KR20240024818A - 페닐 피롤 아미노구아니딘 염 및 제형 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 페닐 피롤 아미노구아니딘 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 위 전달을 위한 경구 제형에 관한 것이다.
Description
본 발명은 낮은 pH에서 매우 가용성인, 예를 들어 pH 1.2에서 10 mM 이상의 용해도를 갖는 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.
멜라노코르틴(MC) 수용체(MC1R-MC5R)는 클래스 A G 단백질-결합 수용체(GPCR) 계열이며, 이들이 조절하는 생리적 과정의 광범위한 분포 및 다양성으로 인해 다수의 병태에 대한 매력적인 치료 표적이다. MC1R은 백혈구에서의 이의 발현 때문에 UV 광-유도된 피부 태닝 및 기타 면역 반응을 조절한다. MC2R은 부신에서 코르티솔 생성을 조절하는 반면, MC5R은 외분비선 분비에서 역할을 한다. MC3R 및 MC4R은 특정 항염증 역할 외에도 에너지 항상성에 대한 비-중복 기능을 발휘하며; MC3R 활성화는 특히 관절염과 같은 관절 염증을 보호하는 반면, MC4R은 뇌 염증에서 신경보호를 제공한다. 따라서 피부 병태, 심혈관 병리, 관절 염증, 비만 및 악액질을 포함한 일련의 병리학적 상황이 MCR-약물로 표적화될 수 있다.
말초 MC1R 및 MC3R은 약리학적으로 활성화되어 항염증을 유도할 수 있다. 내인성 효능제(agonist) α-멜라닌 세포-자극 호르몬(αMSH)은, 다른 보호 매개인자와 마찬가지로, 면역 세포에 의해 방출되어 전염증 신호의 균형을 맞추므로 과도한 조직 손상을 방지한다. 염증 해소 개념에 따라, MC1R 및 MC3R을 표적으로 하는 치료제는 신체 자체의 보호 자원을 모방하여 작용하며 부작용에 대한 부담이 더 가벼운 것을 특징으로 할 수 있다.
1950년대 초반부터 류마티스 질환에 효과적인 것으로 나타난 코르티코트로핀 또는 부신 피질 자극 호르몬(ACTH)의 이용은 합성 글루코코르티코이드가 이용 가능해지면서 감소하였다. 그러나, 면역 세포의 말초 MC 수용체 활성화와 관련된 ACTH에 대한 대체 항염증 메커니즘의 발견은 통풍 또는 RA(류마티스 관절염)와 같은 관절 질환의 치료를 위한 스테로이드 생성 효과가 없는 새로운 ACTH-유사 분자 개발에 대한 관심을 다시 불러일으켰다. 시판되는 ACTH 제형 외에 새로운 MC 약물의 번역 전달에 대한 제한은 지금까지 달성된 수용체 선택성의 부족에 의해 부과된다.
G 단백질-결합 수용체 약물 발견의 혁신적인 접근방식은 이러한 한계를 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 알로스테릭 조절은 알로스테릭 부위(allosteric site)라고 하는 수용체 단백질의 뚜렷한 부위에 결합함으로써, 내인성 리간드의 효과를 강화(양성 조절) 또는 감소(음성 조절)하는 분자의 능력에 있다. 5개의 MCR 중 알로스테릭 영역이 덜 보존되어 있기 때문에 더 높은 정도의 선택성이 기대되며, 실제로 MC4R의 알로스테릭 조절제는 현재 비만 치료를 위해 개발 중이다.
중요한 치료적 관심의 또 다른 새로운 개념은 편향된 작용(biased agonism)의 개념이다. 수용체가 활성 형태와 비활성 형태라는 두 가지 독특한 형태로 존재할 수 있다는 구식 개념은 다중 활성 형태가 존재할 수 있다는 개념으로 대체되었으며, 각 형태는 여러 기능적 결과를 산출하는 고유한 신호를 생성한다. 수용체 활성화는, 선형적이고 정적이라기 보다는, 다양한 활성 형태가 상이한 분자에 의해 유도되어 뚜렷이 다른 효과를 야기하는 매우 역동적이고 다차원적인 과정으로 부상하고 있다.
부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 또는 비스테로이드성 멜라노코르틴 펩티드를 사용하는 멜라노코르틴 요법은 실험적 사구체 질환에서 단백뇨 및 사구체 손상을 약화시키고 다양한 사구체병증 환자, 심지어 스테로이드에 내성이 있는 환자에서 신증후군(nephrotic syndrome)의 완화를 유도한다.
MCR에 대한 활성을 갖는 페닐 피롤 아미노구아니딘 화합물은 제WO 2007/141343호에 개시되어 있다.
소분자 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘)(또는 특히 N"-[(E)-[(2E)-3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]프로프-2-엔-1-일리덴]아미노]구아니딘)은 수용체 MC1R 및 MC3R에 편향된 작용제로 특성화되었으며, 이는 표준 cAMP 생성을 유도하지 않지만 1차 대식세포에서 유발되는 프로이페로사이틱 효과(proefferocytic effect)를 담당하는 신호전달인 ERK1/2 인산화를 유발한다. AP1189는 대식세포에서 사이토카인 방출을 감소시키는 것으로 나타났지만, 멜라닌 세포에서는 AP1189에 의해 멜라닌 형성이 유도되지 않았다. 생체내에서, AP1189는 복막염에서 항염증 작용을 유도하고 해소기(resolution phase)를 가속화하며 실험적 염증성 관절염에서 관절 파괴의 거시적 및 조직학적 매개변수를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서 AP1189는 멜라닌 형성에 대한 효과의 부족과 함께 항염증 특성을 갖는, MC1R 및 MC3R에 편향된 이중 작용제이다.
위는 보다 작은 표면적을 갖고 약물은 통상적으로 거기에서 매우 오래 머물지 않기 때문에 위에서의 약물 흡수는 통상적으로 약물 용량의 총 흡수에서 작은 역할을 한다. 또한 일부 약물은 위 pH(gastric pH)에 의해 이온화되어 잘 흡수되지 않는다. 일부 약물은 위 pH에 의해 분해되어 이들의 흡수를 감소시킨다. 따라서 위 pH 및 위 배출 속도는 모든 경구용 약물의 이용 가능성과 노출에 영향을 미칠 수 있다.
AP1189는 현재 신장 질환 iMN(특발성 막성 신병증)에서, 메토트렉세이트(MTX)와 병용하여 류마티스 관절염에서 뿐만 아니라 COVID19 환자의 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)에서 이들의 효능에 대해 임상 시험에서 조사되고 있다. 현재 클리닉에서 사용되는 제형은 알칼리성 부형제(excipient)를 포함하는 현탁액이며, 이는 이전의 장용 코팅 정제(enteric coated tablet) 제형(소장을 표적으로 함)을 따랐다. 장용 코팅 정제는 준최적 흡수율 및 낮은 생체이용률을 입증하였다.
위 구획의 낮은 pH를 포함한 낮은 pH에서 분해를 피하기 위해, AP1189는 장용 코팅 정제로 제형화되었으며 나중에는 알칼리성 현탁액으로 제형화되었다. 본 발명에 이르러 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 하위세트가 위 pH를 모방하는 pH 1.2를 포함한 낮은 pH에서 매우 가용성이라는 것이 입증되었다. 예를 들어, AP1189의 아세테이트 및 숙시네이트 염 형태는 낮은 pH에서 놀랍게도 매우 가용성인 반면, 다른 염 형태는 낮은 pH에서 이러한 높은 용해도를 입증하지 못한다(예를 들어, AP1189의 토실레이트 염 형태).
따라서, 이러한 발견에 기초하여, 아세테이트 염 및 숙시네이트 염 형태의 AP1189를 포함한 AP1189의 특정 약제학적으로 허용되는 염은 이전의 장용 코팅 정제 및 현재의 알칼리성 현탁액에서 시도된 것과 같은 위 구획의 낮은 pH를 포함한 낮은 pH로부터의 보호를 필요로 하지 않는다는 것이 본 발명에 이르러 입증되었다. 반대로, 본 발명에 이르러, 즉시 방출 고체 경구 제형은 장용 코팅 정제에 비해 보다 우수한 생체이용률을 갖고 AP1189의 알칼리성 현탁액 및 낮은 pH에서 매우 가용성인 이의 약제학적으로 허용되는 염보다 우수하거나 필적한다는 것이 입증되었다. pH 1.2와 같은 낮은 pH에서 높은 용해도는 경구 섭취 후 위 구획에서 빠른 방출 및 흡수를 촉진한다.
AP1189 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획을 표적으로 하는 고체 경구 제형으로 제형화하는 것은 생체이용률 및 노출을 개선하고 투여 용이성을 제공하는 측면에서 현재 이용 가능한 제형보다 우수하다.
본 개시내용의 한 측면은 이의 호변이성질체(tautomer) 및 입체이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 위 pH에서, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH에서, 예를 들어 약 1.2의 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 10mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20mM, 또는 그 이상이다. 일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 10mM이다. 일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 15mM이다. 일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 50mM이다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
AP1189의 아세테이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트; 'AP1189 아세테이트'),
AP1189의 숙시네이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트; 'AP1189 숙시네이트'),
AP1189의 DL-만델산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 DL-만델산 염, 'AP1189 DL-만델산 염'),
AP1189의 히푸르산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염; 'AP1189 히푸르산 염'),
AP1189의 L-락트산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염; 'AP1189 L-락트산 염'),
AP1189의 베실레이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트, 'AP1189 베실레이트'),
AP1189의 옥소글루타레이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트; 'AP1189 옥사글루타레이트'),
AP1189의 포름산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염, 'AP1189 포름산 염'),
AP1189의 DL-락트산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염, 'AP1189 DL-락트산 염'),
AP1189의 글루타르산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염; 'AP1189 글루타르산 염'),
AP1189의 아디프산 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염, 'AP1189 아디프산 염'), 및
AP1189의 니트레이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트; 'AP1189 니트레이트').
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 AP1189의 아세테이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트), 및 AP1189의 숙시네이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트)으로부터 선택된다.
또한 본 개시내용의 측면은 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형을 제공하는 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 주로 위 구획에 전달하며, 상기 AP1189의 위 흡수를 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형은 고체 경구 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형은 속방성 고체 경구 투여 형태(immediate solid oral dosage form)이다.
또한 본 발명의 측면은 신장 질환, 관절염 질환, 바이러스 질환 또는 장애, 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증, 및 전신 염증성 질환을 포함하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 AP1189의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 경구 제형을 제공하는 것이다.
도 1: 평균 AP1189 혈장 농도 대 처리 시간. 처리 A (사각형) : 현탁액 중의 AP1189 아세테이트 분말. 처리 B (삼각형) : AP1189 아세테이트 장용 코팅 정제 제형, 단식. 처리 C (원) : AP1189 아세테이트 장용 코팅 정제 제형, 급식. 실시예 5 참조.
도 2: 평균 AP1189 혈장 농도(ng/mL) 대 시간. 1일차(원). 7일차(삼각형). 14일차(사각형)(장용 코팅 정제). 실시예 6 참조.
도 3: 제형(AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189' 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189')에 대해 나타낸 AUC0 -24(AP1189의 혈장 농도). 데이터는 1일차 및 5일차에 대해 합산하였다. 실시예 8 참조.
도 4: 제형(AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189' 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189')에 대해 나타낸 Cmax. 데이터는 1일차 및 5일차에 대해 합산하였다. 실시예 8 참조.
도 5: 시간 0 내지 24시간에 대해 나타낸 AP1189의 혈장 농도. AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189', 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189'에 대해 나타낸 데이터. 실시예 9 참조.
도 2: 평균 AP1189 혈장 농도(ng/mL) 대 시간. 1일차(원). 7일차(삼각형). 14일차(사각형)(장용 코팅 정제). 실시예 6 참조.
도 3: 제형(AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189' 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189')에 대해 나타낸 AUC0 -24(AP1189의 혈장 농도). 데이터는 1일차 및 5일차에 대해 합산하였다. 실시예 8 참조.
도 4: 제형(AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189' 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189')에 대해 나타낸 Cmax. 데이터는 1일차 및 5일차에 대해 합산하였다. 실시예 8 참조.
도 5: 시간 0 내지 24시간에 대해 나타낸 AP1189의 혈장 농도. AP1189 아세테이트 경구 현탁액, 알칼리성; AP1189 아세테이트 즉시 방출 정제 'AP1189', 및 AP1189 숙시네이트 즉시 방출 정제 'SP1189'에 대해 나타낸 데이터. 실시예 9 참조.
정의
본 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이는 대상체(subject)에게 해롭지 않은 염을 나타낸다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 금속염, 암모늄염 및 알킬화된 암모늄염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염기성 또는 산 부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유도체는 에스테르 및 전구약물(prodrug), 또는 활성 화합물 또는 화합물의 결정 형태로 생물학적으로 대사될 수 있는 화합물의 다른 전구체(precursor)를 추가로 포함한다.
AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 10mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20mM인 경우, 본 개시내용에 따른 낮은 pH에서 매우 가용성인 것으로 간주된다.
AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함하며, 비정질 형태 및 이러한 염의 임의의 다형성(결정성) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 숙련가는 AP1189 염의 다형성 형태를 제조하는 방법을 알고 있다. AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 다형성 형태는 제PCT/EP2022/066884호에 개시되어 있다.
본원에 사용된 화합물의 "약제학적 유효량"이라는 용어는 주어진 질환 또는 장애 및 이의 합병증의 임상적 발현을 치료, 완화, 예방, 위험 감소 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 지칭한다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효량"으로 정의된다. 각 목적에 대한 유효량은 질환 또는 손상의 중증도 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 적절한 투여량(dosage)을 결정하는 것은 값의 매트릭스(matrix)를 구성하고 매트릭스의 상이한 지점들을 시험함으로써, 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있는 것으로 이해될 것이며, 이는 모두 훈련된 의사 또는 수의사의 통상적인 기술 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애와 싸우기 위한 목적으로 대상체를 관리하고 돌보는 것을 지칭한다. 상기 용어는 대상체가 앓고 있는 주어진 병태에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하기 위한 것이다. 치료될 대상체는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다. 그러나 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지와 같은 동물의 치료도 본 발명의 맥락의 범위 내에 있다. 치료될 대상체는 다양한 연령대일 수 있다.
