55℃로 상승시키면, 시험된 3개의 배치의 모두의 발포성 정제는, 예를 들어, 사쉐에서 뚜렷한 가스 형성으로 표시된 바와 같이 불안정성의 징후를 보이기 시작했다(즉, 사쉐가 완전히 팽창하였고, 가벼운 손가락 압력으로 더 이상 거의 압축되지 않았다). 그러나, 신속한-교반 배치 1의 정제는 아직 외관에서의 어떠한 변화를 나타내지 않았지만, 중간의 교반 속도의 배치 2의 정제는 이미 '유리질' 외관을 나타냈으며(즉, 이전에 흰색이었던 정제 표면에 유리 파편 같은 반투명 결정에 의한 얼룩이 있는 것으로 나타났고), 느린-교반 배치 3의 정제는 55℃에서 7일 후에 이미 소산되었다(즉, 정제는 사쉐 내의 발포 반응으로 인해 이들의 물리적 완전성을 잃었다). 이와 관련하여, 이러한 안정성 시험 조건(55℃에서 7일)은 발포성 정제에 대한 매우 어려운 과제이고; 일반적으로는 55℃에서 2일의 저장 안정성이 충분한 것으로 여겨짐을 주지해야 한다. 달리 설명하면, 3 가지 배치의 모두의 정제의 가스 형성 자체가 일반적인 저장 불안정성 문제를 나타내는 것은 아니다. 그러나, 이러한 까다로운 조건에서 외관 변화에서 관찰된 차이(배치 1 없음, 배치 2 유리질, 배치 3 분해)는 - 놀랍게도 그리고 매우 대조적으로 발포성 과립은 제조 중에 빠르게 교반되어서는 안 된다는 지금까지의 이해와는 대조적으로 - 가장 빠른-교반 배치(배치 1)의 발포성 과립은 실제로 가장 안정적인 과립 및 각각의 정제를 생성시켰음을 나타낸다.
실시예 3 - 발포성 베이스 조성물로서의 발포성 과립/실험실 규모 (여기서　~　7-8　kg)
일부 약물, 예컨대, 산-불안정 약물 또는 염기-불안정 약물은, 미리-제형화되고 건조된 과립형 발포성 베이스 조성물과 혼합되는 것이 아니라, 발포성 과립에 직접 통합되는 것에 민감할 수 있다. 이러한 과립형 발포성 베이스 조성물을 제조할 목적으로, 약 1.9kg의 시트르산을 쟁기질 혼합 장치(여기서, Loedige 실험실 혼합 장치의 20L 혼합 드럼, Gebrueder Loedige Maschinenbau GmbH; Germany)의 배기 가능한 혼합 챔버에 로딩하였고, 2.78의 프라우드 수(Fr)를 나타내는 교반 속도(상기 20　L 혼합 드럼의 치수에 대해서 약 130　rpm과 동일함)로 약 9 내지 20분 동안 약 55 내지 65℃(예,　약 64℃)로 교반하면서 가열하였다. 재킷 온도는 70℃로 설정되었다.
다음 단계에서, 약 4.45 kg의 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3)는 동일한 혼합 챔버에 첨가되고, 또한 약 55 내지 65℃(예,　약 60℃)에서 추가의 5 내지 9분 동안 그리고 Fr　1.65(약 100　rpm)으로 교반하면서 가열된다. 가열하는 동안 반응이 시작되는 것을 방지하기 위해서, 15mbar의 진공이 주기적으로 적용된다.
후속하여, 시트르산과 소듐 바이카르보네이트의 혼합물이 약 5.6　mL의 첫 번째 양의 소듐 시트레이트 포화 수용액을 약 50 내지 60℃의 온도에서 그리고 p1　=　150　mbar로부터 p2　=　450　mbar로 사이클링되는 진공을 사용하여 장치의 입구 포트를 통해서 배기 가능한 혼합 챔버에 첨가함으로써 과립화된다. 처음 1분 동안, 용액이 첨가되는 때에, Fr　7.97 (220　rpm)의 높은 교반 속도가 선택되고, 초퍼 블레이드가 바람직하게는 혼합물 중의 더 큰 응집체의 형성 또는 존재를 피하도록 스위치 온(switch on)된다. 나머지 3분 동안, 초퍼 블레이드는, 앞서 사용된 경우에, 다시 스위치 오프되고, 교반 속도는 약 Fr　0.93 내지 6.59 (75 내지 200　rpm)로 감소된다.
