KR20240037914A - 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용에 의해 시너지적 항암 활성을 나타낼 수 있는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER COMPRISING STREPTONIGRIN, GOSSYPOL AND PHENFORMIN}
본 발명은 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용에 의해 시너지적 항암 활성을 나타낼 수 있는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암이란 개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 무제한의 증식을 하는 암 세포는 주위의 조직으로 침투하고 더 심각한 경우는 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래하는 난치병이다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울 뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 보다 강력한 항암 활성을 갖는 항암제에 대한 지속적인 연구가 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 보다 강력한 암 치료 효과를 나타내기 위한 물질들을 개발하기 위해 연구한 결과, 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 조합이 현저한 항암 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허 제10-2016-0009146호
본 발명자들은 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 병용 투여하였을 때 단독 투여시 보다 현저히 우수한 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 스트렙토니그린은 하기 화학식 1의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 고시폴은 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 펜포르민은 하기 화학식 3의 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
상기 약학적 조성물에서, 스트렙토니그린의 농도는 0.01 nM 내지 10μM이고, 상기 고시폴의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM이며, 상기 펜포르민의 농도는 1 내지 200 μM일 수 있다.
상기 암은 신장암, 간암, 전립선암, 흑색종, 대장암, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 혈액암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는 신장암, 대장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명은 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민(삼중약물)을 병용 처리하는 경우, 스트렙토니그린을 단독처리하거나 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 병용(이중약물) 처리 하였을 때 보다 현저하게 우수한 항암 효과가 나타나는 것을 확인하였으므로, 본 발명에 따른 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 유효성분로 포함하는 약학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 신장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 시너지적 항암 활성을 나타내는 그래프이다: NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM), triple (streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM).
도 2는 대장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 시너지적 항암 활성을 나타내는 그래프이다: NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM), triple (streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM).
도 3은 췌장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 시너지적 항암 활성을 나타내는 그래프이다: NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM), triple (streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM).
본 발명자들은 보다 강력한 암 치료 효과를 나타내기 위한 물질들을 개발하기 위해 연구한 결과, 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 조합이 현저한 항암 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 스트렙토니그린 (streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 “스트렙토니그린”은 스트렙토마이세스 플로쿨루스(Streptomyces floculus)에 의해 생산되는 Tgase2 억제제로서, 염색체 절단을 일으키는 항생물질이다. 상기 스트렙토니그린은 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
상기 “고시폴”은 세포 내에서 ALDH의 발현 억제제 및 활성 억제제로서 역할을 가진다. 구체적으로, 고시폴은 세포 내 serine-folate 기작에서 ALDH가 NDAH를 생성하여 이로부터 ATP가 생성되는 세포 기작에서, 고시폴이 ALDH 발현 및 활성 억제제로서 작용하여 세포 내 ATP 결핍을 유발함에 따라 암세포가 사멸될 수 있다. 상기 고시폴은 하기 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
.
상기 “펜포르민”은 세포 내에서 미토콘드리아 복합체 I의 억제제 역할을 한다. 구체적으로, 펜포르민은 미토콘드리아 복합체 I의 활성 억제를 통해 미토콘드리아 막 전위를 감소시킬 수 있으며, 결과적으로 세포 내 ATP의 합성이 저하되기 때문에 암세포가 효과적으로 사멸될 수 있다. 상기 펜포르민은 하기 화학식 3의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 3]
본 발명에서 제공하는 조성물의 유효성분으로서 포함되는 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민은 약학적으로 동일 또는 유사한 수준의 효과를 나타내는 것으로 당업자에게 인정되는, 동등물 및 등가물의 범위를 모두 포함할 수 있다. 구체적으로, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 등을 포함할 수 있다.
상기 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 스트렙토니그린, 고시폴 및/또는 펜포르민을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 스트렙토니그린 (또는 고시폴 또는 펜포르민) 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 상기 스트렙토니그린, 고시폴 및/또는 펜포르민은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 스트렙토니그린, 고시폴 및/또는 펜포르민을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 병용 처리하는 경우, 스트렙토니그린(streptonigrin)을 단독 처리하거나 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 병용처리 하였을 때 보다 현저하게 우수한 항암 효과가 나타나는 것을 확인하였는 바, 본 발명에 따른 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 유효성분로 포함하는 약학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 스트렙토니그린의 농도는 0.01 nM 내지 10 μM, 더욱 바람직하게는 0.1 nM 내지 100 nM일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 고시폴의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 내지 50 μM일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 펜포르민의 농도는 1 내지 200 μM, 더욱 바람직하게는 50 μM ~ 150 μM일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 "암"은 신장암, 간암, 전립선암, 흑색종, 대장암, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 혈액암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 신장암, 대장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민은 동시에 투여되거나 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 명세서 전체에서, "약학적 조성물"이라 함은 명시적인 다른 기재가 없는 한, 한번에 복용 또는 투여되는 경구제 또는 주사제 등과 같은 단일 투여 형태뿐만 아니라, 2회 이상으로 나누어 투여되는 복수의 단위 투여 형태도 포괄하여 지칭할 수 있는 것으로 해석될 수 있다. 