본원에 언급된 "관절염 질환"은 관절 염증을 동반하는 염증성 질환이다. 관절염이라고도 한다.
pH는 용액의 산도 또는 알칼리도, 또는 용액의 수소 이온 농도의 음의 로그 척도를 측정한 것이다. 수소 이온 농도가 높을수록 용액은 더 산성이며, 이는 더 낮은 pH로 표현된다. 수소 이온 농도가 낮을수록 용액은 더 알칼리성이며, 이는 더 높은 pH로 표현된다. pH 척도는 1(강산성)에서 7(중성) 내지 14(강알칼리성)까지 간다.
본원에 언급된 용어 "대략" 및 "약"은 동의어이다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 인용된 양, 값 또는 지속시간 ± 5%, ± 4.5%, ± 4%, ±3.5%, ±3%, ±2.5%, ±2%, ±1.75%, ±1.5%, ±1.25%, ±1%, ±0.9%, ±0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ± 0.5% ±0.4%, ±0.3%, ±0.2%, ±0.1%, ±0.09%, ±0.08%, ±0.07%, ±0.06%, ±0.05%, ±0.04%, ±0.03%, ±0.02%, 또는 ±0.01%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값 또는 지속 기간 ±2.5%, ±2%, ±1.75%, ±1.5%, ±1.25%, ±1%, ±0.9%, ±0.8%, ±0.7%, ±0.6%, ± 0.5%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속 기간 ±1%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속 기간 ±0.5%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값, 또는 지속 기간 ±0.1%를 지칭한다.
상세한 설명
본 개시내용의 화합물
본 개시내용은 페닐 피롤 아미노구아니딘 화합물의 특정 염 형태를 제공한다. "본 개시내용의 화합물"이란 이하에서 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 의미한다.
이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함하는 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)은 화학식 I의 화학 구조를 갖는다:
화학식 I
일부 실시양태에서, 화합물은 전반에 걸쳐 본원에 기재된 바와 같은 N"-[(E)-[(2E)-3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]프로프-2-엔-1-일리덴]아미노]구아니딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 낮은 pH에서 가용성이며, 예를 들어 낮은 pH에서 매우 가용성인, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한, 화학식 I의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 낮은 pH(예를 들어, 산성 pH)에서 가용성인 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 낮은 pH(예를 들어, 산성 pH)에서 매우 가용성인 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 위 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서 '높은 용해도'에 대한 언급은 '매우 가용성'인 것을 지칭한다.
본원에서 위 pH에 대한 언급은 대략 1 내지 3의 pH를 갖는 위(위액, 위산)의 pH를 지칭한다. 염산은 위 벽세포에 의해 분비되어 특정 박테리아를 사멸시키거나 성장을 저하시키고 위장관으로 들어감에 따라 단백질의 변성을 촉진한다. 위산은 식사 후와 같이 필요할 때 생산을 증가시키기 위해 피드백 시스템에서 조절된다. 위장의 다른 세포는 염기인 중탄산염을 생산하여 체액을 완충하여 조절된 pH를 보장한다. 이들 세포는 또한 위산이 위를 손상시키는 것을 방지하는 점성 장벽인 점액을 생성한다. 위산의 pH는 인간의 위 내강에서 1.5 내지 3.5이며, 양성자 펌프 H+/K+ ATPase에 의해 유지되는 수준이다. 음식물이 위에 들어가면 pH 수준이 높아지지만(pH 6까지 높음), 위산이 분비됨에 따라 소화 전반에 걸쳐 다시 낮아진다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1.2의 pH에서 용해된다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 약 1.2의 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 산성 조건에서 높은 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 산성 조건하에서 매우 가용성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 낮은 pH에서 매우 가용성인, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한, AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은, 낮은 pH에서, 예를 들어 산성 pH에서, 예를 들어 약 1.2의 pH에서 특정 농도(mM) 이상의 용해도를 갖는 경우, 낮은 pH에서 가용성 또는 매우 가용성인 것으로 간주된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 적어도 10 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 11 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 13 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 14 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 16 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 17 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 18 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 19 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 25 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 45 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 10 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 적어도 10 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 15 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 적어도 15 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥15 mM 내지 < 50 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 ≥15 mM 내지 < 50mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥ 50 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 ≥ 50 mM의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, pH 1.2에서 적어도 25 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mg/mL의 용해도를 갖는, 이의 호변이성질체 및 이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명자들은 놀랍게도 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 하위세트가 낮은 pH에서 매우 가용성이라는 것을 발견하였다.
특히, 본 발명자들은 놀랍게도 AP1189의 아세테이트염, AP1189의 숙시네이트염, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염 및 AP1189의 아디프산염이 낮은 pH에서 매우 가용성이고, 예를 들어 pH 1.2에서 매우 가용성이라는 것을 발견하였다. 반대로, 예를 들어 AP1189의 토실레이트염은 낮은 pH에서 현저히 덜 가용성이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 AP1189 푸마레이트 및/또는 AP1189 토실레이트 및/또는 AP1189 나파디실레이트, 및/또는 AP1189 에실레이트, 및/또는 AP1189 에디실레이트, 및/또는 AP1189 사이클라메이트, 및/또는 AP1189 옥살레이트, 및/또는 AP1189 (+)-캄포르-10-술폰산 염보다 낮은 pH, 예를 들어 1.2의 pH에서 보다 높은 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 AP1189 토실레이트보다 낮은 pH, 예를 들어 1.2의 pH에서 보다 높은 용해도를 갖는다.
AP1189 가용성 염
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥소글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트염.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 염의 용해도는 낮은 pH에서, 예를 들어 pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM이다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산염.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 염의 용해도는 낮은 pH에서, 예를 들어 pH 1 내지 3에서, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 및 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 결정성 또는 다형성 형태이다. 다형성 형태는 제PCT/EP2022/066884호에서 제조 및 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
AP1189 아세테이트
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트이다(AP1189 아세테이트).
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 이의 호변이성질체 및 입체이성체 형태를 포함한, 화학식 II의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 아세테이트 염이 제공된다:
화학식 II
일부 실시양태에서, 상기 AP1189 아세테이트는 낮은 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 1 내지 3의 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 1.2의 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 600 mM이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 617mM ± 200mM이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 617mM ± 100mM이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 617mM ± 50mM이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 223mg/mL ± 100mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 223mg/mL ± 75mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 223mg/mL ± 50mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 223mg/mL ± 25mg/mL이다.
AP1189
숙시네이트
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트이다(AP1189 숙시네이트, SP1189).
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함하는, 화학식 III의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 숙시네이트염이 제공된다:
화학식 III
일부 실시양태에서, 상기 AP1189 숙시네이트는 낮은 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 1 내지 3의 pH에서 높은 용해도, 예를 들어 약 1.2의 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2 에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 593mM ± 200mM이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 593mM ± 100mM이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 593mM ± 50mM이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 245mg/mL ± 100mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 245mg/mL ± 75mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 245mg/mL ± 50mg/mL이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트의 용해도는 pH 1.2에서 약 245mg/mL ± 25mg/mL이다.
약제학적 조성물
또한 본 발명의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘(AP1189)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥소글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트염.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산염.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, 'SP1189')를 포함한다.
용어 "조성물" 및 "약제학적 조성물"은 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
또한 본 개시내용의 측면은 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘(AP1189)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 AP1189의 아세테이트염, AP1189의 숙시네이트염, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 및 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
경구 제형
본 개시내용의 측면은 낮은 pH에서 가용성인, 예를 들어 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는 AP1189 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 가용성 형태를 포함하는 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함하는, 화학식 I의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형을 제공하고:
화학식 I
여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 가용성이고, 예를 들어 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
또한, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴에아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형이 개시되어 있으며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 가용성이고, 예를 들어 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 10mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 11mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 13mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 14 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 16 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 17 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 18 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 19 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 25 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM의 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 10mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15mM, 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 15 내지 < 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 50 mM의 용해도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 25 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL의 용해도를 갖는다.
또한 본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형을 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염.
또한 본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형을 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염.
또한 본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형을 제공한다.
또한 본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획(또는 위)으로 전달한다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 주로 또는 대개 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획(또는 위)으로 전달한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 주로 또는 대개 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획에서 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 즉시 방출에 의해, 지연 방출에 의해, 파열 방출에 의해, 또는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 주로 또는 대개 위 구획에서 방출하는 임의의 수단에 의해 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획에서 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 구획에서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상을 전달 및/또는 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 구획에서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 이상, 예를 들어 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 70% 이상, 예를 들어 약 75% 이상, 예를 들어 약 80% 이상, 예를 들어 약 85% 이상, 예를 들어 약 90% 이상, 예를 들어 약 95% 이상을 전달 및/또는 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획에서 즉시 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 상기 AP1189의 위 흡수를 위해 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 점액층에 걸쳐 상기 AP1189의 흡수를 위해 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 방출한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 전달(gastric delivery)을 위해 설계된다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 방출(gastric release)을 위해 설계된다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 흡수(gastric absorption)를 위해 설계된다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 비-알칼리성이다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 현탁액이 아니다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 알칼리성 현탁액이 아니다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 장용 코팅 정제가 아니다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 고체 경구 제형이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 경구 제형은 고체 경구 제형이다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공하며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 가용성이거나 매우 가용성이고, 예를 들어 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 10mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 11 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 13 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 14 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 16 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 17 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 18 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 19 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 25 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM의 용해도를 갖거나; 예를 들어 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 25 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mg/mL의 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공하며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 pH 1.2에서 적어도 10 mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM의 용해도, 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 15 내지 < 50 mM의 용해도, 예를 들어 ≥ 50 mM의 용해도를 갖는다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형이 제공된다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 고체 경구 투여 형태이다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 위 구획에서의 방출을 표적으로 하는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연 방출 고체 경구 제형이다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 즉시 방출 고체 경구 제형이다.
일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 투여 형태는 속방성 고체 경구 투여 형태이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 정제이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 정제이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 투여 형태는 정제이다.
본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염.
바람직한 양태에서, 본 개시내용물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제와 같은 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형, 고체 경구 투여 형태 또는 정제가 제공되고, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상은 위 구획에서 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형, 고체 경구 투여 형태 또는 정제가 제공되고, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 이상, 예를 들어 약 70% 이상, 예를 들어 약 75% 이상, 예를 들어 약 80% 이상, 예를 들어 약 85% 이상, 예를 들어 약 90% 이상, 예를 들어 약 95% 이상은 위 구획에서 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 구획에서의 방출을 표적으로 하는 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연 방출 정제이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위 체류 지연-방출 제형이다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 위체류(gastroretentive) 정제이다. 일부 실시양태에서, 상기 위체류 정제는 위체류 이중층 정제 제형이다 . 일부 실시양태에서, 상기 위체류 이중층 정제 제형은 위 팽창 시스템(GSS), 예를 들어 팽윤 층 및 약물 방출 층으로 구성된 GSS이다.
본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 위 체류 지연 방출 고체 경구 제형, 투여 형태 또는 정제를 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포하한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 위 체류 지연 방출 고체 경구 제형, 투여 형태 또는 정제를 제공한다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포하한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 위 체류 지연 방출 고체 경구 제형, 투여 형태 또는 정제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 즉시 방출 정제이다. 일부 실시양태에서, 상기 고체 경구 제형은 즉시 방출 정제이다.
본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 고체 경구 제형, 예를 들어 속방성 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 즉시 방출 정제를 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥사글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염.
본 개시내용의 측면은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 고체 경구 제형, 예를 들어 속방성 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 즉시 방출 정제를 제공한다:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 고체 경구 제형, 예를 들어 속방성 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 즉시 방출 정제를 제공한다.
본 개시내용의 측면은 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트, SP1189), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 고체 경구 제형, 예를 들어 속방성 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 즉시 방출 정제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상은 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65% 내지 약 80% 이상은 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, 또는 AP1189의 L-락트산염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65% 내지 약 80% 이상은 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65% 내지 약 80% 이상은 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65 내지 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65 내지 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65 내지 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65 내지 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65 내지 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 65% 내지 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험(monograph dissolution test)에서 약 5분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 65% 내지 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험에서 약 5분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 65% 내지 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험에서 약 5분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상은 pH 1 (0.1N HCl)에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상은 pH 1에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65 내지 약 80% 이상은 pH 1에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 65 내지 약 80% 이상은 pH 1에서 약 5분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 10분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 10분, 예를 들어 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 80% 이상은 약 10분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 80% 이상은 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해되고, 예를 들어 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해되고, 예를 들어 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 80% 이상은 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 10분 내에, 예를 들어, 약 1.2의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 10분 내에, 예를 들어, 약 1.2의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 80% 이상은 약 1.2의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험에서 약 10분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험에서 약 10분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 공칭 용량의 약 80% 이상은 모노그래프 용출 시험에서 약 10분 내에 방출된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1의 pH에서 약 10분 내에, 예를 들어, 약 1의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상은 약 1의 pH에서 약 10분 내에, 예를 들어 약 1의 pH에서 약 15분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 약 80% 이상은 약 1의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 붕해 시간(disintegration time)은 ½분 내지 10분, 예를 들어 ½분 내지 1분, 예를 들어 1 내지 2분, 예를 들어 2 내지 3분, 예를 들어 3 내지 4분, 예를 들어 4 내지 5분, 예를 들어 5 내지 6분, 예를 들어 6 내지 7분, 예를 들어 7 내지 8분, 예를 들어 8 내지 9분, 예를 들어 9 내지 10분이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 붕해 시간은 ½분 내지 10분, 예를 들어 ½분 내지 1분, 예를 들어 1 내지 2분, 예를 들어 2 내지 3분, 예를 들어 3 내지 4분, 예를 들어 4 내지 5분, 예를 들어 5 내지 6분, 예를 들어 6 내지 7분, 예를 들어 7 내지 8분, 예를 들어 8 내지 9분, 예를 들어 9 내지 10분이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시-방출 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 붕해 시간은 ½분 내지 10분, 예를 들어 ½분 내지 1분, 예를 들어 1 내지 2분, 예를 들어 2 내지 3분, 예를 들어 3 내지 4분, 예를 들어 4 내지 5분, 예를 들어 5 내지 6분, 예를 들어 6 내지 7분, 예를 들어 7 내지 8분, 예를 들어 8 내지 9분, 예를 들어 9 내지 10분이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형은 투여 후 약 1 내지 6시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 4시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 3시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 2시간의 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형은 투여 후 약 6시간, 예를 들어 투여 후 약 5시간, 예를 들어 투여 후 약 4시간, 투여 후 약 3시간, 예를 들어 투여 후 약 2.5시간, 예를 들어 투여 후 약 2시간, 예를 들어 투여 후 약 1시간의 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 Tmax는 투여 후 약 1 내지 4시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 3시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 2시간이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공되며, 여기서 Tmax는 투여 후 약 1 내지 4시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 3시간, 예를 들어 투여 후 약 1 내지 2시간이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 제거 반감기(elimination half-life)는 약 5 내지 25시간, 예를 들어 5 내지 10시간, 예를 들어 10 내지 15시간, 예를 들어 15 내지 20시간, 예를 들어 20 내지 25시간이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 제거 반감기는 약 4 내지 약 5시간이다.
