KR20220161315A - 증후성 바이러스 질환의 치료 - Google Patents
증후성 바이러스 질환의 치료 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220161315A KR20220161315A KR1020227033470A KR20227033470A KR20220161315A KR 20220161315 A KR20220161315 A KR 20220161315A KR 1020227033470 A KR1020227033470 A KR 1020227033470A KR 20227033470 A KR20227033470 A KR 20227033470A KR 20220161315 A KR20220161315 A KR 20220161315A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- acid
- disorder
- treatment
- viral disease
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 298
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 174
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 157
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 178
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 266
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 141
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 201
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 47
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 46
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 42
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 36
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 33
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 25
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 25
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 20
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 claims description 17
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 16
- 101000978431 Homo sapiens Melanocortin receptor 3 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100023726 Melanocortin receptor 3 Human genes 0.000 claims description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 14
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 13
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 12
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 10
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 9
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 9
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 8
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 8
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 claims description 8
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 6
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 6
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000269350 Anura Species 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 5
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 5
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 5
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 4
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004918 Cartilage-hair hypoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 2
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 2
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007142 Omenn syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001322 T cell deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002365 Viral Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical group Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 claims 2
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 claims 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 claims 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims 1
- ZIKCHNCVFRYIRB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine 2-phenyl-1H-pyrrole Chemical class NNC(N)=N.C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZIKCHNCVFRYIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 17
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 16
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 9
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 8
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 8
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 5
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 5
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 3
- 206010047468 Viral lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000030612 Melanocortin 5 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010088565 Melanocortin 5 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101800000520 Melanotropin gamma Proteins 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000678419 Homo sapiens Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 102400000744 Melanotropin gamma Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001065556 Mus musculus Lymphocyte antigen 6G Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000222 Viral Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010071362 Viral sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000025194 apoptotic cell clearance Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N guanidine acetate Chemical compound CC([O-])=O.NC([NH3+])=N DXTIKTAIYCJTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000365 steroidogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000020017 viral respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- GZWUQPQBOGLSIM-VOOUCTBASA-N γ msh Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GZWUQPQBOGLSIM-VOOUCTBASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
증후성 COVID-19를 포함하는 증후성 바이러스 장애 및 질환을 포함하는 바이러스 장애 및 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 증후성(symptomatic) COVID-19를 포함하는 바이러스 질환 및 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
역사적으로, 특히 바이러스로 인한 전염병은 인간의 이환율 및 사망률에 가장 중요한 기여인자 중 하나였다. 이들은 전 세계적으로 사망과 장애의 많은 부분을 차지하며, 특정 지역에서 좋지 못한 건강의 가장 중요한 원인으로 남아 있다. 바이러스 질환 및 장애의 부담은 최근의 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)의 발생에 의해 예시된다.
COVID-19는 흔히 COVID-19 바이러스라고 하는 최근 발견된 코로나바이러스 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 유발되는 전염병이다. 바이러스성 기도(air way) 감염 COVID-19는 2019-nCoV 급성 호흡기 질환(2019-nCoV ARD) 및 신종 코로나바이러스 폐렴(NCP)이라고도 한다.
COVID-19 바이러스에 감염된 대부분의 사람들은 경증 폐렴과 유사한 경증 내지 중등도의 호흡기 병(respiratory illness)을 경험하며 특별한 치료 없이 회복된다. 고령자, 및 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 호흡기 질환 및 암과 같은 기저 의료 문제를 갖는 사람들은 심각한 병에 걸릴 가능성이 더 높다. 일반적인 증상은 발열, 피로 및 마른 기침을 포함한다. 다른 증상으로는 숨가쁨(shortness of breath), 동통(ache) 및 통증(pain) 및 인후통(sore throat)을 포함한다.
COVID-19의 임상 스펙트럼은 무증상(asymptomatic) 또는 비전형적 증상(paucisymptomatic) 형태에서 기계적 환기(mechanical ventilation) 및 중환자실 지원이 필요한 호흡 부전(respiratory failure)을 특징으로 하는 임상 상태, 패혈증, 패혈성 쇼크(septic shock) 및 다발성 장기 기능 장애 증후군(multiple organ dysfunction syndrome)의 측면에서의 다기관 및 전신 증상에 이르기까지 다양하다.
중증 질환(severe disease)은 호흡곤란(dyspnoea), 호흡 빈도 증가, 혈중 산소 포화도 감소 및/또는 폐 침윤물(lung infiltrate)과 함께 나타난다. 중대 질환(critical disease)은 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능 장애(MOD) 또는 부전(MOF)과 함께 나타난다.
COVID-19 바이러스로의 상기도(upper respiratory tract) 및 하기도(lower respiratory tract) 감염은, 인터루킨 IL-6 및 IL-1β를 포함하는 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 결과적 방출과 함께 경증 또는 고도 급성 호흡기 증후군을 유발할 수 있다. SARS-CoV-2 바이러스는 IL-6 및 IL-1β의 증가를 유발하고, 증가된 수준의 사이토카인은 COVID-19의 중증도를 예측하는 것으로 밝혀졌다.
초기에는, COVID-19에 대한 특정 백신 또는 치료가 없었다. 현재까지 일부 치료가 어느 정도 효능을 보였다. 종종, 치료는 대증적이며, 산소 요법은 중증 감염 환자에 대한 주요 치료 중재를 나타낸다. 호흡 부전을 해소하기 위한 전략은 보호 기계적 환기 및 고유량 비강 산소(high-flow nasal oxygen, HFNO) 또는 비침습 환기(non-invasive ventilation, NIV)를 포함한다.
바이러스에 의해 유발된 ARDS(급성 호흡 곤란 증후군)는 모세관 손상 및 폐포낭으로의 혈장 누출을 특징으로 하며, 이는 혈액-공기 장벽을 파괴하고 혈액 산소공급을 심각하게 손상시킨다. 이것은 바이러스 손상의 결과로 직접적으로, 또는 "사이토카인 폭풍" - TNF, 인터루킨(IL)-1b, IL-6, IL-12 및 IFNc와 같은 사이토카인 및 IL-8, MCP-1 및 IP-10과 같은 케모카인의 과도하거나 통제되지 않은 생산 - 과 함께 호중구 및 대식세포와 같은 면역 세포가 폐로 침투하는 것을 유발하는 면역계의 과활성화에 의해 간접적으로 발생할 수 있다. 이것은, 원칙적으로, 바이러스 확산을 제한하기 위한 보호적 반응이지만 결국에는 득보다 실이 더 많다. 일부 세부 사항은 다를 수 있지만, 사이토카인 폭풍은 인플루엔자 A, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2 바이러스로 인한 호흡기 감염의 일반적인 합병증이다.
멜라노코르틴 시스템은 멜라닌 생성, 스트레스 반응, 염증, 면역 조절 및 부신피질 스테로이드 생성을 포함하는, 다양한 생리 기능의 항상성 조절에서 필수적인 역할을 하는 일련의 신경펩티드성 및 면역내분비 신호전달 경로이다. 이것은, 5개의 G 단백질-결합 멜라노코르틴 수용체: 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R) 내지 MC5R; 펩티드 리간드: 뇌하수체 전엽에 의해 분비되는 α, β, γ-멜라닌 세포 자극 호르몬(α, β, γ-MSH), 부신피질 자극 호르몬(ACTH); 및 내인성 길항제를 포함하는, 다중 성분으로 구성된다. 멜라노코르틴 시스템의 생물학적 기능은 5개의 멜라노코르틴 수용체(MCR)에 의해 매개되며, 이들 수용체는 뚜렷한 조직 분포를 갖고, 상이한 신호를 전달하며 상이한 장기 시스템에서 다양한 생물학적 활성을 발휘한다.
멜라노코르틴 수용체에 대한 활성을 갖는 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체가 제WO 2007/141343호에 개시되어 있다. 이러한 화합물의 한 예는 처음에는 MC1R에 결합하는 것으로 나타났고(제WO 2007/141343호) 나중에는 정식 cAMP 생성을 유발하지 않는 수용체 MC1R 및 MC3R에서 편향된 이중 작용제(biased dual agonist)로 확인된 항염증성 AP1189((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)이다. AP1189의 작용 메카니즘은 대식세포에서 직접 멜라노코르틴 수용체 활성화를 통해 염증의 해소를 촉진하여 대식세포의 전염증성 활성을 감소시키고 염증 세포를 제거하는 특정 능력인 대식세포 포식작용(efferocytosis)을 자극하는 것이다(Montero-Melendez et al. 2015). 이 효과는 염증 및 자가면역 질환의 질병 모델에서 효과적인 것으로 나타났으며 이 접근법의 임상 잠재력은 현재 활동성 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상 2상 연구에서 시험되고 있다.
본 발명자들은 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)가 비히클과 비교하여 전염증성 사이토카인 IL-1 및 IL-1β의 수준을 감소시키고 호중구 축적을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 이는 AP1189 및 관련 화합물이 증후성 COVID-19의 치료를 위한 후보임을 의미한다.
COVID-19 폐렴 환자로부터의 샘플은 대식세포가 폐포의 전체 세포의 최대 80%를 구성하고 COVID-19 감염의 충격적인 영향과 관련된 과염증(hyperinflammation)에 중요한 역할을 한다는 것을 나타내었다.
임상 시험 데이터에 따르면 AP1189를 제공받은 COVID-19 유발 폐 기능 부전 환자에서 어떠한 환자도 더 집중적인 폐 지원(pulmonary support)이 필요하지 않았고 환자는 치료 3일에서 9일 사이에 퇴원한 것으로 입증되었다.
따라서 AP1189 및 관련 화합물은 면역계가 충분히 기저 바이러스 감염과 싸우도록 하고, 일부 경우에는 심지어 면역계를 자극하면서 면역계의 때에 맞지 않은 과활성화 및 그로 인한 과염증을 포함하여 염증을 조절하거나 약화시키는 능력을 통해 바이러스성 질환 및 장애의 치료를 위한 유망한 후보이다. 이것을 해소 요법(resolution therapy)이라고 한다.
본 개시내용의 측면은 증후성 바이러스 질환 및 장애, 예를 들어 호흡 부전 및 ARDS를 포함하는 호흡기 증상(respiratory symptom)이 있는 증후성 바이러스 질환 및 장애와 같은 바이러스 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
여기서, n은 1이고; R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다.
본 개시내용의 측면은 증후성 COVID-19, 예를 들어 호흡 부전 및 ARDS를 포함하는 호흡기 증상이 있는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
화학식 I
여기서, n은 1이고; R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다.