예를 들어, "스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 함유하는 약학적 조성물"이라 함은 이들 3가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각 하나씩의 활성 성분을 포함하는 세 개의 단위 투여 형태, 또는 각각 하나의 활성 성분과 두 개의 활성 성분을 포함하는 두 개의 단위 투여 형태를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 상술한 활성 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 본 명세서 전체에서 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 투여용 약제학적 조성물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 비독성 및 비민감성인 약학적 첨가제를 의미하며, 이러한 부형제의 구체적인 함량비는 활성성분의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물 100 중량부에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고 이를 위해 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 갈화 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식 등을 선택할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 60 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 0.01 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 실시예 >
세포 배양
ACHN, CAKI-1 및 HCT-116 세포는 National Cancer Institute (MTA : 2702-09)에서 입수하였다. DLD1 세포는 한국 세포주 은행에서 입수하였다. MIA PaCa-2 및 SW1990 세포는 ATCC (American Type Culture Collection)에서 입수하였다. 세포는 10 % 소태아혈청 (Hyclone, UT, USA)이 포함된 고(high) 포도당 DMEM 배지 (Hyclone, UT, USA) 및 완전(complete) RPMI 1640 배지 (Hyclone, UT, USA) 에서 배양되었다 (5 % CO2 및 100 % 습도, 37 ℃).
SRB 분석 (암세포 증식 억제 활성 측정)
세포 (개별 세포주의 배가 시간에 따라 웰당 5,000 ~ 20,000 개 세포를 포함하는 100μl)를 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양하였다. 24 시간 후, 항암제 (100μl)를 각 웰에 첨가하고 배양물을 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 세포를 50 % 트리클로로아세트산 (웰당 50μl)에 고정시켰다. 플레이트는 4 ℃에서 1 시간 동안 배양되었다. 플레이트에서 액체를 제거하고 물로 5 번 세척 후 실온 (RT)에서 약 12-24 시간 동안 건조시켰다. 고정된 세포는 RT에서 5 분 동안 100μl SRB로 염색되었다.염색 후, 플레이트를 1 % 빙초산으로 3 회 세척하고 실온에서 약 12-24 시간 동안 건조시켰다. SRB 염색을 10mM Trizma 염기에 용해시킨 다음 515nm에서 흡광도를 판독하였다.
실시예 1: 신장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 암세포 증식 억제 효과 확인
ACHN, CAKI-1 세포에 48 시간 동안 NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 또는 병용 (triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리한 후 SRB 분석으로 암세포 증식 억제 활성을 확인하였다. 표 1, 표 2 및 도 1에서 나타내는 바와 같이, NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 처리하는 경우에 비하여, 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 병용(triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리하는 경우 암세포 증식 억제 활성이 현저히 우수한 것으로 확인되었다.
ACHN 세포
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 2.71
KN383 9.55 90.45 　 0.96
NYH817100 14.88 85.12 　 1.03
Triple 0.66 99.34 98.58 1.87
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 2.73
KN383 35.93 64.07 　 0.82
NYH817100 27.50 72.50 　 3.39
Triple 8.50 91.50 90.12 1.46
실시예 2: 대장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 암세포 증식 억제 효과 확인
DLD1, HCT116 세포에 48 시간 동안 NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 또는 병용 (triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리한 후 SRB 분석으로 암세포 증식 억제 활성을 확인하였다. 표 3, 표 4 및 도 2에서 나타내는 바와 같이, NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 처리하는 경우에 비하여 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 병용(triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리하는 경우 암세포 증식 억제 활성이 현저히 우수한 것으로 확인되었다.
DLD1 세포
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 1.13
KN383 59.31 40.69 　 1.48
NYH817100 17.61 82.39 　 1.56
Triple 5.89 94.11 89.56 1.84
HCT116 세포
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 1.41
KN383 36.17 63.83 　 0.71
NYH817100 9.89 90.11 　 0.31
Triple 3.25 96.75 96.42 0.43
실시예 3: 췌장암 세포에서 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin)의 병용 처리에 의한 암세포 증식 억제 효과 확인
MIA PaCa-2, SW1990 세포에 48 시간 동안 NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 또는 병용 (triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리한 후 SRB 분석으로 암세포 증식 억제 활성을 확인하였다. 표 5, 표 6 및 도 3에서 나타내는 바와 같이, NYH817100 (Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM), KN383 (streptonigrin 10 nM)를 각각 처리하는 경우에 비하여 스트렙토니그린, 고시폴 및 펜포르민을 병용(triple: streptonigrin 10 nM + Gossypol 2.5 μM + Phenformin 100 μM) 처리하는 경우 암세포 증식 억제 활성이 현저히 우수한 것으로 확인되었다.
MIA PaCa-2 세포
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 4.226948
KN383 61.97 38.03453 　 6.475353
NYH817100 21.59 78.40637 　 2.696766
Triple 11.53 88.47278 86.61941 1.505065
SW1990 세포
　 average death 콜비 S.D.
Control 100.00 　 　 7.275151
KN383 26.78 73.22404 　 4.043347
NYH817100 49.18 50.81967 　 2.852543
Triple 0.74 99.25611 86.8315 10.93234

Claims (5)

  1. 스트렙토니그린(streptonigrin), 고시폴(gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 암은 신장암, 대장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 스트렙토니그린은 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]

  3. 제1항에 있어서,
    상기 고시폴은 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 2]

  4. 제1항에 있어서,
    상기 펜포르민은 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 3]

  5. 제1항에 있어서,
    상기 스트렙토니그린의 농도는 0.01 nM 내지 10μM이고, 상기 고시폴의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM이며, 상기 펜포르민의 농도는 1 내지 200 μM인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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