다음 단계에 앞서, 과립화된 생성물은, 압력이 약 15　mbar 또는 그 미만에 도달할 때까지, 구간 교반(5　분 오프/0.25분 온) 하에 계속 건조시키기 전에, 약 Fr　0.93 내지 1.33 (75 내지 90　rpm)의 느린 교반 속도에서 약 1 내지 2분 동안 계속 교반시킴으로써 약 55 내지 65℃(예,　64℃)의 온도의 추가의 중간 '정지'-건조 단계에서 한번 더 건조된다.
그 후에, 건조된 과립은 약 60℃의 온도에서 그리고 p1　=　450　mbar로부터 p2　=　850　mbar로 사이클링되는 진공을 사용하여 장치의 입구 포트를 통해서 약 32　mL의 28　% 에탄올성 폴리비닐피롤리돈(PVP K25) 용액을 배기 가능한 혼합 챔버에 첨가함으로써 추가로 과립화된다. 처음 2분 동안에, PVP-용액이 첨가되는 때에, Fr　7.97(220　rpm)의 높은 교반 속도가 선택되고, 초퍼 블레이드는 바람직하게는 혼합물 중의 더 큰 응집체의 형성 또는 존재를 피하기 위해서 스위치 온된다. 나머지 2분 동안, 초퍼 블레이드는, 앞서 사용된 경우에, 다시 스위치 오프되고, 교반 속도는 약 0.93 내지 3.71(75 내지 150　rpm)로 감소된다. 이들 교반 속도에서, 시험된 배치는 약 0.5 내지 2 사이클 동안 진행된다.
그 후에, 약 0.14 kg의 소듐 카르보네이트(Na2CO3) 및 약 0.95 kg의 모노 소듐 시트레이트가 혼합 챔버 내의 가습 과립에 첨가되고, 생성물이, 약 Fr　0.93 내지 1.82(75 내지 105　rpm)의 범위의 느린 속도에서 교반되어 압력을 15　mbar로 점진적으로 감소시키는 동안에, 약 55-65℃(예,　60, 62, 또는 63℃)의 온도의 초기 '정지'-건조 단계에서 건조된다. 100　mbar에 도달하면, 이러한 '정지'-건조 단계 동안의 교반 속도는 임의로 약 Fr　0.59 내지 0.93(60 내지 75　rpm)로, 예를 들어, Fr　1.82로부터 Fr　0.93로(105로부터　75　rpm으로), 또는 Fr　1.65로부터　0.59으로(100으로부터　60　rpm으로) 감소될 수 있고, 구간 교반이 시작될 수 있다(2　분 오프/0.25분 온).
초기 '정지'-건조 단계 후에, 생성물은, 히터가 스위치 오프되는 상태에서, 그리고 감소된 압력 뿐만 아니라 약 20분 동안 약 Fr　0.01(8　rpm; 2　분 오프/0.25분 온)의 매우 느린 교반 속도를 사용하여, 최종 '정지'-건조 단계에서 여전히 추가로 건조된다.
공정은 0.87　g/mL 내지 0.93 g/mL의 범위의 부피 밀도, 1.15 내지　1.22의 범위의 하우스너 비율, 및 약 0.21 내지 약 0.31 중량%의 범위의 건조시 감량(LOD, 15분 후 중량 측정으로 측정했을 때), 및 약 110　μm 내지 약　125　μm의 범위의 중간 입자 크기(D50; 예를 들어, Camsizer®　XT 장치를 사용한 동적 이미지 분석에 의해서 측정되는 때)를 갖는 과립을 함유한 발포성 베이스 조성물을 생성시켰다. 공정 수율은 사용된 원료의 중량을 기준으로 하여 약 95.3 내지 96　중량%이었다.