하나의 실시양태에서 상기 화합물은 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
하나의 실시양태에서 상기 화합물은 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트(AP1189)이다.
시험 항목 A = AP1189 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트.
도 1: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 전염증성 사이토카인 IL-1β의 수준을 37%까지 감소시킨다.
도 2: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 전염증성 사이토카인 IL-16의 수준을 59%까지 감소시킨다.
도 3: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 호중구 축적을 70%까지 감소시킨다.
도 1: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 전염증성 사이토카인 IL-1β의 수준을 37%까지 감소시킨다.
도 2: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 전염증성 사이토카인 IL-16의 수준을 59%까지 감소시킨다.
도 3: AP1189로의 전처리는 비히클로의 전처리와 비교하여 호중구 축적을 70%까지 감소시킨다.
정의
본 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 환자에게 해롭지 않은 염을 의미하는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 염기성 또는 산 부가염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 금속 염, 암모늄 염 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유도체는 에스테르 및 전구약물, 또는 생물학적으로 활성 화합물로 대사될 수 있는 화합물의 기타 전구체, 또는 화합물의 결정 형태를 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염이다.
용어 "산 부가염"은 환자에게 해롭지 않은 염을 나타내는 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"을 포함하는 것으로 의도된다. 산 부가염은 유기산 뿐만 아니라 무기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 부가염의 추가 예는 본원에 참고로 포함된 문헌[J. Pharm. Sci. 66, 2, (1977)]에 열거된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 주어진 질환 또는 장애 및 이의 합병증을 치료, 완화, 예방, 위험 감소 또는 임상 징후를 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 지칭한다. 이를 달성하기에 적절한 양이 "치료적 유효량"으로 정의된다. 각 목적에 대한 유효량은 질환 또는 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상체(subject)의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 값의 매트릭스를 구성하고 매트릭스의 상이한 포인트를 테스트함으로써 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사 또는 수의사의 일반적인 기술 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보살피는 것을 지칭한다. 이 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도된다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다. 그러나 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지와 같은 동물의 치료도 본 문맥의 범위 내에 있다. 치료될 환자는 다양한 연령대일 수 있다.
상세한 설명
클래스 A G 단백질-결합 수용체(GPCR) 계열인 멜라노코르틴(MC) 수용체(MC1R-MC5R)는 이들의 광범위한 분포 및 이들이 조절하는 생리학적 과정의 다양성으로 인해 다수의 상태에 대한 매력적인 치료 표적이다. MC1R은 백혈구에서 발현되기 때문에 UV 광-유도된 피부 태닝 및 기타 면역 반응을 조절한다. MC2R은 부신에서 코티솔 생성을 조절하는 반면 MC5R은 외분비선 분비에 역할을 한다. MC3R 및 MC4R은 특정 항염증 역할 외에도 에너지 항상성에 대한 비-중복 기능을 발휘하고; MC3R 활성화는 관절염과 같은 관절 염증을 특히 보호하는 반면 MC4R은 뇌 염증에서 신경보호를 제공한다. 따라서, 피부 상태, 심혈관 병리, 관절 염증, 비만 및 악액질을 포함하는, 다양한 병리학적 상황을 MCR-약물로 표적화할 수 있다.
말초 MC1R 및 MC3R은 항염증을 유도하기 위해 약리학적으로 활성화될 수 있다. 내인성 작용제인 α-멜라닌 세포-자극 호르몬(αMSH)은 다른 보호 매개체와 마찬가지로 면역 세포에 의해 방출되어 전염증성 신호의 균형을 잡아주어 과도한 조직 손상을 방지한다. 염증의 해소(resolution) 개념에 따라, MC1R 및 MC3R을 표적으로 하는 치료제는 신체 자체의 보호 자원을 모방함으로써 작용하며 부작용의 부담이 덜한 것을 특징으로 할 수 있다.
코르티코트로핀 또는 부신피질 자극 호르몬(ACTH)은 1950년대 초부터 류마티스 질환에 효과가 있는 것으로 나타났지만, 합성 글루코코르티코이드가 이용 가능해짐에 따라 이의 사용이 감소하였다. 그러나, 면역 세포에서 말초 MC 수용체의 활성화를 포함하는 ACTH에 대한 대안적인 항염증 메커니즘의 발견은 통풍 또는 RA(류마티스 관절염)와 같은 관절 질환의 치료를 위한 스테로이드신생 효과(steroidogenic effect)가 없는 신규 ACTH-유사 분자를 개발하는데 있어서의 관심을 되살렸다. 그러나, 시판되는 ACTH 제형 외에 신규 MC 약물의 번역 전달에 있어서의 한계는 지금까지 달성된 수용체 선택성의 부족에 의해 부과된다.
G 단백질-결합 수용체 약물 발견의 혁신적인 접근법이 이러한 한계를 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 알로스테릭 조절은 알로스테릭 부위라고 하는 수용체 단백질의 별개의 부위에 결합함으로써 내인성 리간드의 효과를 향상(양성 조절) 또는 감소(음성 조절)하는 분자의 능력에 있다. 5개의 MCR 중에서 알로스테릭 영역이 덜 보존되어 있기 때문에 더 높은 수준의 선택성이 예상되며, 실제로 MC4R에서의 알로스테릭 조절제가 비만 치료를 위해 현재 개발 중에 있다.
유의한 치료적 관심의 또 다른 대두되는 개념은 편향 작용(biased agonism)의 개념이다. 수용체가 활성 형태와 비활성 형태의 두 가지 고유한 형태로 존재할 수 있다는 구식 개념은 여러 활성 형태가 존재할 수 있다는 개념으로 대체되었으며, 각각은 다수의 기능적 결과를 산출하는 별개의 신호를 생성한다. 수용체 활성화는, 선형이고 정적이라기 보다는, 다양한 활성 형태가 다른 분자에 의해 유도되어 뚜렷한 효과를 유발할 수 있는 매우 동적이고 다차원적인 과정으로 부상하고 있다.
소분자 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)는 MC1R 및 MC3R 수용체에서 편향된 작용제(biased agonist)로 특징지어지며, 이는 정식 cAMP 생성을 유도하지 않지만 마우스 1차 대식세포에서 유발되는 프로에페로사이틱 효과(proefferocytic effect)를 담당하는 신호전달인 ERK1/2 인산화를 유발한다. AP1189는 대식세포에서 사이토카인 방출을 감소시키는 것으로 나타난 반면 멜라닌 세포에서는 AP1189에 의해 멜라닌 생성이 유도되지 않았다. 생체내에서, 경구 AP1189는 복막염에서 항염증 작용을 이끌어내고 해소기를 가속화하였으며, 실험적 염증성 관절염에서 관절 붕괴의 거시적이고 조직학적인 매개변수의 유의한 감소를 제공하였다. 따라서 AP1189는 멜라닌 생성에 대한 영향의 부족과 함께 항염증 특성을 갖는 MC1R 및 MC3R에서 편향된 이중 작용제이다.
사이토카인의 조절되지 않은 방출은 호흡기 바이러스 감염에서 더 나쁜 결과를 초래하는 주요 요인 중 하나로 확인되었다. 이러한 "사이토카인 폭풍"은 특히 폐에서 과도한 염증 및 면역 반응을 일으켜, 급성 호흡 곤란(acute respiratory distress, ARDS), 폐부종(pulmonary edema) 및 다기관 부전(multi-organ failure)을 유발한다. 이러한 염증 상태를 완화하는 것이 예후를 개선하는 데 중요하다.
폐렴 및 ARDS와 같이 기계적 환기가 필요한 호흡기 증상이 있는 환자는 종종 국소 염증을 나타내며, 이것은 생명을 위협하는 전신 염증으로 퍼질 수 있다. 이러한 환자에서 염증을 제어하고, 염증(예를 들어 과활성화된 염증 캐스케이드)을 차단하지 않고서 억제하는 동시에 면역계가 상태를 퇴치하는 데 효과적인 상태를 유지하도록 하는 것이 중요한 과제이다. 이러한 환경에서 AP1189는 염증을 억제하는 동시에 염증을 더 빨리 제거하는 능력을 포함하여 면역계를 자극하기 때문에 적어도 이러한 환자에서 차이를 만들 수 있다. 이것을 해소 요법이라고 한다.
바이러스 질환 및 장애
본 개시내용의 측면은 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
화학식 I
여기서, n은 1이고; R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다.
또한 한 측면은 바이러스 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다:
화학식 I
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 하나 이상의 단계를 포함하여, 바이러스성 질환 또는 장애, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 개시된다:
화학식 I
특정 실시양태에서 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물은 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다:
[화학식 II]
하나의 실시양태에서 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 상기 조성물은
i)
하나 이상의 MC 수용체의 작용제이고,
ii)
MC1R 및 MC3R의 작용제이고/이거나
iii)
MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제인 화합물을 포함한다.
또한 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물이 개시된다.
하나의 실시양태에서 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 무기산 또는 유기산의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이러한 실시양태에서 본원에서 언급된 유기산은 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 상기 유기산은 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산; 예를 들어 아세트산이다.
이러한 실시양태에서 본원에서 언급된 유기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
하나의 실시양태에서 본 개시내용은 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서 본 개시내용은 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 (AP1189)를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용에 따른 바이러스 질환 또는 장애는 이러한 바이러스 감염의 임의의 증상 또는 다운스트림 효과와 같은 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환 또는 장애이다.