일부 실시양태에서, 상기 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형의 제거 반감기는 약 15시간, 예를 들어 약 16시간, 예를 들어 약 17시간, 예를 들어 약 18시간, 예를 들어 약 19시간, 예를 들어 약 20시간, 예를 들어 약 21시간, 예를 들어 약 22시간, 예를 들어 약 23시간, 예를 들어 약 24시간, 예를 들어 약 25시간이다.
일부 실시양태에서, 노출(Cmax, 및/또는 AUC)은 AP1189 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 장용 코팅 정제 및/또는 알칼리성 현탁액에 대한 노출보다 AP1189 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 대해 더 높다.
일부 실시양태에서, AP1189 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 대한 노출(Cmax 및/또는 AUC)은 AP1189 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 알칼리성 현탁액에 대한 노출에 필적한다.
일부 실시양태에서, 노출(Cmax 및/또는 AUC)은 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 장용 코팅 정제 및/또는 알칼리성 현탁액에 대한 노출보다 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형에 대해 더 높다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형에 대한 노출(Cmax 및/또는 AUC)은 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 알칼리성 현탁액에 대한 노출에 필적한다.
일부 실시양태에서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 알칼리성 현탁액에 비해 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 대한 상대적 생체이용률(relative bioavailability)은 약 0.7 내지 1.8, 예를 들어 약 0.7, 예를 들어 약 0.8, 예를 들어 약 0.9, 예를 들어 약 1.0, 예를 들어 약 1.1, 예를 들어 약 1.2, 예를 들어 약 1.3, 예를 들어 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 알칼리성 현탁액에 비해 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형에 대한 상대적 생체이용률은 약 0.7 내지 1.8, 예를 들어 약 0.7, 예를 들어 약 0.8, 예를 들어 약 0.9, 예를 들어 약 1.0, 예를 들어 약 1.1, 예를 들어 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 경구 제형의 AUC0 -24는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후; 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후; 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 단일 용량의 투여 후 1000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1200 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1400 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1600 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1800 hr*ng/mL이상, 예를 들어 2000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 2500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 3000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 3500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 4000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 4500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 5000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 5500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 6000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 6500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 7000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 7500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 8000 hr*ng/mL이다.
AUC0 -t는 본원에서 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산된, 시간 0(투여 전)부터 마지막 정량 가능한 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적으로 정의된다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -t는 단일 용량의 투여 후, 4423.40(CV 20.8%) h*ng/mL의 AUC0 -t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -t는 단일 용량의 투여 후, 3526.23(CV 23.0%) h*ng/mL의 AUC0 -t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균(dose-normalized geometirc mean) AUC0 -t/D는 단일 용량의 투여 후, 44.23(CV 20.8%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -t/D는 단일 용량의 투여 후, 35.26(CV 23.0%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AUC0 -t는 0-24시간이다.
AUC0 -무한대 AUC0 -∞는 본원에서 AUC0 -t + AUCt -∞로 정의되며, 여기서 AUCt -∞ = Ct/ke이고, 여기서 Ct는 마지막 정량 가능한 농도 t의 시점에 측정된 농도이고, ke 는 최종 혈장 제거 속도-상수(terminal plasma elimination rate-constant)이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -무한대는 단일 용량의 투여 후, 4840.61(CV 18.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -무한대는 단일 용량의 투여 후, 4013.18(CV 20.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -무한대/D는 단일 용량의 투여 후, 48.41(CV 18.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -무한대/D는 단일 용량의 투여 후, 40.13(CV 20.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 100mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 50mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 200mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 83mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 100mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 50mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 200mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 인간 대상체(human subject), 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 단식 상태에서 인간 대상체, 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 단식 상태는 최소 10시간 동안 밤새 단식시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 급식 상태에서 인간 대상체, 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 급식 상태는 투여 전 30분 및 PK 투여-전 혈액 샘플의 수집 후 고지방 표준 아침 식사를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 제형의 Cmax는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후; 예를 들어, AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후; 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 단일 용량의 투여 후 180 ng/mL 이상, 예를 들어 200 ng/mL 이상, 예를 들어 225 ng/mL 이상, 예를 들어 250 ng/mL 이상, 예를 들어 275 ng/mL 이상, 예를 들어 300 ng/mL 이상, 예를 들어 350 ng/mL 이상, 예를 들어 400 ng/mL 이상, 예를 들어 450 ng/mL 이상, 예를 들어 500 ng/mL 이상, 예를 들어 600 ng/mL 이상, 예를 들어 700 ng/mL 이상, 예를 들어 800 ng/mL 이상, 예를 들어 900 ng/mL 이상, 예를 들어 1000 ng/mL 이상, 예를 들어 1200 ng/mL 이상, 예를 들어 1400 ng/mL 이상, 예를 들어 1600 ng/mL 이상, 예를 들어 1800 ng/mL 이상, 예를 들어 2000 ng/mL 이상, 예를 들어 2200ng/mL 이상, 예를 들어 2400ng/mL 이상, 예를 들어 2600 ng/mL 이상, 예를 들어 2800 ng/mL 이상, 예를 들어 3000 ng/mL 이상, 예를 들어 3200 ng/mL 이상, 예를 들어 3400 ng/mL 이상, 예를 들어, 3600 ng/mL 이상이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 Cmax는 단일 용량의 투여 후, 302.70 (CV 31.1%) ng/mL의 Cmax의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 Cmax는 단일 용량의 투여 후, 255.93 (CV 18.6%) ng/mL의 Cmax의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax/D는 단일 용량의 투여 후, 3.03 (CV 31.1%) ng/mL/mg의 Cmax/D의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax/D는 단일 용량의 투여 후, 2.56 2.56 (CV 18.6%) ng/mL/mg의 Cmax/D의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내이다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 100mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 50mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 200 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 83 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 AUC는 100mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 50mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 AUC는 200mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 Cmax는 인간 대상체, 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 Cmax는 단식 상태에서 인간 대상체, 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 상기 Cmax는 급식 상태에서 인간 대상체, 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 정제 당 약 25 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg, 예를 들어 약 300mg, 예를 들어 약 350mg, 예를 들어 약 400mg, 예를 들어 약 450mg, 예를 들어 약 500mg, 예를 들어 약 550mg, 예를 들어 약 600mg, 예를 들어 약 650mg AP1189(AP1189 유리 염기로 계산됨)의 투여량으로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 정제 당 약 25 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg, 예를 들어 약 300 mg, 예를 들어 약 350 mg, 예를 들어 약 400 mg, 약 450 mg, 예를 들어 약 500 mg, 예를 들어 약 550 mg, 예를 들어 약 600 mg, 예를 들어 약 650 mg AP1189 (AP1189 유리 염기로 계산됨)의 투여량으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189 아세테이트를 정제 당 약 25 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg, 예를 들어 약 300 mg, 예를 들어 약 350 mg, 예를 들어 약 400 mg, 예를 들어 약 450 mg, 예를 들어 약 500 mg, 예를 들어 약 550 mg, 예를 들어 약 600 mg, 예를 들어 약 650 mg AP1189 (AP1189 유리 염기로 계산됨)의 투여량으로 포함한다. 명확성을 위해, 약 100 mg의 AP1189를 포함하는 정제는 약 120 mg의 AP1189 아세테이트를 포함할 것이다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189 아세테이트를 정제 당 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 정제 당 약 200 mg의 투여량으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189 숙시네이트를 정제 당 약 25 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg, 예를 들어 약 300 mg, 예를 들어 약 350 mg, 예를 들어 약 400 mg, 예를 들어 약 450 mg, 예를 들어 약 500 mg, 예를 들어 약 550 mg, 예를 들어 약 600 mg, 예를 들어 약 650 mg AP1189 (AP1189 유리 염기로 계산됨)의 투여량으로 포함한다. 명확성을 기하기 위해, 약 100mg AP1189를 포함하는 정제는 약 140mg의 AP1189 숙시네이트를 포함할 것이다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 AP1189 숙시네이트를 정제 당 약 25mg, 예를 들어 약 50mg, 예를 들어 약 100mg, 예를 들어 약 150mg, 예를 들어 정제당 약 200mg의 투여량으로 포함한다.
본 개시내용의 측면은 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제; 예를 들어 하나 이상의 위체류 부형제; 예를 들어 하나 이상의 즉시 방출 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 하나 이상의 위체류 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트(AP1189 아세테이트), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 하나 이상의 즉시 방출 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트(AP1189 숙시네이트), 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 하나 이상의 즉시 방출 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시 방출 고체 경구 제형은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하기 위해 숙련가에게 알려진 임의의 수단에 의해 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 고체 경구 제형, 예를 들어 즉시 방출 고체 경구 제형은 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 즉시 방출을 제공하기 위해 숙련가에게 알려진 임의의 수단에 의해 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형은 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 충전제(filler)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 충전제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스(MCC)인 충전제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스(MCC), 규화된(silicified) 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 충전제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 결합제(binder)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 말토덱스트린인 하나 이상의 결합제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 입계 붕해제(intergranular disintegrant)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트인 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 습윤제(wetting agent)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 폴리소르베이트 80인 하나 이상의 습윤제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 유동제(flow agent) 또는 윤활제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 스테아르산 마그네슘인 하나 이상의 유동제 또는 윤활제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 제형은 먼저 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과립(granulate)으로 만들어지고, 이 과립은 후속적으로 정제로 압축된다.
일부 실시양태에서, 과립은 습식 과립이다.
일부 실시양태에서, 경구 제형은 먼저 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립으로 만들어지고, 이 과립은 후속적으로 정제로 압축된다.
일부 실시양태에서, 경구 제형은 먼저 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립으로 만들어지고, 이 과립은 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제(또는 충전제)와 추가로 혼합되고, 후속적으로 정제로 압축된다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 30% 내지 약 70% w/w AP1189 (유리 염기); 예를 들어 약 30 내지 35% w/w, 예를 들어 약 35 내지 40% w/w, 예를 들어 약 40 내지 45% w/w, 예를 들어 약 45 내지 50% w/w, 예를 들어 약 50 내지 55% w/w, 예를 들어 약 55 내지 60% w/w, 예를 들어 약 60 내지 65% w/w, 예를 들어 약 65 내지 70% w/w의 AP1189(유리 염기)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 50% w/w, 예를 들어 약 55% w/w, 예를 들어 약 60% w/w, 예를 들어 약 65% w/w, 예를 들어 약 70% w/w, 예를 들어 약 75% w/w의 AP1189(유리 염기)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 60% 내지 약 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 약 65% 내지 약 85% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 약 60 내지 65% w/w, 예를 들어 약 65 내지 70% w/w, 예를 들어 약 70 내지 75% w/w, 예를 들어 약 70 내지 75% w/w, 예를 들어 약 75 내지 80% w/w, 예를 들어 약 80 내지 85% w/w, 예를 들어 약 85 내지 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 60% w/w, 예를 들어 약 65% w/w, 예를 들어 약 70% w/w, 예를 들어 약 75% w/w, 예를 들어 약 80% w/w, 예를 들어 약 85% w/w, 예를 들어 약 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약 75% w/w의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 75% w/w의 AP1189 아세테이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 75% w/w의 AP1189 숙시네이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 약 62.4% w/w의 AP1189(유리 염기)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 충전제, 결합제, 붕해제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 및 충전제, 결합제, 붕해제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 충전제, 결합제, 붕해제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 충전제, 결합제, 붕해제 및 습윤제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립은 하나 이상의 추가 충전제와 혼합된다.
일부 실시양태에서, 과립은 정제로 압축하기 전에 하나 이상의 추가 충전제와 혼합된다.
일부 실시양태에서, 과립은 하나 이상의 추가 충전제 및 하나 이상의 유동제 또는 윤활제와 혼합된다.
일부 실시양태에서, 과립은 정제로 압축하기 전에 하나 이상의 추가 충전제 및 하나 이상의 유동제 또는 윤활제와 혼합된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 충전제는 규화된 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 과립은 충전제인 규화된 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨과 약 3:1의 비율로 혼합된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 유동제 또는 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 과립은 정제로 압축된다.
일부 실시양태에서, 정제 두께는 약 1 내지 20 mm, 예를 들어 약 1 내지 2 mm, 예를 들어 약 2 내지 3 mm, 예를 들어 약 3 내지 4 mm, 예를 들어 약 4 내지 5 mm, 예를 들어 약 5 내지 6 mm, 예를 들어 약 6 내지 7 mm, 예를 들어 약 7 내지 8 mm이고, 예를 들어 약 8 내지 9 mm, 예를 들어 약 9 내지 10 mm, 예를 들어 약 10 내지 11 mm, 예를 들어 약 11 내지 12 mm, 예를 들어 약 12 내지 13 mm, 예를 들어 약 13 내지 14 mm, 예를 들어 약 14 내지 15 mm, 예를 들어 약 15 내지 16 mm, 예를 들어 약 16 내지 17 mm, 예를 들어 약 17 내지 18 mm, 예를 들어 약 18 내지 19 mm, 예를 들어 약 19 내지 20 mm이다.
일부 실시양태에서, 정제 두께는 약 2 mm, 예를 들어 약 2.5 mm, 예를 들어 약 3 mm, 예를 들어 약 3.5 mm, 예를 들어 약 4 mm, 예를 들어 약 4.5 mm, 예를 들어 약 5 mm, 예를 들어 약 5.5 mm, 예를 들어 약 6 mm, 예를 들어 약 6.5 mm, 예를 들어 약 7 mm, 예를 들어 약 7.5 mm, 예를 들어 약 8 mm, 예를 들어 약 8.5 mm, 예를 들어 약 9 mm이다.
일부 실시양태에서, 정제 두께는 약 5.5mm이다.