이들이 실온(20　±　5℃)으로 냉각되자마자, 발포성 베이스 조성물의 과립은 가수분해, 산화, 산, 염기(카르보네이트를 포함함), 알칼리-이온 및/또는 토-알칼리 이온에 민감한 약물을 포함한 약물과 혼합될 준비가 되어 있다. 임의로, 아로마, 감미제, 염료 뿐만 아니라, 발포성 과립의 관능적 및/또는 취급 특성을 조절하기 위해서 일반적으로 사용되는 그 밖의 부형제(예, 소포제, 습윤화제, 바인더 등)이 역시 건조된 과립 생성물에 첨가될 수 있다. 앞선 바와 같이, 그러한 첨가 시에, 교반 속도(또는, 과립화 장치와는 별개의 장치에서 배합되는 경우에, 혼합 세기)는, 건조된 발포성 과립의 과도한 마멸 및/또는 분쇄가 회피되는 것을 확실히 하기 위해서, 발포성 과립의 최종 '정지'-건조 단계의 교반 속도를 초과하여 증가되지 않아야 한다.
모든 시험된 실험실-규모 배치의 발포성 과립을 포함하는 최종 배합물은 약 2.23　g의 중량, 약 80　N의 경도, 및 한 컵의 물(~　250　mL)에서의 약 65초의 용해 시간을 갖는 표적 발포성 정제로 압축될 수 있다.
실시예 4 - 교반 속도의 효과
대다수의 종래 기술은 발포성 과립의 제조에서 보다 빠른 교반 속도(예컨대, 발포성 반응 단계 동안 Fr 0.50을 초과하는 교반 속도)를 사용하는 것과는 거리가 멀게 교시하고 있지만, WO9421239A1은, Zanchetta ROTO 50 P 과립화기(50L 혼합 챔버)에서 발포성 과립을 제조할 때, 발포성 반응 단계의 적어도 일부 동안 약 15의 프라우드 수에 해당하는 250rpm 만큼 높은 교반 속도를 기재하고 있다는 점에서 다르다.
불행하게도, WO9421239A1는 또한 그러한 높은 교반 속도에서 얻은 수율이 차선인 것으로, 예를 들어, WO9421239A1의 실시예 1에서 75 내지 76　%인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 교반 속도의 영향을 추가로 평가하기 위한 시도로, - 특히, 본 발명에 의해 교시된 최적의 프라우드 범위 내에서 교반 속도를 선택하고/하거나 수평 혼합 장치를 사용하여 작업하는 것이 WO9421239A1의 낮은-수율 문제를 극복하는 데 도움이 되는지를 시험하기 위한 시도로, 본 발명자들은 아래 표 4에 개괄된 바와 같이 WO9421239A1의 실시예 1을 모방한 비교 시험을 실행하였다. 상기 표의 좌측 컬럼은 실시예 1을 기반으로 하여 선택된 교반 속도에 따른 과립화 공정을 묘사하고, 우측 컬럼은 동일한 과립화 공정을 보여주지만 본 발명에 의해 교시된 최적의 프라우드 범위 내, 즉, 적어도 발포 반응 단계(즉, 여기서, 2 가지 액체의 첨가 및 첫 번째 '정지'-건조 단계 전에 추가의 과립화를 위한 상기 액체의 후속 확산의 습윤화 단계) 동안에 0.50 내지 8.00 범위 내의 교반 속도를 사용하였다
발명자들은 가능한 한 실시예 1을 따랐지만, - 제목 Zanchetta ROTO 50 P에 대한 접근이 부족하여 - 그 대신 수평 쟁기질 혼합 장치, 즉, 20L Loedige 실험실 혼합 장치를 사용하였다. 이것은 WO9421239A1의 과립화 공정에 대한 약간의 수정을 필요로 했다. 예를 들어, ROTO 50 P에 비해 혼합 챔버의 더 작은 부피로 인해서, 150mL 대신 60mL의 탈이온수를 첨가하거나 20kg 대신 8kg의 시트르산 및 소듐 바이카르보네이트 배합물(약 1.2:1의 중량비)을 사용하는 등 모든 성분이 더 적은 양으로 사용되었다. 더욱이, Loedige 실험실 혼합 장치에서는 약 15 또는 0.1(즉, ROTO 50 P에서 사용되는 각각 250rpm 또는 20rpm)의 프라우드 수에서 교반하는 것이 불가능하고, 그에 따라서, 발명자들은 그 대신에 Loedige 장치로 가능한 280rpm 및 60rpm의 교반 속도를 사용했다. 이는 각각 12.9와 0.6의 프라우드 수로 변환되고, 그에 따라서, WO9421239A1에서 사용된 15와 0.1에서 크게 벗어나지 않는다. 더욱이, Loedige 장치는 과립화 공정 동안에 혼합 챔버를 기울일 수 없으며, 대신 전체적으로 수평으로 위치된다. 따라서, 실시예 1(이는 수직 방향과 수평 방향 사이에서 앞뒤로 기울어지지 않으면서, 수직(upright)/종적(vertical) 위치에 있을 때 실제로 높은 교반 속도를 사용함)에서 제안된 것과는 달리, 본 실시예의 두 실험 모두는 수평으로 배향된 혼합 챔버를 갖춘 장치에서 수행되었다.