한 측면은 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 상기 바이러스 질환 또는 장애의 치료는 이러한 바이러스 질환 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 완화를 포함한다. 바이러스 질환 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 완화는 바이러스 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 개선 및/또는 완화를 포함하는 것으로 이해된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 증후성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 상기 하나 이상의 증상, 또는 상기 증후성 바이러스 질환 또는 장애는 염증, 예를 들어 과염증이다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 상기 하나 이상의 증상, 또는 상기 증후성 바이러스 질환 또는 장애는 하나 이상의 기관에서의 염증, 예를 들어 과염증이다. 하나 이상의 기관에서의 염증을 국소 염증이라고도 할 수 있다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애, 또는 상기 증후성 바이러스 질환 또는 장애는 염증, 예를 들어 과염증과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 바이러스에 의해 유도된 과염증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스에 의해 유도된 염증 상태의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 과염증은 C-반응성 단백질(CRP) >100mg/l 또는 페리틴(ferritin) 900ng/ml를 특징으로 한다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애, 또는 상기 증후성 바이러스 질환 또는 장애는 하나 이상의 기관에서 염증, 예를 들어 과염증과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 하나 이상의 기관에서 염증, 예를 들어 과염증과 관련된 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 하나 이상의 기관은 폐, 기도(respiratory tract), 신장, 간, 췌장, 비장, 외분비선, 내분비선, 림프절, 뇌, 심장, 근육, 골수, 피부, 골격, 방광, 나팔관을 포함한 생식 기관, 눈, 귀, 혈관계, 소장을 포함한 위장관, 결장, 직장, 항문관 및 전립선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애에서 말단-기관 손상의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 염증성 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 국소 염증 또는 전신 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 국소 염증 상태를 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 폐, 기도, 신장, 간, 췌장, 비장, 외분비선, 내분비선, 림프절, 뇌, 심장, 근육, 골수, 피부, 골격, 방광, 나팔관을 포함한 생식 기관, 눈, 귀, 혈관계, 소장을 포함한 위장관, 결장, 직장, 항문관 및 전립선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기관에서 국소 염증을 가진 바이러스 질환 또는 장애(예를 들어 증후성 바이러스 질환 또는 장애)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
바이러스 질환 또는 장애에 대한 언급 및 증후성 바이러스 질환 또는 장애에 대한 언급은 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있는 것으로 주지된다.
호흡계
하나의 실시양태에서 바이러스성 하기도 감염과 같은 바이러스성 호흡기 감염인 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 하기도 감염과 같은 바이러스성 호흡기 감염의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애는 산소공급 장애(impaired oxygenation)를 갖는 바이러스성 하기도 감염과 같은 산소공급 장애를 갖는 바이러스성 호흡기 감염이다.
하나의 실시양태에서 폐의 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 호흡기 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 폐 및/또는 기도와 같은 호흡계에서 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 하나 이상의 호흡기 증상을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 하나 이상의 호흡기 증상을 갖는 바이러스 질환 또는 장애는 산소공급 장애가 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 상기 하나 이상의 호흡기 증상은 기침, 마른 기침, 호흡곤란(dyspnea), 산소공급 장애, 호흡기 병, 호흡기 기능장애, 호흡 부전, 호흡기 증후군 및 급성 호흡기 질환(ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 중증 질환이다. 중증 질환은 호흡곤란, 호흡 빈도 증가, 혈중 산소 포화도 감소 및/또는 폐 침윤물과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 중대 질환이다. 중대 질환은 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능 장애(MOD) 또는 다발성 장기 부전(MOF)과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 경증 폐렴, 폐렴, 및 이상 소견(abnormal finding)을 갖는 폐렴을 포함하는 바이러스성 폐렴을 포함한다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 바이러스성 세기관지염(viral bronchiolitis)을 포함한다.
하나의 실시양태에서 호흡 부전을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
호흡 부전은 호흡계에 의한 부적절한 가스 교환으로부터 초래되며, 이는 동맥의 산소, 이산화탄소 또는 둘 다가 정상 수준으로 유지될 수 없음을 의미한다. 혈액으로 운반되는 산소의 감소는 저산소혈증(hypoxemia)으로 알려져 있다; 동맥의 이산화탄소 수준의 증가를 고탄산혈증(hypercapnia)이라고 한다. 호흡 부전은 이산화탄소 수준이 높은지 여부에 기반하여 제1형과 제2형으로 분류되며, 급성 또는 만성일 수 있다. 임상 시험에서 호흡 부전의 정의는 통상적으로 증가된 호흡률, 이상 혈액 가스(저산소혈증, 고탄산혈증 또는 둘 다) 및 증가된 호흡일량의 증거를 포함한다. 호흡 부전은 뇌의 허혈로 인해 정신 상태를 변화시킨다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 제1형 호흡 부전이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 제2형 호흡 부전이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 급성이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 만성이다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이다.
하나의 실시양태에서 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 폐에 광범위한 염증이 빠르게 발병하는 것을 특징으로 하는 호흡 부전의 한 유형이다. 증상은 숨가쁨, 빠른 호흡, 및 푸르스름한 피부색을 포함한다. 살아남은 사람들에게는 삶의 질이 떨어지는 것이 일반적이다. 근본적인 메커니즘은 폐의 미세한 폐포의 장벽을 형성하는 세포에 대한 확산 손상, 계면활성 기능 장애, 면역계의 활성화, 및 혈액 응고의 신체 조절의 기능 장애를 포함한다. 실제로, ARDS는 산소와 이산화탄소를 교환하는 폐의 능력을 손상시킨다. 1차 치료는 근본적인 원인에 대한 치료와 함께 기계적 환기를 포함한다.
급성 호흡 곤란 증후군과 같은 국소 염증 상태는 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS) 및 패혈증(sepsis)의 발병으로 생명을 위협하는 상태로 발달할 수 있다. SIDS의 발달은 IL-1β 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 높은 순환 수준과 관련이 있다.
하나의 실시양태에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 전신 염증 곤란 증후군(SIDS)을 갖는 바이러스 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 전신 염증 곤란 증후군(SIDS) 및/또는 패혈증을 갖는 바이러스 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 전신 염증 곤란 증후군(SIDS) 및/또는 바이러스성 패혈증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 기계적 환기를 필요로 하는 바이러스 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서 상기 기계적 환기는 보호 기계적 환기, 고유량 비강 산소(HFNO) 및 비침습 환기(NIV)를 포함한다.
하나의 실시양태에서 폐 기능부전을 갖는 바이러스 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 폐 기능부전과 같은 바이러스에 의해 유도된 폐 기능부전의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 폐 기능부전은 정상 포화도(normal saturation)를 유지하기 위한 보충 산소(supplementary oxygen)의 필요로서 정의된다.
하나의 실시양태에서 상기 폐 기능부전은 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2로서 정의된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간(time to recovery)을 줄인다.
하나의 실시양태에서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간을 줄이며, 예를 들어 회복까지의 시간을 1일 이상, 예를 들어 7일, 예를 들어 6일, 예를 들어 5일, 예를 들어 4일, 예를 들어 3일, 예를 들어 2일, 예를 들어 1일, 예를 들어 적어도 1일까지 줄인다. 하나의 실시양태에서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간을 1-2일, 예를 들어 2-3일, 예를 들어 3-4일, 예를 들어 4-5일, 예를 들어 5-6일, 예를 들어 6-7일까지 줄인다.
회복까지의 시간을 줄인다는 것은 하나의 실시양태에서 회복까지의 중위 시간을 줄이는 것이다. 회복까지의 시간을 줄이는 것은 하나의 실시양태에서 완전 회복까지의 시간을 줄이는 것이다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 염증 해소(inflammatory resolution)를 촉진한다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 심각한 염증의 발병의 위험을 감소시킨다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 중증 급성 호흡 곤란 증후군(severe acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 발병의 위험을 감소시킨다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요를 줄인다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 더 집중적인 폐 지원에 대한 필요를 발달시킬 위험을 줄인다.
일반
하나의 실시양태에서 IL-6 및/또는 IL-1β와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인과 같은 하나 이상의 사이토카인의 수준이 상승된 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 사이토카인 폭풍(고사이토카인혈증(hypercytokinemia)이라고도 함)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 감염성 사이토카인 폭풍(고사이토카인혈증), 예를 들어 바이러스에 의해 유도된 사이토카인 폭풍(고사이토카인혈증)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
사이토카인 폭풍은 선천 면역계가 조절되지 않는 과도한 전염증성 사이토카인 방출을 유발하는 생리학적 반응이다. 정상적으로, 사이토카인은 감염에 대한 신체 면역 반응의 일부이지만, 갑자기 대량으로 방출되면 다기관 장기 부전(multisystem organ failure) 및 사망을 유발할 수 있다. 사이토카인 폭풍은 다수의 감염성 및 비감염성 병인, 특히 바이러스성 호흡기 감염에 의해 유발될 수 있다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 고사이토카인혈증(viral hypercytokinemia)에 의해 유발된 다기관 장기 부전의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. CRS는 감염 및 특정 약물과 같은 다양한 요인에 의해 유발될 수 있는 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)의 한 형태이다.
기타 기관
하나의 실시양태에서 신장 염증 및/또는 신장 기능 장애를 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 급성 신부전 또는 만성 신부전을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 말기 신장 질환을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 신장 감염(신우신염(pyelonephritis)), 바이러스성 요로 감염(UTI) 및/또는 바이러스성 신장 염증(신염(nephritis))의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 방광 감염 및/또는 바이러스성 방광 염증(방광염(cystitis))의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애는 방광염(cystitis)이다. 하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애는 중증 출혈성 방광염(severe haemorrhagic cystitis)이다. 하나의 실시양태에서 바이러스 질환 또는 장애는 비뇨기 폐색(urinary obstruction)이다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 간 감염 및/또는 바이러스성 간 염증(간염), 예를 들어 급성 간염 및 만성 간염의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 간경화(viral liver cirrhosis)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 췌장 감염 및/또는 바이러스성 췌장 염증(췌장염(pancreatitis))의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 소장 및/또는 대장과 같은 바이러스 장 감염 및/또는 바이러스 장 염증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 결장염(colitis)이다. 하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 장염(enteritis)이다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 뇌 감염 및/또는 바이러스성 뇌 염증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 뇌염(encephalitis)이다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스성 뇌 감염 및/또는 바이러스성 뇌 염증은 다중 위치에서의 뇌의 백질의 진행성 손상 또는 염증을 특징으로 하는 드물고 종종 치명적인 바이러스성 질환인 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy)이다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스성 뇌 감염 및/또는 바이러스성 뇌 염증은 하나 또는 다중 위치에서의 뇌의 백질의 염증이다.
하나의 실시양태에서 바이러스성 안구 감염 및/또는 바이러스성 안구 염증의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 바이러스 질환 또는 장애는 망막염(retinitis)이다.