일부 실시양태에서, 정제는 타원 형상이다.
몇몇 실시양태에서, 정제는 타원 형상으로 압축된다. 일부 실시양태에서, 정제는 타원 형상이다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 15.5 x 7.1 mm이다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 10 내지 20 mm x 5 내지 10 mm이다.
일부 실시양태에서, 정제는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 정제는 필름 코팅된다.
일부 실시양태에서, 정제는 히프로멜로스(hypromellose)로 코팅된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 4%의 중량 증가를 달성하도록 코팅된다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 2 내지 6%, 예를 들어 2 내지 3%, 예를 들어 3 내지 4%, 예를 들어 4 내지 5%, 예를 들어 5 내지 6%의 중량 증가를 달성하도록 코팅된다.
일부 실시양태에서, 정제는 약 1%, 예를 들어 약 2%, 예를 들어 약 3%, 예를 들어 약 4%, 예를 들어 약 5%, 예를 들어 약 6%, 예를 들어 약 7%, 예를 들어 약 8%, 예를 들어 약 9%, 예를 들어 약 10%의 중량 증가를 달성하도록 코팅된다.
투여량
본 개시내용에 따르면, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 경구 제형은 약제학적 유효량으로 치료를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 화합물의 치료적 유효량은 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 발현을 치료, 예방, 위험 감소, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양이다. 특정 치료 목적에 효과적인 양은 장애의 중증도 및 종류 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 하루 1회 또는 수회, 예를 들어 하루 1회 내지 8회, 예를 들어 하루 1회 내지 6회, 예를 들어 1회 내지 5회, 예를 들어 하루 1회 내지 4회, 예를 들어 하루 1회 내지 3회, 예를 들어 하루 1 내지 2회, 예를 들어 하루 2 내지 4회, 예를 들어 하루 2 내지 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 하루에 한 번 미만, 예를 들어 하루에 한 번, 예를 들어 이틀에 한 번, 예를 들어 3일에 한 번, 예를 들어 4일에 한 번, 예를 들어 5일에 한 번, 예를 들어 6일에 한 번, 예를 들어 일주일에 한 번 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 경구 제형은 치료적 유효량, 예를 들어 1일당 1mg 내지 1000mg AP1189의 양으로 투여된다(유리 염기로서 계산됨).
일부 실시양태에서 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 25 mg, 25 내지 50 mg, 50 내지 75 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 125 mg, 125 내지 150 mg, 150 내지 175 mg, 175 내지 200 mg, 200 내지 250 mg, 250 내지 300 mg, 300 내지 350 mg, 350 내지 400 mg, 400 내지 450 mg, 450 내지 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 또는 900 내지 1000 mg의 양으로 투여된다. 본원에 나타낸 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 투여량은 달리 명백히 표시되지 않는 한 유리 염기로서 계산된다.
일부 실시양태에서, '1일 당'은 투여량이 1회 투여량으로 주어지거나 또는 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID) 및/또는 1일 3회 (TID)를 포함하여 1일 당 여러 투여량으로 나뉘는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 경구 제형은 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 투여량 당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 25 mg, 25 내지 50 mg, 50 내지 75 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 125 mg, 125 내지 150 mg, 150 내지 175 mg, 175 내지 200 mg, 200 내지 250 mg, 250 내지 300 mg, 300 내지 350 mg, 350 내지 400 mg, 400 내지 450 mg, 450 내지 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 또는 900 내지 1000 mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 25mg, 1일 1회 50mg, 1일 1회 100mg, 1일 1회 200mg, 1일 1회 300mg, 1일 1회 400mg, 1일 1회 500mg, 1일 1회 600mg, 1일 1회 700mg, 1일 1회 800mg, 1일 1회 900mg 또는 1일 1회 1000mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 50mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID) 50mg 또는 1일 3회(TID) 50mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 100mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID) 100mg 또는 1일 3회(TID) 100mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 200mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID) 200mg 또는 1일 3회(TID) 200mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 400mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID) 400mg 또는 1일 3회(TID) 400mg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 투여량은 다 중 투여 형태 및/또는 투여로 분할된다.
또 다른 실시양태에서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 내지 0.5 mg/kg 체중, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 mg/kg 체중, 예를 들어 1 내지 2 mg/kg 체중, 예를 들어 2 내지 3 mg/kg 체중, 예를 들어 3 내지 5 mg/kg 체중, 예를 들어 5 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어 10 내지 15 mg/kg 체중, 예를 들어 15 내지 20 mg/kg 체중, 예를 들어 20 내지 25 mg/kg 체중, 예를 들어 25 내지 30 mg/kg 체중의 양으로 투여된다.
의학적 사용
본 개시내용의 측면은 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, pH 1.2에서 가용성 또는 매우 가용성인 것으로 본원에 개시된 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트, AP1189 숙시네이트, AP1189의 DL-만델산염, AP1189의 히푸르산염, AP1189의 L-락트산염, AP1189의 베실레이트염, AP1189의 옥소글루타레이트염, AP1189의 포름산염, AP1189의 DL-락트산염, AP1189의 글루타르산염, AP1189의 아디프산염 또는 AP1189의 니트레이트염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 경구 제형을 제공한다.
본 개시내용의 측면은 대상체에서 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, pH 1.2에서 가용성 또는 매우 가용성인 것으로 본원에 개시된 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 경구 제형을 제공하며, 여기서 치료될 대상체는 포유류이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 가축이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신장 질환, 관절염 질환, 바이러스 질환 또는 장애, 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증, 및 전신 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
신장 질환
본 개시내용의 측면은 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태를 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 본 개시내용의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 제형을 투여받는다.
또한, 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태의 용도가 개시되어 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 신장 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 단백뇨를 동반한다. 일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 단백뇨성 신장 질환(proteinuric kidney disease)이다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 사구체 질환(glomerular disease)이다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 신증후군(nephrotic syndrome)(사구체신증(glomerulonephrosis))이다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 원발성 신증후군(원발성 사구체신증(primary glomerulonephrosis))이다.
일부 실시양태에서, 상기 원발성 신증후군은 막성 사구체신염(membranous glomerulonephritis, MGN)(또는 막성 신병증(membranous nephropathy, MN))이다.
일부 실시양태에서, 상기 원발성 신증후군은 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)이다.
일부 실시양태에서, 상기 원발성 신증후군은 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염(mesangiocapillary glomerulonephritis))이다.
일부 실시양태에서, 상기 막증식성 사구체신염(MPGN)은 타입 1 MPGN 및 타입 2 MPGN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 원발성 신증후군은 급속 진행성 사구체신염(rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN)(초승달 GN)이다.
일부 실시양태에서, 상기 원발성 신증후군은 미세 변화 질환(minimal change disease, MCD)이다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 이차성 신증후군(secondary nephrotic syndrome)(이차성 사구체신증(secondary glomerulonephrosis))이다.
일부 실시양태에서, 상기 이차성 신증후군은 기저 자가면역 질환, 기저 암 질환, 기저 유전 질환에 의해, 또는 전신 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 당뇨병성 신병증(Diabetic nephropathy), 유육종증(Sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 아밀로이드증(Amyloidosis), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 혈관염(Vasculitis), 암 및 유전 질환(예를 들어, 선천성 신증후군(congenital nephrotic syndrome))으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기저 질환에 의해 야기된다.
일부 실시양태에서, 상기 이차성 신증후군은 당뇨병성 신병증(Diabetic nephropathy)에 의해, 감염, 예를 들어 요로 감염(urinary tract infection), 예를 들어 HIV, 매독, 간염, 예를 들어 A형, B형 및 C형 간염, 연쇄상구균 후 감염(post-streptococcal infection), 요로 주혈흡충증(urinary schistosomiasis) 및 에볼라(Ebola)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 감염에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 상기 이차성 신증후군은 약물-유도된다
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 염증성 신장 질환이다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 사구체신염(glomerulonephritis, GN)이다. 일부 실시양태에서, 상기 사구체신염은 IgA 신병증(버거병), IgM 신병증, 감염후 사구체신염(Post-infectious glomerulonephritis) 및 얇은 기저막 질환(Thin basement membrane disease)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 신장 질환은 특발성 막성 신병증(idiopathic membranous nephropathy, iMN)이다.
일부 실시양태에서 특발성 막성 신병증(idiopathic membranous nephropathy, iMN)을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태가 제공된다.
관절염 질환
본 개시내용의 측면은 관절염 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태를 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 관절염 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 본 개시내용의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태를 투여받는다.
또한, 관절염 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태의 용도가 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 관절염 질환의 치료에 사용하기 위한, pH 1.2에서 가용성 또는 매우 가용성인 것으로 본원에 개시된 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 경구 제형이 제공되며, 여기서 치료될 대상체는 포유류이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 가축이다. 일부 실시양태에서, 포유류는 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 관절염 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 임의로 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공된다.
한 실시양태에서, 관절염 질환은 자가면역 질환 및/또는 관절 염증을 동반하는 염증성 질환이다.
한 실시양태에서, 관절염 질환은 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 대사성 관절염, 반응성 관절염 및 감염성 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 관절염 질환은 염증성 관절염이다.
한 실시양태에서, 염증성 관절염은 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA), 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis) 및 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염증성 관절염은 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염은 중증 활성 RA이다(CDAI > 22). 한 실시양태에서, 류마티스 관절염은 CDAI > 22를 갖는 RA이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염은 DAS28 점수가 5.1 이상인 RA이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염은 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis, JRA)이다
한 실시양태에서, 퇴행성 관절염은 골관절염(osteoarthritis)이다.
한 실시양태에서, 대사성 관절염은 통풍성 관절염(gouty arthritis)이다.
한 실시양태에서, 반응성 및/또는 감염성 관절염은 C형 간염, 클라미디아(Chlamydia), 임질(gonorrhoea), 살모넬라(salmonella) 또는 시겔라(shigella) 중 하나 이상에 의한 감염과 관련된 관절염이다.
한 실시양태에서, 관절염 질환은 전신 염증성 질환의 일부로서의 관절염이다.
한 실시양태에서, 전신 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus), 혼합 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease), 스틸병(Still´s disease), 및 류마티스성 다발근통(Polymyalgia Rheumatica)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염증성 질환과 같은 전신 염증성 질환(systemic inflammatory disease)의 일부로서의 관절염.
일부 실시양태에서, 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, MTX(메토트렉세이트)와 조합된 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, MTX에 부적절한 반응을 갖는 환자(예를 들어, MTX 치료에 대한 반응이 감소된 환자, 예를 들어 MTX 무-반응자)에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 단독으로 또는 MTX(메토트렉세이트)와 조합된 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태가 제공된다.
바이러스 질환 또는 장애
본 개시내용의 측면은 바이러스 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태를 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 본 개시내용의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태를 투여받는다.
또한, 바이러스 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태의 용도가 개시되어 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 바이러스 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 증후성 바이러스 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 염증, 예를 들어 과염증(hyperinflammation)을 갖는 증후성 바이러스성 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 하나 이상의 장기에 염증, 예를 들어 과염증을 갖는 증후성 바이러스 질환 또는 장애이다. 하나 이상의 장기에서의 염증을 국소 염증(local inflammation)이라고도 한다.
일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 장기는 폐, 호흡기, 신장, 간, 췌장, 비장, 외분비선, 내분비선, 림프절, 뇌, 심장, 근육, 골수, 피부, 골격, 방광, 음경관을 포함하는 생식기관, 눈, 귀, 혈관계, 소장을 포함한 위장관, 결장, 직장, 항문관 및 전립선을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 염증성 바이러스 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 호흡기 감염, 예를 들어 바이러스성 하기도 감염(viral lower respiratory infection)이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 호흡기 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 폐의 바이러스성 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 호흡계, 예를 들어 폐 및/또는 호흡기에 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 하나 이상의 호흡기 증상을 갖는 바이러스성 질환 또는 장애이다. 한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 호흡기 증상은 기침(cough), 마른 기침(dry cough), 호흡곤란(dyspnea), 산소 공급 장애(impaired oxygenation), 호흡기 질환(respiratory illness), 호흡기 기능 장애(respiratory dysfunction), 호흡 부전(respiratory failure), 호흡기 증후군(respiratory syndrome) 및 급성 호흡기 질환(acute respiratory disease, ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 중증 질환(severe disease)이다. 중증 질환은 호흡 곤란, 호흡 빈도 증가, 혈중 산소 포화도 감소 및/또는 폐 침윤을 동반한다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 중대 질환(critical disease)이다. 중대 질환은 호흡 부전(respiratory failure), 패혈성 쇼크(septic shock) 및/또는 다발성 장기 기능 장애(multiple organ dysfunction, MOD) 또는 다발성 장기 부전(multiple organ failure, MOF)을 동반한다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 폐렴(viral pneumonia)이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 세기관지염(viral bronchiolitis)이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 호흡 부전을 갖는 바이러스 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 예를 들어 바이러스-유도된 ARDS이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 갖는 증후성 COVID-19이다.
일부 실시양태에서, ARDS, 예를 들어 바이러스성 ARDS를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS) 및/또는 패혈증(sepsis)을 갖는 바이러스 질환 및 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 폐 기능부전(pulmonary insufficiency)을 갖는 바이러스 질환 및 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS) 및/또는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)(고사이토카인혈증(hypercytokinemia))을 갖는 바이러스 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환 또는 장애는 종종 COVID-19 바이러스로 지칭되는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2); SARS-CoV, MERS-CoV, 뎅기열 바이러스 및 인플루엔자 바이러스(A형, B형 및 C형 포함)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 감염에 의해 유발된다.
심혈관 질환 및/또는
죽상동맥경화증
본 개시내용의 측면은 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태를 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 본 개시내용의 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태를 투여받는다.
또한, 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태의 용도가 개시되어 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 관상 동맥 질환(coronary artery disease, CAD), 예를 들어 협심증(angina) 및 심근경색(myocardial infarction)(일반적으로 심장마비(heart attack)로 알려짐); 뇌졸중(stroke), 심부전(heart failure), 고혈압성 심장 질환(hypertensive heart disease), 류마티스 심장 질환(rheumatic heart disease), 심근병증(cardiomyopathy), 비정상적인 심장 박동(abnormal heart rhythm), 선천성 심장 질환(congenital heart disease), 판막성 심장 질환(valvular heart disease), 심장염(carditis), 대동맥류(aortic aneurysms), 말초 동맥 질환(peripheral artery disease), 혈관 질환(vascular disease), 혈전색전성 질환(thromboembolic disease) 및 정맥 혈전증(venous thrombosis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 죽상동맥경화성 심혈관 질환(atherosclerotic cardiovascular disease)이다.