2 가지 실험(이의 교반 조건은 하기 표 4에 요약됨)을 위해서, 4.56　kg의 시트르산 및 3.84　kg의 소듐 바이카르보네이트를 초퍼가 켜진 상태에서 Loedige 혼합 장치의 배기 가능한 20L 혼합 챔버에서 2분 동안 가열 없이 먼저 건식-배합하였다. 후속하여, 건식-배합물을 상부-스프레이 노즐을 통해 혼합 챔버로 도입되는 첫 번째 60mL의 탈이온수로 가습시켰다. 3분 후에, 두 번째 60mL의 탈이온수를 첨가하고 가습된 배합물을 추가로 5분 동안 반응시켰다. 그 후에, 초퍼를 끄고, 교반 속도를 감소시켰다. 추가의 6분 후에, 열을 용기의 재킷에 가하고 진공을 켰다. 생성물 온도가 50　℃에 도달하면, 초퍼를 다시 켜고, 진공의 '절연' 효과 없이 생성물의 가속된 가열을 가능하게 하기 위해서, 진공을 끄는 동안 교반 속도를 다음 5분 동안 증가시켰다. 그 후에, 초퍼를 끄고, 진공을 다시 켜고, 과립을 구간 교반(6분 오프, 2분 온)을 이용하여 교반시켜서 생성물 온도가 80℃에 도달하게 하였다. 이어서, 가열 및 진공을 끄고, 과립을 혼합 챔버에서 비우기 전에 최소 45℃ 또는 그 미만으로 냉각시켰다.
이하 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 교시된 최적의 프라우드 범위(즉, 적어도 발포성 반응 단계 동안 0.50 내지 8.00 범위; 공정 4B 참조) 내의 교반 속도의 사용은 수율 및 공정 기간 모두에서 상당한 개선, 즉, 68% 대신 78% 및 240분 대신 단지 175분의 개선을 유도하였다. 두 공정의 과립은 표적 경도(70 내지 100 N)의 발포성 정제로 쉽게 압축될 수 있고, 바람직한 ≤0.50 중량% 미만의 건조시 감량 값(Mettler에 의한 HC103과 같은 할로겐 수분 분석기를 사용하여 70℃ 및 주변 압력에서 15분 후 중량 측정으로 측정됨), 즉, 건조 전의 초기 중량을 기준으로 하여 LOD　0.14　%를 나타낼 수 있다. 이는 또한, 가속된 저장 조건(여기서, 50℃에서 2일 동안)에서 시험될 때, 두 과립 배치로부터 제조된 발포성 정제에 대해 우수한 안정성 결과를 생성시켰다. 즉, 정제의 사쉐내에 가스가 형성되지 않았고, 육안으로 보이는 정제의 외관에서의 변화가 없었다.
수율의 증가 및 공정 시간의 단축 외에도, 본 발명에 따라 최적화된 교반 속도를 갖는 공정 4B는 또한 용해 시간이 더 짧은(70초 대 130초) 발포성 정제를 생성했으며 이는 사용자 관점에서 명확하게 유익하다.
그러나, 본 실시예의 공정 4A 및 4B에서도 알 수 있는 바와 같이, WO9421239A1에 교시된 바와 같이 건조 단계 동안에만 진공을 사용할 때, 물과 같은 과립화 액체로 반응성 성분을 가습시킴으로서 개시되는 발포성 반응이 주변 압력에서 발생하도록 허용하는 반면에, 공정은 훨씬 덜 제어되고 90% 또는 그 초과와 같은 더욱 최적의 수율을 제공하지 못한다.
표 4: 종래 기술 공정과의 비교: 교반 속도의 영향
이하 번호 부여된 항목의 목록은 본 발명에 포함되는 구체예들이다.
1. 발포성 과립의 제조 방법으로서,
반응성 성분으로서 적어도 하나의 산성 발포성 성분 및 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 배기 가능한 혼합 챔버에서 진공 중에서 교반 하에 서로 반응되게 하고,
적어도 반응성 성분의 로딩 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값 p1으로 배기되고, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성의 결과로서 제2 진공 값 p2로 상승하면, 혼합 챔버가 상기 제1 진공 값 p1으로 다시 임의로 그리고 반복적으로 배기되고,
발포성 반응이 100 내지 900 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되고,
발포성 반응이 '정지'-건조 단계에서 진공 하에 발포성 과립을 건조시킴으로써 중지되고,
적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타내는,
발포성 과립의 제조 방법.
2. 항목 1에 있어서, 배기 가능한 혼합 챔버가 수평으로 배향되는, 제조 방법.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 정지'-건조 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 정지'-건조 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.25 내지 5.00의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 '정지'-건조 단계(들) 동안보다 더 높은, 제조 방법.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 반응이 150 내지 850 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되는, 제조 방법.
7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 발포성 반응 단계 동안의 p1과 p2 사이의 차이가 200 내지 500 mbar, 또는 250 내지 450 mbar, 또는 300 내지 400 mbar의 범위에 있는, 제조 방법.
8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분이 유기산 또는 유기산들의 혼합물, 바람직하게는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산이고/거나;
적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 또는 이들의 혼합물의 하이드로겐 카르보네이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 소듐 하이드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 하이드로겐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 칼슘 카르보네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 발포성 반응 단계에 앞서, 반응성 성분 중 적어도 하나, 임의로 전부를 서로 반응시키기 전에 표적 생성물 온도가 되게 하기 위한 예비 가온 단계가 선행되는, 제조 방법.
10. 항목 9에 있어서, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 예비 가온 단계 및 발포성 반응 단계 동안에 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
11. 항목 9 또는 항목 10에 있어서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분이 시트르산을 포함하거나 이로 이루어지며, 적어도 시트르산이, 그것을 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분과 반응시키기 전에, 표적 생성물 온도(예, 55 내지 70℃, 또는 55 내지 65℃가 되게 하는, 제조 방법.
12. 항목 1 내지 항목 11 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 반응이 과립화 액체, 임의로 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 과립화 액체의 첨가에 의해서 개시되는, 제조 방법.
13. 항목 12에 있어서, 과립화 액체가 이들의 둘 이상의 분획으로 첨가되고, 둘 이상의 분획의 첨가 사이에 중간 '정지'-건조 단계가 존재하는, 제조 방법.
14. 항목 12 또는 항목 13에 있어서, 과립화 액체가 적어도 하나의 상부-스프레이 노즐을 통해서 배기 가능한 혼합 챔버 내로 도입되는, 제조 방법.
15. 항목 1 내지 항목 14 중 어느 한 항목에 있어서, '정지'-건조 단계, 더욱 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립이 동일한 배기 가능한 혼합 챔버에서 추가로 가공되고, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 이러한 적어도 하나의 추가의 가공 단계 동안보다 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
16. 항목 15에 있어서, 혼합 속도가 추가의 가공 단계 동안에 Fr 0.25 내지 4.30, 또는 0.25 내지 3.80, 또는 0.25 내지 2.00, 또는 0.25 내지 1.60, 또는 0.25 내지 1.10의 범위에 있는, 제조 방법.
17. 항목 15 또는 항목 16에 있어서, '정지'-건조 단계, 더욱 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립이 이들을 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 활성 성분 및/또는 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 부형제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 성분과 혼합함으로써 동일한 배기 가능한 혼합 챔버에서 추가로 가공되는, 제조 방법.
18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 과립이, 70℃ 및 주변 압력에서 15분 후 중량 측정으로 측정했을 때, 건조 전의 초기 중량을 기준으로 하여, ≤1.50 중량%, 바람직하게는 ≤1.00 중량%, 더욱 바람직하게는 ≤ 0.75 중량%, 추가로 바람직하게는 ≤　0.50 중량%의 건조시 감량(loss-on-drying)을 나타내는, 제조 방법.
19. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 과립이 1.10 내지 1.40, 또는 1.15 내지 1.30의 범위의 하우스너 비율(Hausner ratio)(즉, 자유 침강 부피 밀도(freely settled bulk density)로 나눈 탭 부피 밀도(tapped bulk density))을 나타내는, 제조 방법.
20. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 과립이 저장 안정성인, 제조 방법.
21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 발포성 과립이, 60 내지 120 N의 범위의 경도의 발포성 정제로 압축되는 때에, ≤ 150초, 바람직하게는 ≤120초, 더욱 바람직하게는 ≤90초, 추가로 바람직하게는 ≤60초의 실온(20±5℃)의 물 중의 용해 시간을 나타내는, 제조 방법.
22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 따른 방법에 의해서 얻은 발포성 과립.

Claims (15)

  1. 발포성 과립(effervescent granule)의 제조 방법으로서,
    반응성 성분으로서 적어도 하나의 산성 발포성 성분 및 적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 배기 가능한 혼합 챔버(evacuable mixing chamber)에서 진공 중에서 교반 하에 서로 반응되게 하고,
    적어도 반응성 성분의 로딩(loading) 후에, 혼합 챔버가 제1 진공 값 p1으로 배기되고, 압력이 혼합 챔버에서의 발포성 반응의 진행성 CO2-형성(progressing CO2-formation)의 결과로서 제2 진공 값 p2로 상승하면, 혼합 챔버가 상기 제1 진공 값 p1으로 다시 임의로 그리고 반복적으로 배기되고,
    발포성 반응이 100 내지 900 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되고,
    발포성 반응이 '정지'-건조 단계('stop'-drying step)에서 진공 하에 발포성 과립을 건조시킴으로써 중지되고,
    적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Froude number: Fr)를 나타내는,
    발포성 과립의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 배기 가능한 혼합 챔버가 수평으로 배향되는, 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정지'-건조 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수(Fr), 예컨대, 0.25 내지 5.00의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 발포성 반응 단계(들) 동안에, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 '정지'-건조 단계(들) 동안보다 더 높은, 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 발포성 반응이 150 내지 850 mbar의 진공 범위 p1 내지 p2에서 수행되는, 제조 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 발포성 반응 단계 동안의 p1과 p2 사이의 차이가 200 내지 500 mbar, 또는 250 내지 450 mbar, 또는 300 내지 400 mbar의 범위에 있는, 제조 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 산성 발포성 성분이 유기산 또는 유기산들의 혼합물, 바람직하게는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산이고/거나;
    적어도 하나의 알칼리성 CO2-생성 발포성 성분이 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 또는 이들의 혼합물의 하이드로겐 카르보네이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 소듐 하이드로겐 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 하이드로겐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 칼슘 카르보네이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 발포성 반응 단계에 앞서, 반응성 성분 중 적어도 하나, 임의로 전부를 서로 반응시키기 전에 표적 생성물 온도가 되게 하기 위한 예비 가온 단계가 선행되는, 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 예비 가온 단계 및 발포성 반응 단계 동안에 0.50 내지 8.00의 범위, 바람직하게는 0.80 내지 8.00의 범위, 더욱 바람직하게는 0.90 내지 8.00의 범위의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 발포성 반응이 과립화 액체, 임의로 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 과립화 액체의 첨가에 의해서 개시되는, 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 과립화 액체가 이들의 둘 이상의 분획으로 첨가되고, 둘 이상의 분획의 첨가 사이에 중간 '정지'-건조 단계가 존재하는, 제조 방법.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 과립화 액체가 적어도 하나의 상부-스프레이 노즐(top-spray nozzle)을 통해서 배기 가능한 혼합 챔버 내로 도입되는, 제조 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, '정지'-건조 단계, 더욱 구체적으로는 마지막 '정지'-건조 단계에서 얻은 발포성 과립이 동일한 배기 가능한 혼합 챔버에서 추가로 가공되고, 혼합 챔버 내의 교반 속도가 이러한 적어도 하나의 추가의 가공 단계 동안보다 0.25 또는 그 초과의 프라우드 수(Fr)를 나타내는, 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 혼합 속도가 적어도 하나의 추가의 가공 단계 동안에 Fr 0.25 내지 4.30, 또는 0.25 내지 3.80, 또는 0.25 내지 2.00, 또는 0.25 내지 1.60, 또는 0.25 내지 1.10의 범위에 있는, 제조 방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 얻은 발포성 과립.
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