하나의 실시양태에서 비장 비대/위축(spleen enlargement/atrophy), 특히 바이러스에 의해 유도된 비장 비대/위축의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 미만성 림프 기관 위축(diffuse lymphoid organ atrophy), 특히 바이러스에 의해 유도된 미만성 림프 기관 위축의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
바이러스 감염
한 측면은 바이러스 감염에 의해 유발된 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 실시양태에서 종종 COVID-19 바이러스로 지칭되는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2); SARS-CoV, MERS-CoV, 뎅기열 바이러스(dengue virus) 및 인플루엔자 바이러스(유형 A, 유형 B 및 유형 C 포함)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 감염에 의해 유발되는 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 종종 COVID-19 바이러스로 지칭되는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2); SARS-CoV, MERS-CoV, 뎅기열 바이러스 및 인플루엔자 바이러스(유형 A, 유형 B 및 유형 C 포함)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 감염에 의해 유발된 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 또는 폐렴(pneumonia)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
한 측면은 뎅기열의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
뎅기열은 뎅기열 바이러스에 의해 유발되는 모기-매개 열대성 질환이다. 증상은 전형적으로 고열, 두통, 구토, 근육 및 관절 통증, 및 특징적인 피부 발진을 포함한다. 작은 비율의 경우에, 질환은 출혈, 낮은 수준의 혈소판 및 혈장 누출을 초래하는 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever)로도 알려진 중증 뎅기열로 발전하거나 위험하게 낮은 혈압이 발생하는 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome)으로 발전한다.
하나의 실시양태에서 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever) 또는 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 뎅기 바이러스에 의해 유발된 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
한 측면은 뎅기 바이러스에 의해 유발된 바이러스성 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
한 측면은 인플루엔자의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
한 측면은 인플루엔자에 의해 유발된 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 한 측면은 인플루엔자 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
통상적으로 "독감(flu)"으로 알려진 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 전염병이다. 증상은 경증에서 중증까지 다양할 수 있으며 일반적으로 다음을 포함한다: 고열, 콧물, 인후통, 근육 및 관절 통증, 두통, 기침 및 피로감.
한 측면은 인플루엔자에 의해 유발된 바이러스성 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 실시양태에서 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
증후성
COVID
-19
본 개시내용의 측면은 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
화학식 I
여기서, n은 1이고; R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다.
또한 한 측면은 증후성 COVID-19의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다:
화학식 I
또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 하나 이상의 단계를 포함하여, 증후성 COVID-19를 치료하는 방법에 개시된다:
화학식 I
특정 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물은 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다:
화학식 II
바람직한 실시양태에서 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 상기 조성물은 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 (AP1189)를 포함한다.
하나의 실시양태에서 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 상기 조성물은
i)
하나 이상의 MC 수용체의 작용제이고,
ii)
MC1R 및 MC3R의 작용제이고/이거나
iii)
MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제인 화합물을 포함한다.
또한 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물이 개시된다.
하나의 실시양태에서 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 무기산 또는 유기산의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이러한 실시양태에서 본원에서 언급된 유기산은 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 상기 유기산은 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산; 예를 들어 아세트산이다.
이러한 실시양태에서 본원에서 언급된 유기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다.
하나의 실시양태에서 본 개시내용은 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서 본 개시내용은 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 상기 조성물은 증후성 COVID-19를 개선 및/또는 완화하는 방법, 예를 들어 COVID-19의 하나 이상의 증상을 개선 및/또는 완화하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 증후성 COVID-19는 하나 이상의 호흡기 증상을 포함한다.
하나의 실시양태에서 산소공급 장애를 갖는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 하나 이상의 호흡기 증상은 기침, 마른 기침, 호흡곤란, 산소공급 장애, 호흡기 병, 호흡기 기능장애, 호흡 부전, 호흡기 증후군 및 2019-nCoV 급성 호흡기 질환(2019-nCoV ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 증후성 COVID-19는 중증 질환이다. 중증 질환은 호흡곤란, 호흡 빈도 증가, 혈중 산소 포화도 감소 및/또는 폐 침윤물과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 증후성 COVID-19는 중대 질환이다. 중대 질환은 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능 장애(MOD) 또는 부전(MOF)과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 증후성 COVID-19는 경증 폐렴, 폐렴, 이상 소견을 갖는 폐렴 및 신종 코로나바이러스 폐렴(novel coronavirus pneumonia, NCP)을 포함하는 바이러스성 폐렴을 포함한다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 증후성 COVID-19는 IL-6 및/또는 IL-1β와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인과 같은 하나 이상의 사이토카인의 상승된 수준과 함께 나타난다.
하나의 실시양태에서 호흡 부전을 갖는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
호흡 부전은 호흡계에 의한 부적절한 가스 교환으로부터 초래되며, 이는 동맥의 산소, 이산화탄소 또는 둘 다가 정상 수준으로 유지될 수 없음을 의미한다. 혈액으로 운반되는 산소의 감소는 저산소혈증(hypoxemia)으로 알려져 있다; 동맥의 이산화탄소 수준의 증가를 고탄산혈증(hypercapnia)이라고 한다. 호흡 부전은 이산화탄소 수준이 높은지 여부에 기반하여 제1형과 제2형으로 분류되며, 급성 또는 만성일 수 있다. 임상 시험에서 호흡 부전의 정의는 통상적으로 증가된 호흡률, 이상 혈액 가스(저산소혈증, 고탄산혈증 또는 둘 다) 및 증가된 호흡일량의 증거를 포함한다. 호흡 부전은 뇌의 허혈로 인해 정신 상태를 변화시킨다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 제1형 호흡 부전이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 제2형 호흡 부전이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 급성이다.
하나의 실시양태에서 상기 호흡 부전은 만성이다.
하나의 실시양태에서 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 가진 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 폐에 광범위한 염증이 빠르게 발병하는 것을 특징으로 하는 호흡 부전의 한 유형이다. 증상은 숨가쁨, 빠른 호흡, 및 푸르스름한 피부색을 포함한다. 살아남은 사람들에게는 삶의 질이 떨어지는 것이 일반적이다. 근본적인 메커니즘은 폐의 미세한 폐포의 장벽을 형성하는 세포에 대한 확산 손상, 계면활성 기능 장애, 면역계의 활성화, 및 혈액 응고의 신체 조절의 기능 장애를 포함한다. 실제로, ARDS는 산소와 이산화탄소를 교환하는 폐의 능력을 손상시킨다. 1차 치료는 근본적인 원인에 대한 치료와 함께 기계적 환기를 포함한다.
급성 호흡 곤란 증후군과 같은 국소 염증 상태는 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS) 및 패혈증(sepsis)의 발병으로 생명을 위협하는 상태로 발달할 수 있다. SIDS의 발달은 IL-1β 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 높은 순환 수준과 관련이 있다.
하나의 실시양태에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 전신 염증 곤란 증후군(SIDS)을 갖는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 전신 염증 곤란 증후군(SIDS) 및/또는 패혈증을 갖는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 기계적 환기를 필요로 하는 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서 상기 기계적 환기는 보호 기계적 환기, 고유량 비강 산소(HFNO) 및 비침습 환기(NIV)를 포함한다.
하나의 실시양태에서 COVID-19 유도된 폐 기능부전의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전은 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요로서 정의된다.
하나의 실시양태에서 상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전은 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2로서 정의된다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간을 줄인다.
하나의 실시양태에서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간을 줄이며, 예를 들어 회복까지의 시간을 1일 이상, 예를 들어 7일, 예를 들어 6일, 예를 들어 5일, 예를 들어 4일, 예를 들어 3일, 예를 들어 2일, 예를 들어 1일, 예를 들어 적어도 1일까지 줄인다. 하나의 실시양태에서 사용을 위한 상기 화합물은 회복까지의 시간을 1-2일, 예를 들어 2-3일, 예를 들어 3-4일, 예를 들어 4-5일, 예를 들어 5-6일, 예를 들어 6-7일까지 줄인다.
회복까지의 시간을 줄이는 것은 하나의 실시양태에서 회복까지의 중위 시간을 줄이는 것이다. 회복까지의 시간을 줄이는 것은 하나의 실시양태에서 완전 회복까지의 시간을 줄이는 것이다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 염증 해소를 촉진한다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 심각한 염증의 발병의 위험을 감소시킨다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 중증 급성 호흡 곤란 증후군(severe acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 발병의 위험을 감소시킨다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요를 감소시킨다.
하나의 실시양태에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 사용을 위한 상기 화합물은 더 집중적인 폐 지원에 대한 필요를 발달시킬 위험을 감소시킨다.
대상체
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 바이러스에 감염된다.
하나의 실시양태에서 대상체는 포유류이다. 특히 대상체는 인간일 수 있다. 또 다른 실시양태에서 대상체는 동물, 예를 들면 고양이, 개, 토끼, 말을 포함하는 애완동물, 또는 소 또는 가금류, 예를 들어 소, 황소, 양, 염소, 돼지, 닭, 또는 칠면조와 같은 농장 동물이다.
HIV-양성 대상체와 같은 면역계가 약화된 대상체에서, 바이러스 감염 및 증후성 바이러스 장애 또는 질환은 잠재적으로 생명을 위협하는 다기관 질환으로 이어질 수 있다.
면역결핍은 이식을 받는 대상체에게 일상적으로 투여되는 면역억제제의 결과일 수 있거나, 유전적 상태 또는 HIV 감염과 같은 상태의 결과일 수 있다.
하나의 실시양태에서 면역결핍이 있는 대상체에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서 상기 면역결핍은 T 세포 결핍이다.
하나의 실시양태에서 상기 면역결핍은 T 세포의 원발성(또는 유전성) 면역결핍이다. 이들은 중증 복합 면역결핍(severe combined immunodeficiency, SCID), 오멘 증후군(Omenn syndrome) 및 연골-모발 형성 저하증(Cartilage-hair hypoplasia)과 같은 T 세포의 완전한 기능 부전을 일으키는 일부를 포함한다.
하나의 실시양태에서 상기 면역결핍은 T 세포의 이차 (또는 후천성) 면역결핍이다. 이들은 HIV/AIDS, 암 화학요법, 림프종 및 글루코코르티코이드 요법에 의해 유발된 면역결핍을 포함한다.
하나의 실시양태에서 면역 결핍은 완전하거나 부분적이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 HIV 양성이다.
하나의 실시양태에서 고위험 집단으로부터의 대상체에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 이들은 HSCT 환자(조혈 줄기-세포 이식), SOT 환자(고형 장기 이식), 노인 대상체 및 매우 어린 대상체를 포함한다.
하나의 실시양태에서 노인 대상체는 65세 이상이다. 하나의 실시양태에서 노인 대상체는 70세 이상이다.
하나의 실시양태에서 매우 어린 대상체는 1세 이하이다. 하나의 실시양태에서 매우 어린 대상체는 6개월 이하이다. 하나의 실시양태에서 매우 어린 대상체는 3개월 이하이다.