일부 실시양태에서, 죽상동맥경화성 심혈관 질환은 관상 동맥 질환, 뇌졸중(뇌혈관 질환) 및 말초 동맥 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 혈관성 염증이다.
전신 염증성 장애
본 개시내용의 측면은 전신 염증성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태를 제공한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 전신 염증성 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 대상체는 치료적 유효량의 본 개시내용의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태를 투여받는다.
또한, 전신 염증성 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물, 또는 단위 투여 형태의 용도가 개시되어 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 전신 염증성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 제형이 제공된다.
신경계의 침범 가능성이 있는 전신 장애는 염증성 및 자가면역 병리기전으로 추정되는 다양한 질환, 특히 베체트병(Behcet disease), 유육종증(sarcoidosis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 경피증(scleroderma), 및 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome)을 포함한다. 이들 질환군은 선천 면역계의 유전적으로 정의된 조절장애를 갖는 전신 염증성 질환 뿐만 아니라 자가항체 및 자가반응성 T 세포와 같은 적응 면역의 변화를 특징으로 하는 전신 자가면역 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 전신 염증성 장애는 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 상기 전신 염증성 장애는 베체트병(Behcet disease), 유육종증(sarcoidosis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 피부근염(dermamyositis) 및 다발성 근염(polymyositis)을 포함하는 근육염(myositis), 혈관염(vasculitis), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatic) 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
실시예
실시예
1
:
AP1189 염의 용해도
방법
AP1189 아세테이트, 토실레이트, 푸마레이트 및 숙시네이트 염의 용해도는 1.2, 4.5 및 6.8의 pH를 갖는 0.2M 완충 용액에서; 또는 1.2 및 4.5의 pH를 갖는 0.5M 완충 용액에서 평가하였다. 상청액을 샘플링하고 HPLC에 의해 AP1189의 함량에 대해 분석하기 전에, 일정량의 염을 완충액에 현탁시키고 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다.
아세테이트 염의 형성을 위한 예시적인 절차
0.9 당량의 아세트산을 에탄올 중의 3-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일]-프로판알 및 아미노구아니딘 탄산수소에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 추가의 0.11 당량의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 적어도 2시간 동안 환류하도록 가열하기 전에 50 내지 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 3급-부틸 메틸 에테르를 첨가하기 전에 60℃로 냉각시켰다. 냉각시키고 2-5℃에서 10-16시간 동안 유지시켰다. 에탄올로부터 재결정화하기 전에, 여과하고 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 상기 절차는 XRPD 패턴 1(표 1b의 '형태 A')에 상응하는 AP1189 아세테이트 염의 다형체를 생성한다.
AP1189의
숙시네이트
염의 형성을 위한 예시적인 절차
2-프로판올:물 90:10 v/v를 AP1189 아세테이트에 첨가하여 슬러리를 제조하였다. 2-프로판올:물 90:10 v/v를 1.1 당량의 숙신산에 첨가하였다. 짝이온 슬러리를 아세테이트 염 슬러리에 첨가하였다. 온도 사이클링은 주위 온도에서 4시간의 유지 기간과 40℃에서 4시간의 유지 기간으로 하여 약 18시간 동안 주위 온도 내지 40℃ 사이에서 수행하였다. 그후 전체 슬러리를 부흐너 여과()로 단리하고 탈이온수로 세척하였다. 고체를 주위 온도에서 진공하에 건조시켰다. 상기 절차는 XRPD 패턴 1(표 1b의 '형태 B')에 상응하는 AP1189 숙시네이트 염의 다형체를 생성하였다.
XRPD 패턴 1을 갖는 AP1189의 토실레이트 염은 메탄올로부터의 결정화에 의해 제조하였다.
XRPD 패턴 1(표 1b의 '형태 D')을 갖는 AP1189의 푸마레이트 염은 이소프로필알콜:물 90:10 v/v로부터의 결정화에 의해 제조하였다.
결과
연구의 결과는 표 1a 및 표 1b에 나타내어져 있다.
표 1a: 0.2M 완충액을 사용한 열역학적 용해도 결과
→: 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 조정된 pH
*: 추정 투입 농도
**: 완전 가용성, 투입 물질이 슬러리를 유지하기에 충분하지 않음
‡: 검출되지 않음
pH 1.2 숙시네이트 실험의 경우, 실험 당시 현탁액을 유지하기 위한 사용 가능한 물질이 충분하지 않았다.
표 1b: 0.5M 완충액을 사용한 열역학적 용해도 결과
결론
시험 화합물은 특히 낮은 pH에서 현저하게 상이한 용해도를 나타내었다. 구체적으로, 아세테이트 및 숙시네이트 염은 pH 1.2에서 높은 용해도를 나타냈으며, 이는 위 전달을 위한 즉시 방출 약제학적 제형에서의 사용과 같이 낮은 pH에서 높은 용해도가 요구되는 용도에서 이러한 화합물을 사용할 수 있는 가능성을 나타낸다.
실시예
2: AP1189 염의 추가 용해도 연구
AP1189 아세테이트 및 AP1189 숙신산의 용해도
재료 및 방법
3.4g의 AP1189 숙시네이트 및 2.9g의 AP1189 아세테이트를 10.0mL의 완충 용액 pH 1.2(염당 1회 측정)를 함유하는 별도의 바이알에 첨가하였다. AP1189 아세테이트 및 AP1189 숙시네이트 용액의 경우, pH는 각각 3.9 및 2.2로 측정되었다. 그 결과, pH를 두 용액 모두에서 농축된 염산을 사용하여 1.2로 조정하였다. 두 샘플 제제를 샘플 희석제(아세토니트릴:물 1:1 v/v)로 500배 희석하였다.
희석된 샘플 제제를 제조로부터 5시간 이내에 HPLC로 분석하였으며 AP1189의 함량은 각각 AP1189 아세테이트 및 AP1189 숙시네이트의 표준 용액과 비교하여 곡선하 면적으로부터 결정하였다.
평형 용해도는 또한 WHO 기술 보고서 시리즈[WHO Technical Report Series 1019, 2019 annex 4: Protocol to conduct equilibrium solubility experiments for the purpose of Biopharmaceutics Classification System-based classification of active pharmaceutical ingredients for biowaiver]에 기재된 절차에 따라 pH 4.5 및 pH 6.8에서 평가하였다.
결과
두 바이알의 샘플 물질은 희석 전에 완전히 용해되었다. pH 1.2에서 시험 화합물의 용해도는 표 2에 나타내어져 있다. pH 4.5 및 pH 6.8에서의 시험 화합물의 용해도는 표 3에 나타내어져 있으며, 여기서 모든 순도는 92% 및 95% 이내인 것으로 밝혀졌다.
표 2. pH 1.2 샘플에서 AP1189 아세테이트 및 AP1189
숙시네이트의
결정된 농도.
HPLC
순도가 또한 표에 포함되어 있다. 제1 순도 결과는
로트에
대한
CoA로부터
수득되고
제2 순도 결과는 용해도 실험에서 측정되었다.
표 3. 완충 pH 용액 4.5 및 6.8에서 37℃에서 AP1189 아세테이트 및 AP1189 숙시네이트에 대한 요약된 평형 용해도(표준 편차 포함).
HPLC
순도가 또한 표에 포함되어 있다. 제1 순도 결과는
로트에
대한
CoA로부터
수득하고, 제2 순도 결과는 용해도 실험에서 측정되었다.
추가 AP1189 염의 용해도
실시예
3: AP1189 아세테이트 및 AP1189
숙시네이트
정제의 용해
AP1189 아세테이트를 기반으로 하는 분말 제형의 용해 거동을 AP1189의 아세테이트 염 및 AP1189의 숙시네이트 염을 기반으로 제조된 200mg 정제에 대한 용해 거동과 비교한 용해 실험.
재료 및 방법
정제 : RDT2101-6-T3-C1, AP1189 아세테이트 (200mg AP1189 아세테이트, 167 mg AP1189에 해당)
정제 : RD2103-2-T1-C1, AP1189 숙시네이트 (200mg AP1189 아세테이트, 167mg AP1189에 해당)
분말: AP1189 아세테이트(200mg AP1189 아세테이트) + Syrspend® SF Alka, 물 50ml에 현탁됨.
용해 실험은 37℃에서 USP 2 패들 장치(paddle equipment)에서 수행하였다. 용해 매질은 500 ml 0.1 N HCl + 50 ml의 물로 구성되며 정제의 첨가 후 챔버에 첨가된다. 회전 속도: 50rpm. 샘플링 시점: 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분.
결과
세 가지 제품은 위 상태를 시뮬레이션하는 산성 조건에 노출시 거의 동일하게 거동하였다. 이들은 모두 즉시 방출 제품이었다. 5분에, API의 65 - 80%가 용해되었다. 10분에, 3개의 제품 모두 대략 80%의 최대 용해에 도달하였다. 100% 미만의 방출은 HPLC 서열에서 분석하기 전에 용출 샘플의 불안정성에 기인하는 것으로 확인되었다.
결론
숙시네이트 또는 아세테이트 염을 각각 기반으로 하는 AP1189의 2가지 프로토타입 정제는 분말 제형과 비교할 때 거의 동일한 용해 특성을 나타내었다.
실시예
4: 산성 조건에서
페닐 피롤
아미노구아니딘
화합물의
분해
산성 조건은 이민 모이어티의 가수분해에 의한 분해를 포함하여, 제WO 2007/141343호에 개시된 아미노구아니딘 유도체를 분해할 가능성이 있다.
Ora-Sweet 및 Ora-Sweet SF에서의 AP1189의 안정성을 시험하였다. 대략 3.75mg의 AP1189를 5ml Ora-Sweet 또는 Ora-Sweet SF에 현탁시키고, 현탁액을 HPLC로 분석하였다. Ora-Sweet 또는 Ora-Sweet SF에서 PA1189 피크까지 간섭이 관찰되지 않았다. 그러나 RRT 0.88(>5.1% 총 면적)에서 첨예한 분해 피크가 관찰되었으며, 이는 AP1189가 Ora-sweet 및 Ora-Sweet SF에서 불안정함을 나타낸다.
Ora-Sweet SF에서 AP1189의 안정성을 추가로 결정하기 위해 짧은 연구를 수행하였다.
현탁액을 20mg/ml 및 3.5mg/ml 농도로(각각 400mg 및 15mg 제형으로) 만들고, 초기(T=0) 및 T=1시간 간격으로 HPLC에 의해 분석하였다. 결과는 Ora-Sweet SF에서 AP1189가 1시간 이내에 분해됨을 보여주며, 이는 pH(pH 4.25)에 상응할 수 있다:
AP1189가 Ora Sweet SF에서 불안정하다는 발견에 더하여, AP1189를 현탁시키기 위해 대체 알칼리성 비히클(pH >7.0) Syrspend SF Alka를 사용하였다. 현탁액의 분산성 및 물리적 안정성을 평가하기 위해 최저(15mg) 및 최고(400mg) 용량 강도에서 실험을 수행하였다. 현탁액의 화학적 안정성은 매 30분 간격으로 90분 동안 HPLC에 의해 평가하였다. 결과는 API가 Syrspend SF Alka에서 90분(실온) 동안 안정함을 보여준다.
*개별 불순물이 전체 면적의 0.5% 면적을 초과하지 않는다.
AP1189에 대한 강제 분해 연구에서도 낮은 pH에서 분해가 입증되었으며, 24시간 이내에 적어도 20%의 분해가 발생하였다. 급격한 pH 의존적 분해는 또한 본원의 실시예 2 및 3에서 입증되었다.
따라서 분해로부터의 AP1189의 보호는 장용 코팅 정제(아래 실시예 참조)에 의해 위산으로부터 AP1189 아세테이트를 알칼리성 매질(Syrspend® SF Alka 현탁액)에 현탁시킴으로써 시도되었다.
실시예
5:
장용
코팅 정제는 단일 용량에서 AP1189의 낮은 흡수를 제공한다.
AP1189가 산성 환경에서 분해된다는 발견에 기초하여(실시예 4 참조), AP1189를 위산으로부터 보호하려는 시도는 장용 코팅 정제의 제형화에 의해 이루어졌다. 장용 코팅은 경구 약물에 적용되는 중합체 장벽으로 위 환경에서 이의 용해 또는 분해를 방지하여 위의 산성으로부터 약물을 보호한다. 약물은 위 이후에 (통상적으로 장의 상부에서) 방출될 것이다.
재료 및 방법
경구 현탁액용 AP1189 아세테이트 분말을 개별 바이알에 제공하였으며, 각 바이알은 200mg을 함유하였다. AP1189 아세테이트 분말을 비히클(Syrspend® SF Alka)에 분산시키고 경구 현탁액으로서 투여하였다. 알칼리성 부형제는 산에 의한 분해에 대해 API를 보호하기 위해 선택되었다.
습식 과립화에 이은 압축 및 코팅에 의해 제조된 100mg 장용 코팅 AP1189 정제는 표 4에 나열된 성분을 포함하였다:
표
4: 100mg
장용
코팅 AP1189 정제의 성분.
치료는 단식 상태(fasting condition)에서 경구 현탁액으로, 및 할당된 치료 순서에 따라 급식 또는 단식 상태에서 장용 코팅 정제로 투여하였다. AP1189 정제를 실온에서 240mL의 광천수(still mineral water)와 함께 제공하였다. 대상체는 서 있거나 반쯤 누운 상태에서 투여받았으며 연구 절차 또는 임상적으로 표시된 경우를 제외하고 투여 후 4시간 동안 엎드릴 수 없었다.
상기 연구는 BMI가 21.6 내지 28.7kg/㎡인 22세 내지 38세의 8명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 수행되었다. 각 대상체는 적어도 7일의 휴약 기간(wash-out)을 두고 3회 단독 경우로 200mg의 단일 AP1189 경구 용량을 제공받았다. 각 대상체는 무작위 순서로 다음의 치료 각각을 제공받았다:
· 치료 A : 단식 상태에서 200mg에 상응하는 AP1189 경구 현탁액 (알칼리성),
· 치료 B: 단식 상태에서 경구 경로로 200mg AP1189에 상응하는 정제당 100mg AP1189를 투여하는 장용 코팅 정제 2정,
· 치료 C: 급식 상태(fed condition)(고지방 아침 식사)에서 경구 경로로 200mg AP1189에 상응하는 정제당 100mg AP1189를 투여하는 장용 코팅 정제 2정.