하나의 실시양태에서 고위험 집단으로부터의 대상체, 예를 들어 면역결핍이 있는 대상체, HSCT 환자(조혈 줄기-세포 이식), SOT 환자(고형 장기 이식), 노인 대상체 및 매우 어린 대상체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대상체에서 증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
병용 요법
하나의 실시양태에서 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물은, 별도로 또는 함께, 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분을 포함한다.
하나의 실시양태에서 상기 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분은 바이러스성 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
하나의 실시양태에서 상기 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분은 증후성 COVID-19의 치료에 사용된다.
하나의 실시양태에서 본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물은 기존 요법에 대한 보조 요법(add-on therapy)이다.
하나의 실시양태에서 본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물은 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 요법에 대한 보조 요법이다.
하나의 실시양태에서 상기 보조 요법은 비강 카테터(nasal catheter) 상의 산소 및 기계적 환기 중 하나 이상을 포함한다.
하나의 실시양태에서 상기 증후성 COVID-19는 또한 비강 카테터 상의 산소, 예를 들어 2-5 LO2/min의 유량을 갖는 비강 카테터 상의 산소, 및/또는 기계적 환기로 치료된다.
투여의 경로
바람직한 투여 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 성질, 신체에서 치료될 조직의 위치 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우될 것으로 인지될 것이다.
하나의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 전신 투여, 국소 투여, 경장 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여된다. 이러한 투여를 위한 적절한 투여 형태는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전신 투여
전신 투여는 화합물을 혈류에 도입하여 궁극적으로 원하는 작용 부위를 표적화할 수 있다.
이러한 투여 경로는 경장 경로, 경구, 직장, 비강, 폐, 협측, 설하, 경피, 수조내, 복강내 및 비경구(피하, 근육내, 척수강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 전신 투여에 의해 투여된다.
경구 투여
경구 투여는 일반적으로 장 약물 전달을 위한 것이며, 여기서 화합물은 장 점막을 통해 전달된다. 시럽 및 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 등이 일반적으로 사용된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 경구 투여에 의해 투여된다.
비경구
투여
비경구 투여는 약물이 간에서 초회 통과 분해(first-pass degradation)를 피하는 경구/경장 경로가 아닌 임의의 투여 경로이다. 따라서, 비경구 투여는 임의의 주사 및 주입, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입, 예를 들어 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여를 포함한다. 또한, 비경구 투여는 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
따라서, 화합물은 예를 들어 코, 질, 눈, 입, 생식관, 폐, 위장관 또는 직장에서, 생물학적 활성 물질을 제공하고자 하는 동물의 임의의 점막, 바람직하게는 코 또는 입의 점막을 가로질러 국소 투여될 수 있으며, 따라서, 비경구 투여는 또한 협측, 설하, 비강, 직장, 질 및 복강내 투여 뿐만 아니라 흡입 또는 설치에 의한 폐 및 기관지 투여를 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 피부를 가로질러 국소 투여될 수 있다.
피하 및 근육내 형태의 비경구 투여가 일반적으로 바람직하다.
국소 치료
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 하나의 실시양태에서 국소 치료제로 사용되며, 즉 작용 부위(들)에 직접 도입된다. 따라서, 화합물은 피부 또는 점막에 직접 적용될 수 있거나, 화합물은 작용 부위, 예를 들면 병든 조직 내로 또는 병든 조직으로 직접 이어지는 종동맥에 주사될 수 있다.
투여량
본 개시내용에 따르면, 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 치료를 필요로 하는 개체에게 약제학적 유효량으로 투여된다. 화합물의 치료학적 유효량은 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상 징후를 치료, 예방, 위험 감소, 완화 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양이다. 특정 치료 목적에 효과적인 양은 장애의 중증도 및 종류 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 1일당 1회 또는 수회, 예를 들어 1일당 1 내지 8회, 예를 들어 1일당 1 내지 6회, 예를 들어 1일당 1 내지 5회, 예를 들어 1일당 1 내지 4회, 예를 들어 1일당 1 내지 3회, 예를 들어 1일당 1 내지 2회, 예를 들어 1일당 2 내지 4회, 예를 들어 1일당 2 내지 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 1일 1회 미만, 예를 들면 1일 1회, 예를 들어 2일마다 1회, 예를 들어 3일마다 1회, 예를 들어 4일마다 1회, 예를 들어 5일마다 1회, 예를 들어 6일마다 1회, 예를 들어 매주 1회 투여될 수 있다.
하나의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 치료학적 유효량으로, 예를 들어 1일당 화학식 I 또는 II의 화합물 1 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시양태에서 화합물은 1일당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 60 mg, 60 내지 80 mg, 80 내지 100 mg, 100 내지 130 mg, 130 내지 160 mg, 160 내지 200 mg, 200 내지 240 mg, 240 내지 280 mg, 280 내지 320 mg, 320 내지 360 mg, 360 내지 400 mg, 400 내지 440 mg, 440 내지 500 mg, 500 내지 560 mg, 560 내지 620 mg, 620 내지 680 mg, 680 내지 740 mg, 740 내지 800 mg, 800 내지 860 mg, 860 내지 920 mg, 920 내지 980 mg, 980 내지 1000 mg, 예를 들면 500 내지 1000 mg의 양으로 투여되게 된다.
1일당(per day)은 투여량이 1회 투여량으로 제공되거나 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 및/또는 1일 3회(TID)를 포함하는 1일당 다중 투여량으로 분할될 수 있음을 의미한다.
하나의 실시양태에서 화합물은 1일 1회 100 mg, 1일 1회 200 mg, 1일 1회 300 mg, 1일 1회 400 mg, 1일 1회 500 mg, 1일 1회 600 mg, 1일 1회 700 mg, 1일 1회 800 mg, 1일 1회 900 mg 또는 1일 1회 100 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시양태에서 화합물은 1일 1회 100 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시양태에서 화합물은 1일 2회(BID) 100 mg 또는 1일 3회(TID) 100 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시양태에서 화합물은 1일 2회(BID) 200 mg 또는 1일 3회(TID) 200 mg의 양으로 투여된다.
하나의 실시양태에서 화합물은 100 mg AP1189의 1일 1회 경구 투여로 투여된다.
또 다른 실시양태에서 화합물은 0.01 mg/체중 kg 내지 40 mg/체중 kg, 예를 들어 0.01 mg/체중 kg 내지 0.05 mg/체중 kg, 0.05 내지 0.1 mg/체중 kg, 0.1 내지 0.5 mg/체중 kg, 0.5 mg 내지 1 mg/체중 kg, 1 내지 2 mg/체중 kg, 2 내지 3 mg/체중 kg, 3 내지 5 mg/체중 kg, 5 내지 10 mg/체중 kg, 10 내지 15 mg/체중 kg, 15 내지 20 mg/체중 kg, 20 내지 30 mg/체중 kg, 예를 들면 30 내지 40 mg/체중 kg의 양으로 투여된다.
제형
하나의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 약제학적 조성물, 예를 들어 약제학적으로 안전한 조성물이다. 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 임의의 적절한 방식으로, 예를 들어 경구, 설하 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 이러한 투여에 임의의 적합한 형태로, 예를 들어 용액, 현탁액, 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 임플란트 또는 주사용 분산액 형태로 제공될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 현탁액으로서 제형화된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 경구 투여 형태, 예를 들어 고체 경구 투여 형태 또는 약제학적 실체, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 또는 액체 경구 투여 형태로 제형화된다. 고체 약제학적 제제의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
또 다른 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 주사 가능한 투여 형태로 제형화된다.
하나의 실시양태에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 고체 약제학적 실체의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐로서 제형화된다.
유리 염기 또는 이의 염으로서의 화학식 I 또는 II의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995]에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 제형화될 수 있다.
항목
1.
증후성 COVID-19의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물:
화학식 I
여기서, n은 1이고; R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다.
2. 화합물이 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체인, 항목 1에 따라 사용하기 위한 조성물:
화학식 II
3.
상기 화합물이 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
4.
상기 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 무기산 또는 유기산의 약제학적으로 허용되는 염인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
5.
상기 유기산이 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항목 4에 따라 사용하기 위한 조성물.
6.
상기 유기산이 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산인, 항목 4-5에 따라 사용하기 위한 조성물.
7.
상기 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 항목 4에 따라 사용하기 위한 조성물.
8.
상기 유기산이 아세트산인, 항목 6에 따라 사용하기 위한 조성물.
9.
상기 화합물이 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
10.
상기 화합물이 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 (AP1189)인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
11.
상기 화합물이
i)
하나 이상의 MC 수용체의 작용제이고,
ii)
MC1R 및 MC3R의 작용제이고/이거나
iii)
MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
12.
상기 증후성 COVID-19가 하나 이상의 호흡기 증상을 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
13.
상기 증후성 COVID-19가 기침, 마른 기침, 호흡곤란, 호흡기 병, 호흡기 기능장애, 호흡 부전, 호흡기 증후군 및 2019-nCoV 급성 호흡기 질환(2019-nCoV ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 호흡기 증상을 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
14.
상기 증후성 COVID-19가 경증 폐렴, 폐렴, 이상 소견을 갖는 폐렴 및 신종 코로나바이러스 폐렴(novel coronavirus pneumonia, NCP)을 포함하는 바이러스성 폐렴을 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
15.
상기 증후성 COVID-19가 중증 질환인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
16.
상기 증후성 COVID-19가 중대 질환인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
17.
상기 증후성 COVID-19가 IL-6 및/또는 IL-1β와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 상승된 수준과 함께 나타나는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
18.
상기 증후성 COVID-19가 호흡 부전을 갖는 COVID-19인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
19.
상기 증후성 COVID-19가 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 가진 COVID-19인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
20.
상기 증후성 COVID-19가 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS)을 가진 COVID-19인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
21.
상기 증후성 COVID-19가 기계적 환기를 필요로 하는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
22.
상기 증후성 COVID-19가 COVID-19 유도된 폐 기능부전(pulmonary insufficiency)인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
23.
상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전이 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요로서 정의되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
24.
상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전이 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2로서 정의되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
25.
사용하기 위한 상기 화합물이 회복까지의 시간을 줄이는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
26.
사용하기 위한 상기 화합물이 염증 해소를 촉진시키는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
27.
사용하기 위한 상기 화합물이 심각한 염증의 발병의 위험을 감소시키는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
28.
사용하기 위한 상기 화합물이 중증 급성 호흡 곤란 증후군(severe acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 발병의 위험을 감소시키는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
29.
사용하기 위한 상기 화합물이 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요를 감소시키는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
30.
사용하기 위한 상기 화합물이 더 집중적인 폐 지원에 대한 필요를 발달시킬 위험을 감소시키는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
31.
상기 조성물이, 별도로 또는 함께, 증후성 COVID-19의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분과 같은 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분을 포함하는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
32.
상기 조성물이 기존 요법에 대한 보조 요법(add-on therapy)인, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
33.
상기 증후성 COVID-19가 비강 카테터 상의 산소, 예를 들어 2-5 LO2/min의 유량을 갖는 비강 카테터 상의 산소로 치료되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
34.
상기 화합물이 1일당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1일당 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 60 mg, 60 내지 80 mg, 80 내지 100 mg, 100 내지 130 mg, 130 내지 160 mg, 160 내지 200 mg, 200 내지 240 mg, 240 내지 280 mg, 280 내지 320 mg, 320 내지 360 mg, 360 내지 400 mg, 400 내지 440 mg, 440 내지 500 mg, 500 내지 560 mg, 560 내지 620 mg, 620 내지 680 mg, 680 내지 740 mg, 740 내지 800 mg, 800 내지 860 mg, 860 내지 920 mg, 920 내지 980 mg, 980 내지 1000 mg, 예를 들면 500 내지 1000 mg의 양으로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
35.
상기 화합물이 1일 1회 100 mg, 1일 1회 200 mg, 1일 1회 300 mg, 1일 1회 400 mg, 1일 1회 500 mg, 1일 1회 600 mg, 1일 1회 700 mg, 1일 1회 800 mg, 1일 1회 900 mg 또는 1일 1회 100 mg의 양으로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
36.
상기 화합물이 1일 1회 100 mg의 양으로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
37.
상기 화합물이 1일 2회(BID) 100 mg 또는 1일 3회(TID) 100 mg의 양으로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
38.
상기 화합물이 1일 2회(BID) 200 mg 또는 1일 3회(TID) 200 mg의 양으로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
39.
상기 화합물이 100 mg AP1189의 1일 1회 경구 투여로 투여되는, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
40.
상기 조성물이 약제학적으로 안전한, 상기 항목 중 어느 것에 따라 사용하기 위한 조성물.
실시예
실시예
1
급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)과 같은 다른 국소 염증 상태와 같은 급성 복막염은 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS) 및 패혈증의 발병으로 생명을 위협하는 상태로 발달한다. SIDS의 발달은 IL-1β 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 높은 순환 수준과 관련이 있다.
급성 복막염은 마우스에서 0.5 ml 멸균 PBS 중의 1mg 자이모산 A(Sigma-Aldrich)의 i.p. 주사에 의해 유도하였다. 12시간 후 마우스를 CO2 노출에 의해 희생시키고, 복강을 3mM EDTA를 함유하는 4ml의 빙냉 PBS로 세척하였다. 세포를 Turk's 용액(3% 아세트산 중 0.01% 크리스탈 바이올렛)으로 염색하고 Neubauer 혈구계를 사용하여 계수하거나 Ly-6G/Gr1, F4/80 및 상응하는 동형 대조군에 대해 FITC-접합 mAb로 염색하고(eBioscience, Hatfield, U.K.) BD FACSCalibur 플랫폼(BD Biosciences, Oxford, UK)을 사용하여 유세포 분석에 적용하였다.
급속 동결 샘플에서 IL-1β 및 IL-6의 수준을 ELISA Ready-SET-Go!(eBioscience)를 사용하여 제조자의 지침에 따라 정량하였다. 모든 동물 연구는 동물 사용 윤리 위원회, 바트 및 런던 의과 대학 및 내무부 규정의 지침에 따라 승인 및 수행되었다(Guidance on the Operation of Animals, Scientific Procedures Act, 1986). 수컷(7-8주령) C57BL/6J 야생형(WT) 마우스를 Charles River Laboratories로부터 구입하였다.
시험 항목 A = AP1189 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트.
시험 항목 A, 1mg/kg 또는 비히클 처리를 급성 복막염 유도 30분 전에 복강 내 제공하였다. 두 그룹 모두에 대해 N=6.
결과:
시험 항목 A를 사용한 전처리는 비히클을 사용한 전처리와 비교할 때 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-6의 수준을 각각 37% 및 59%(p<0.05 vs 비히클) 감소시켰다.
비히클 처리와 비교할 때 호중구 축적은 시험 항목 A로 전처리한 후 70% 감소하였다.
실시예
2
SynAct는 Covid-19 감염 환자에서 임상 II상 연구의 파트 2에서 AP1189를 사용한 투여를 개시하였다.
SynAct Pharma AB("SynAct")는 오늘 RESOVIR 협력하에 수행된 Covid-19 환자를 대상으로 한 탐색적 임상 2상 연구의 두 번째 파트에서 AP1189를 사용한 투여가 연구의 초기 개방 표지 파트의 완료 후 개시되었음을 발표하였다. 두 번째 파트는 브라질 벨로 리존테에 소재하는 미나스 연방 대학(Universidade Federal de Minas)의 임상 현장에서 Covid-19 환자 54명[56명에서 수정]을 대상으로 한 무작위 이중 맹검 위약-대조 연구이다.
연구의 초기 개방 표지 파트는 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요로서 정의되는 Covid-19 유도된 폐 기능부전으로 병원에 보내진 6명의 환자에서 수행되었다. 38세에서 59세 사이의 여성 4명과 남성 2명의 환자는 모두 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2를 가졌으며, 6명의 환자 모두 2-5 LO2/min의 유량으로 비강 카테터 상에 산소로 치료받았다. 환자는 표준 요법에 대한 보조 요법으로서 100mg AP1189의 1일 1회 경구 투여로 치료받았다.
화합물은 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌으며, 환자는 더 집중적인 폐 지원이 필요하지 않아 치료 3일에서 9일 사이에 퇴원하였다.
안전성 문제가 확인되지 않았기 때문에, 연구의 파트 2에 대한 모집이 시작되었다. 2021년 3월 16일 현재 16명의 환자가 연구의 두 번째 파트에 포함되었다.
연구의 두 번째 파트는 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요로서 정의되는 Covid-19 유도된 폐 기능부전 환자에서 보조 요법으로 AP1189 vs 위약을 사용한 2주 투여 섭생의 안전성과 효능을 평가하기 위해 설정되었다. 최대 54명의 환자는 표준 치료에 추가하여 1일 1회 AP1189 100mg 또는 위약을 제공받도록 2:1 비율로 무작위 배정될 것이다. 연구의 주요 임상 목표는 호흡 회복까지의 시간(즉, 주변 공기의 산소 포화도 정상화까지의 시간)의 감소를 보여주는 것이다. 연구에 대한 가장 중요한 결과는 2021년 2분기에 나올 것으로 예상된다.
Covid-19 감염 환자에서 보여지는 심각한 염증을 막는 효과적인 치료에 대한 필요성이 증가하고 있다. 본 발명자들은 AP1189가 염증 해소를 촉진하여 회복까지의 시간을 단축하고 중증 ARDS 발병의 위험을 줄일 수 있는지 조사하기 위해 연구의 두 번째 단계를 시작하였다.
Covid-19 폐렴 환자로부터의 샘플은 대식세포가 폐포에서 전체 세포의 최대 80%를 구성하고 Covid-19 감염의 파괴적인 영향과 관련된 과염증에 중요한 역할을 한다는 것을 나타내었다. AP189는 특히 대식세포를 표적으로 하기 때문에, 본 발명자들은 AP1189로 Covid-19 환자를 치료함으로써 제공되는 잠재적인 이점을 추가로 연구할 수 있기를 기대한다.
중요하게도, 연구는 회복까지의 시간으로서 임상 판독에 대한 잠재적 효과를 시험하는 것 뿐만 아니라 Covid-19 감염 환자에서 활성화된 염증 경로에 대한 화합물의 효과를 조사하는 것을 목표로 한다. 이 작업은 환자로부터 샘플을 계속 수집하여 시작되었으며 RESOVIR 협업의 통합된 부분으로 벨로 리존테 뿐만 아니라 런던의 실험실에서 수행될 것이다.
실시예
3
AP1189로의 치료의 효과를 Covid-19 감염 환자에서 시험하였다.
연구 모집단은 산소공급 장애를 갖는 COVID-19 감염으로 입원한 환자로 구성된다. 연구는 브라질 벨로 라존테의 현장에서 수행된다.
연구는 두 파트로 구성된다:
파트 1: 입원한 6명의 Covid-19 감염 환자에서 AP1189의 1일 1회 경구 투여의 안전성과 내약성을 시험하는 개방 표지 연구
파트 2: 총 54명의 입원한 Covid-19 감염 환자에서 2:1 무작위 배정으로 AP1189 또는 위약의 1일 1회 경구 투여를 시험하는 무작위 이중-맹검 위약 대조 임상 시험. 파트 2는 연구 안전성 모니터링 위원회에 의해 화합물이 안전하고 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌기 때문에 파트 1의 안전성 평가에 이어서 시작되었다.
Covid-19 환자를 대상으로 하는 탐색적 임상 2상 연구의 두 번째 파트에서 AP1189를 사용한 투여는 연구의 초기 개방 표지 파트의 완료 후 시작되었다.
이 연구는 완전 회복까지의 중위 시간이 위약 치료 환자에서 11일이고 AP1189 치료가 회복까지의 중위 시간을 3일 단축할 것이라는 가정하에 유의 수준 0.05 및 검정력 80%로 위약 처리 대조군에 비해 회복까지의 시간 감소로 정의된 통계적으로 유의한 치료 효과를 확인하기 위한 차원이다.
성공적인 스크리닝 후, 등록 기준을 충족하는 동의한 대상체는 진행 중인 치료에 대한 보조 요법으로서 100mg AP1189의 1일 1회 투여로 파트 A에서 치료받고 치료받았다. 파트 B에서 환자는 활성 그룹 또는 위약 그룹으로 2:1 비율로 무작위 배정될 것이다:
활성 그룹(36명 대상체): 임의의 진행 중인 치료에 대한 보조 요법으로서 2주(14일) 동안 1일 1회 AP1189, 용량 100mg
위약 그룹(18명 대상체): 임의의 진행 중인 치료에 대한 보조 요법으로서 2주(14일) 동안 1일 1회 위약.
중지 규칙
연구 약물과 관련하여 고려되는 심각한 의학적 사건(예를 들어, 뇌졸중, 경련 등) 또는 임의의 SAE(중대 이상 반응)의 발생의 경우, 연구자는 연구를 중단하기로 결정할 수 있다.