각 치료 기간에, AP1189(및 있다면 이의 확인된 대사산물) 측정을 위해 혈액 샘플을 다음의 시점에서 수집하였다: 투여-전, 그리고 투여-후 0.25, 0.50, 0.75, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 12.00, 16.00, 24.00, 36.00, 48.00, 72.00, 96.00 및 120.00시간 (N = 57).
결과
도 1은 평균 AP1189 혈장 농도 vs. 치료에 의한 시간을 보여준다.
PK 결과와 관련하여, 8명 중 3명의 대상체는 단식 상태하에서 정제를 투여한 후 측정 가능한 농도의 AP1189를 갖지 않았던 반면에 모든 대상체는 현탁액 후 측정 가능한 수준을 나타내었다.
장용 코팅 정제의 경우, 경구 현탁액에 비해 평균 Cmax가 9.2까지 감소하였다(63.84ng/mL vs. 589.40ng/mL). AUC0 -t로 표현되는 전체 노출도 5.6배 감소하였다(현탁액 사용시 약 8401ng.h/mL vs. 정제 사용시 1501ng.h/mL의 평균 AUC0 -t). AUC0 -∞은 정제를 복용한 2명의 대상체에서만 결정될 수 있었다. AUC0 -t 중앙값을 기준으로 한 상대적 생체이용률은 10%였으며 개체간 변동성(104%)이 높았다. tmax 중앙값은 정제의 경우 지연되었다(4시간 vs. 2시간). 개별 값은 현탁액의 경우 투여 후 1.5 내지 3시간이고, 정제의 경우 투여 후 3 내지 4시간이었다. t1/2의 평균 값은 현탁액의 경우 약 19.8시간, 정제의 경우 약 17.0시간이었다(8명 중 4명에서만 결정됨). 개체간 변동성은 2가지 제형에서 CV%가 21% 미만으로 낮았다. Cmax 및 AUC0 -t의 경우, CV%로 표현되는 개체간 변동성은 현탁액에서는 낮았지만(약 19%), 정제에서는 매우 높았다(116 내지 142%). 현탁액의 경우, 평균 Vd/F는 약 667L이고 CL/F는 약 23L/h였으며 개체간 변동성은 대략 20%였다.
단식 상태에서, Cmax는 급식 상태보다 약 3배 낮았다(63.84ng/mL vs. 194.95ng/mL). AUC0 -t로 표현된 전체 노출도 더 낮았다(단식 상태에서 1501.22ng.h/mL vs. 급식 상태에서 3550.08ng.h/mL). AUC0 -∞은 단식 상태에서 2명의 대상체에서만 결정될 수 있었다. AUC0 -t 중앙값을 기준으로 한 상대적 생체이용률은 718%였으며 개체간 변동성(90%)이 높았다.
tmax 중앙값은 급식 상태에서 지연되었다(12 시간 vs. 4시간). 개별 값은 단식 상태에서 투여 후 3 내지 4시간이고, 급식 상태에서 투여 후 4 내지 24시간이었다. t1/2의 평균 값은 단식 상태에서는 정제의 경우 약 17.0시간이었고(8명 중 4명만), 급식 상태에서는 정제의 경우 약 19.6시간이었다. 개체간 변동성은 투여 조건에 관계없이 CV%가 22% 미만으로 낮았다. Cmax 및 AUC0 -t의 경우, CV%로 표현되는 개체간 변동성은 단식 상태(116-142%)에서 매우 높았던 반면, 급식 상태에서는 보통(43-45%)이었다. 급식 상태에서, 평균 Vd/F는 약 1297L이고, CL/F는 약 50L/h였으며, 개체간 변동성은 대략 25%였다.
급식 상태에서 장용 코팅 정제의 경우, 단식 상태의 경구 현탁액에 비해 평균 Cmax가 3까지 감소하였다(194.95ng/mL vs. 589.40ng/mL). AUC0 -t로 표현된 전체 노출도 2.4배 감소하였다(단식 상태에서 현탁액의 경우 약 8401ng.h/mL vs. 급식 상태에서 정제의 경우 3550ng.h/mL의 평균 AUC0 -t). AUC0 -∞는 1.9배 감소하였다(단식 상태에서 현탁액의 경우 약 8812ng.h/mL vs. 급식 상태에서 정제의 경우 4522ng.h/mL의 평균 AUC0 -∞). AUC0 -t 중앙값을 기준으로 한 상대적 생체이용률은 40%였으며 개체간 변동성(53%)이 높았다. tmax 중앙값은 단식 상태의 현탁액에 비해 급식 상태의 정제에서 지연되었다(12시간 vs. 2시간). 개별 값은 현탁액의 경우 투여 후 1.5 내지 3시간이고, 정제의 경우 투여 후 4 내지 24시간이었다. t1/2의 평균 값은 현탁액의 경우 약 19.8시간이고 정제의 경우 약 19.6시간이었다. 개체간 변동성은 2가지 제형에서 CV%가 22% 미만으로 낮았다. Cmax 및 AUC0 -t의 경우, CV%로 표현되는 개체간 변동성은 현탁액에서는 낮았지만(약 19%), 급식 상태의 정제에서는 보통이었다(26 내지 - 45%).
결론
AP1189 아세테이트 노출(Cmax 및 AUC)은 단식 상태의 경구 현탁액에 비해 장용 코팅 정제 제형으로 크게 감소하였으며 tmax는 지연되었다(4시간 vs. 2시간). AUC0-t를 기준으로 단식 상태에서 현탁액과 장용 코팅 정제 간의 상대 생체이용률은 10%였다. 단식 상태에서, 공식 통계에 따르면 생체이용률은 경구 현탁액에 비해 정제의 경우 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 식품 섭취량은 Cmax의 경우 2.4배, AUC0 -t의 경우 3.9배로 정제 제형의 투여 후 AP1189 노출을 유의하게 증가시켰다. 또한 tmax가 지연되었다(12시간 vs. 4시간). 건강한 남성 대상체에서 단일 용량의 AP1189 200 mg을 단식 상태에서 현탁액, 정제로 또는 급식 상태에서 정제로 투여하는 것은 내약성이 매우 우수하였다.
장용 코팅 정제의 투여로부터의 데이터는 현탁액으로부터의 데이터에 비해 더 높은 변동성으로 더 낮은 노출, 및 대상체 내 및 대상체 간 모두에서 높고 예측할 수 없는 수준의 생체이용률을 보여주었다.
이러한 결과는 AP1189를 장용 코팅 정제 제형으로 제형화하면 준최적의 흡수율이 야기되어 API의 생체이용률이 낮다는 것을 입증한다.
실시예
6:
장용
코팅 정제는 반복 투여시 낮은 API 흡수율을 제공한다.
재료 및 방법
100mg 장용 코팅 AP1189 정제를 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하고, 표 5에 열거된 성분을 포함하는 위약 정제를 유사한 방식으로 제조하였다:
표
5: 100mg
장용
코팅 AP1189
정제에 대한 위약 정제의
성분.
상기 연구는 BMI가 19.6 내지 27.4kg/㎡인 20세 내지 39세의 12명의 대상체를 대상으로 수행하였다. 각 대상체는 -8일차에 단일 400mg 목시플록사신 경구 용량을 제공받은 다음 투여 기간 동안 AP1189 아세테이트(200mg, 2개의 정제) 또는 위약을 장용 코팅 정제로서 14일간 반복 q.d. 제공받았다. 혈액 샘플을 다음 시점에서 수집하였다:
- 목시플록사신 결정을 위해 투여-전 -8일차에, 그리고 투여-후 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 및 5.0시간에 (N = 6),
- 투여-전 14일차 조건을 완벽하게 모방하기 위해 -1일차, 그리고 투여-후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 16.0 시간에 (N = 14).
- AP1189 (및 있다면, 이의 확인된 대사산물) 결정을 위해:
· 1일차: 투여-전, 그리고 투여-후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 16.0시간,
· 2일차에서 6일차까지: 투여-전,
· 7일차: 투여-전 그리고 투여-후 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 12.0시간,
· 8일차부터 13일차까지: 투여-전,
· 14일차: 투여-전, 그리고 투여-후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 16.0시간,
· 15일차: 14일차 투여 후 24.0 및 36.0시간,
· 16일차: 14일차 투여 후 48.0시간,
· 17일, 18일 및 19일차: 14일차 투여 후 72.0, 96.0 및 120.0시간 (N = 53).
결과
평균 AP1189 혈장 농도는 도 2에 나타내어져 있다. 모든 대상체에 대해, 1일차에, 투여-전 샘플은 정량화 가능한 AP1189를 함유하지 않았다. 투여-전 샘플을 생략하지 않았다. 1일차에, 3명의 대상체는 투여 후 측정 가능한 농도를 갖지 않았다. 다른 대상체의 경우, 1 내지 12시간 사이에 첫 번째 정량화 가능한 농도가 관찰되었다. 이들 대상체의 경우, 농도는 투여-후 24시간(다음 투여 시간)까지 측정 가능하였다. 7일차에, 1명의 대상체는 투여 후 측정 가능한 농도를 갖지 않았다. 다른 대상체의 경우, 0 내지 12시간 사이에 첫 번째 정량화 가능한 농도가 관찰되었다. 2명의 대상체는 투여-전 및 투여-후 12시간에만 측정 가능한 농도를 가졌다. 6명의 대상체에서, 농도는 투여-후 24시간(다음 투여 시간)까지 측정 가능하였다. 14일차에, 0 내지 10시간 사이에 첫 번째 정량화 가능한 농도가 관찰되었다. 농도는 1명의 대상체에서 16시간, 3명의 대상체에서 24시간, 2명의 대상체에서 36시간, 1명의 대상체에서 48시간, 및 마지막 대상체에서 72시간까지 측정 가능하였다.
결론
200mg AP1189 아세테이트 장용 정제 제형의 투여 후, PK는 매우 예측할 수 없었다. 목시플록사신의 PK는 문헌에 기재된 것과 일치하였다. 건강한 남성 대상체에서 정제로 AP1189 아세테이트 200mg의 다수 용량의 투여는 내약성이 양호하였다.
실시예
7: A1189 아세테이트 및 AP1189
숙시네이트의
즉시 방출 정제
재료 및 방법
AP1190 아세테이트 및 AP1189 숙시네이트의 즉시 방출 정제는 200mg 정제에 대해 예시된 바와 같이 제조하였다. 다른 용량을 갖는 정제는 압축 단계에서 과립 및 부형제의 양을 조절함으로써 본질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
과립화는 1L 고전단 혼합기에서 동일한 방식으로 수행하였으며, 40℃의 건조 캐비닛에서 건조시켰다.
AP1189 염을 충전제(미세결정질 셀룰로스), 결합제(말토덱스트린), 폴리소르베이트 80 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 혼합하고 과립화가 수득될 때까지 정제수로 습윤시켰다.
표 6: AP1189 염을 사용한
과립화
배치(batch) 조성.
AP1189 정제의 압축
AP1189 과립을 터뷸라 혼합기에서 충전제인 규화된 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨과 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 계속하였다. 모든 압축은 15.5 x 7.1 타원형 툴링을 사용하여 Diaf 싱글 펀치 프레스에서 수행하였다.
표 7: 압축으로부터의 배치 조성 및 공정 중 데이터
필름 코팅
정제를 이산화티타늄을 함유하는 백색의 표준 히프로멜로스 필름으로 필름 코팅하였다(표 8). 필름을 약 4%의 중량 증가를 달성하도록 투여하여 균일한 색상을 확보하였다.
표 8: 필름 조성
표 9는 필름 코팅 공정에 걸쳐 측정된 공정 매개변수 및 실제 중량 증가를 제공한다. 모든 정제는 균일한 색상으로 보기좋고 매끄러웠다.
표 9: 필름 코팅 공정 매개변수.
분석 결과
배치를 분석, 불순물, 함량 균일성, 용해 및 붕해에 대해 시험하였다. 결과는 표 10에 제공되어 있다.
표 10: AP1189 즉시 방출 정제의 분석 결과
* 사용된 AP1189 숙시네이트 배치의 순도는 필적하였다.
용해 결과는 약 85% 안정화되는 경향이 있다. 이는 HPLC 분석 동안 산(acid) 환경에서 AP1189가 불안정하기 때문일 수 있다.
유사하게, 50mg의 AP1189 정제를 제조하였다(하기 표 11-12 참조):
표 11: AP1189 염을 사용한
과립화
배치 조성.
표 12: 압축을 위한 배치 조성
결론:
AP1189 아세테이트 및 AP1189 숙시네이트를 각각 포함하는 즉시 방출 정제를 제조하는 공정이 성공적으로 입증되었다.
실시예
8: AP1189 아세테이트 및
숙시네이트의
즉시 방출 제형의 생체이용률
AP1189 아세테이트 및 숙시네이트의 즉시 방출 제형의 약동학 프로파일은 아래에 상세히 설명된 바와 같이 평가하였다.
재료 및 방법
시험 항목
·
물 중의 SyrSpend SF Alka® 중의 현탁액을 위한 AP1189 아세테이트(200mg)
·
AP1189 아세테이트(AP1189 정제, 200mg, 배치 RD2101-6-T3-C1)
·
AP1189 숙시네이트(SP1189 정제, 200mg, 배치 RD2103-2-T1-C1)
용량 제형 준비
Syrspend SF ALKA 제형(현탁액)은 200mg AP1189 아세테이트 3.15 그램 Syrspend SF ALKA 무향(Fagron 품목 번호 33736-104)과 혼합하여 각 개별 용량에 대해 제조하였다. 물 50mL를 실온에서 첨가하고 현탁액을 손으로 격렬하게 진탕시켰다. 준비된 제형을 준비 후 90분 이내에 투여하였다. 모든 제제는 유리 용기에 준비되었다.
동물
연구는 10마리의 암컷 SPF 미니피그(Ellegaard Gottingen Minipigs A/S, 덴마크)를 대상으로 수행하였다. 초기에, 9마리의 동물이 연구에 할당되었다. 연구 9일차에 내부 재고에서 한 마리의 추가 동물이 할당되었다. 동물은 3 내지 4개월령이었고 도착 당시 체중은 7.5 내지 9kg이었다. 15일의 전처리 기간(5일의 적응 기간 포함)이 허용되었다.