연구 모집단
연구 모집단은 COVID-19 감염 및 산소공급 장애를 가진 입원 환자로 구성된다.
1.1.
대상체 선택 기준
연구는 적절한 대상체가 등록된 경우에만 이의 목적을 달성할 수 있다. 다음 적격성 기준은 프로토콜 치료가 적절한 것으로 간주되는 대상체를 선택하도록 설계된다. 이 프로토콜이 대상체에게 적합한지 여부를 결정할 때 모든 관련 의학적 및 비의학적 상태를 고려해야 한다.
1.2 포함 기준
대상체가 연구에 포함되기 전에 적절한 자격을 갖춘 조사자의 연구 팀 구성원이 대상체 적격성을 검토하고 문서화해야 한다. 연구에 들어가기 위한 요건은 다음과 같다:
a.
임의의 연구-특이 절차를 시작하기 전에 서면 동의를 얻었음
b.
COVID-19 감염으로 입원한 18-85세 남성 및 여성 대상체
c.
중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의한 SARS-CoV-2 핵산의 존재에 의한 COVID-19 감염 확인
d.
주변 공기에서 SpO2 ≤93%로 정의되는 산소공급 장애의 증거
e.
첫 증상부터 입원 전 <10일의 질병 지속기간
f.
신뢰할 수 있는 피임법을 사용하는 가임기 여성 또는 폐경 후(시험에 등록하기 적어도 12개월 전에 월경이 중단됨) 또는 외과적으로 불임 수술을 받은 여성(시술은 스크리닝하기 적어도 6개월 전에 수행되어야 함)
g.
임신이 음성인 가임기 여성
h.
스크리닝 및 기준선에서 시험함.
1.3. 제외 기준
다음 기준 중 어느 것을 충족하는 대상체는 연구에 참여할 자격이 없다:
a.
조사자의 소견에서, 치료의 제공 여부와 관계없이 사망에 이르는 진행이 임박하고 불가피한 경우
b.
다른 약물 임상 시험에 참여(화합물을 조사하는 COVID-19 항바이러스 시험에의 참여는 바이러스 감염을 줄이는 것으로 목표로 한다. 그러나, 1일 10mg/일을 초과하지 않는 용량의 렘데시비르 또는 덱사메타손은 허용된다.
c.
선별 의사의 관점에서 환자가 연구 프로토콜 및 절차를 준수할 수 없다고 시사하는 임의의 상태(예를 들어, 정신 장애, 치매, 독점적 완화 치료를 받는 환자)
d.
면역억제제(마이크로페놀레이트 및 사이클로포스파미드 포함)로 치료받는 대상체
e.
HIV 감염
f.
임산부 또는 수유부(모유영양)
g.
예상 사구체 여과 (eGFR) <30 ml/min
h.
중증 간 기능장애(Child-Pugh 점수 C)
i.
경구 글루코코르티코이드 치료의 병력(예외는 Covid-19 치료와 관련하여 10mg/일을 초과하지 않는 덱사메타손 치료이다)
j.
대상체 모집
이 연구를 위한 잠재적인 대상체는 병원에 있는 환자들 사이에서 식별될 것이다. 잠재적으로 적합한 대상체에게 연구에 참여하는데 관심이 있는지 확인하기 위해 현장의 조사자가 접근할 것이다. 관심이 있는 대상체는 동의하기 전에 연구에 대한 구두 및 서면 정보를 받을 것이다. 동의하기 전에 다른 연구 절차를 수행하지 않을 것이다.
결과 - 연구의 초기 개방 표지
파트
Covid-19 유도된 폐 기능부전으로 병원에 보내진 6명의 환자는 표준 요법(2-5 LO2/min 유량의 비강 카테터 상의 산소)에 대한 보조 요법으로서 추가로 100mg AP1189를 1일 1회 경구 투여받았다.
이 환자들에서, 화합물은 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌으며, 환자는 더 집중적인 폐 지원이 필요하지 않아 치료 3일에서 9일 사이에 퇴원하였다. 이는 호흡 회복까지의 시간(즉, 주변 공기의 산소 포화도 정상화까지의 시간)을 줄이는 화합물의 잠재력을 나타내었다.
Claims (98)
- 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물:
화학식 I
상기식에서,
n은 1이고;
R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고,
R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 수소이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 호변이성체 및 입체이성체 형태를 포함하는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체인 조성물:
화학식 II
.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 무기산 또는 유기산의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 유기산이 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산인 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트 (AP1189)인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
i) 하나 이상의 MC 수용체의 작용제이고,
ii) MC1R 및 MC3R의 작용제이고/이거나
iii) MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제(biased agonist)인 조성물. - 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 증후성(symptomatic) 바이러스 질환 및 장애인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 증후성 COVID-19인 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 하나 이상의 호흡기 증상(respiratory symptom)을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 기침, 마른 기침, 호흡곤란(dyspnea), 호흡기 병(respiratory illness), 호흡기 기능장애, 호흡 부전, 호흡기 증후군 및 2019-nCoV 급성 호흡기 질환(2019-nCoV ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 호흡기 증상을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 경증 폐렴, 폐렴, 이상 소견(abnormal finding)을 갖는 폐렴 및 신종 코로나바이러스 폐렴(novel coronavirus pneumonia, NCP)을 포함하는 바이러스성 폐렴을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 중증 질환(severe disease)인 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 중대 질환(critical disease)인 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 IL-6 및/또는 IL-1β와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 상승된 수준과 함께 나타나는 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 호흡 부전(respiratory failure)을 갖는 COVID-19인 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 가진 COVID-19인 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 전신 염증 곤란 증후군(systemic inflammatory distress syndrome, SIDS)을 가진 COVID-19인 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 기계적 환기(mechanical ventilation)를 필요로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 증후성 COVID-19가 COVID-19 유도된 폐 기능부전(pulmonary insufficiency)인 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전이 정상 포화도(normal saturation)를 유지하기 위한 보충 산소(supplementary oxygen)의 필요로서 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 COVID-19 유도된 폐 기능부전이 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2로서 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 염증성 바이러스 질환 또는 장애, 예를 들어 바이러스에 의해 유도된 염증 상태, 예를 들어 바이러스에 의해 유도된 염증, 예를 들어 바이러스에 의해 유도된 과염증(hyperinflammation)인 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 하나 이상의 기관에서의 바이러스에 의해 유도된 염증, 예를 들어 하나 이상의 기관에서의 바이러스에 의해 유도된 과염증인 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 국소 염증 또는 국소 염증 상태, 예를 들어 하나 이상의 기관에서의 국소 염증 상태를 갖는 바이러스 질환 또는 장애인 조성물.
- 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과염증이 C-반응성 단백질(CRP) >100mg/l 또는 페리틴(ferritin) 900ng/ml를 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 기관이 폐, 기도(respiratory tract), 신장, 간, 췌장, 비장, 외분비선, 내분비선, 림프절, 뇌, 심장, 근육, 골수, 피부, 골격, 방광, 나팔관을 포함한 생식 기관, 눈, 귀, 혈관계, 소장을 포함한 위장관, 결장, 직장, 항문관 및 전립선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 호흡계, 예를 들어 폐 및/또는 기도에 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 호흡기 증상을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 호흡기 증상이 기침, 마른 기침, 호흡곤란, 산소공급 장애, 호흡기 질환, 호흡기 기능장애, 호흡 부전, 호흡기 증후군 및 급성 호흡기 질환(ARD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 증상이 호흡 부전인 조성물.
- 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 증상이 제1형 호흡 부전, 제2형 호흡 부전, 급성 호흡 부전 및 만성 호흡 부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)인 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 중증 질환인 조성물.
- 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중증 질환이 호흡곤란, 호흡 빈도 증가, 혈중 산소 포화도 감소 및/또는 폐 침윤물(lung infiltrate)과 함께 나타나는 조성물.
- 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 중대 질환(critical disease)인 조성물.
- 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중대 질환이 호흡 부전, 패혈성 쇼크(septic shock) 및/또는 다발성 장기 기능 장애(MOD) 또는 다발성 장기 부전(MOF)과 함께 나타나는 조성물.
- 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 바이러스성 세기관지염(viral bronchiolitis)인 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 바이러스성 폐렴(viral pneumonia)인 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스성 폐렴이 경증 폐렴, 폐렴, 및 이상 소견(abnormal finding)을 갖는 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 폐 기능부전(pulmonary insufficiency)인 조성물.
- 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 기능부전이 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요로서 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 기능부전이 자발 호흡시 93%보다 낮은 SaPO2로서 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 기계적 환기를 필요로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 기계적 환기가 보호 기계적 환기, 고유량 비강 산소(high-flow nasal oxygen, HFNO) 또는 비침습 환기(non-invasive ventilation, NIV)를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 전신 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애인 조성물.
- 제1항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 전신 염증 곤란 증후군(SIDS)인 조성물.
- 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 전신 염증 곤란 증후군(SIDS)인 조성물.
- 제1항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 회복까지의 시간을 줄이는 조성물.
- 제1항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료가 염증 해소(inflammatory resolution)를 촉진하는 조성물.
- 제1항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 심각한 염증의 발병의 위험을 감소시키는 조성물.
- 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 중증 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 발병의 위험을 감소시키는 조성물.
- 제1항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 정상 포화도를 유지하기 위한 보충 산소의 필요를 줄이는 조성물.
- 제1항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 더 집중적인 폐 지원(pulmonary support)에 대한 필요를 발달시킬 위험을 줄이는 조성물.
- 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 IL-6 및/또는 IL-1β와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)과 같은 하나 이상의 사이토카인의 상승된 수준을 갖는 조성물.
- 제1항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 사이토카인 폭풍(고사이토카인혈증(hypercytokinemia))을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스성 고사이토카인혈증(viral hypercytokinemia)에 의해 유발된 다기관 장기 부전(multisystem organ failure)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 신장 염증 및/또는 신장 기능 장애를 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 급성 신부전 또는 만성 신부전을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 말기 신장 질환을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 바이러스성 신장 감염(신우신염(pyelonephritis)), 바이러스성 요로 감염(UTI) 및/또는 바이러스성 신장 염증(신염(nephritis))으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 방광 감염 및/또는 방광 염증(방광염(cystitis)), 예를 들어 중증 출혈성 방광염(severe haemorrhagic cystitis) 또는 비뇨기 폐색(urinary obstruction)을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 간 감염 및/또는 간 염증(간염(hepatitis)), 예를 들어 급성 간염 및 만성 간염, 및 간경화(liver cirrhosis)를 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 췌장 감염 및/또는 췌장 염증(췌장염(pancreatitis))을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제69항 중의 어느 한 항에 있어서, 소장 및/또는 대장과 같은 장 감염 및/또는 장 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 장 감염이 결장염(colitis) 또는 장염(enteritis)인 조성물.