주거·식이
연구는 여과된 공기에서 21℃±3℃의 온도에서 진행되었다. 방은 12시간 명 및 12시간 암의 순환을 제공하기 위해 조명되었다.
Special Diets Services(Witham Essex, CM8 3AD, U.K.)로부터의 SDS 미니피그 먹이(SMP (E) SQC)는 한 마리당 한 끼당 약 125g의 양으로 하루 두 번 제공하였다. 동물들이 합리적으로 자랄 수 있도록 하기 위해, 먹이의 양을 약간 조정하였다. 동물들은 국내 품질의 식수를 자유롭게 이용할 수 있었다.
동물 무작위 배정 및 할당
도착 당일, 무작위 배정 방식을 사용하여 동물들에게 최종 번호를 부여하였다.
치료
치료 그룹, 용량 수준 및 동물 수는 아래 표 13에서와 같았다.
표 13: 치료 일정
*- 공칭 용량(mg)(mg AP1189 아세테이트에 상응함)
# - 8번 동물은 연구 2일차에 윤리적 이유로 종료되었고 완전한 PK 프로파일을 보장하기 위해 10번 동물로 대체되었지만 조기에 종료되었다.
치료는 5일 동안 진행되었다. 치료 첫날을 1일차로 지정하였다.
그룹 1 동물의 경우, 일일 용량을 50mL/마리의 고정된 용적으로 경구 위관영양에 의해 5일 동안 경구로 제공하였다. 현탁액으로 시험 제형을 투여한 다음 약 10mL 수돗물을 투여하였다.
그룹 2 및 그룹 3 동물의 경우, 일일 용량을 정제 제형으로 경구로 제공하였다. 1개의 정제를 투여한 다음 60mL 수돗물(정제 통과를 보장하기 위해 주사기에 10mL, 및 경구 위관영양에 의해 50mL)를 투여하였다. 5일 동안, 동물은 1 정제/일을 제공받았다.
결과
도 3은 AUC에 대한 세 가지 상이한 제형의 효과의 비교를 보여준다. 도 4는 Cmax에 대한 세 가지 상이한 제형의 효과의 비교를 보여준다.
결론
AP1189에 대한 노출은 투여된 제형에 관계없이 모든 투여된 동물에 대해 확인되었다. AP1189 현탁액에 대한 노출(Cmax 및 AUC0 - 24)은 AP1189(AP1189 아세테이트) 및 SP1189(AP1189 숙시네이트) 정제 둘 다보다 낮은 것으로 보였다. 모든 제형에 대해, Tmax는 투여 후 1시간 또는 2시간에 발견되었고, 제거 반감기는 약 4 내지 5시간으로 추정되었다. 이러한 결과는 위 구획을 표적으로 하는 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트의 즉시 방출 고체 경구 제형이 AP1189의 높은 흡수를 촉진한다는 것을 입증한다.
실시예
9:
인간에서의
생체이용률 비교 연구
단일 센터, 공개 라벨, 3-파트 약동학(PK) 연구를 수행하였다. 건강한 백인 남성 대상체 12명을 무작위 배정하였다. 각 대상체는 무작위 순서로 각각 다음과 같은 단일 경구 용량을 세 번에 걸쳐 제공받았다:
-
치료 A: 단식 상태에서 83mg AP1189에 상응하는 현탁액용 100mg AP1189 분말,
-
치료 B: 단식 상태에서 100mg AP1189에 상응하는 2개의 50mg AP1189 정제(AP1189 아세테이트),
-
치료 C: 단식 상태에서 100mg AP1189에 상응하는 2개의 50mg SP1189 정제(AP1189 숙시네이트).
혈액 샘플은 각 연구 기간에 다음의 시점에서 AP1189 결정을 위한 PK 목적으로 모든 대상체로부터 수집하였다: 투여-전, 그리고 투여-후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0, 96.0 및 120.0시간.
2차례 투여(각 투여 형태에 대해 n=8) 후, 혈장 샘플을 AP1189에 대해 분석하였다. PK 매개변수의 유도는 Phoenix WinNonlin®(버전 Phoenix 8.1 - Certara - Princeton - USA)을 사용하여 수행하였다. 비구획 분석(NCA) 접근 방식을 선택하였다. 결과는 하기 표 14 및 15에 나타내어져 있고, 도 5에 도시되어 있다.
치료 A 그룹의 3명의 대상체(현탁액으로 AP1189 아세테이트를 제공받음)는 투여 후 메스꺼움을 경험했고 대상체 중 한 명은 구토를 했다. 이러한 효과는 치료 B 및 C 그룹에서는 관찰되지 않았다.
AP1189의 다음 PK 매개변수는 각 치료 기간의 1일차에 AP1189를 제공받은 각 대상체에 대해 유도되었다:
t lag
흡수가 시작되기 전의 시간이 또한 농도-시간 데이터로부터 직접 수득되었다: 이는 첫 번째 정량화 가능한 혈장 농도 직전의 시점이었다.
C max
혈장에서 측정된 관찰된 최대 농도는 농도-시간 데이터로부터 직접 수득되었다.
C max / D
Cmax를 용량으로 나눈 값
t max
Cmax가 명백한 시간, Phoenix® WinNonlin®에 의한 혈장 약물 농도 대(vs.) 시간 데이터의 검사에 의해 확인됨.
AUC 0 - t
시간 0(투여-전)부터 마지막 정량화 가능한 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산되었다(LOQ 이상의 적어도 3개의 농도가 필요함).
AUC 0 -t /D
AUC0 -t를 용량으로 나눈 값
k e
최종 혈장 제거 속도-상수는 혈장 농도-시간 프로파일의 최종 단계의 로그-선형 회귀 분석으로부터 추정되었다. 최종 단계에 포함된 점의 수는 혈장 농도-시간 프로파일의 반-로그 플롯의 육안 검사에 의해 결정되었다. 마지막으로 측정된 데이터 포인트를 포함하고 Cmax를 제외한 최소 3개의 데이터 포인트를 회귀 분석에 사용할 수 있어야 한다. 데이터 포인트를 통한 회귀선의 적합도에 대한 결정 계수(r²)는 값이 신뢰할 수 있는 것으로 간주되려면 0.90 이상이어야 한다. 유도된 매개변수(t1/2, AUC 외삽법, Vd/F 또는 CL/F)의 결정은 신뢰할 수 없는 제거 속도 상수로 인해 수행되지 않았다. (따라서 계산할 수 없는 것으로 간주됨 - NC).
t ½
겉보기 최종 제거 반감기는 ln2/ke로 계산되었으며, 여기서 ke는 상기 정의된 바와 같은 제거 속도 상수이다.
AUC 0 -∞
시간 0에서 무한대까지의 AUC는 AUC0 -∞= AUC0 -t + AUCt -∞로 계산되었으며, 여기서 AUC0 -t는 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산된 시간 0(투여-전)에서 마지막 정량화 가능한 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적이었고 AUCt -∞ = Ct/ke였으며, 여기서 Ct는 마지막 정량화 가능한 농도의 시간 t에 측정된 농도였다. AUC는 LOQ 이상의 적어도 3개의 농도가 있는 경우에만 계산되었다. AUC0 -∞의 외삽된 부분은 값이 신뢰할 수 있는 것으로 간주되려면 < 20%여야 했다.
AUC 0 -∞ /D
AUC0 -∞을 용량으로 나눈 값
CL/ F
단위 시간당 약물이 제거된 중앙 구획의 겉보기 용적은 다음 공식을 사용하여 추정되었다: CL/F = 용량 / AUC0 -∞
Vd / F
최종 제거 단계를 기반으로 하는 분포의 겉보기 용적. 추정치는 생체이용률(F, 1의 분수로서)을 고려하지 않았으므로 약물이 혈관외 경로를 통해 제공되었을 때 명목상 이 값으로 나누었다. Vd/F=CL/F / ke
F rel
용액과 비교한 정제 제형의 상대적 생체이용률은 각 제형(용액이 기준 제형임)의 투여 후에 수득된 개별 용량 정규화된 AUC0 -∞ 값의 비율에 의해 수득되었다.
표 14:
처리별
주요 PK 매개변수의 요약:
*각각 평균 및 CV% 대신 중앙값 및 최소-최대값.
표 15: 처리에 의한 용량 정규화된 PK 매개변수 및 Frel의 요약:
Claims (150)
- 이의 호변이성질체(tautomer) 및 입체이성질체 형태를 포함하는, 화학식 I의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
. - 제1항에 있어서, 상기 염이 위 pH에서 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염이 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 pH 0.5 내지 3.5; 예를 들어 pH 약 0.5 내지 1, 예를 들어 pH 약 1 내지 1.5, 예를 들어 pH 약 1.5 내지 2, 예를 들어 pH 약 2 내지 2.5, 예를 들어 pH 약 2.5 내지 3, 예를 들어 pH 약 3 내지 3.5에서 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 약 1.2의 pH에서 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 pH 1.2에서 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 10 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 11 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 13 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 14 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 16 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 17 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 18 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 19 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 25 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 45 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 10mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 10mM의 용해도인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 15mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15mM의 용해도인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥ 15mM 내지 < 50mM; 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 15mM 내지 < 50mM의 용해도인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥ 50mM; 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 50mM의 용해도인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 AP1189 푸마레이트 및/또는 AP1189 토실레이트 및/또는 AP1189 나파디실레이트, 및/또는 AP1189 에실레이트, 및/또는 AP1189 에디실레이트, 및/또는 AP1189 사이클라메이트, 및/또는 AP1189 옥살레이트, 및/또는 AP1189(+)-캄포르-10-술폰산 염보다 낮은 pH, 예를 들어 pH 1.2에서 더 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 AP1189 토실레이트보다 낮은 pH, 예를 들어 pH 1.2에서 더 높은 용해도를 갖는 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥소글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한, 화학식 II의 AP1189의 아세테이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트)인 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 600mM인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트의 용해도가 pH 1.2에서 약 617mM ± 200mM, 예를 들어 pH 1.2에서 617mM ± 100mM, 예를 들어 pH 1.2에서 약 617mM ± 50mM인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트의 용해도가 pH 1.2에서 223 mg/mL ± 100 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 223 mg/mL ± 75 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 223 mg/mL ± 50 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 223 mg/mL ± 25 mg/mL인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함하는, 화학식 III의 AP1189의 숙시네이트 염 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트)인 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 III
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트의 용해도가 pH 1.2에서 593mM ± 200mM, 예를 들어 pH 1.2에서 593mM ± 100mM, 예를 들어 pH 1.2에서 593mM ± 50mM인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트의 용해도가 pH 1.2에서 245 mg/mL ± 100 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 245 mg/mL ± 75 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 245 mg/mL ± 50 mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 245 mg/mL ± 25 mg/mL인 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제26항에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제(excipient)로 이루어진 단위 투여 형태.
- 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함하는, 화학식 I의 AP1189 ((E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘)의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 pH에서 높은 용해도를 갖는다) 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형:
화학식 I
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 10 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 11 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 12 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 13 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 14 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 16 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 17 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 18 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 19 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 20 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 25 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 30 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 35 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 40 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 45 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 60 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 70 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 80 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 90 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 110 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 120 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 130 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 140 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 250 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 300 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 350 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 400 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 450 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 500 mM, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 550 mM인 경구 제형.
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 10 mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 10 mM인 경구 제형.
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 적어도 15 mM; 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 15 mM인 경구 제형.
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥ 15mM 내지 < 50mM; 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 15mM 내지 < 50mM인 경구 제형.
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1 내지 3, 예를 들어 pH 0.5 내지 3.5에서 ≥ 50mM; 예를 들어 pH 1.2에서 ≥ 50mM인 경구 제형.
- 제28항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도가 pH 1.2에서 적어도 25mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 50mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 75mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 100mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 125mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 150mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 175mg/mL, 예를 들어 pH 1.2에서 적어도 200mg/mL인 경구 제형.
- 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경구 제형:
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-만델산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 히푸르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 L-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 베실레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 옥소글루타레이트;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 포름산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 DL-락트산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 글루타르산 염;
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니딘 아디프산 염; 및
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 니트레이트 염. - 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 아세테이트 (AP1189 아세테이트)인 경구 제형.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함한 (E)-N-[1-(2-니트로페닐)-1-H-피롤-2-일-알릴리덴아미노]-구아니디늄 숙시네이트 (AP1189 숙시네이트)인 경구 제형.
- 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획(또는 위)으로 전달하고, 예를 들어 주로 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획으로 전달하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획으로 방출하고, 예를 들어 주로 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획으로 방출하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 즉시 방출 및/또는 지연 방출에 의해 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 방출하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상이 위 구획에서 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 이상, 예를 들어 약 70% 이상, 예를 들어 약 75% 이상, 예를 들어 약 80% 이상, 예를 들어 약 85% 이상, 예를 들어 약 90% 이상, 예를 들어 약 95% 이상이 위 구획에서 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 지연 방출에 의해 위 구획에서 방출하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 위 체류 지연-방출 제형, 예를 들어 위체류 정제인 경구 제형.
- 제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위체류 정제가 위체류 이중층 정제인 경구 제형.
- 제45항에 있어서, 상기 위체류 이중층 정제 제형이 팽윤 층 및 약물 방출 층으로 구성된 위 팽창 시스템(GSS)인 경구 제형.
- 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 위 구획에서 즉시 방출하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 AP1189의 위 흡수를 위해; 예를 들어 AP1189의 위 점액층에 걸친 흡수를 위해 위 구획에서 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 방출하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 AP1189의 위 전달 및/또는 위 흡수용으로 설계된 경구 제형.
- 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 비-알칼리성인 경구 제형.
- 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 고체 경구 제형, 예를 들어 고체 경구 투여 형태인 경구 제형.
- 제28항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 경구 제형이 즉시 방출 고체 경구 제형인 경구 제형.
- 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태가 속방성 고체 경구 투여 형태(immediate solid oral dosage form)인 경구 제형.
- 제28항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 정제인 경구 제형.
- 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형이 즉시 방출 정제인 경구 제형.
- 제28항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상이 약 5분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상이 약 10분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상이 약 15분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상이 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상이 약 1 내지 3의 pH, 예를 들어 약 0.5 내지 3.5의 pH; 예를 들어 약 0.5 내지 1의 pH, 예를 들어 약 1 내지 1.5의 pH, 예를 들어 약 1.5 내지 2의 pH, 예를 들어 약 2 내지 2.5의 pH, 예를 들어 약 2.5 내지 3의 pH, 예를 들어 약 3 내지 3.5의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 65% 내지 약 80% 이상이 약 1.2의 pH에서 약 5분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 약 80% 이상이 약 1.2의 pH에서 약 10분 내에 용액에 용해되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 공칭 용량의 약 65% 내지 약 80% 이상이 모노그래프 용출 시험(monograph dissolution test)에서 약 5분 내에 방출되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 공칭 용량의 약 80% 이상이 모노그래프 용출 시험에서 약 10분 내에 방출되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 공칭 용량의 약 80% 이상이 모노그래프 용출 시험에서 약 15분 내에 방출되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형의 붕해 시간이 ½분 내지 10분, 예를 들어 ½분 내지 1분, 예를 들어 1 내지 2분, 예를 들어 2 내지 3분, 예를 들어 3 내지 4분, 예를 들어 4 내지 5분, 예를 들어 5 내지 6분, 예를 들어 6 내지 7분, 예를 들어 7 내지 8분, 예를 들어 8 내지 9분, 예를 들어 9 내지 10분인 경구 제형.
- 제28항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 투여-후 약 1 내지 6시간, 예를 들어 투여-후 약 1 내지 4시간, 예를 들어 투여-후 약 1 내지 3시간, 예를 들어 투여-후 약 1 내지 2시간인 경구 제형.
- 제28항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 투여-후 약 6시간, 예를 들어 투여-후 약 5시간, 예를 들어 투여-후 약 4시간, 예를 들어 투여-후 약 3시간, 예를 들어 투여-후 약 2.5시간, 예를 들어 투여-후 약 2시간, 예를 들어 투여-후 약 1시간인 경구 제형.
- 제28항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 반감기(elimiation half-life)가 약 4 내지 5시간인 경구 제형.
- 제28항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 반감기가 약 5 내지 25시간, 예를 들어 5 내지 10시간, 예를 들어 10 내지 15시간, 예를 들어 15 내지 20시간, 예를 들어 20 내지 25시간인 경구 제형.
- 제28항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 노출(Cmax 및/또는 AUC)이 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 장용 코팅 정제(enteric coated tablet) 및/또는 알칼리성 현탁액에 대한 노출보다 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 대해 더 높은 경구 제형.
- 제28항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 제형에 대한 노출(Cmax 및/또는 AUC)이 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 알칼리성 현탁액에 대한 노출에 필적하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 알칼리성 현탁액에 비해, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트 또는 AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형에 대한 상대적 생체이용률(relative bioavailability)이 약 0.7 내지 1.8, 예를 들어 약 0.7, 예를 들어 약 0.8, 예를 들어 약 0.9, 예를 들어 약 1.0, 예를 들어 약 1.1, 예를 들어 약 1.2, 예를 들어 약 1.3, 예를 들어 약 1.4, 예를 들어 약 1.5, 예를 들어 약 1.6, 예를 들어 약 1.7, 예를 들어 약 1.8인 경구 제형.
- 제28항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 경구 제형의 AUC0 -24가 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후 1000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1200 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1400 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1600 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 1800 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 2000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 2500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 3000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 3500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 4000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 4500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 5000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 5500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 6000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 6500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 7000 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 7500 hr*ng/mL 이상, 예를 들어 8000 hr*ng/mL 이상인 경구 제형.
- 제28항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 경구 제형의 Cmax가 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 단일 용량의 투여 후 180 ng/mL 이상, 예를 들어 200 ng/mL 이상, 예를 들어 225 ng/mL 이상, 예를 들어 250 ng/mL 이상, 예를 들어 275 ng/mL 이상, 예를 들어 300 ng/mL 이상, 예를 들어 350 ng/mL 이상, 예를 들어 400 ng/mL 이상, 예를 들어 450 ng/mL 이상, 예를 들어 500 ng/mL 이상, 예를 들어 600 ng/mL 이상, 예를 들어 700 ng/mL 이상, 예를 들어 800 ng/mL 이상, 예를 들어 900 ng/mL 이상, 예를 들어 1000 ng/mL 이상, 예를 들어 1200 ng/mL 이상, 예를 들어 1400 ng/mL 이상, 예를 들어 1600 ng/mL 이상, 예를 들어 1800 ng/mL 이상, 예를 들어 2000 ng/mL 이상, 예를 들어 2200 ng/mL 이상, 예를 들어 2400 ng/mL 이상, 예를 들어 2600 ng/mL 이상, 예를 들어 2800 ng/mL 이상, 예를 들어 3000 ng/mL 이상, 예를 들어 3200 ng/mL 이상, 예를 들어 3400 ng/mL 이상, 예를 들어 3600 ng/mL 이상인 경구 제형.
- 제28항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -t가, 단일 용량의 투여 후, 4423.40 (CV 20.8%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균(dose-normalized geometirc mean) AUC0 -t/D가, 단일 용량의 투여 후, 44.23 (CV 20.8%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -t가, 단일 용량의 투여 후, 3526.23 (CV 23.0%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -t/D가, 단일 용량의 투여 후, 35.26 (CV 23.0%) h*ng/mL의 AUC0-t의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -무한대가, 단일 용량의 투여 후, 4840.61 (CV 18.2%) h*ng/mL의 AUC0-무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 아세테이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -무한대/D가, 단일 용량의 투여 후, 48.41 (CV 18.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 기하 평균 AUC0 -무한대가, 단일 용량의 투여 후, 4013.18 (CV 20.2%) h*ng/mL의 AUC0-무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189 숙시네이트를 포함하는 고체 경구 제형의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -무한대/D가, 단일 용량의 투여 후, 40.13 (CV 20.2%) h*ng/mL의 AUC0 -무한대의 약 80.00% 내지 약 125.00% 이내인 경구 제형.
- 제28항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 100 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 50 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 200 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 83 mg AP1189 아세테이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 100 mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 50 mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 200 mg AP1189 숙시네이트(유리 염기로 계산됨)의 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 인간 대상체(human subject), 예를 들어 건강한 남성 백인 대상체에게 단일 용량의 투여 후에 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 단식 상태(fasting condition)에서 투여 후 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 또는 Cmax가 급식 상태(fed condition)에서 투여 후 측정되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 정제당 약 25 mg 내지 약 650 mg AP1189, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg, 예를 들어 약 300 mg, 예를 들어 약 350 mg, 예를 들어 약 400 mg, 예를 들어 약 450 mg, 예를 들어 약 500 mg, 예를 들어 약 550 mg, 예를 들어 약 600 mg, 예를 들어 약 650 mg의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량으로 존재하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 즉시 방출 부형제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 충전제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 미세결정질 셀룰로스(MCC)인 하나 이상의 충전제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 미세결정질 셀룰로스(MCC), 규화된(silicified) 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 충전제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 결합제(binder)를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 말토덱스트린인 하나 이상의 결합제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 입계 붕해제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 나트륨 전분 글리콜레이트인 하나 이상의 붕해제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 습윤제(wetting agent)를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 폴리소르베이트 80인 하나 이상의 습윤제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형이 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립(granulate)으로 만들어지고, 상기 과립이 정제로 압축되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립이 습식 과립인 경구 제형.
- 제28항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형이 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립으로 만들어지고, 여기서 과립이 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 정제로 압축되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 30% 내지 약 70% w/w AP1189(유리 염기); 예를 들어 약 30 내지 35% w/w, 예를 들어 약 35 내지 40% w/w 예를 들어 약 40 내지 45% w/w, 예를 들어 약 45 내지 50% w/w 예를 들어 약 50 내지 55% w/w, 예를 들어 약 55 내지 60% w/w 예를 들어 약 60 내지 65% w/w, 예를 들어 약 65 내지 70% w/w 예를 들어 약 60 내지 65% w/w, 예를 들어 약 65 내지 70% w/w의 AP1189를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 50% w/w, 예를 들어 약 55% w/w, 예를 들어 약 60% w/w, 예를 들어 약 65% w/w, 예를 들어 약 70% w/w, 예를 들어 약 75% w/w의 AP1189(유리 염기)를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 62.4% w/w AP1189(유리 염기)를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 60% 내지 약 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 약 65% 내지 약 85% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염; 예를 들어 약 60 내지 65% w/w, 예를 들어 약 65 내지 70% w/w, 예를 들어 약 70 내지 75% w/w, 예를 들어 약 70 내지 75% w/w, 예를 들어 약 75 내지 80% w/w, 예를 들어 약 80 내지 85% w/w, 예를 들어 약 85 내지 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 60% w/w, 예를 들어 약 65% w/w, 예를 들어 약 70% w/w, 예를 들어 약 75% w/w, 예를 들어 약 80% w/w, 예를 들어 약 85% w/w, 예를 들어 약 90% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 75% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 아세테이트를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 75% w/w의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 AP1189 숙시네이트를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 충전제, 결합제, 붕해제 및 습윤제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 제형.
- 제28항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 하나 이상의 추가 충전제와 혼합되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 정제로 압축하기 전에 하나 이상의 추가 충전제와 혼합되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 충전제가 규화된 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 약 3:1의 비율로 충전제인 규화된 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨과 혼합되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 하나 이상의 유동제(flow agent) 또는 윤활제와 혼합되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 마그네슘 스테아레이트인 윤활제와 혼합되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 정제로 압축되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 두께가 약 1 내지 20 mm, 예를 들어 약 1 내지 2 mm, 예를 들어 약 2 내지 3 mm, 예를 들어 약 3 내지 4 mm, 예를 들어 약 4 내지 5 mm, 예를 들어 약 5 내지 6 mm, 예를 들어 약 6 내지 7 mm, 예를 들어 약 7 내지 8 mm, 예를 들어 약 8 내지 9 mm, 예를 들어 약 9 내지 10 mm, 예를 들어 약 10 내지 11 mm, 예를 들어 약 11 내지 12 mm, 예를 들어 약 12 내지 13 mm, 예를 들어 약 13 내지 14 mm, 예를 들어 약 14 내지 15 mm, 예를 들어 약 15 내지 16 mm, 예를 들어 약 16 내지 17 mm, 예를 들어 약 17 내지 18 mm, 예를 들어 약 18 내지 19 mm, 예를 들어 약 19 내지 20 mm인 경구 제형.
- 제28항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 두께가 약 2 mm, 예를 들어 약 2.5 mm, 예를 들어 약 3 mm, 예를 들어 약 3.5 mm, 예를 들어 약 4 mm, 예를 들어 약 4.5 mm, 예를 들어 약 5 mm, 예를 들어 약 5.5 mm, 예를 들어 약 6 mm, 예를 들어 약 6.5 mm, 예를 들어 약 7 mm, 예를 들어 약 7.5 mm, 예를 들어 약 8 mm, 예를 들어 약 8.5 mm, 예를 들어 약 9 mm인 경구 제형.
- 제28항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 두께가 약 5.5 mm인 경구 제형.
- 제28항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 타원 형태인 경구 제형.
- 제28항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 약 15.5 x 7.1 mm, 예를 들어 약 10 내지 20 mm x 5 내지 10 mm인 경구 제형.
- 제28항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 코팅되고, 예를 들어 필름 코팅되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 히프로멜로스(hypromellose)로 코팅되는 경구 제형.
- 제28항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 약 1 내지 10%, 예를 들어 약 2 내지 6%, 예를 들어 약 4%의 중량 증가를 달성하도록 코팅되는 경구 제형.
- 신장 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제131항 중 어느 한 항의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신장 질환이 원발성 신증후군(primary nephrotic syndrome)(원발성 사구체신증(primary glomerulonephrosis)) 및 이차성 신증후군(secondary nephrotic syndrome)(이차성 사구체신증(secondary glomerulonephrosis))을 포함하는 신증후군(사구체신증)인 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제133항에 있어서, 상기 원발성 신증후군이 막성 사구체신염(membranous glomerulonephritis, MGN)(또는 막성 신병증(membranous nephropathy, MN)), 특발성 막성 신병증(idiopathic membranous nephropathy, iMN), 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염(mesangiocapillary glomerulonephritis)), 급속 진행성 사구체신염(rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN)(초승달 GN) 및 미세 변화 질환(minimal change disease, MCD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제133항에 있어서, 상기 이차성 신증후군이 기저 자가면역 질환, 기저 암 질환, 기저 유전 질환, 기저 감염에 의해, 또는 전신 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE), 당뇨병성 신병증(Diabetic nephropathy), 유육종증(Sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 아밀로이드증(Amyloidosis), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 혈관염(Vasculitis), 암 및 유전 질환(예를 들어, 선천성 신증후군(congenital nephrotic syndrome))으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기저 질환에 의해 야기되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 관절염 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제135항 중 어느 한 항의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절염 질환이 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 대사성 관절염, 반응성 관절염 및 감염성 관절염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절염 질환이 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)인 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- MTX에 대한 부적절한 반응을 갖는 환자에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제138항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 염증성 바이러스 질환 또는 장애; 예를 들어 ARDS를 포함하는 바이러스성 호흡기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제139항 중 어느 한 항의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 심혈관 질환 및/또는 죽상동맥경화증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제140항 중 어느 한 항의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 전신 염증성 장애, 예를 들어 자가면역 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제26항 내지 제141항 중 어느 한 항의 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전신 염증성 장애가 베체트병(Behcet disease), 유육종증(sarcoidosis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 피부근염(dermamyositis) 및 다발성 근염(polymyositis)을 포함하는 근육염(myositis), 혈관염(vasculitis), 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatic) 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 투여량 당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 25 mg, 25 내지 50 mg, 50 내지 75 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 125 mg, 125 내지 150 mg, 150 내지 175 mg, 175 내지 200 mg, 200 내지 250 mg, 250 내지 300 mg, 300 내지 350 mg, 350 내지 400 mg, 400 내지 450 mg, 450 내지 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 또는 900 내지 1000 mg의 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염(유리 염기로 계산)의 양으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg AP1189의 1일 1회 투여량으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 50mg의 1일 1회 투여량으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 83mg의 1일 1회 투여량으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 100mg의 1일 1회 투여량으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
- 제26항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AP1189의 약제학적으로 허용되는 염이 200mg의 1일 1회 투여량으로 투여되는 경구 제형, 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태.
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