- 제1항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 뇌 감염 및/또는 뇌 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌 염증이 뇌염(encephalitis); 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML); 또는 하나 또는 다중 위치에서의 뇌의 백질의 염증인 조성물.
- 제1항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, 안구 감염 및/또는 안구 염증을 갖는 바이러스 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 염증이 망막염(retinitis)인 조성물.
- 제1항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스에 의해 유도된 비장 비대/위축(spleen enlargement/atrophy)의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제76항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스에 의해 유도된 미만성 림프 기관 위축(diffuse lymphoid organ atrophy)의 치료를 위한 조성물.
- 제1항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 바이러스 감염에 의해 유발되는 조성물.
- 제1항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2), SARS-CoV, MERS-CoV, 뎅기열 바이러스(dengue virus) 및 인플루엔자 바이러스(유형 A, 유형 B 및 유형 C 포함)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 감염에 의해 유발되는 조성물.
- 제1항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 뎅기열 바이러스에 의해 유발되는 조성물.
- 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever) 또는 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome)인 조성물.
- 제1항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 조성물.
- 제1항 내지 제82항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 SARS-CoV-2, SARS-CoV 및 MERS-CoV로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스에 의해 유발되는 조성물.
- 제1항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, 면역결핍을 갖는 대상체(subject)에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 면역결핍을 갖는 대상체가 중증 복합 면역결핍(severe combined immunodeficiency, SCID), 오멘 증후군(Omenn syndrome) 및 연골-모발 형성 저하증(Cartilage-hair hypoplasia)과 같은 T 세포의 원발성 면역결핍, 및 HIV/AIDS, 암 화학요법, 림프종 및 글루코코르티코이드 요법에 의해 유발된 것과 같은 T 세포의 이차 면역결핍을 포함하는, T 세포 결핍을 갖는 대상체(subject)로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제85항 중의 어느 한 항에 있어서, HSCT 환자(조혈 줄기-세포 이식), SOT 환자(고형 장기 이식), 노인 대상체 및 매우 어린 대상체를 포함하는, 고위험 집단으로부터의 대상체에서 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제86항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이, 별도로 또는 함께, 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분과 같은 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제87항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 활성 약제학적 성분이 증후성 COVID-19의 치료에 사용되는 활성 약제학적 성분인 조성물.
- 제1항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 바이러스 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 요법에 대한 보조 요법(add-on therapy)인 조성물.
- 제1항 내지 제89항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 질환 또는 장애가 비강 카테터(nasal catheter) 상의 산소, 예를 들어 2-5 LO2/min의 유량을 갖는 비강 카테터 상의 산소, 및/또는 기계적 환기로 치료되는 조성물.
- 제1항 내지 제90항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일당 1 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1일당 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 60 mg, 60 내지 80 mg, 80 내지 100 mg, 100 내지 130 mg, 130 내지 160 mg, 160 내지 200 mg, 200 내지 240 mg, 240 내지 280 mg, 280 내지 320 mg, 320 내지 360 mg, 360 내지 400 mg, 400 내지 440 mg, 440 내지 500 mg, 500 내지 560 mg, 560 내지 620 mg, 620 내지 680 mg, 680 내지 740 mg, 740 내지 800 mg, 800 내지 860 mg, 860 내지 920 mg, 920 내지 980 mg, 980 내지 1000 mg, 예를 들면 500 내지 1000 mg의 양으로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제91항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 1회 100 mg, 1일 1회 200 mg, 1일 1회 300 mg, 1일 1회 400 mg, 1일 1회 500 mg, 1일 1회 600 mg, 1일 1회 700 mg, 1일 1회 800 mg, 1일 1회 900 mg 또는 1일 1회 100 mg의 양으로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제92항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 1회 100 mg의 양으로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 2회(BID) 100 mg 또는 1일 3회(TID) 100 mg의 양으로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제94항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 1일 2회(BID) 200 mg 또는 1일 3회(TID) 200 mg의 양으로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제95항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 100 mg AP1189의 1일 1회 경구 투여로 투여되는 조성물.
- 제1항 내지 제96항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 안전한 조성물.
- 제1항 내지 제97항 중의 어느 한 항에 있어서, 바이러스 질환 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 완화를 위한 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20167256.5 | 2020-03-31 | ||
| EP20167256 | 2020-03-31 | ||
| EP21163417.5 | 2021-03-18 | ||
| EP21163417 | 2021-03-18 | ||
| PCT/EP2021/058240 WO2021198223A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-03-30 | Treatment of symptomatic viral diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220161315A true KR20220161315A (ko) | 2022-12-06 |
Family
ID=75267516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227033470A KR20220161315A (ko) | 2020-03-31 | 2021-03-30 | 증후성 바이러스 질환의 치료 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230149351A1 (ko) |
| EP (1) | EP4126232A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023521614A (ko) |
| KR (1) | KR20220161315A (ko) |
| CN (1) | CN115362002A (ko) |
| AU (1) | AU2021247480A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022018827A2 (ko) |
| CA (1) | CA3175172A1 (ko) |
| IL (1) | IL296776A (ko) |
| MX (1) | MX2022010858A (ko) |
| WO (1) | WO2021198223A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112023026909A2 (pt) * | 2021-06-21 | 2024-03-05 | Synact Pharma Aps | Sal farmaceuticamente aceitável de ap1189 ((e)-n-[1-(2-nitrofenil)-1-h-pirrol-2-il-alilidenoamino]-guanidina), composição farmacêutica, forma de dosagem única, e, formulação oral |
| WO2023218048A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Synact Pharma Aps | Resomelagon and its derivatives for the treatment of cardiovascular disease, hypertension and atherosclerosis |
| WO2024133643A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Synact Pharma Aps | Polymorph of phenyl pyrrole hydrazine carboximidamide compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101466669B (zh) | 2006-06-09 | 2011-11-30 | 阿克申制药公司 | 苯基吡咯氨基胍衍生物 |
| CN112292125B (zh) * | 2018-06-22 | 2023-10-31 | 西奈克制药有限公司 | 蛋白尿的治疗 |
| CN113795250B (zh) * | 2019-05-10 | 2024-10-15 | 西奈克制药有限公司 | 关节炎疾病的联合治疗 |
-
2021
- 2021-03-30 MX MX2022010858A patent/MX2022010858A/es unknown
- 2021-03-30 CA CA3175172A patent/CA3175172A1/en active Pending
- 2021-03-30 US US17/906,375 patent/US20230149351A1/en active Pending
- 2021-03-30 BR BR112022018827A patent/BR112022018827A2/pt unknown
- 2021-03-30 CN CN202180025787.5A patent/CN115362002A/zh active Pending
- 2021-03-30 WO PCT/EP2021/058240 patent/WO2021198223A1/en active Search and Examination
- 2021-03-30 AU AU2021247480A patent/AU2021247480A1/en active Pending
- 2021-03-30 JP JP2022559738A patent/JP2023521614A/ja active Pending
- 2021-03-30 IL IL296776A patent/IL296776A/en unknown
- 2021-03-30 EP EP21714900.4A patent/EP4126232A1/en active Pending
- 2021-03-30 KR KR1020227033470A patent/KR20220161315A/ko active Search and Examination
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023521614A (ja) | 2023-05-25 |
| IL296776A (en) | 2022-11-01 |
| WO2021198223A1 (en) | 2021-10-07 |
| CN115362002A (zh) | 2022-11-18 |
| CA3175172A1 (en) | 2021-10-07 |
| EP4126232A1 (en) | 2023-02-08 |
| US20230149351A1 (en) | 2023-05-18 |
| MX2022010858A (es) | 2022-11-07 |
| BR112022018827A2 (pt) | 2022-11-22 |
| AU2021247480A1 (en) | 2022-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20220161315A (ko) | 증후성 바이러스 질환의 치료 | |
| Aravindhan et al. | Cardioprotection resulting from glucagon-like peptide-1 administration involves shifting metabolic substrate utilization to increase energy efficiency in the rat heart | |
| JP2009523730A (ja) | タンシノンを用いた炎症性サイトカイン産生の阻害 | |
| MX2011012983A (es) | Tratamiento y prevencion de infecciones del virus del dengue. | |
| AU2011230081A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention or the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and the method for prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease using the same | |
| JP2010539078A (ja) | ジメチルフマレートの新規な用途 | |
| Lesniak et al. | Loss of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) resulting from congenital-or mild traumatic brain injury-induced blood–brain barrier disruption correlates with depressive-like behaviour | |
| KR102494613B1 (ko) | 단백뇨의 치료 | |
| CN101437515B (zh) | 烟碱、其类似物、其前体或其衍生物用于通过以预防形式或治疗形式参与的α-MSH改善治疗各种病理过程的应用 | |
| US8741299B2 (en) | Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors | |
| IL237119A (en) | Heterocyclic carboxamides for the treatment of viral diseases | |
| Pavlovich et al. | Possible ways of pharmacological correction of ischemic damage to the liver with the agonist of peripheral imidazoline receptors C7070 | |
| Yang et al. | May sevoflurane prevent the development of neurogenic pulmonary edema and improve the outcome? Or as a new sedation method for severe brain injury patients | |
| JPWO2018151285A1 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 | |
| JP5777165B2 (ja) | 骨盤うっ血モデルラットおよびその作製方法 | |
| Melo et al. | Chemogenetic inhibition of Phox2-expressing neurons in the commissural NTS decreases blood pressure in anesthetized spontaneously hypertensive rats | |
| RU2805150C2 (ru) | Лечение протеинурии | |
| US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
| JP6935930B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| WO2023218048A1 (en) | Resomelagon and its derivatives for the treatment of cardiovascular disease, hypertension and atherosclerosis | |
| KR20230008711A (ko) | Rna 바이러스 유도된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| KR20230166786A (ko) | 소라페닙 및 ddc를 유효성분으로 포함하는 b형 간염유래 간세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EA046859B1 (ru) | Применение распадающихся в полости рта таблеток рилузола для лечения заболеваний | |
| JP2022505388A (ja) | ５－ｈｔ４受容体アゴニストの新しい使用 | |
| DATE | Investigator’s Brochure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |