KR20240021828A - Muc1-c/세포외 도메인(muc1-c/ecd)에 대한 다중-특이적 항체 작제물 - Google Patents
Muc1-c/세포외 도메인(muc1-c/ecd)에 대한 다중-특이적 항체 작제물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240021828A KR20240021828A KR1020237043964A KR20237043964A KR20240021828A KR 20240021828 A KR20240021828 A KR 20240021828A KR 1020237043964 A KR1020237043964 A KR 1020237043964A KR 20237043964 A KR20237043964 A KR 20237043964A KR 20240021828 A KR20240021828 A KR 20240021828A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- gly
- val
- thr
- leu
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 112
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 87
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims abstract 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 352
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 56
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 50
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 27
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 26
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 claims description 23
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 23
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 claims description 23
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 22
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 21
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 19
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 19
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 18
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 17
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 17
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 13
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 9
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 8
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 190
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 95
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 77
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 75
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 74
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 73
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 71
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 69
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 64
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 62
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 60
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 56
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 54
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 48
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 43
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 43
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 42
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 35
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 35
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 33
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 29
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 28
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 26
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 25
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 25
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 24
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 23
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 23
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 23
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 21
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 20
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 20
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 20
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 19
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 18
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 16
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 16
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 16
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 16
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 15
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 15
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 14
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 14
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 13
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 13
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 12
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 12
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 12
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 12
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 12
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 12
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 12
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 12
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 11
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 11
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 11
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 11
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 11
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 11
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 10
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 10
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 10
- -1 radioisotopes Proteins 0.000 description 10
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 10
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 9
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 9
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 9
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 9
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 9
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 9
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 9
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 9
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 9
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 9
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 9
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 9
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 9
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 9
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 9
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 9
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 9
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 9
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 9
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 8
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 8
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 8
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 8
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 8
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 7
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- LVRKAFPPFJRIOF-GARJFASQSA-N Gln-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVRKAFPPFJRIOF-GARJFASQSA-N 0.000 description 7
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 7
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 7
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 7
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 7
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 7
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 7
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 7
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 7
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 7
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 6
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 6
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 6
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 6
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 6
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 6
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 6
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 6
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 6
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 5
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 5
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 5
- SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N Glu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 5
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 5
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 5
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 101100393522 Mus musculus Grap2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 5
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 5
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 5
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 5
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 5
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 5
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 5
- GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 5
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 5
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 5
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 4
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 4
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N Glu-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZSIDREAPEPAPKL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 4
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- RNAGAJXCSPDPRK-KKUMJFAQSA-N Met-Glu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RNAGAJXCSPDPRK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- AOFZWWDTTJLHOU-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOFZWWDTTJLHOU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 4
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UIUWGMRJTWHIJZ-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UIUWGMRJTWHIJZ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 108010047827 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102000007073 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Human genes 0.000 description 4
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 4
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 4
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010065320 prolyl-lysyl-glutamyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 3
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 3
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 3
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N Ser-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 108010029180 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 3 Proteins 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 3
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 3
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 3
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N Ala-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WYPUMLRSQMKIJU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N Arg-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OTUQSEPIIVBYEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BJNUAWGXPSHQMJ-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BJNUAWGXPSHQMJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N Cys-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 2
- 101150029662 E1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 2
- DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N Gln-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N Gln-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N PCKOTDPDHIBGRW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VCUNGPMMPNJSGS-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VCUNGPMMPNJSGS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 2
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001042049 Human herpesvirus 1 (strain 17) Transcriptional regulator ICP22 Proteins 0.000 description 2
- 101000999690 Human herpesvirus 2 (strain HG52) E3 ubiquitin ligase ICP22 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150102264 IE gene Proteins 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N Lys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YCUSPBPZVJDMII-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YCUSPBPZVJDMII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N Met-His-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023172 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 2 Human genes 0.000 description 2
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MPGJIHFJCXTVEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N Phe-Trp-Ile Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WPQKSRHDTMRSJM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010039230 Protein Kinase C-delta Proteins 0.000 description 2
- 102100037340 Protein kinase C delta type Human genes 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 241001068263 Replication competent viruses Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 2
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 2
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 2
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N Trp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 2
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- WJVLTYSHNXRCLT-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WJVLTYSHNXRCLT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 2
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000003095 anti-phagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000011404 fractionated radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 2
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Hf+4] WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044042 human KLRK1 Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009211 stress pathway Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000004095 viral genome expression Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylidene Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101150094949 APRT gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108700026758 Adenovirus hexon capsid Proteins 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- JRVABKHPWDRUJF-UBHSHLNASA-N Asn-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JRVABKHPWDRUJF-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UOUHBHOBGDCQPQ-IHPCNDPISA-N Asn-Phe-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UOUHBHOBGDCQPQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N Asp-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GBSUGIXJAAKZOW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002086 C-type lectin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050009406 C-type lectin-like Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 229940124294 CD33 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701157 Canine mastadenovirus A Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108700010025 DRD1 Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 1
- 102100023431 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102400000792 Endothelial monocyte-activating polypeptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010049466 Erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035261 FYN-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000188330 Feline adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108060002900 Filamin Proteins 0.000 description 1
- 102100026561 Filamin-A Human genes 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N Gln-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)O XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101710155188 Hexon-interlacing protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022130 High mobility group protein B3 Human genes 0.000 description 1
- IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N His-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000685877 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Proteins 0.000 description 1
- 101001022163 Homo sapiens FYN-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001006375 Homo sapiens High mobility group nucleosome-binding domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001045794 Homo sapiens High mobility group protein B3 Proteins 0.000 description 1
- 101001040800 Homo sapiens Integral membrane protein GPR180 Proteins 0.000 description 1
- 101100343328 Homo sapiens LIMK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100346929 Homo sapiens MUC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101100519206 Homo sapiens PDCD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000633708 Homo sapiens Src kinase-associated phosphoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101100195053 Human herpesvirus 1 (strain 17) RIR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101150090364 ICP0 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030732 KLRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N Leu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 101710141347 Major envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101100007124 Mus musculus Col11a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100181099 Mus musculus Klra1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010015793 Non-Receptor Type 6 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002001 Non-Receptor Type 6 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108091006033 O-glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150087384 PDCD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 102000037602 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2S,5Z,9R)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]amino]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 4-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-iodo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzenecarbothioate Chemical compound CCN([C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@H]2C[C@H](O)[C@H](SC(=O)c3c(C)c(I)c(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]4O)c(OC)c3OC)[C@@H](C)O2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C#C\C=C/C#C[C@]2(O)CC(=O)C(NC(=O)OC)=C1C2=CCSSSC)C(C)=O WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 102100029213 Src kinase-associated phosphoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 101001081186 Tetrahymena pyriformis High mobility group protein Proteins 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N Trp-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054000 Type II hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JWGXUKHIKXZWNG-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O JWGXUKHIKXZWNG-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101150042678 VAV1 gene Proteins 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AAOPYWQQBXHINJ-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AAOPYWQQBXHINJ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010087302 Viral Structural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-galactosyl-N-(pentacosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000021040 cytoplasmic transport Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000003110 dot immunobinding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000408 embryogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000734 genotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N hafnium atom Chemical compound [Hf] VBJZVLUMGGDVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000449 hafnium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057860 human MUC1 Human genes 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000012976 mRNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229940121581 magrolimab Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000015286 negative regulation of phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004145 nucleotide salvage Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 101150088856 pix gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006825 purine synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000013608 rAAV vector Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000013322 recombinant adeno-associated virus production system Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000012868 site-directed mutagenesis technique Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007474 system interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008026 type II hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028063 type III hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950000302 vadastuximab Drugs 0.000 description 1
- BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N vadastuximab talirine Chemical compound COc1ccc(cc1)C2=CN3[C@@H](C2)C=Nc4cc(OCCCOc5cc6N=C[C@@H]7CC(=CN7C(=O)c6cc5OC)c8ccc(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN9C(=O)C[C@@H](SC[C@H](N)C(=O)O)C9=O)C(C)C)cc8)c(OC)cc4C3=O BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000006656 viral protein synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N zelavespib Chemical compound N1=CN=C2N(CCCNC(C)C)C(SC=3C(=CC=4OCOC=4C=3)I)=NC2=C1N SUPVGFZUWFMATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 개시내용은 MUC1-C/세포외 도메인(MUC1-C/ECD) 및 적어도 하나의 다른 결합 표적에 결합하는 다중특이적 항체 작제물에 관한 것이다. 또한 MUC1 항원을 발현하는 암을 치료하기 위해 이러한 작제물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
우선권 청구
본 출원은 2021년 5월 28일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제63/194,597호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록에 대한 참고
본 출원은 서열 목록을 포함하며, 이는 ASCII 포맷(format)으로 EFS-Web을 통해 제출되었고 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 2022년 5월 26일자로 생성된, 상기 ASCII 사본(copy)은 GENU0048WO_ST25.txt로 명명되어 있고 크기는 112 KB이다.
배경
1. 분야
본 개시내용은 일반적으로 의약, 종양학 및 면역치료법(immunotherapeutic)의 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 이는 MUC1-양성 암을 치료(treating)하는데 사용하기 위한 다중-특이적 면역시약(multi-specific immunoreagent)의 개발에 관한 것이다.
2. 관련 기술
뮤신(mucin)은 상피 세포에서 주로 발현되는 광범위하게(extensively) O-글리코실화된 단백질이다. 분비되어 막-결합된 뮤신은 독소, 미생물 및 외부 환경과의 계면에서 발생하는 다른 형태의 스트레스에 의해 유도된 상피 세포의 정점 경계(apical border)를 보호하는 물리적 장벽(physical barrier)을 형성한다. 막관통 뮤신 1(transmembrane mucin 1; MUC1)은 또한 세포의 내부에 신호를 전달할 수 있다. MUC1은 성게 정자 단백질-엔테로키나제-아그린(sea urchin sperm protein-enterokinase-agrin; SEA) 도메인의 존재를 제외하고는, 다른 막-결합된 뮤신과 서열 유사성을 가지지 않는다(Duraisamy et al., 2006). 이와 관련하여, MUC1은 단일 폴리펩타이드로서 해독되며 이후 SEA 도메인에서 자가분해(autocleavage)를 겪는다(Macao, 2006).
MUC1은 암에서의 이의 역할에 대해 본 발명자와 다른 발명자에 의해 집중적으로 연구되어 왔다. 상기 논의된 바와 같이, 사람 MUC1은 단일 폴리펩타이드로서 해독되어 소포체(endoplasmic reticulum) 내에서 N- 및 C-말단 소단위(subunit)(MUC1-N 및 MUC1-C)로 절단되는 헤테로이량체성 당단백질이다(Ligtenberg et al., 1992; Macao et al., 2006; Levitin et al., 2005). 대부분의 사람 암종(carcinoma)에서 발견된 바와 같이(Kufe et al., 1984), MUC1의 비정상적인 과발현은, 앵커리지-독립된 성장(anchorage-independent growth) 및 종양원성(tumorigenicity)을 부여한다(Li et al., 2003a; Huang et al., 2003; Schroeder et al., 2004; Huang et al., 2005). 다른 연구는 MUC1의 과발현이 산화 스트레스 및 유전독성 항암 제제(anti-cancer agent)에 의해 유도된 세포자멸사(apoptosis)에 대한 내성을 부여함을 입증하였다(Yin and Kufe, 2003; Ren et al., 2004; Raina et al., 2004; Yin et al., 2004; Raina et al., 2006; Yin et al., 2007).
묶인(tethered) 및 분비된 뮤신의 계열(family)은 상피 세포 표면의 보호성 작장벽을 제공하는데 있어 기능한다. 상피 층에 대한 손상으로, 이웃하는 세포 사이의 강력한 접합부(junction)가 파괴되고, 세포가 헤레굴린-유도된 복구 프로그램(heregulin-induced repair program)을 개시하면서 극성이 상실된다(Vermeer et al., 2003). MUC1-N은 세포 표면으로부터 탈락(shedding)되어(Abe and Kufe, 1989), MUC1-C이 세포의 내부로의 환경 스트레스 신호의 변환인자(transducer)로서 기능하도록 한다. 이와 관련하여, MUC1-C은 ErbB 수용체 계열과 함께 세포 표면 복합체를 형성하며, MUC1-C은 헤레굴린 자극에 대한 반응시 핵에 대해 표적화(targeting)된다(Li et al., 2001; Li et al., 2003c). MUC1-C은 또한 MUC1 세포질성 도메인(MUC1 cytoplasmic domain; CD)과 카테닌 계열의 막 사이의 직접적인 상호작용을 통해 ErbB 수용체 및 Wnt 신호전달 경로(signaling pathway)를 통합시키는데 기능한다(Huang et al., 2005; Li et al., 2003c; Yamamoto et al., 1997; Li et al., 1998; Li et al., 2001; Li and Kufe, 2001). 다른 연구는 MUC1-CD이 글리코겐 신타제 키나제(glycogen synthase kinase) 3b, c-Src, 단백질 키나제 Cδ, 및 c-Abl에 의해 포스포릴화됨을 입증하였다(Raina et al., 2006; Li et al., 1998; Li et al., 2001; Ren et al., 2002). 앞서의 상호작용 중 어느 것을 억제하는 것은 MUC1-관련된 암(MUC1-related cancer)에 대한 잠재적인 치료학적 개입 점을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용에 따라서, 서열 번호: 2에 의해 정의된 MUC1-C 세포외 도메인(MUC1-C extracellular domain; MUC1-C/ECD)에 선택적으로 결합하는 재조합 항체 작제물(recombinant antibody construct)이 제공되고, 여기서 상기 항체 작제물은 또한:
(a)
CD3;
(b)
CD16;
(c)
CD28;
(d)
골수 특이적 항원(myeloid specific antigen);
(e)
ErbB2;
(f)
EGFR;
(g)
CD3 및 PD1;
(h)
CD16 및 PD1;
(i)
CD47;
(j)
SIRPα;
(k)
NKG2D,
(l)
Siglec 9에 결합한다.
항체 작제물은 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 항체 작제물은 MUC1-C-/ECD에 대한 2개의 명백한 결합 특이성을 가질 수 있다. 항체 작제물은 서열 번호: 3, 5 및 7 각각의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 6 및 8 각각의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 발생하는 MUC1 결합 특이성, 및/또는 서열 번호: 9, 11 및 13 각각의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 10, 12 및 14 각각의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 발생하는 MUC1 결합 특이성을 가질 수 있다.
항체 작제물은 2개의 명백한 항체 쇄가 록킹(locking)되도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 함유할 수 있다. 항체 작제물은 IgG 서열을 함유할 수 있고/있거나 뮤린(murine) 항체의 사람화된 버젼(humanized version), 예를 들면, IgG 서열을 함유하는 사람화된 항체 작제물일 수 있다. 항체 작제물은 표지(label), 효소, 자기 입자(magnetic particle), 발색단(chromophore), 형광성 분자, 화학발광성 분자, 또는 염료를 추가로 포함할 수 있다. 항체 작제물은 이에 연결된 항종양 약물을 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들면, 여기서 항종양 약물은 상기 항체 작제물에 광분해성 링커(photolabile linker) 또는 효소적으로 절단된 링커(enzymatically-cleaved linker)를 통해 연결된다. 항종양 약물은 독소, 방사선동위원소, 사이토킨 또는 효소일 수 있다.
항체 작제물은 서열 번호: 22 내지 42의 서열을 포함할 수 있다. 항체 작제물은 서열 번호: 22 내지 42에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성(homology)을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 항체 작제물은 나노입자 또는 리포좀에 접합될 수 있다. 세포 사멸(cell death)의 유도는 항체-의존성 세포 세포독성 또는 상보체-매개된 세포독성(complement-mediated cytoxocity)을 포함할 수 있다.
또한, 대상체(subject) 내 MUC1-양성 암 세포를 본원에 정의된 바와 같은 항체 작제물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 암(cancer)을 치료하는 방법이 제공된다. MUC1-양성 암 세포(MUC1-positive cancer cell)는 고형 종양(solid tumor) 세포, 예를 들면, 폐 암(lung cancer) 세포, 뇌 암(brain cancer) 세포, 두부 및 경부 암(head & neck cancer) 세포, 유방 암(breast cancer) 세포, 피부 암(skin cancer) 세포, 간 암(liver cancer) 세포, 췌장 암(pancreatic cancer) 세포, 위장 암(stomach cancer) 세포, 결장 암(colon cancer) 세포, 직장 암(rectal cancer) 세포, 자궁 암(uterine cancer) 세포, 자궁경부 암(cervical cancer) 세포, 난소 암(ovarian cancer) 세포, 고환 암(testicular cancer) 세포, 피부 암(skin cancer) 세포, 또는 식도 암(esophageal cancer) 세포일 수 있다. MUC1-양성 암 세포는 백혈병(leukemia) 또는 골수종(myeloma), 예를 들면, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 또는 다발 골수종(multiple myeloma)일 수 있다.
상기 방법은 상기 MUC1-양성 암 세포를 제2의 항암 제제 또는 치료와 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 예를 들면, 여기서 상기 제2의 항암 제제 또는 치료는 화학치료요법, 방사선치료요법, 면역치료요법, 호르몬 치료요법, 또는 독소 치료요법으로부터 선택된다. 제2의 항암 제제 또는 치료는 세포내 MUC1 기능을 억제할 수 있다. 제2의 항암 제제 또는 치료는, 상기 항체 작제물과 동시에 제공될 수 있거나 상기 항체 작제물 전 및/또는 후에 제공될 수 있다. MUC1-양성 암 세포는 전이성 암(metastatic cancer) 세포, 다중 약물 내성 암(multiply drug resistant cancer) 세포 또는 재발성 암(recurrent cancer) 세포일 수 있다. 항체 작제물은 예를 들면, 항체-의존성 세포 세포독성 또는 상보체-매개된 세포독성에 의해, 세포 사멸을 유도할 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 항체 작제물을 발현하는 세포가 제공된다.
본원에 기술된 어떠한 방법 또는 조성물도 본원에 기술된 어떠한 다른 방법 또는 조성물과 관련하여 시행될 수 있음이 고려된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용된 경우 단어 하나("a" 또는 "an")의 사용은 "1개(one)"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "하나 이상(one or more)", "적어도 하나(at least one)" 및 "1개가 아닌 하나 이상(one or more than one)"의 의미와 일치한다. 단어 "약"은 기술된 수의 플러스 또는 마이너스 5%를 의미한다.
본 개시내용의 다른 목적, 특성 및 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 영역 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 상세할 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이므로, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 개시내용의 구체적인 구현예를 나타내면서, 단지 나열의 방식으로 제공됨이 이해되어야 한다.
다음의 도면은 본 명세서의 부분을 형성하고 본 개시내용의 특정의 양태를 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 개시내용은 본원에 나타낸 구체적인 구현예의 상세한 설명과 함께 이러한 도면 중 하나 이상을 참고로 보다 잘 이해될 것이다.
도 1A-N: 이-특이적 항체의 다양한 형태의 개략도. (도 1A) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'A'). 이-특이적 DNA 작제물을 생성하여(작제물 A) 2가의 hMUC1-C(h3D1 클론) 및 2가의 사람 CD3(hCD3) 결합 파라토프(paratope)의 단독이량체를 제조하였다: h3D1(VH-CH1)-hFc-hCD3(VL-VH) + h3D1(VL-CL). 본 발명자는 또한 어떠한 Fc 수용체 매개된 효과기 메카니즘(receptor mediated effector mechanism)도 폐지하기 위한 LALA-PG 돌연변이를 생성하였다(서열 번호: 30 + 31). (도 1B) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'B'). 본 발명자는 h7B8-1 항체의 별개의 경쇄를 함유하는 단량체를 생성하였다. h7B8-1-hCD3 이-특이적 작제물을 생성하여 보다 우수한 안정성을 가지고 이량체화되지 않는 단량체성 Fc를 혼입시킴으로써 단일 MUC1-C 결합 부위를 갖도록 하였다(서열 번호; 32 + 33).(도 1C) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'C'). 본 발명자는 놉-인투-홀 결합(knob-into-hole binding)을 통해 scFv와 함께 헤테로이량체(heterodimer)를 생성하였다. 이러한 작제물은 나타낸 돌연변이를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화(heterodimerization)로 인하여 Fc 영역 내에서 MUC1-C에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V). 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉(knob)"을 생성하며 다른 쇄내에서 상응하는 "홀(hole)"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment; scFv) 기술과 조합된 2개의 반대로 하전된 중쇄의 정전 스티어링(electrostatic steering)은 정확한 쇄 조립(chain assembly)을 보증한다(서열 번호: 22 + 23). (도 1D) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(scFv)(작제물 'D'). 이-특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1-C 및 CD3에 대해 각각 1개의 결합 부위를 갖는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 갖고 나타낸 돌연변이로 인해 단량체로서 남는다(서열 번호: 22). (도 1E) h3D1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'E'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화의 동일한 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위를 포함한다(서열 번호: 22 + 34). (도 1F) h3D1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'F'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같이 헤테로이량체화의 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위 뿐만 아니라 h3D1 및 hPD-1에 대한 중쇄 및 경쇄의 상이한 배향을 포함한다(서열 번호: 24 + 35). (도 1G) h7B8-1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'G'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화의 동일한 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위를 포함한다(서열 번호: 26 + 36). (도 1H) h7B8-1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'H'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화 전략을 사용하지만,이는 PD-1에 대한 결합 부위 뿐만 아니라 h7B8-1 및 hPD-1에 대한 중쇄 및 경쇄의 상이한 배향을 포함한다(서열 번호: 28 + 37). (도 1I) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'I'). 본 발명자는 놉-인투-홀 결합을 통해 sdFv와 함께 단독이량체를 생성하였다. 이러한 작제물은 Fc 영역 내에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화로 인하여 MUC1-C에 대한 2가의 결합 부위 및 CD3에 대한 1가의 결합 부위를 갖는다. 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉"을 생성하고 다른 쇄에서는 상응하는 "홀"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(scFv)와 함께 2개의 반대로 하전된 중쇄의 정전 스티어링은 정확한 쇄 조립(chain assembly)을 보증한다(서열 번호: 26 + 27). (도 1J) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(scFv)(작제물 'J'). 이-특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1-C 및 CD3에 대해 각각 1개의 결합 부위를 갖고 나타낸 돌연변이로 인해 단량체로 남는 단일 쇄 단편(scFv)을 갖는다(서열 번호: 26). (도 1K-N) 4개의 상이한 설계(design)의 이중-파라토픽(bi-paratopic) 이-특이적-MUC1-C/CD3 작제물.
도 2: 이-특이적 항체의 정제. 나타낸 작제물 모두를 CHO-K1 세포 내에서 발현시키고 각각의 이특이적 포맷의 단일 세포 클론을 생성시켰다. 클론으로부터의 세포를 확장시키고, 현탁액 배양물을 유지시키고, 이특이적 항체를 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제하였다. 정제된 단백질을 SDS-PAGE로 점검하였다. 레인 1 내지 3은 환원 조건에서 나타낸 이특이적 단백질을 함유한다. 레인 4 내지 6은 비-환원 조건에서 동일한 단백질을 함유한다. A = h3D1(VH-CH1)-hFc-hCD3(VL-VH) + h3D1(VL-CL); B = h7B8-1(VH-CH1)-mhFc-hCD3(VL-VH) + h7B8-1(VL-CL); D = h3D1(VH-VL)-hFc-hCD3(VL-VH)-scFv.
도 3: 유동 세포분석법(flow cytometry)에 의한 ZR-75-1 호르몬 의존성 유방 암 세포에서 MUC1-C 항원에 대한 이특이적 항체 결합의 평가. 세포를 4 ug/ml의 시험 항체 또는 IgG1 동형 대조군 항체와 함께 60분 동안 항온처리한 후 적절한 제2 항체와 항온처리하였다. 세포 표면에 대한 항체 결합을 유동 세포분석법을 사용하여 분석하였다. 유방 선암종(breast adenocarcinoma) 세포주 ZR75-1에서 세포 표면 MUC1-C에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체의 결합. 동형-매치된(isotype matched) 사람 IgG1 및 h3D1을 결합에 대한 음성 및 양성 대조군 각각으로서 사용하였다.
도 4: 유동 세포분석법에 의한 저켓 T 세포주(Jurkat T cell line)에서 CD3에 대한 이특이적 항체 작제물 결합의 평가. T 세포주, 저켓(Jurkat)에서 CD3에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체 작제물의 결합. 동형 일치된(isotype matched) 사람 IgG1 및 항-hCD3을 결합에 대해 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 5A-C: 이특이적 항체에 의한 T 세포 활성화. 표적 세포 웰을 96 웰 플레이트 속에서 성장 배지 속에 플레이팅(plating)하고 밤새 항온처리하였다. 다양한 농도의 이특이적 항체(나타냄)을 세포에 이어 TCR/CD3 효과기 세포(effector cell)(NFAT-저켓)에 가하고 6시간 동안 항온처리하였다. Bio-GloTM 시약을 가하고 발광성을 Molecular Devices FilterMax F5 판독기를 사용하여 정량하였다. 데이타를 4PL 곡선에 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 조정(fitting)하였다. (도 5A) ZR-75-1, 유방 선암종(breast adenocarcinoma) 세포(10,000개의 세포/웰)을 20 μg/ml로부터 출발하여 2배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다. (도 5B) ZR-75-1, 유방 선암종 세포(40,000개의 세포/웰)를 30 μg/ml로부터 출발하여 3배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다. (도 5C) HCT116을 발현하는 MUC1(HCT/MUC1) 또는 벡터(HCT116/벡터) 세포(10,000개의 세포/웰)을 10 μg/ml로부터 출발하여 3배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다.
도 1A-N: 이-특이적 항체의 다양한 형태의 개략도. (도 1A) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'A'). 이-특이적 DNA 작제물을 생성하여(작제물 A) 2가의 hMUC1-C(h3D1 클론) 및 2가의 사람 CD3(hCD3) 결합 파라토프(paratope)의 단독이량체를 제조하였다: h3D1(VH-CH1)-hFc-hCD3(VL-VH) + h3D1(VL-CL). 본 발명자는 또한 어떠한 Fc 수용체 매개된 효과기 메카니즘(receptor mediated effector mechanism)도 폐지하기 위한 LALA-PG 돌연변이를 생성하였다(서열 번호: 30 + 31). (도 1B) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'B'). 본 발명자는 h7B8-1 항체의 별개의 경쇄를 함유하는 단량체를 생성하였다. h7B8-1-hCD3 이-특이적 작제물을 생성하여 보다 우수한 안정성을 가지고 이량체화되지 않는 단량체성 Fc를 혼입시킴으로써 단일 MUC1-C 결합 부위를 갖도록 하였다(서열 번호; 32 + 33).(도 1C) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'C'). 본 발명자는 놉-인투-홀 결합(knob-into-hole binding)을 통해 scFv와 함께 헤테로이량체(heterodimer)를 생성하였다. 이러한 작제물은 나타낸 돌연변이를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화(heterodimerization)로 인하여 Fc 영역 내에서 MUC1-C에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V). 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉(knob)"을 생성하며 다른 쇄내에서 상응하는 "홀(hole)"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment; scFv) 기술과 조합된 2개의 반대로 하전된 중쇄의 정전 스티어링(electrostatic steering)은 정확한 쇄 조립(chain assembly)을 보증한다(서열 번호: 22 + 23). (도 1D) h3D1-hCD3 이-특이적 항체(scFv)(작제물 'D'). 이-특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1-C 및 CD3에 대해 각각 1개의 결합 부위를 갖는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 갖고 나타낸 돌연변이로 인해 단량체로서 남는다(서열 번호: 22). (도 1E) h3D1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'E'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화의 동일한 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위를 포함한다(서열 번호: 22 + 34). (도 1F) h3D1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'F'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같이 헤테로이량체화의 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위 뿐만 아니라 h3D1 및 hPD-1에 대한 중쇄 및 경쇄의 상이한 배향을 포함한다(서열 번호: 24 + 35). (도 1G) h7B8-1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'G'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화의 동일한 전략을 사용하지만, 이는 PD-1에 대한 결합 부위를 포함한다(서열 번호: 26 + 36). (도 1H) h7B8-1-hCD3-hPD-1 삼-특이적 항체(작제물 쌍 'H'). 이러한 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화 전략을 사용하지만,이는 PD-1에 대한 결합 부위 뿐만 아니라 h7B8-1 및 hPD-1에 대한 중쇄 및 경쇄의 상이한 배향을 포함한다(서열 번호: 28 + 37). (도 1I) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(작제물 쌍 'I'). 본 발명자는 놉-인투-홀 결합을 통해 sdFv와 함께 단독이량체를 생성하였다. 이러한 작제물은 Fc 영역 내에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화로 인하여 MUC1-C에 대한 2가의 결합 부위 및 CD3에 대한 1가의 결합 부위를 갖는다. 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉"을 생성하고 다른 쇄에서는 상응하는 "홀"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(scFv)와 함께 2개의 반대로 하전된 중쇄의 정전 스티어링은 정확한 쇄 조립(chain assembly)을 보증한다(서열 번호: 26 + 27). (도 1J) h7B8-1-hCD3 이-특이적 항체(scFv)(작제물 'J'). 이-특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1-C 및 CD3에 대해 각각 1개의 결합 부위를 갖고 나타낸 돌연변이로 인해 단량체로 남는 단일 쇄 단편(scFv)을 갖는다(서열 번호: 26). (도 1K-N) 4개의 상이한 설계(design)의 이중-파라토픽(bi-paratopic) 이-특이적-MUC1-C/CD3 작제물.
도 2: 이-특이적 항체의 정제. 나타낸 작제물 모두를 CHO-K1 세포 내에서 발현시키고 각각의 이특이적 포맷의 단일 세포 클론을 생성시켰다. 클론으로부터의 세포를 확장시키고, 현탁액 배양물을 유지시키고, 이특이적 항체를 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제하였다. 정제된 단백질을 SDS-PAGE로 점검하였다. 레인 1 내지 3은 환원 조건에서 나타낸 이특이적 단백질을 함유한다. 레인 4 내지 6은 비-환원 조건에서 동일한 단백질을 함유한다. A = h3D1(VH-CH1)-hFc-hCD3(VL-VH) + h3D1(VL-CL); B = h7B8-1(VH-CH1)-mhFc-hCD3(VL-VH) + h7B8-1(VL-CL); D = h3D1(VH-VL)-hFc-hCD3(VL-VH)-scFv.
도 3: 유동 세포분석법(flow cytometry)에 의한 ZR-75-1 호르몬 의존성 유방 암 세포에서 MUC1-C 항원에 대한 이특이적 항체 결합의 평가. 세포를 4 ug/ml의 시험 항체 또는 IgG1 동형 대조군 항체와 함께 60분 동안 항온처리한 후 적절한 제2 항체와 항온처리하였다. 세포 표면에 대한 항체 결합을 유동 세포분석법을 사용하여 분석하였다. 유방 선암종(breast adenocarcinoma) 세포주 ZR75-1에서 세포 표면 MUC1-C에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체의 결합. 동형-매치된(isotype matched) 사람 IgG1 및 h3D1을 결합에 대한 음성 및 양성 대조군 각각으로서 사용하였다.
도 4: 유동 세포분석법에 의한 저켓 T 세포주(Jurkat T cell line)에서 CD3에 대한 이특이적 항체 작제물 결합의 평가. T 세포주, 저켓(Jurkat)에서 CD3에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체 작제물의 결합. 동형 일치된(isotype matched) 사람 IgG1 및 항-hCD3을 결합에 대해 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 5A-C: 이특이적 항체에 의한 T 세포 활성화. 표적 세포 웰을 96 웰 플레이트 속에서 성장 배지 속에 플레이팅(plating)하고 밤새 항온처리하였다. 다양한 농도의 이특이적 항체(나타냄)을 세포에 이어 TCR/CD3 효과기 세포(effector cell)(NFAT-저켓)에 가하고 6시간 동안 항온처리하였다. Bio-GloTM 시약을 가하고 발광성을 Molecular Devices FilterMax F5 판독기를 사용하여 정량하였다. 데이타를 4PL 곡선에 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 조정(fitting)하였다. (도 5A) ZR-75-1, 유방 선암종(breast adenocarcinoma) 세포(10,000개의 세포/웰)을 20 μg/ml로부터 출발하여 2배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다. (도 5B) ZR-75-1, 유방 선암종 세포(40,000개의 세포/웰)를 30 μg/ml로부터 출발하여 3배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다. (도 5C) HCT116을 발현하는 MUC1(HCT/MUC1) 또는 벡터(HCT116/벡터) 세포(10,000개의 세포/웰)을 10 μg/ml로부터 출발하여 3배 일련 희석으로 나타낸 이특이적 항체 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하였다.
예시적인 구현예의 설명
본 발명자는 MUC1-C 단백질의 외부 도메인(external domain)의 58개 아미노산의 비-탈락 부위(non-shed portion)에 대한 결합 특이성을 지닌 다중-특이적 항체 작제물을 생성하였다. 이러한 작제물은 또한 가공하여 다중 MUC1-C 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖도록 할 수 있다. 이러한 항체는 T-세포를 자극하는 능력이 입증되었으므로 MUC1 관련된 암의 치료에 유용하다. 본 개시내용의 이러한 및 다른 양태는 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.
I. MUC1
A. 구조
MUC1은 정상의 분비성 상피 세포의 정점 경계에서 발현되는 뮤신-형 당단백질(mucin-type glycoprotein)이다(Kufe et al., 1984). MUC1은 헤테로이량체를 형성한 후 단일 폴리펩타이드로서 합성되고 전구체가 소포체 내에서 2개의 소단위로 절단된 후 헤테로이량체를 형성한다(Ligtenberg et al., 1992). 절단은 자가촉매 공정(autocatalytic process)에 의해 매개될 수 있다(Levitan et al., 2005). >250 kDa의 MUC1 N-말단(MUC1-N) 소단위는 고도로 보존된 변이로 불완전해지고 O-연결된 글리칸에 의해 변형된 다양한 수의 20개 아미노산 탄뎀 반복체(tandem repeat)를 함유한다(Gendler et al., 1988; Siddiqui et al., 1988). MUC1-N은 ~23 kDa의 C-말단 소단위(MUC1-C)와의 이량체화에 의해 세포 표면에 묶이며, 이는 58개의 아미노산 세포외 영역, 28개의 아미노산 막관통 도메인(transmembrane domain)(밑줄) 및 72개의 아미노산 세포질성 도메인(CD; 굵은 글씨)를 포함한다(Merlo et al., 1989). 이는 이에 대해 본 개시내용의 항체가 결합하는 MUC1-C/ECD(이탤릭체)의 58개 아미노산 부위이다. 사람 MUC1-C 서열은 하기 나타낸다:
굵은 글씨체 서열은 CD를 나타내고, 밑줄친 부위는 올리고머-억제 펩타이드이다. 암종에 대한 정상 상피의 형질전환으로, MUC1은 세포질내에서 및 전체 세포막에 걸쳐서 비정상적으로 과발현된다(Kufe et al., 1984; Perey et al., 1992). 세포막-관련된 MUC1은 클라트린-매개된 세포내이입(clathrin-mediated endocytosis)에 의해 엔도솜(endosome)에 대해 표적화된다(Kinlough et al., 2004). 또한, MUC1-N은 그렇지 않지만, MUC1-C는 핵(Baldus et al., 2004; Huang et al., 2003; Li et al., 2003a; Li et al., 2003b; Li et al., 2003c; Wei et al., 2005; Wen et al., 2003) 및 미토콘드리아(Ren et al., 2004)에 대해 표적화된다.
B. 기능
MUC1-C는 ErbB 수용체 계열의 구성원(Li et al., 2001b; Li et al., 2003c; Schroeder et al., 2001) 및 Wnt 효과기인, β-카테닌(Yamamoto et al., 1997)과 상호작용한다. 상피 성장 인자 수용체 및 c-Src는 Y-46 상에서 MUC1 세포질성 도메인(MUC1 cytoplasmic domain; MUC1-CD)을 포스포릴화함으로써 MUC1 및 β-카테닌(Li et al., 2001a; Li et al., 2001b)의 결합을 증가시킨다. MUC1 및 β-카테닌은 또한 글리코겐 신타제 키나제 3β 및 단백질 키나제 Cδ에 의해 조절된다(Li et al., 1998; Ren et al., 2002). MUC1는 핵 내에서 β-카테닌과 함께 공국재화되고(Baldus et al., 2004; Li et al., 2003a; Li et al., 2003c; Wen et al., 2003) Wnt 표적 유전자의 전사를 공활성화(coactivation)시킨다(Huang et al., 2003). 다른 연구는 MUC1이 또한 p53에 직접 결합하여 p53 표적 유전자의 전사를 조절함을 밝혔다(Wei et al., 2005). 주목하게도, MUC1-C의 과발현은 앵커리지-독립된 성장(anchorage-independent growth) 및 종양원성(tumorigenicity)을 유도하기에 충분하다(Huang et al., 2003; Li et al., 2003b; Ren et al., 2002; Schroeder et al., 2004).
II. 모노클로날 항체의 생산
A. 일반적인 방법
MUC1-C/ECD에 대한 항체는 당해 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이 표준 방법에 의해 생산될 수 있다(참고: 예컨대, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988; 미국 특허 제4,196,265호). 모노클로날 항체(MAb)를 생성하는 방법은 일반적으로 폴리클로날 항체를 제조하기 위한 방법과 동일한 방식으로 시작된다. 이들 방법 둘 다에 대한 제1 단계는 적절한 숙주의 면역화 또는 이전의 천연 감염으로 인하여 면역이 있는 대상체(subject)의 확인이다. 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 면역화를 위해 주어진 조성물은 이의 면역원성에 있어서 변할 수 있다. 따라서, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 면역원(immunogen)을 담체에 커플링시킴으로써 달성될 수 있는 바와 같이, 숙주 면역계를 증강(boost)시키는 것이 흔이 필수적이다. 예시적이고 바람직한 담체는 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin; KLH) 및 소 혈청 알부민(bovine serum albumin; BSA)이다. 다른 알부민, 예를 들어, 오브알부빈, 마우스 혈청 알부민 또는 토끼 혈청 알부민을 또한 담체로서 사용할 수 있다. 폴리펩타이드를 담체 단백질에 접합시키기 위한 수단은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 글루타르알데하이드, m-말레이미도벤코일-N-하이드록시석신이미드 에스테르, 카보디이미드 및 비스-비아조티화된 벤지딘(bis-biazotized benzidine)을 포함한다. 당해 분야에 또한 잘 공지된 바와 같이, 특수한 면역원 조성물의 면역원성은 보조제(adjuvant)로서 공지된, 면역 반응의 비-특이적 자극인자의 사용에 의해 향상될 수 있다. 예시적이고 바람직한 보조제는 완전 프루언드 보조제(complete Freund's adjuvant)(사멸된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 함유하는 면역 반응의 비-특이적 자극인자), 불완전 프루언드 보조제 및 수산화알루미늄 보조제를 포함한다.
폴리클로날 항체의 생산에 사용된 면역원 조성물의 양은 면역원의 특성 뿐만 아니라 면역화에 사용된 동물에 따라 변한다. 다양한 경로를 사용하여 면역원을 투여할 수 있다(피하, 근육내, 피내, 정맥내 및 복강내). 폴리클로날 항체의 생산은 면역화된 동물의 혈액을 면역화 후 다양한 시점에서 샘플링함으로써 모니터링할 수 있다. 제2의, 증강 주사(booster injection)가 또한 주어질 수 있다. 증강(boosting) 및 역가측정(titering) 공정을 적합한 역가가 달성될 때까지 반복한다. 목적한 수준의 면역원성이 수득되면, 면역화된 동물을 방혈시켜 혈청을 단리 및 저장하고/하거나, 동물을 MAb를 생성시키는데 사용할 수 있다.
면역화 후, 항체를 생산하는 잠재능을 지닌 체세포, 구체적으로, B 림프구(B 세포)를 MAb 생성 프로토콜에서 사용하기 위해 선택한다. 이러한 세포는 생검된(biopsied) 비장 또는 림프절로부터, 또는 순환하는 혈액으로부터 수득될 수 있다. 면역화된 동물로부터 항체를 생산하는 B 림프구는 이후에 일반적으로 면역화된 동물 또는 사람과 동일한 종(species)의 세포 또는 사람/마우스 키메라 세포(chimeric cell)인, 영구증식 골수 세포(immortal myeloma cell)의 세포와 융합시킨다. 하이브리도마-생산 융합 과정에서 사용하기에 적합한 골수종 세포주는 바람직하게는 비-항체-생산이고, 높은 융합 효능을 가지며, 목적한 융합된 세포(하이브리도마) 만의 성장을 뒷받침하는 특정의 선택 배지에서 성장할 수 없도록 하는 효소 결핍증을 갖는다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은, 다수의 골수종 세포 중 어느 것도 사용될 수 있다(Goding, pp. 65-66, 1986; Campbell, pp. 75-83, 1984). 예를 들면, 면역화된 동물이 마우스인 경우, P3-X63/Ag8, X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XX0 Bul을 사용할 수 있고; 래트(rat)의 경우, R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 4B210을 사용할 수 있고; U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6는 사람 세포 융합과 관련하여 모두 유용하다. 하나의 특수한 뮤린(murine) 골수종 세포는 NS-1 골수종 세포주(또한 P3-NS-1-Ag4-1로 명명됨)이고, 이는 세포주 기탁 번호 GM3573을 요청함으로써 NIGMS Human Genetic Mutant Cell Repository로부터 용이하게 이용가능하다. 사용될 수 있는 다른 마우스 골수종 세포주는 8-아자구아닌-내성 마우스 뮤린 골수종 SP2/0 비-생산자 세포주이다. 보다 최근에, 사람 B 세포와 함께 사용하기 위한 추가의 융합 파트너주(fusion partner line), 예를 들면, KR12(ATCC CRL-8658; K6H6/B5(ATCC CRL-1823 SHM-D33(ATCC CRL-1668) 및 HMMA2.5(Posner et al., 1987)가 기술되었다. 본 개시내용에서 항체는 SP2/0 세포주의 IL-6을 분비하는 유도체인, SP2/0/mIL-6 세포주를 사용하여 생성하였다.
항체-생산 비장 또는 림프절 세포와 골수종 세포의 하이브리드를 생성하기 위한 방법은 일반적으로 체세포를 골수종 세포와 2:1 비율로 세포 막의 융합을 촉진하는 제제 또는 제제들(화학적 또는 전기적)의 존재하에서 혼합하는 단계를 포함하지만, 이러한 비율은 각각 약 20:1 내지 약 1:1로 변할 수 있다. 센다이 바이러스(Sendai virus)를 사용하는 융합 방법은 Kohler and Milstein (1975; 1976)에, 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG), 예를 들면, 37%(v/v) PEG를 사용하는 융합 방법은 Gefter et al. (1977)에 기술되어 있다. 전기적으로 유도된 융합 방법의 사용이 적절하다(Goding, pp. 71-74, 1986).
융합 과정은 일반적으로 저 빈도, 약 1 x 10-6 내지 1 x 10-8에서 살아있는 하이브리드를 생산한다. 그러나, 이는, 살아있는, 융합된 하이브리드가 선택 배지에서 배양함에 의해 주입된 모 세포(parental, infused cell)(특히 일반적으로 무기한으로 분열을 지속할 수 있는 주입된 골수 세포)와는 차별화되므로, 문제를 지니지 않는다. 선택 배지는 일반적으로 조직 배양 배지 속에서 뉴클레오타이드의 새로운(de novo) 합성을 차단하는 제제를 함유하는 것이다. 예시적이고 바람직한 제제는 아미노프테린, 메토트렉세이트, 및 아자세린이다. 아미노프테린 및 메토트렉세이트는 퓨린 및 피리미딘 둘 다의 새로운 합성을 차단하지만, 아자세린은 퓨린 합성 만을 차단한다. 아미노프테린 또는 메토트렉세이트가 사용된 경우, 배지는 뉴클레오타이드의 공급원(HAT 배지)으로서 하이포크산틴 및 티미딘으로 보충한다. 아자세린이 사용된 경우, 배지는 하이포크산틴으로 보충한다. 오우아바인(ouabain)은 B 세포 공급원이 사람 B 세포주로 형질전환된 엡슈타인 바르 바이러스(Epstein Barr virus; EBV)인 경우 가해져서, 골수종으로 융합되지 않는 EBV 형질전환된 세포주를 제거한다.
바람직한 선택 배지는 HAT 또는 오우아바인이 들어있는 HAT이다. 뉴클레오타이드 구조 경로(nucleotide salvage pathway)를 작동시킬 수 있는 세포 만이 HAT 배지에서 생존할 수 있다. 골수종 세포는 구조 경로의 주요 효소, 예컨대, 하이포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제(hypoxanthine phosphoribosyl transferase; HPRT)를 결여하고 있고, 이는 생존할 수 없다. B 세포는 이러한 방식으로 작동할 수 있지만, 이는 배양물 속에서 제한된 수명을 가지며 일반적으로 약 2주 내에 사멸한다. 따라서, 선택 배지 속에서 생존할 수 있는 유일한 세포는 골수종 및 B 세포로부터 형성된 하이브리드이다. 융합에 사용된 B 세포의 공급원이 EBV-형질전환된 B 세포주인 경우, 본원에서와 같이, EBV-형질전환된 B 세포가 약물 사멸에 민감하므로 아우아바인이 또한 하이브리드의 약물 선택을 위해 사용되지만, 사용된 골수종 파트너는 오우아바인 내성이 되도록 선택한다.
배양은 이로부터 특정의 하이브리드가 선택되는 하이브리도마의 집단을 제공한다. 전형적으로, 하이브리도마의 선택은 세포를 미세역가 플레이트 속에서 단일-클론 희석에 의해 배양한 다음, 목적한 반응성에 대해 개개 클론 상층액(약 2 내지 3주 후)을 시험함으로써 수행한다. 검정은 방사선면역검정, 효소 면역검정, 세포독성 검정, 플라크 도트 면역결합 검정(plaque assays dot immunobinding assay) 등과 같이 민감하고, 단순하며 신속하여야 한다.
선택된 하이브리도마는 이후 일련 희석하거나 유동 세포분석법적 분류에 의해 단일-세포 분류하고 개개의 항체-생산 세포주 내로 클로닝하며, 이러한 클론은 이후에 무기한으로 증식시켜 mAb를 제공한다. 세포주는 2개의 기본적인 방식으로 MAb 생산에 대해 탐구될 수 있다. 하이브리도마의 샘플은 동물(예컨대, 마우스) 내로 주입(흔히 복강내로)할 수 있다. 임의로, 동물을 주사 전에 탄화수소, 특히, 오일, 예를 들면, 프리스탄(테트라메틸펜타데칸)으로 프라이밍(priming)한다. 사람 하이브리도마가 이러한 방식으로 사용된 경우, 면역약화된 마우스(immunocompromised mice), 예를 들면, SCID 마우스에게 주사하여, 종양 거부를 방지하는 것이 최적이다. 주사된 동물은 융합된 세포 하이브리드에 의해 생산된 특이적 모노클로날 항체를 분비하는 종양을 발달시킨다. 동물의 체액, 예를 들면, 혈청 또는 복수액(ascites fluid)을 이후 탭핑(tapping)하여 MAb를 고 농도로 제공한다. 개개 세포주는 또한 시험관 내에서 배양할 수 있고, 여기서 MAb는 이로부터 이들이 고 농도로 용이하게 수득될 수 있는 배양 배지 내로 천연적으로 분비되낟. 대안적으로, 사람 하이브리도마 세포주를 시험관 내(in vitro)에서 사용하여 세포 상층액 속에 면역글로불린을 생산할 수 있다. 세포주는 혈청-유리된 배지 속에서 성장하도록 채태함으로서 고 순도의 사람 모노클로날 면역글로불린을 회수하는 능력을 최적화시킬 수 있다.
어느 한 수단에 의해 생산된 MAb도 경우에 따라, 여과, 원심분리 및 다양한 크로마토그래피 방법, 예를 들면, FPLC 또는 친화성 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제할 수 있다. 본 개시내용의 모노클로날 항체의 단편은 효소, 예를 들면, 펩신 또는 파파인을 사용한 분해를 포함하는 방법에 의해, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 결합의 절단에 의해 정제된 모노클로날 항체로부터 수득할 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용에 포함된 모노클로날 항체 단편은 자동화된 펩타이드 합성기를 사용하여 합성할 수 있다.
분자 클로닝 접근법을 사용하여 모노클로날을 생성할 수 있음이 또한 고려된다. 이를 위해, RNA를 하이브리도마 세포주 및 RT-PCR에 의해 수득된 항체로부터 단리하고 면역글로불린 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있다. 대안적으로, 조합 면역글로불린 파아지미드 라이브러리(phagemid library)를 세포주로부터 단리된 RNA로부터 제조하고 적절한 항체를 생산하는 파아지미드는 바이러스 항원을 사용한 패닝(panning)에 의해 선택한다. 통상의 하이브리도마 기술보다 이러한 접근법의 장점은 적절하게는 104 배 더 많은 항체가 1회 라운드로 생산되어 분비될 수 있고, 신규한 특이성이 적절한 항체를 발견할 기회를 추가로 증가시키는 H 및 L 조합에 의해 생성될 수 있다는 것이다.
본 개시내용에 유용한 항체의 생산을 교시하는, 각각 본원에 참고로 포함된, 다른 미국 특허는 조합 접근법을 사용한 키메라 항체의 생산을 기술하는 미국 특허 제5,565,332호; 재조합 면역글로불린 제제를 기술하는 미국 특허 제4,816,567호; 및 항체-치료제 접합체를 기술하는 미국 특허 제4,867,973호를 포함한다.
B. 본 개시내용의 항체
본 개시내용에 따른 항체는 제1 예에서, 이의 결합 특이성에 의해 정의될 수 있고, 이는 이러한 경우에 MUC1-C/ECD, 및 특히: (서열 번호: 2)의 경우이다. 당해 분야의 숙련가는, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기술을 사용하여 주어진 항체의 결합 특이성/친화성을 평가함으로써, 이러한 항체가 본 청구범위의 영역 내에 속하는지의 여부를 측정할 수 있다.
일 구현예에서, 항체 작제물은 면역글로불린 G(IgG) 항체 동형 서열을 보유한다. 대표적으로 사람에서 혈청 면역글로불린의 75%는 순환시 발견된 가장 풍부한 항체 동형이다. IgG 분자는 혈장 B 세포에 의해 합성 및 분비된다. 사람에는 혈청 속에서 이의 풍부성의 순서에 따라 명명된, 4개의 IgG 소부류(subclass)(IgG1, 2, 3, 및 4)가 존재한다(IgG1이 가장 풍부하다). 이 범위는 Fc 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로부터 친화성이 없는 것의 범위이다.
IgG는 이것이 체 조직의 감염을 제어하도록 하는 혈액 및 세포외 유액 속에서 발견된 주요 항체 동형이다. 바이러스, 세균, 및 진균을 나타내는 많은 유형의 병원체에 결합함으로써, IgG는 신체를 감염으로부터 보호한다. 이는 이를 수개의 면역 메카니즘을 통해 수행한다: 병원체의 IgG-매개된 결합은 아글루티닌화(agglutination)를 통해 이의 면역화 및 함께 결합하는 것을 유발하고; 병원체 표면의 IgG 코팅(옵소닌화(opsonization)로 알려짐)은 식세포성 면역 세포(phagocytic immune cell)에 의한 이의 인식 및 소화를 허용하고; IgG는 상보체 시스템의 전통적인 경로인, 병원체 제거를 야기하는 면역 단백질의 캐스케이드(cascade)를 활성화시키고; IgG는 또한 독소에 결합하여 이를 중화시킨다. IgG는 또한 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC) 및 세포내 항체-매개된 단백질분해(intracellular antibody-mediated proteolysis)에 중요한 역활을 하며, 여기서 이는 TRIM21(사람에서 IgG에 대해 가장 큰 친화성을 지닌 수용체)에 결합하여 세포질 속에서 프로테오솜(proteasome)에 대해 표시된 비리온(virion)을 지시한다. IgG는 또한 제II형 및 제III형 고민감성과 관련되어 있다. IgG 항체는 항체 반응의 부류 스위칭(class switching) 및 성숙 후 생성되므로 주로 2차 면역 반응에 참여한다. IgG는 크기가 작어서 이것이 조직을 용이하게 관류하도록 하는 단량체로서 분비된다. 이는 사람 태반을 통한 통과를 촉진시키는 수용체를 갖는 유일한 동형이다. 모유에서 분비된 IgA와 함께, 태반을 통해 흡수된 잔류 IgG는 신생아가 자체의 면역 시스템을 개발하지 전에 신생아에게 체액 면역성을 제공한다. 초유, 특히 소 초유는 높은 퍼센트의 IgG를 함유한다. 병원체에 대한 사전 면역성(prior immunity)을 지닌 개체에서, IgG는 항원 자극 후 약 24 내지 48시간째에 나타난다.
또한, 본원에 청구된 항체는 적어도 제2의 결합 특이성, 즉, CD3, CD16, 골수 특이적 항원, EGFR, ErbB2, TILs, CD3/PD1 또는 CD16/PD1에 대한 결합을 가질 것이다. 다른 양태에서, 항체는 이의 결합 특이성을 측정하는 서열에 의해 정의될 수 있다. 서열은 하기의 실시예에서 제공된다.
본 개시내용과 함께 사용되는 항체의 특수한 예는 7B8-1 및 3D1으로서 지정된 것이고, 이에 대한 CDR은 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
더욱이, 항체 서열은 상기 제공된 서열로부터, 임의로 하기 보다 상세히 논의된 방법을 사용하여 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 아미노 서열은 (a) 가변 영역을 경쇄의 불변 영역으로부터 분리(segregation)시킬 수 있고, (b) 아미노산 서열이 이에 의해 잔기의 화학적 특성에 현저히 영향을 미치지 않으면서 제시된 것으로부터 변할 수 있고(소위 보존적 치환), (c) 아미노산이 주어진 퍼센트, 예컨대, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성으로 상기 제시된 것으로부터 변할 수 있다는 점에서 상기 제시된 것으로부터 변할 수 있다. 대안적으로, 항체를 암호화하는 핵산은 (a) 경쇄의 불변 도메인으로부터 분리될 수 있거나, (b) 이에 의해 암호화된 잔기를 변화시키지 않으면서 상기 제시된 것으로부터 변할 수 있거나, (c) 상기 제시된 것으로부터 주어진 퍼센트, 예컨대, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 상동성까지 변할 수 있거나, 또는 (d) 저 염 및/또는 고온 조건에 의해 예시된 바와 같이, 예를 들면, 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 0.02 M 내지 약 0.15 M NaCl로 제공된 바와 같이, 높은 스트링전시 조건(high stringency condition) 하에 하이브리드화하는 능력으로 인하여, 상기 제시된 것으로부터 변할 수 있다.
아미노산 서열에서 보존적 변화를 만드는데 있어서, 아미노산의 수치적 지수(hydropathic index)가 고려될 수 있다. 단백질에서 상호작용성 생물학적 기능을 부여하는데 있어서 수치적 아미노산 지수의 중요성은 일반적으로 당해 분야에서 이해되어 있다(Kyte and Doolittle, 1982). 아미노산의 상대적인 수치적 특성은 수득되는 단백질의 2차 구조에 기여하며, 이는 궁극적으로 단백질과 다른 분자, 예를 들면, 효소, 기질, 수용체, DNA, 항체, 항원 등의 상호작용을 정의한다는 것이 인정되고 있다.
유사 아미노산의 치환이 친수성을 기준으로 효과적으로 이루어질 수 있음이 당해 분야에서 또한 이해된다. 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 제4,554,101호는 이의 인접한 아미노산의 소수성에 의해 지배되는 바와 같이, 단백질의 가장 큰 국부적 평균 소수성은 단백질의 생물학적 특성과 관련되어 있음을 기술하고 있다. 미국 특허 제4,554,101호에 상세히 기술된 바와 같이, 다음의 친수성 값이 아미노산 잔기에 지정되었고: 염기성 아미노산: 아르기닌(+3.0), 라이신(+3.0), 및 히스티딘(-0.5); 산성 아미노산: 아스파르테이트(+3.0 ± 1), 글루타메이트(+3.0 ± 1), 아스파라긴(+0.2), 및 글루타민(+0.2); 소수성의, 비이온성 아미노산: 세린(+0.3), 아스파라긴(+0.2), 글루타민(+0.2), 및 트레오닌(-0.4), 황 함유 아미노산: 시스테인(-1.0) 및 메티오닌(-1.3); 소수성의, 비방향족 아미노산: 발린(-1.5), 루이신(-1.8), 이소루이신(-1.8), 프롤린(-0.5 ± 1), 알라닌(-0.5), 및 글리신(0); 소수성의, 방향족 아미노산: 트립토판(-3.4), 페닐알라닌(-2.5), 및 타이로신(-2.3).
아미노산은 유사한 친수성을 가진 다른 것으로 치환될 수 있고 생물학적으로 또는 면역학적으로 변형된 단백질을 생산할 수 있음이 이해된다. 이러한 변화에서, 이의 친수성 값이 ± 2 이내인 아미노산의 치환이 특히 바람직하고, ± 0.5 이내인 것이 심지어 보다 특히 바람직하다.
상기 요약된 바와 같이, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환체의 상대적인 유사성, 예를 들면, 이의 소수성, 친수성, 전하, 크기 등을 기반으로 한다. 다양한 앞서의 턱성을 고려한 예시적인 치환은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고 아르기닌 및 라이신; 글루타메이트 및 아스파르테이트; 세린 및 트레오닌; 글루타민 및 아스파라긴; 및 발린, 루이신 및 이소루이신을 포함한다.
C. 항체 작제물의 가공(engineering)
다양한 구현예에서, 다양한 이유, 예를 들면, 증진된 발현, 증진된 교차-반응성, 감소된 오프-표적 결합(diminished off-target binding) 또는 하나 이상의 천연 효과기 기능, 예를 들면, 면역 세포(예컨대, T 세포)의 보완 또는 보충의 활성화의 폐기(abrogation)를 위해 항체의 서열을 가공하기 위해 선택할 수 있다. 특히, IgM 항체를 IgG 항체로 전환시킬 수 있다. 다음은 항체 가공을 위한 관련 기술의 일반적인 논의이다.
하이브리도마를 배양한 다음, 세포를 용해하고, 총 RNA를 추출한다. 랜덤 헥사머(random hexamer)를 RT으로 사용하여 RNA의 cDNA 카피를 생성시킨 다음, PCR을 모든 사람 가변 유전자 서열을 증폭시키는 것으로 예측된 PCR 프라이머의 멀티플렉스 혼합물(multiplex mixture)을 사용하여 수행한다. PCR 생성물을 pGEM-T Easy 벡터 내로 클로닝한 다음, 표준 벡터 프라이머를 사용하여 자동화된 DNA 서열분석으로 서열분선할 수 있다. 결합 및 중성화의 검정은 하이브리도마 상층액으로부터 수집하고, 단백질 G 컬럼을 사용하여, FPLC로 정제한 항체를 사용하여 수행할 수 있다. 재조합 전장(full-length)의 IgG 항체는 클로닝 벡터로부터의 중쇄 및 경쇄 Fv DNA를 Lonza pConIgG1 또는 pConK2 플라스미드 벡터 내로 서브클로닝(subcloning)하고, 293 프리스타일 세포(Freestyle cell) 또는 Lonza CHO 세포 내로 형질감염시키고, CHO 세포 상층액으로부터 수집 및 정제함으로써 생성시킬 수 있다.
동일한 숙주 세포 및 최종 cGMP 제조 공정으로서 세포 배양 공정에서 생산된 항체의 신속한 이용가능성은 공정 개발 프로그램 기간을 감소시키는 가능성을 갖는다. Lonza는 CHO 세포 내에서 소량(50 g 이하)의 항체의 신속한 생산을 위해, CDACF 배지 속에서 성장시킨 혼주된(pooled) 형질감염체를 사용하는 일반적인 방법을 개발하였다. 실제의 일시적인 시스템보다는 약간 더 느리지만, 장점은 보다 높은 생성물 농도 및 생산 세포주와 동일한 숙주 및 공정의 사용을 포함한다. 1회용 생물반응기: 유가식 방식(fed-batch mode)으로 작동된, 1회용 백 생물반응기 배양물(5L의 작업 용적) 속에서 모델 항체를 발현하는, GS-CHO 혼주물의 성장 및 생산능의 예로, 2 g/L의 수거 항체 농도가 형질감염 9주 내에 달성되었다.
pCon VectorsTM은 전체 항체를 재-발현시키는 용이한 방식이다. 불변 영역 벡터는 pEE 벡터 내로 클로닝된 면역글로불린 불변 벡터의 범위를 제공하는 벡터의 세트이다. 이러한 벡터는 사람 불변 영역 및 GS SystemTM의 편의성을 지닌 전장 항체의 용이한 작제를 제공한다.
비-사람 숙주내에서 생산된 항체를 "사람화"시켜 사람 치료요법에 사용된 경우 어떠한 면역 반응도 약화시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 사람화된 항체는 시험관 내 또는 생체 내 맥락에서 연구될 수 있다. 사람화된 항체는 예를 들면, 항체의 면역원성 부위를 상응하는, 그러나 비-면역원성인 부위로 대체함으로써 생산할 수 있다(즉, 키메라 항체(chimeric antibody)). 이들 모든 참고문헌이 본원에 참고로 포함된, PCT 출원 제PCT/US86/02269호; 유럽 출원 제184,187호; 유럽 출원 제171,496호; 유럽 출원 제173,494호; PCT 출원 제WO 86/01533호; 유럽 출원 제125,023호; Sun et al. (1987); Wood et al. (1985); and Shaw et al. (1988). "사람화된" 키메라 항체의 일반적인 고찰은 본원에 참고로 또한 포함된 Morrison (1985)에 의해 제공된다. "사람화된" 항체는 대안적으로 CDR 또는 CEA 치환에 의해 생산될 수 있다. 이들 모두 본원에 참고로 포함된, Jones et al. (1986); Verhoeyen et al. (1988); Beidler et al. (1988).
본 개시내용은 또한 동형 변형을 고려한다. Fc 영역을 상이한 동형을 가지도록 변형시킴으로써, 상이한 기능성이 달성될 수 있다. 예를 들면, IgG4로 변화시켜 다른 동형과 관련된 면역 효과기 기능을 감소시킬 수 있다.
변형된 항체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 기술, 예를 들면, 표준 분자 생물학 기술을 통한 발현, 또는 폴리펩타이드의 화학적 합성에 의해서도 제조할 수 있다. 재조합 발현을 위한 방법은 본 문서의 어딘가에서 다루고 있다.
D. 발현
본 개시내용에 따른 핵산은 다른 단백질 서열에 임의로 연결된, 항체를 암호화할 것이다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "MUC1-C 항체 작제물을 암호화하는 핵산"은 전체 세포 핵산이 없도록 단리된 핵산 분자를 지칭한다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 제시된 어떠한 서열에 의해서도 암호화된 항체에 관한 것이다.
[표 2]
본 개시내용의 DNA 분절(segment)은 상술한 생물학적으로 기능성인 등가의 단백질 및 펩타이드를 암호화하는 것을 포함한다. 이러한 서열은 핵산 서열 및 이렇게 암호화된 단백질 내에서 천연적으로 발생하는 것으로 알려진 코돈 풍부성(codon redundancy) 및 아미노산 기능적 등가성(equivalency)의 결과로서 발생할 수 있다. 대안적으로, 기능적으로 등가의 단백질 또는 펩타이드는 재조합 DNA 기술의 적용을 통해 생성될 수 있고, 여기서 단백질 구조에서의 변화를 교환되는 아미노산의 특성에 대한 고려를 기반으로 생성할 수 있다. 사람에 의해 설계된 변화는 부위-지시된 돌연변이유발 기술의 적용을 통해 도입될 수 있거나 하기 기술된 바와 같이, 무작위로 도입되고 목적한 기능에 대해 후에 스크리닝될 수 있다.
특정의 구현예 내에서, 발현 벡터를 사용하여 MUC1-C 리간드 트랩을 발현시킴으로써 이로부터 발현된 폴리펩타이드를 생산 및 단리할 수 있다. 다른 구현예에서, 발현 벡터는 유전자 치료요법에 사용된다. 발현은 적절한 신호가 벡터 내에 제공되는 것을 요구하고, 이는 다양한 조절 성분, 예를 들면, 숙주 세포 내에서 목적한 유전자의 발현을 구동시키는 바이러스 및 포유동물 둘 다로부터의 인핸서/프로모터를 포함한다. 숙주 세포 내에서 전령 RNA 안정성 및 해독가능성을 최적화시키도록 고안된 성분이 또한 정의되어 있다. 생성물을 발현하는 연구적이고, 안정한 세포 클론을 확립하기 위한 다수의 우세한 약물 선택 마커의 사용을 위한 조건이 또한 제공되며, 이는 약물 선택 마커의 발현을 폴리펩타이드의 발현에 연결시키는 요소이다.
본 출원 전체에서, 용어 "발현 작제물"은 유전자 생성물을 암호화하는 핵산을 함유하는 어떠한 유형의 유전 작제물도 포함함을 의미하고 여기서 핵산 암호화 서열의 부분 또는 모두는 전사될 수 있다. 전사체는 단백질 내로 해독될 수 있지만, 이는 그럴 필요가 없다. 특정의 구현예에서, 발현은 유전자의 전사 및 유전자 생성물 내로 mRNA의 해독 둘 다를 포함한다. 다른 구현예에서, 발현은 단지 목적한 유전자를 암호화하는 핵산의 전사를 포함한다.
용어 "벡터"는 이의 내부로 핵산 서열이 이것이 복제될 수 있는 세포내로의 도입을 위해 삽입될 수 있는 담체 핵산 분자를 지칭하는데 사용된다. 핵산 서열은 "외인성(exogenous)"일 수 있고, 이는 이것이 이의 내부로 벡터가 도입되는 세포에 대해 외부이거나 서열이 세포 내에서 그러나 서열이 통상적으로 발견되지 않은 숙주 세포 핵산 내 위치에서 서열에 대해 상동성임을 의미한다. 벡터는 플라스미드, 코스미드, 바이러스(박테이로파아지, 동물 바이러스, 및 식물 바이러스), 및 인공 염색체(예컨대, YAC)를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 둘 다 본원에 참고로 포함된, 문헌: Sambrook et al. (1989) 및 Ausubel et al. (1994)에 기술된, 표준 재조합 기술을 통해 벡터를 작제하기 위해 준비가 갖추어져 있을 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 적어도 전사될 수 있는 생성물의 부분을 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터를 지칭한다. 일부 경우에, RNA 분자는 이후 단백질, 폴리펩타이드, 또는 펩타이드로 해독된다. 다른 경우에, 이러한 서열은 예를 들면, 안티센스 분자 또는 리보자임의 생산시 해독되지 않는다. 발현 벡터는 다양한 "대조군 서열"을 함유할 수 있고, 이는 특수한 숙주 유기체 내에서 작동적으로 연결된 암호화 서열의 전사 및 가능하게는 해독에 필수적인 핵산 서열을 지칭한다. 전사 및 해독을 지배하는 제어 서열 외에, 벡터 및 발현 벡터는 또한 다른 기능을 제공하고 상기 기술된 핵산 서열을 함유할 수 있다.
1. 조절 성분
"프로모터"는 전사의 개시 및 전사율이 제어되는 핵산 서열의 영역이다. 이는 조절 단백질 및 분자가 결합할 수 있는 유전 성분, 예를 들면, RNA 폴리머라제 및 다른 전사 인자를 함유할 수 있다. 어구 "작동적으로 위치한", "작동적으로 연결된", 및 "전사 제어 하에서"는 프로모터가 전사 개시 및/또는 이러한 서열의 발현을 제어하기 위한 핵산 서열과 관련하여 정확한 기능적 위치 및/또는 배향으로 있음을 의미한다. 프로모터는 "인핸서"와 함께 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있는데, 이는 핵산 서열의 전사 활성화에 포함된 시스-작용성(cis-acting) 조절 서열을 지칭한다.
프로모터는 암호화 분절 및/또는 엑손의 상부에 위치한 5' 비-암호화 서열을 단리함으로써 수득될 수 있으므로, 유전자 또는 서열과 천연적으로-관련된 것일 수 있다. 이러한 프로모터는 "내인성"으로 지칭될 수 있다. 유사하게, 인핸서는 이러한 서열의 하부(downstream) 또는 하부(upstream)에 위치한, 핵산 서열과 천연적으로 관련된 것일 수 있다. 대안적으로, 특정의 장점은 암호화 핵산 분절을 이의 천연 환경에서 핵산 서열과 일반적으로 관련되지 않는 프로모터를 지칭하는, 재조합 또는 이종 프로모터의 제어 하에 위치시킴으로써 수득될 것이다.
재조합 또는 이종 인핸서는 또한 이의 천연 환경에서 핵산 서열과 일반적으로 관련되지 않은 인핸서를 지칭한다. 이러한 프로모터 또는 인핸서는 다른 유전자의 프로모터 또는 인핸서, 및 임의의 다른 원핵 세포, 바이러스, 또는 진핵 세포로부터 단리된 프로모터 또는 인핸서, 및 "천연적으로-발생하는" 것이 아닌, 즉, 상이한 전사 조절 영역의 상이한 성분, 및/또는 발현을 변경시키는 돌연변이를 함유하는 프로모터 또는 인핸서를 포함할 수 있다. 프로모터 및 인핸서의 핵산 서열을 합성적으로 생산하는 것 외에, 서열은 본원에 개시된 조성물과 관련하여, 재조합 클로닝 및/또는 핵산 증폭 기술, 예를 들면, PCRTM을 사용하여 생산할 수 있다(참고: 미국 특허 제4,683,202호, 미국 특허 제5,928,906호, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다). 더욱이, 비-핵 기관, 예를 들면, 미토콘드리아, 엽록체 등과 같은 비-핵 기관 내 서열의 전사 및/또는 발현을 지시하는 제어 서열을 또한 사용할 수 있음이 고려된다.
당연히, 발현을 위해 선택된 세포형, 세포기관(organelle), 및 유기체에서 DNA 분절의 발현을 효과적으로 지시하는 프로모터 및/또는 인핸서를 사용하는 것이 중요할 것이다. 분자 생물학 분야의 숙련가는 일반적으로 단백질 발현을 위한 프로모터, 인핸서, 및 세포형 조합의 사용을 알고 있고, 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 문헌: Sambrook et al. (1989)을 참고한다. 사용된 프로모터는 구성적, 조직-특이적, 유도성일 수 있고/있거나 도입된 DNA 분절의 높은 수준의 발현을 지시하는 적절한 조건 하에서 유용할 수 있는데, 예를 들면, 재조합 단백질 및/또는 펩타이드의 대규모 생산에 유리하다. 프로모터는 이종성이거나 내인성일 수 있다.
표 3은 본 개시내용의 내용에서, 유전자의 발현을 조절하는데 사용될 수 있는 수개의 성분/프로모터를 나열한다. 이러한 목록은 철저하게 발현의 촉진에 포함된 모든 가능한 성분인 것으로 의도되지 않고, 단지 이의 예이다. 표 4는 유도 성분의 예를 제공하고, 이는 특정 자극에 대한 반응시 활성화될 수 있는 핵산 서열의 영역이다.
[표 3]
[표 4]
조직-특이적 프로모터 또는 성분의 확인, 뿐만 아니라, 이의 활성을 특성화하기 위한 검정은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 영역의 예는 사람 LIMK2 유전자(Nomoto et al. 1999), 소마토스타틴 수용체 2 유전자(Kraus et al., 1998), 뮤린 부고환의 레티노산-결합 유전자(murine epididymal retinoic acid-binding gene)(Lareyre et al., 1999), 사람 CD4(Zhao-Emonet et al., 1998), 마우스 알파2(XI) 콜라겐(Tsumaki, et al., 1998), D1A 도파민 수용체 유전자(Lee, et al., 1997), 인슐린-유사 성장 인자 II(Wu et al., 1997), 사람 혈소판 내피 세포 부착 분자(human platelet endothelial cell adhesion molecule)-1(Almendro et al., 1996)를 포함한다. 종양 특이적 프로모터는 또한 본 개시내용에서 용도가 발견될 것이다. 일부 이러한 프로모터는 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
구체적인 개시 신호가 또한 암호화 서열의 효율적인 해독을 위해 요구될 수 있다. 이러한 신호는 ATG 개시 코돈 또는 인접한 서열을 포함한다. 외인성 해독 제어 신호, 예를 들면, ATG 개시 코돈은 제공될 필요가 있을 수 있다. 당해 분야의 통상의 술견가는 이를 용이하게 측정하여 필수적인 신호를 제공할 수 있다. 개시 코돈이 목적한 암호화 서열의 판독 프레임과 "인-프레임(in-frame)"이어서 전체 삽입물의 해독을 보증하여야만 한다. 외인성 해독 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 또는 합성일 수 있다. 발현 효율은 적절한 전사 인핸서 성분을 포함시킴으로써 향상시킬 수 있다.
2. IRES
본 개시내용의 특정의 구현예에서, 내부 리보소옴 도입 부위(internal ribosome entry sites; IRES) 성분을 사용하여 다중유전자(multigene), 또는 폴리시스트론성(polycistronic), 메시지(message)를 생성한다. IRES 성분은 5'-메틸화된 Cap 의존성 해독을 우회할 수 있으며 내부 부위에서 해독을 개시한다(Pelletier and Sonenberg, 1988). 피코르나바이러스 계열의 2개의 구성원(소아마비(polio) 및 뇌심근염(encephalomyocarditis)으로부터의 IRES 성분(Pelletier and Sonenberg, 1988), 뿐만 아니라 포유동물 메시지로부터의 IRES(Macejak and Sarnow, 1991)가 기술되었다. IRES 성분은 이종의 개방 판독 프레임(open reading frame)에 연결될 수 있다. 다중 개방 판독 프레임음 함께 전사되고, 각각 IRES에 의해 분리되어, 다시스트론성 메시지(polycistronic message)를 생성한다. IRES 성분으로 인하여, 각각의 개방 판독 프레임은 효율적인 전사를 위해 리보소옴에 접근가능하다. 다수의 유전자는 단일 프로모터/인핸서를 사용하여 효율적으로 발현시킴으로써 단일 메시지를 전사할 수 있다(참고: 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 제5,925,565호 및 제5,935,819호).
3. 다중-목적 클로닝 부위
벡터는 다중 클로닝 부위(multiple cloning site; MCS)를 포함할 수 있고, 이는 다중 제한 효소 부위를 함유하는 핵산 영역이고, 이중 어느 것도 표준 재조합 기술과 함께 사용하여 벡터를 분해할 수 있다. 참고: 본원에 참고로 포함된 문헌: Carbonelli et al., 1999, Levenson et al., 1998, 및 Cocea, 1997. "제한 효소 분해"는 핵산 분자내 특정 위치에서만 기능하는 효소를 사용한 핵산 분자의 촉매적 절단을 지칭한다. 많은 이러한 제한 부위는 상업적으로 이용가능하다. 이러한 효소의 사용은 당해 분야의 숙련가에게 광범위하게 이해된다. 흔히, 벡터는 선형화하거나 MCS 내에서 절단시키는 제한 효소를 사용하여 단편화하여 외인성 서열이 벡터에 연결되도록 할 수 있다. "연결"은 2개의 핵산 단편 사이의 포스포디에스테르 결합을 형성하는 공정을 지칭하고, 이는 서로 연속적일 수 있거나 연속적이지 않을 수 있다. 제한 효소 및 연결 반응을 포함하는 기술은 재조합 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
4. 스플라이싱 부위
가장 잘 전사된 진핵세포 RNA 분자는 RNA 스플라이싱을 겪어서 1차 전사체로부터 인트론이 제거된다. 게놈성 진핵세포 서열을 함유하는 벡터는 공어체 및/또는 수용체 스플라이싱 부위를 요구함으로써 단백질 발현을 위한 전사체의 적절한 프로세싱(processing)을 보증한다(참고: 본원에 참고로 포함된 문헌: Chandler et al., 1997).
5. 말단 서열
본 개시내용의 벡터 또는 작제물은 일반적으로 적어도 하나의 말단 신호를 포함할 것이다. "말단 신호" 또는 "터미네이터(terminator)"는 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 전사체의 특이적 종결에 포함된 DNA 서열로 구성된다. 따라서, 특정의 구현예에서, RNA 전사체의 생산을 종결시키는 말단 신호가 고려된다. 터미네이터는 목적한 메시지 수준을 달성하기 위해 생체 내(in vivo)에서 필수적일 수 있다.
진핵세포 시스템에서, 터미네이터 영역은 또한 신규 전사체의 부위-특이적 절단을 허용함으로써 폴리아데닐화 부위를 노출시키는 특이적 DNA 서열을 포함한다. 이는 구체화된 내인성 폴리머라제에 신호를 보내서 전사체의 3' 말단에 약 200개의 A 잔기(폴리A)의 스트레치(stretch)를 가한다. 이러한 폴리A 테일로 변형된 RNA 분자는 보다 안정하고 보다 효율적으로 해독되는 것으로 여겨진다. 따라서, 진핵세포를 포함하는 다른 구현예에서, 터미네이터가 RNA의 절단을 위한 신호를 포함하는 것이 바람직하고, 터미네이터 신호가 메시지의 폴리아데닐화를 촉진하는 것이 보다 바람직하다. 터미네이터 및/또는 폴리아데닐화 부위 성분은 메시지 수준을 향상시키고/시키거나 카세트로부터 다른 서열내로를 통해 판독을 최소화하기 위해 제공될 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기 위해 고려된 터미네이터는, 예를 들면, 유전자의 종결 서열, 예를 들면, 소 성장 호르몬 터미네이터 또는 바이러스 종결 서열, 예를 들면, SV40 터미네이터를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에 공지된 임의의 공지된 전사 터미네이터를 포함한다. 특정의 구현예에서, 종결 신호는 예를 들면, 서열 절두(truncation)로 인하여, 전사가능하거나 해독가능한 서열의 결여일 수 있다.
6. 폴리아데닐화 신호
발현, 특히 진핵세포 발현 시, 전형적으로 폴리아데닐화 신호를 포함함으로써 전사체의 적절한 폴리아데닐화를 달성할 것이다. 폴리아데닐화 신호의 특성은 본 개시내용의 성공적인 실시에 중요한 것으로 여겨지지 않고/않거나 이러한 서열이 사용될 수 있다. 바람직한 구현예는 다양한 표적 서열에서 편리하고/하거나 잘 기능하는 것으로 알려진, SV40 폴리아데닐화 신호 및/또는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호를 포함한다. 폴리아데닐화는 전사체의 안정성을 증가시킬 수 있거나 세포질성 수송(transport)을 촉진시킬 수 있다.
7. 복제 기원
숙주 세포 내에서 벡터를 증식시키기 위하여, 이는 하나 이상의 복제 오리진 부위(흔히 "ori"로 명명됨)을 함유할 수 있고, 이는 복제가 개시되는 특정 핵산 서열이다. 대안적으로 숙주 세포가 효모인 경우 자가 복제하는 서열(autonomously replicating sequence; ARS)을 사용할 수 있다.
8. 선택가능하고 스크리닝가능한 마커
본 개시내용의 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 핵산 작제물을 함유하는 세포는 마커를 발현 벡터 속에 포함시킴으로써 시험관 내에서 또는 생체 내에서 확인될 수 있다. 이러한 마커는 세포에 확인가능한 변화를 부여함으로써 발현 벡터를 함유하는 세포의 용이한 확인을 허용할 수 있다. 일반적으로, 선택가능한 마커는 선택을 허용하는 특성을 부여하는 것이다. 양성의 선택가능한 마커는 마커의 존재가 이의 선택을 허용하는 것이지만, 음성의 선택가능한 마커는 이의 존재가 이의 선택을 방지하는 것이다. 양성의 선택가능한 마커의 예는 약물 내성 마커이다.
일반적으로, 약물 선택 마커의 포함은 형질전환체의 클로닝 및 확인을 보조하며, 예를 들면, 네오마이신, 푸로마이신, 하이드로마이신, DHFR, GPT, 제오신 및 히스티디놀에 대해 내성을 부여하는 유전자가 유용한 선택가능한 카머이다. 조건의 시행을 기준으로 형질전환체의 식별을 허용하는 표현형을 부여하는 마커 외에, 이의 기준이 비색 분석(colorimetric analysis)인, 선택가능한 마커, 예를 들면, GFP를 포함하는 다른 유형의 마커가 또한 고려된다. 대안적으로, 스크리닝가능한 효소, 예를 들면, 헤르페스 단성 바이러스 티미딘 키나제(herpes simplex virus thymidine kinase; tk) 또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(chloramphenicol acetyltransferase; CAT)를 활용할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 또한 가능하게는 FACS 분석과 함께, 면역학적 마커를 사용하는 방법을 알 수 있다. 사용된 마커는, 이것이 유전자 생성물을 암호화하는 핵산과 동시에 발현될 수 있는 한, 주용한 것으로 여겨지지 않는다. 선택가능하고 스크리닝가능한 마커의 추가의 예는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
9. 바이러스 벡터
특정의 바이러스 벡터가 세포를 효율적으로 감염시켜 세포로 들어가고, 숙주 세포 게놈 내로 통합되어 바이러스 게놈을 안정하게 발현하는 능력은 다수의 상이한 바이러스 벡터 시스템의 개발 및 적용을 이끌었다(Robbins et al., 1998). 바이러스 시스템은 현재 생체 외(ex vivo) 및 생체 내 유전저 전달을 위한 벡터로서 사용하기 위해 개발중이다. 예를 들면, 아데노바이러스, 헤르페스-단성 바이러스, 레트로바이러스 및 아데노-관련 바이러스 벡터는 질환, 예를 들면, 암(cancer), 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 고셰 질환(Gaucher disease), 신장 질환(renal disease) 및 관절염(arthritis)의 치료에 대해 현재 평가 중에 있다(Robbins and Ghivizzani, 1998; Imai et al., 1998; 미국 특허 제5,670,488호). 하기 기술된 다양한 바이러스 벡터는 특수한 유전자-치료학적 적용에 따라, 특정의 장점 및 단점을 나타낸다.
아데노바이러스 벡터. 특수한 구현예에서, 아데노바이러스 발현 벡터는 발현 작제물의 전달을 위해 고려된다. "아데노바이러스 발현 벡터"는 (a) 작제물을 지지하고 (b) 내부에 클로닝된 조직 또는 세포-특이적 작제물을 궁극적으로 발현시키는데 충분한 아데노바이러스 서열을 함유하는 작제물을 포함함을 의미한다.
아데노바이러스는 크기가 30 내지 35 kb 범위인 게놈을 지닌 선형의, 이중-가닥 DNA를 포함한다(Reddy et al., 1998; Morrison et al., 1997; Chillon et al., 1999). 본 개시내용에 따른 아데노바이러스 발현 벡터는 아데노바이러스의 유전적으로 가공된 형태를 포함한다. 아데노바이러스 유전자의 장점은 광범위한 세포형, 예를 들면, 분열하지 않는 세포를 감염시키는 능력, 중간 크기의 게놈, 조작 용이성, 고 감염성 및 고 역가로 성장할 능력을 포함한다(Wilson, 1996). 추가로, 숙주 세포의 아데노바이러스 감염은, 아데노바이러스 DNA가 다른 바이러스 벡터와 관련된 잠재적인 유전독성없이, 에피솜 방식으로 복제할 수 있으므로, 염색체 통합을 야기하지 않는다. 아데노바이러스는 또한 구조적으로 안정하고(Marienfeld et al., 1999) 대규모의 증폭 후 게놈 재정렬이 검출되지 않았다(Parks et al., 1997; Bett et al., 1993).
아데노바이러스 게놈의 두드러진 특징은 얼리 영역(early region)(E1, E2, E3 및 E4 유전자), 중간 영역(pIX 유전자, Iva2 유전자), 말기 영역(late region)(L1, L2, L3, L4 및 L5 유전자), 주요 말기 프로모터(major late promoter; MLP), 역전된-말기-반복체(inverted-terminal-repeat; ITR) 및 y 서열을 포함한다(Zheng, et al., 1999; Robbins et al., 1998; Graham and Prevec, 1995). 얼리 유전자 E1, E2, E3 및 E4는 감염 후 바이러스로부터 발현되고 바이러스 게놈 발현, 세포 유전자 발현, 바이러스 복제, 및 세포 세포자멸사(cellular apoptosis)의 억제를조절하는 폴리펩타이드를 암호화한다. 또한 바이러스 감염 동안, MLP가 활성화되너 아데노바이러스 캡시드화(encapsidation)에 요구되는 폴리펩타이드를 암호화하는 말기(L) 유전자의 발현을 야기한다. 중간 영역은 아데노바이러스 캡시드의 구성성분을 암호화한다. 아데노바이러스 역전된 말기 반복체(inverted terminal repeat)(ITR; 100-200 bp의 길이)는 시스(cis) 성분이고, 복제 오리진으로서 기능하고 바이러스 DNA 복제에 필수적이다. y 서열은 아데노바이러스 게놈의 패키징(packaging)에 요구된다.
유전자 전달 벡터로서 사용하기 위한 아데노바이러스를 생성하기 위한 일반적인 접근법은 E1 유전자의 결실(E1-)이고, 이는 E2, E3 및 E4 프로모터의 유도에 포함된다(Graham and Prevec, 1995). 후속적으로, 치료학적 유전자 또는 유전자들은 E1 유전자 대신에 재조합적으로 삽입될 수 있고, 여기서 치료학적 유전자(들)의 발현은 E1 프로모터 또는 이종 프로모터에 의해 구동된다. E1-, 복제-결핍성 바이러스는 이후 E1 폴리펩타이드를 트랜스(in trans)로 제공하는 "헬퍼" 세포주(예컨대, 사람 재아 신장 세포주 293)이다. 따라서, 본 개시내용에서 이로부터 E1-암호화 서열이 제거된 위치에서 형질전환 작제물을 도입하는 것이 편리할 수 있다. 그러나, 아데노바이러스 서열 내 작제물의 삽입 위치는 본 개시내용에 중요하지 않다. 대안적으로, E3 영역, E4 영역의 부위 또는 둘 다는 결실될 수 있고, 여기서 진핵 세포 내에서 작동가능한 프로모터의 제어 하에서 이종 핵산 서열은 유전자 전달에서 사용하기 위해 아데노바이러스 게놈 내로 삽입된다(각각 본원에 참고로 구체적으로 포함된, 미국 특허 제5,670,488호; 미국 특허 제5,932,210호).
아데노바이러스 기반 벡터는 다른 벡터 시스템보다는 수개의 독특한 장점을 부여하지만, 이는 흔히 벡터 면역원성, 재조합 유전자의 삽입을 위한 크기 제한(constraint) 및 낮은 복제 수준에 의해 제한된다. 복제에 요구된 전장 디스트로핀 유전자 및 말기 반복체를 포함하는, 모든 개방 판독 프레임의 결실된 재조합 아데노바이러스 벡터의 제조(Haecker et al., 1996)는 상기 언급한 아데노바이러스 단점에 대해 일부 잠재적으로 촉망되는 장점을 제공한다. 벡터는 293 세포 내에서 헬퍼 바이러스를 사용하여 고 역가로 성장하였고 mdx 마우스, 시험관 내에서 근관(myotube) 및 생체 내에서 근 섬유 내에서 디스트로핀을 효율적으로 형질도입시킬 수 있었다.
아데노바이러스 벡터에서 주요 관심은 패키징 세포주에서 벡터 생산 동안 또는 개체의 유전자 치료요법 치료 동안 복제-적합 바이러스(replication-competent virus)의 생성이다. 복제-적합 바이러스의 생성은 환자에 대해 의도되지 않은 바이러스 감염 및 병리학적 결과의 심각한 위험을 지닐 수 있다. 문헌: Armentano et al. (1990)은 복제-적합 아데노바이러스의 의도치않은 생성 잠재능을 제거하기 위해 청구된, 복제-결함 아데노바이러스 벡터의 제조를 기술하고 있다(본원에 참고로 구체적으로 포함된 미국 특허 제5,824,544호). 복제-결함 아데노바이러스 방법은 결실된 E1 영역 및 이전된(relocated) 단백질 IX 유전자를 포함하고, 여기서 벡터는 이종의, 포유동물 유전자를 발현한다.
아데노바이러스 벡터가 복제 결합이 되거나, 적어도 조건적으로 결함이 되는 요건 외에, 아데노바이러스 벡터의 특성은 본 개시내용의 성공적인 실시에 중요한 것으로 여겨지지 않는다. 아데노바이러스는 42개의 상이한 공지된 혈청형 및/또는 소그룹 A 내지 F 중 어느 것일 수 있다. 소그룹 C의 아데노바이러스 형 5는 본 개시내용에서 사용하기 위한 조건적 복제-결함 아데노바이러스 벡터를 수득하기 위한 바람직한 출발 물질이다. 이는 아데노바이러스 형 5가 이에 대해 많은 생화학적 및 유전적 정보가 알려진 사람 아데노바이러스이고, 이것이 벡터로서 아데노바이러스를 사용하는 개부분의 작제에 역사적으로 사용되어 왔기 때문이다.
상기 기술한 바와 같이, 본 개시내용에 따른 대표적인 벡터는 복제 결함성이고 아데노바이러스 E1 영역을 가지지 않을 것이다. 아데노바이러스 성장 및 조작은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 시험관 내 및 생체 내에서 광범위한 숙주 범위를 나타낸다(미국 특허 제5,670,488호; 미국 특허 제5,932,210호; 미국 특허 제5,824,544호). 바이러스의 이러한 그룹은 고 역가로, 예컨대, ml 당 109 내지 1011의 플라크-형성 단위(plaque-forming unit)로 수득될 수 있고, 이는 고도로 감염성이다. 아데노바이러스의 생애 주기는 숙주 세포 내로의 통합에 요구되지 않는다. 아데노바이러스에 의해 전달된 외부 유전자는 에포솜이므로, 숙주 세포에대해 낮은 유전독성을 갖는다. 많은 실험, 혁신, 전임상 연구 및 임상 시험이 유전자 전달 벡터로서의 아데노바이러스의 용도에 대한 연구 하에 있다. 예를 들면, 아데노바이러스 유전자 전달-기반 유전자 치료요법이 간 질환(liver diseas)(Han et al., 1999), 정신 질환(psychiatric disease)(Lesch, 1999), 신경 질환(neurological disease)(Smith, 1998; Hermens and Verhaagen, 1998), 관상동맥 질환(coronary disease)(Feldman et al., 1996), 근육 질환(muscular disease)(Petrof, 1998), 위장 질한(gastrointestinal disease)(Wu, 1998) 및 다양한 암, 예를 들면, 결장직장 암(Fujiwara and Tanaka, 1998; Dorai et al., 1999), 췌장암(pancreatic cancer), 방광 암(bladder cancer)(Irie et al., 1999), 두부 및 경부 암(Blackwell et al., 1999), 유방 암(Stewart et al., 1999), 폐 암(Batra et al., 1999) 및 난소 암(Vanderkwaak et al., 1999)을 위해 개발 중에 있다.
레트로바이러스 벡터. 본 개시내용의 특정의 구현예에서, 유전자 전달을 위한 레트로바이러스의 용도가 고려된다. 레트로바이러스는 RNA 게놈을 포함하는 RNA 바이러스이다. 숙주 세포가 레트로바이러스에 의해 감염된 경우, 게놈 RNA는 감염된 세포의 염색체 DNA 내로 통합된 DNA 중간체 내로 역 전사된다. 이러한 통합된 DNA 중간체는 프로바이러스(provirus)로 지칭된다. 레트로바이러스의 특수한 장점은 이것이 숙주 DNA내로 통합시킴에 의해, 면역원성 바이러스 단백질의 발현없이, 목적한 유전자(예컨대, 치료학적 유전자)를 지닌 분열하는 세포를 안정하게 감염시킬 수 있다는 것이다. 이론적으로, 통합된 레트로바이러스 벡터는 감염된 숙주의 생애를 위해 유지되어, 목적한 유전자를 발현할 것이다.
레트로바이러스 게놈 및 프로바이러스 DNA는 3개의 유전자: gag, pol, 및 env를 가지며, 이는 2개의 긴 말단 반복체(long terminal repeat; LTR) 서열에 의해 플랭킹(flanking)되어 있다. gag 유전자는 내부 구조(매트릭스, 캡시드, 및 핵캡시드) 단백질을 암호화하고; pol 유전자는 RNA-지시된 DNA 폴리머라제(역 전사효소(reverse transcriptase))를 암호화하고 env 유전자는 바이러스 엔벨로프 당단백질을 암호화한다. 5' 및 3' LTR은 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진하기 위해 제공된다. LTR은 바이러스 복제에 필수적인 모든 다른 시스-작용 서열(cis-acting sequence)을 함유한다.
본 개시내용의 재조합 레트로바이러스는 천연 바이러스의 구조적, 감염성 유전자 중 일부가 제거되어 표적 세포로 전달될 핵산 서열로 대신 대체되는 방식으로 유전적으로 변형될 수 있다(각각 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,858,744; 미국 특허 5,739,018호). 바이러스에 의한 세포의 형질감염 후, 바이러스는 이의 핵산을 세포 내로 주입하고 레트로바이러스 유전 물질은 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 형질감염된 레트로바이러스 유전 물질은 이후에 숙주 세포 내에서 단백질로 전사 및 해독된다. 다른 바이러스 벡터 시스템을 사용하는 것과 같이, 벡터 생산 동안 또는 치료요법 동안 복제-적합 레트로바이러스의 생성이 주요 관심이다. 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 레트로바이러스 벡터는 일반적으로 표적 세포를 감염시키고 이의 RNA 게놈을 역전사하고, 역 전사된 DNA를 표적 세포 게놈 내로 통합시킬 수 있지만, 표적 세포 내에서 복제하여 감염성 레트로바이러스 입자를 생산할 수 없는(즉, 표적 세포 내로 형질감염된 레트로바이러스 게놈은 비리온 구조 단백질을 암호화하는 유전자인, gag, 및/또는 역전사효소를 암호화하는 유전자인, pol을 결여하고 있다) 결함이 있는 레트로바이러스 벡터이다. 따라서, 프로바이러스의 전사 및 감염성 바이러스 내로의 조립은 적절한 헬퍼 바이러스의 존재하에서 또는 오염시키는 헬퍼 바이러스의 동시 생산없이 캡슐화를 가능하게 하는 적절한 서열을 함유하는 세포주 내에서 발생한다.
레트로바이러스의 성장 및 유지는 당해 분야에 공지되어 있다(각각 본원에 참고로 구체적으로 포함된, 미국 특허 제5,955,331호; 미국 특허 제5,888,502호). 놀란(Nolan) 등은 이종 유전자를 포함하는 안정한 고 역가의, 헬퍼-가 없는 레트로바이러스(helper-free retrovirus)의 생산을 기술하고 있다(본원에 참고로 구체적으로 포함된 미국 특허 제5,830,725호). 양쪽성(amphoteric) 또는 생태영양성(ecotrophic) 숙주 범위를 지닌 헬퍼가 없는 재조합 레트로바이러스의 생성에 유용한 패키징 세포주를 작제하는 방법, 뿐만 아니라 재조합 레트로바이러스를 사용하여 목적한 유전자를 생체 내 및 시험관 내에서 진핵 세포 내로 도입시키는 방법이 본 개시내용에서 고려된다(미국 특허 제5,955,331호).
현재, 벡터-매개된 유전자 전달을 위한 모든 임상 시험의 대부분은 뮤린 백혈병 바이러스(murine leukemia virus; MLV)-기반 레트로바이러스 벡터 유전저 전달을 사용한다(Robbins et al., 1998; Miller et al., 1993). 레트로바이러스 유전저 전달의 단점은 안정한 감염을 위한 진행중인 세포 분열에 대한 요건 및 큰 유전자의 전달을 방지하는 암호화 능력을 포함한다. 그러나, 벡터, 예를 들면, 렌티바이러스(예컨대, HIV), 시미안 면역결핍성 바이러스(simian immunodeficiency virus; SIV) 및 말 감염성-빈혈 바이러스(equine infectious-anemia virus; EIAV)의 최근 개발은 잠재적으로 유전자 치료요법 적용을 위한 레트로바이러스 벡터의 생체 내 사용을 허용한다(Amado and Chen, 1999; Klimatcheva et al., 1999; White et al., 1999; Case et al., 1999). 예를 들면, HIV-기반 벡터를 사용하여 분열하지 않는 세포, 예를 들면, 뉴우런(Miyatake et al., 1999), 섬(islet)(Leibowitz et al., 1999) 및 근육 세포(Johnston et al., 1999)를 감염시켰다. 레트로바이러스를 통한 유전자의 치료학적 전달은 현재 다양한 장애, 예를 들면, 염증 질환(inflammatory disease)(Moldawer et al., 1999), AIDS(Amado and Chen, 1999; Engel 및 Kohn, 1999), 암(Clay et al., 1999), 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease)(Weihl et al., 1999) 및 혈우병(hemophilia)(Kay, 1998)의 치료를 위해 평가 중에 있다.
헤르페스바이러스 벡터. 헤르페스 단성 바이러스(Herpes simplex virus; HSV) 제I형 및 제II형은 70 내지 80개의 유전자를 암호화하는 대략 150 kb의 이중-가닥의 선형 DNA 게놈을 함유한다. 야생형 HSV는 세포를 분해적으로(lytically) 감염시켜 특정의 세포형(예컨대, 뉴우런)에서 잠복성을 확립할 수 있다. 아데노바이러스와 유사하게, HSV는 또한 다양한 세포형, 예를 들면, 근육(Yeung et al., 1999), 귀(Derby et al., 1999), 눈(Kaufman et al., 1999), 종양(Yoon et al., 1999; Howard et al., 1999), 폐(Kohut et al., 1998), 뉴우런(Garrido et al., 1999; Lachmann 및 Efstathiou, 1999), 간(Miytake et al., 1999; Kooby et al., 1999) 및 췌장 섬(pancreatic islet)(Rabinovitch et al., 1999)을 감염시킬 수 있다.
HSV 바이러스 게놈은 세포 RNA 폴리머라제 II에 의해 전사되어 일시적으로 조절됨으로써, 3개의 식별가능한 상(phase) 또는 역학적 부류에서 전사 생성물의 전사 및 후속적인 합성을 야기한다. 이러한 유전자 상은 이미디어트 얼리(Immediate Early; IE) 또는 유전자, 얼리(Early; E) 또는 β 유전자 및 레이트(Late; L) 또는 γ 유전자로 지칭된다. 새로이 감염된 세포의 핵 내에 바이러스 게놈의 도달 직후, IE 유전자가 전사된다. 이러한 유전자의 효율적인 발현은 사전 바이러스 단백질 합성을 요구하지 않는다. IE 유전자의 생성물은 전사를 활성화시키고 바이러스 게놈의 나머지를 조절하는데 요구된다.
치료학적 유전자 전달에서 사용하기 위해, HSV는 복제-결함성이 되어야 한다. 복제-결함성 HSV 헬퍼 바이러스가 없는 세포주를 생성시키기 위한 프로토콜은 기술되었다(각각 본원에 이의 전문이 구체적으로 포함된 미국 특허 제5,879,934호; 미국 특허 제5,851,826호). 하나의 IE 단백질인, α4 또는 Vmw175로서 또한 공지된, ICP4는 바이러스 감염성 및 IE로부터 이후 전사까지의 이전에 요구된다. 따라서, HSV 유전자 발현의 조절에서 이의 복잡성, 다중기능성의 천연 역활 및 중심적인 역활로 인하여, ICP4는 전형적으로 HSV 유전 연구의 표적이 되어 왔다.
ICP4가 결실된 HSV 바이러스의 표현형 연구는 이러한 바이러스가 유전자 전달 목적에 잠재적으로 유용할 것임을 나타낸다(Krisky et al., 1998a). 이를 유전저 전달에 바람직할 수 있도록 하는 ICP에 대해 결실된 바이러스의 하나의 특성은 이것이 바이러스 DNA 합성을 지시하는 단백질 뿐만 아니라 바이러스의 구조 단백질을 암호화하는 바이러스 게놈의 발현없이, 단지 5개의 다른 IE 유전자: ICP0, ICP6, ICP27, ICP22 및 ICP47를 발현한다는 것이다.(DeLuca et al., 1985). 이러한 특성은 유전자 전달 후 숙주 세포 물질대사 또는 면역 반응에서 숙주 세포에 대해 가능한 유해한 효과를 최소화시키기 위해 요구된다. ICP4 외에, IE 유전자 ICP22 및 ICP27의 추가의 결실은 실질적으로 HSV 세포독성을 증진시키고 얼리 및 레이트 바이러스 게놈 발현을 방지한다(Krisky et al., 1998b).
유전자 전달에서 HSV의 치료학적 잠재능이 질환, 예를 들면, 파킨슨 질환(Parkinson's)(Yamada et al., 1999), 망막모세포종(retinoblastoma)(Hayashi et al., 1999), 뇌내 및 피내 종양(intracerebral and intradermal tumor)(Moriuchi et al., 1998), B-세포 악성종양(B-cell malignancies)(Suzuki et al., 1998), 난소 암(Wang et al., 1998) 및 뒤센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy)(Huard et al., 1997)에 대한 다양한 시험관 내 모델 시스템 및 생체 내에서 입증되었다.
아데노-관련 바이러스 벡터. 파르보바이러스 계열의 구성원인, 아데노-관련 바이러스(Adeno-associated virus; AAV)는 유전자 전달 치료제를 위해 사용이 증가되도 있는 사람 바이러스이다. AAV는 다른 바이러스 시스템에서 발견되지 않는 수개의 유리한 특징을 갖는다. 첫째로, AAV는 광범위한 숙주 세포, 예를 들면, 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있다. 둘째로, AAV는 상이한 종으로부터의 세포를 감염시킬 수 있다. 세째로, AAV는 어떠한 사람 또는 동물 질환과 관련되지 않았고 통합시 숙주 세포의 생물학적 특성을 변경시키지 않는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 사람 집단의 80 내지 85%가 AAV에 노출된 것으로 예측된다. 최종적으로, AAV는 자체적으로 생산, 저장 및 수송 요건에 적합한 광범위한 물리적 및 화학적 조건에서 안정하다.
AAV 게놈은 4681개의 뉴클레오타이드를 함유하는 선형의, 단일-가닥 DNA 분자이다. AAV 게놈은 일반적으로 길이가 대략 145 bp인 역전된 말단 반복체(ITS)에 의해 각각의 말단에서 플랭킹된 내부의 반복되지 않은 게놈을 포함한다. ITR은 다중 기능, 예를 들면, DNA 복제 오리진, 및 바이러스 게놈에 대한 패키징 신호를 갖는다. 게놈의 내부 반복되지 않은 부위는 AAV 복제(rep) 및 캡시드(cap) 유전자로 공지된, 2개의 큰 개방 판독 프레임을 포함한다. rep 및 cap 유전자는 바이러스 게놈을 복제하여 비리온 내로 패키징하도록 하는 바이러스 단백질을 암호화한다. 적어도 4개의 바이러스 단백질의 계열은 이의 겉보기 분자량에 따라 명명된, AAV rep 영역, Rep 78, Rep 68, Rep 52, 및 Rep 40으로부터 발현된다. AAV 캡(cap) 영역은 적어도 3개의 단백질, VP1, VP2, 및 VP3을 암호화한다.
AAV는 AAV 비리온을 형성하기 위하여 헬퍼 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 또는 박시니아)와의 공-감염을 요구하는 헬퍼-의존성 바이러스(helper-dependent virus)이다. 헬퍼 바이러스와의 공-감염의 부재하에서, AAV는 잠복성 상태(latent state)를 확립하고 여기서 바이러스 게놈은 숙주 세포 염색체 내로 삽입되지만, 감염성 비리온은 생산되지 않는다. 헬퍼 바이러스에 의한 후속적인 감염은 통합된 게놈을 "구조(rescue)"하여, 이것이 이의 게놈을 복제하여 이를 감염성 AAV 비리온 내로 패키징하도록 한다. AAV가 상이한 종으로부터의 세포를 감염시킬 수 있지만, 헬퍼 바이러스는 숙주 세포와 동일한 종이어야만 한다(예컨대, 사람 AAV는 개과(canine)의 아데노바이러스로 공-감염된 개과의 세포 내에서 복제할 것이다).
AAV는 AAV 게놈의 내부의 반복하지 않는 부위를 결실시키고 ITS 사이에 이종 유전자를 삽입시킴으로써 목적한 유전자를 전달하도록 가공되었다. 이종 유전자는 표적 세포 내에서 유전자 발현을 구동할 수 있는 이종 프로모터(구성적, 세포-특이적, 또는 유도성)에 기능적으로 연결될 수 있다. 이종 유전자를 함유하는 감염성의 재조합 AAV(rAAV)를 생산하기 위하여, 적합한 생산자 세포주를 이종 유전자를 함유하는 rAAV 벡터로 형질감염시킨다. 생산자 세포는 AAV rep 및 cap 유전자를 지닌 제2의 플라스미드로 이의 각각의 내인성 프로모터 또는 이종 프로모터의 제어 하에서 동시에 형질감염된다. 최종적으로, 생산자 세포는 헬퍼 바이러스로 감염된다.
이러한 요인들이 함께 결합되면, 이종 유전자는 야생형 AAV 게놈이었던 것처럼 복제되어 패키징(packaging)된다. 표적 세포가 수득되는 rAAV 비리온으로 감염되면, 이종 유전자는 표적 세포로 들어가서 발현된다. 표적 세포가 rep 및 cap 유전자 및 아데노바이러스 헬퍼 유전자를 결여하므로, rAAV는 추가로 복제하거나, 패키징하거나, 야생형 AAV를 형성할 수 없다.
그러나, 헬퍼 바이러스의 사용은 다수의 문제를 나타낸다. 첫째로, rAAV 생산 시스템에서 아데노바이러스의 사용은 숙주 세포가 rAAV 및 감염성 아데노바이러스를 생산하도록 한다. 오염시키는 감염성 아데노바이러스는 열 처리(56℃, 1시간 동안)에 의해 불활성화될 수 있다. 그러나, 열 처리는 기능성 rAAV 비리온의 역가에서 대략 50% 강하를 야기한다. 둘째로, 다양한 양의 아데노바이러스 단백질이 이러한 제제 속에 존재한다. 예를 들면, 이러한 rAAV 비리온 제제에서 수득된 총 단백질의 대략 50% 이상은 아데노바이러스 섬유 단백질이 없다. 완전히 제거되지 않는 경우, 이러한 아데노바이러스 단백질은 환자로부터 면역 반응을 유발할 잠재능을 갖는다. 세째로, 헬퍼 바이러스를 사용하는 AAV 벡터 생산 방법은 다량의 고 역가의 감염성 헬퍼 바이러스의 사용 및 조작을 요구하며, 이는 특히, 헤르페스바이러스의 사용과 관련한, 다수의 건강 및 안전성 문제를 나타낸다. 넷째로, rAAV 비리온 생산 세포에서 헬퍼 바이러스의 동시 생산은 rAAV 비리온 생산으로부터 다량의 숙주 세포 반응을 전용하여, 잠재적으로 보다 낮은 rAAV 비리온 수율을 생성한다.
렌티바이러스 벡터. 렌티바이러스는 복잡한 레트로바이러스이고, 이는 일반적인 레트로바이러스 유전자 gag, pol, 및 env 외에, 조절 또는 구조 기능을 지닌 다른 유전자를 함유한다. 보다 높은 복잡성은 바이러스가 잠복성 감염의 과정에서와 같이, 이의 생애 주기를 조절할 수 있도록 한다. 렌티바이러스의 일부 예는 사람 면역결핍증 바이러스(Human Immunodeficiency Virus): HIV-1, HIV-2 및 시미안 면역결핍성 바이러스(Simian Immunodeficiency Virus): SIV를 함유한다. 렌티바이러스는 HIV 병독성 유전자를 다중 약화시킴에 의해 생성되었는데, 예를 들면, 유전자 env, vif, vpr, vpu 및 nef가 결여되어 벡터가 생물학적으로 안전하도록 한다.
재조합 렌티바이러스 벡터는 분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있고 생체 내 및 생체 외(ex vivo) 유전자 전달 및 핵산 서열의 발현 둘 다에 사용될 수 있다. 렌티바이러스 게놈 및 프로바이러스 DNA는 레트로바이러스에서 발견된 3개의 유전자: gag, pol 및 env를 가지며, 이는 2개의 긴 말단 반복체(long terminal repeat; LTR) 서열에 의해 플랭킹된다. gag 유전자는 내부 구조(매트릭스, 캡시드 및 핵캡시드) 단백질을 암호화하고; pol 유전자는 RNA-지시된 DNA 폴리머라제(역 전사효소), 프로테아제 및 인테그라제를 암호화하고; env 유전자는 바이러스 엔벨로프 당단백질을 암호화한다. 5' 및 3' LTR'은 비리온 RNA의 전사 및 폴리아데닐화를 촉진시키기 위해 제공된다. LTR은 바이러스 복제를 위한 모든 다른 시스-작용 서열을 함유한다. 렌티바이러스는 추가의 유전자, 예를 들면, vif, vpr, tat, rev, vpu, nef 및 vpx를 갖는다.
5' LTR에 인접하여 게놈의 역 전사(tRNA 프라이머 결합 부위) 및 바이러스 RNA의 입자 내로의 효율적인 캡시드화(Psi 부위)에 필수적인 서열이 존재한다. 캡시드화(또는 레트로바이러스 RNA의 감염성 비리온 내로의 패키징)에 필수적인 서열이 바이러스 게놈으로부터 결실되는 경우, cis 결함은 게놈 RNA의 캡시드화를 방지한다. 그러나, 수득되는 돌연변이체는 모든 비리온 단백질의 합성을 지시할 수 있도록 남는다.
렌티바이러스 벡터는 당해 분야에 공지되어 있고, 문헌: Naldini et al., (1996); Zufferey et al., (1997); 미국 특허 제6,013,516호; 및 제5,994,136호를 참고한다. 일반적으로, 벡터는 플라스미드-기반 또는 바이러스-기반이며, 외부 핵산을 혼입시키키고, 선택하고, 핵산을 숙주 세포 내로 전달하기 위해 필수적인 서열을 수반하도록 구성된다. 목적한 벡터의 gag, pol 및 env 유전자는 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 따라서, 관련 유전자는 선택된 벡터 내로 클로닝된 다음 목적한 표적 세포를 형질전환시키기 위해 사용된다.
분열하지 않는 세포를 감염시킬 수 있는 재조합 렌티바이러스(여기서 적합한 숙주 세포는 패키징 기능을 수반하는 2개 이상의 벡터, 즉, gag, pol 및 env, 뿐만 아니라 rev 및 tat로 형질감염된다)는 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,994,136호에 기술되어 있다. 이는 바이러스 gag 및 pol 유전자를 암호화하는 핵산을 제공할 수 있는 제1 벡터 및 바이러스 env를 암호화하는 핵산을 제공하여 패키징 세포를 제공할 수 있는 다른 벡터를 기술하고 있다. 이종 유전자, 예를 들면, 본 개시내용에서 STAT-1a 유전자를 제공하는 벡터를 패키징 세포 내로 도입하는 것은 목적한 외부 유전자를 수반하는 감염성 바이러스 입자를 방출하는 생산자 세포를 생성한다. env는 바람직하게는 사람 및 다른 종의 세포의 형질도입을 허용하는 양쪽성 엔벨로프 단백질(amphotropic envelope protein)이다.
바이러스 env 핵산 서열을 제공하는 벡터는 조절 서열, 예컨대, 프로모터 또는 인핸서와 관련된다. 조절 서열은 임의의 진핵 프로모터 또는 인핸서, 예를 들면, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(Moloney murine leukemia virus) 프로모터-인핸서 성분, 사람 사이토메갈로바이러스 인핸서 또는 박시니아(vaccinia) P7.5 프로모터일 수 있다. 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 프로모터-인핸서 성분과 같은, 일부 경우에, 프로모터-인핸서 성분은 LTR 서열 내에 또는 이와 인접하여 위치한다.
이종 또는 외부 핵산 서열, 예를 들면, 본원의 STAT-1a 암호화 폴리뉴클레오타이드는 조절 핵산 서열에 작동적으로 연결된다. 바람직하게는, 이종 서열은 프로모터에 연결되어, 키메라 유전자를 생성한다. 이종 핵산 서열은 또한 바이러스 LRT 프로모터-인핸서 신호 또는 내부 프로모터의 제어하에 있고, 레트로바이러스 LTR 내에 보유된 신호는 여전히 전이유전자의 효율적인 발현을 일으킬 수 있다. 마커 유전자는 벡터의 존재에 대해 검정하고, 따라서 감염 및 통합을 확인하는데 활용될 수 있다. 마커 유전자의 존재는 삽입체를 발현하는 숙주 세포 만의 선택 및 성장을 보증한다. 대표적인 선택 유전자는 항생제 및 다른 독성 물질, 예컨대, 히스티디놀, 푸로마이신, 하이드로마이신, 네오마이신, 메토트렉세이트 등, 및 세포 표면 마커에 대해 내성을 부여하는 단백질을 암호화한다.
벡터는 형질감염 또는 감염을 통해 패키징 세포주 내로 도입된다. 패키징 세포주는 벡터 게놈을 함유하는 바이러스 입자를 생산한다. 형질감염 또는 감염 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 패키징 벡터 및 전달 벡터를 패키징 세포주 내로 공형질감염시킨 후, 재조합 바이러스를 배양 배지로부터 회수하고 당해 분야의 숙련가에 의해 사용된 표준 방법으로 적정한다. 따라서, 패키징 작제물은 숙주 세포주 내로 인산칼슘 형질감염, 지질감염 또는 전기천공에 의해, 일반적으로 우세한 선택가능한 마커, 예를 들면, neo, DHFR, Gln 신테타제 또는 ADA와 함께 도입된 다음, 적절한 약물의 존재시 선택되어 클론이 단리된다. 선택가능한 마커 유전자는 작제물 내 패키징 유전자로 물리적으로 연결될 수 있다.
렌티바이러스 전달 벡터 Naldini et al. (1996)를 사용하여 시험관 내에서 성장-정지된 사람 세포를 감염시키고 성체 래트의 뇌로 직접 주사 후 뉴우런을 형질도입시켰다. 벡터는 생체 내에서 마커 유전자를 뉴우런 내로 형질전환시키는데 효율적이었으며 검출가능한 병리학의 부재하에서 장기간 발현이 달성되었다. 벡터의 단일 주사 후 10개월째에 분석한 동물은 전이유전자 발현의 평균 수준에서 감소를 나타내지 않았고 조직 병리학 또는 면역 반응의 신호를 나타내지 않았다(Blomer et al., 1997). 따라서, 본 개시내용에서, 재조합 렌티바이러스로 생체 외에서 감염된 세포를 이식(graft 또는 transplant)하거나, 생체 내에서 세포를 감염시킬 수 있다.
다른 바이러스 벡터. 유전자 전달을 위한 바이러스 벡터의 개발 및 활용은 현재 개발 및 발전 중에 있다. 다른 바이러스 벡터, 예를 들면, 폭스바이러스(poxvirus); 예컨대, 박시니아 바이러스(vaccinia virus)(Gnant et al., 1999; Gnant et al., 1999), 알파 바이러스; 예컨대, 신드비스 바이러스(sindbis virus), 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki forest virus)(Lundstrom, 1999), 레오바이러스(reovirus)(Coffey et al., 1998) 및 인플루엔자 A 바이러스(Neumann et al., 1999)가 본 개시내용에서 사용하기 위해 고려되고 있고 표적 시스템의 필수적인 특성에 따라 선택될 수 있다.
특정의 구현예에서, 박시니아 바이러스 벡터가 본 개시내용에서 사용하기 위해 고려된다. 박시니아 바이러스는 이종 유전자를 발현시키기 위한 진핵세포 바이러스 벡터 시스템에 특히 유용하다. 예를 들면, 재조합 박시니아 바이러스가 적절히 가공된 경우, 단백질은 합성, 프로세싱 및 혈장 막으로 수송된다. 유전자 전달 벡터로서 박시니아 바이러스는 최근에 유전자를 사람 종양 세포, 예컨대, EMAP-II(Gnant et al., 1999), 내이(inner ear)(Derby et al., 1999), 교종 세포, 예컨대, p53(Timiryasova et al., 1999) 및 다양한 포유동물 세포, 예컨대, P450(미국 특허 제5,506,138호)로 이전시키는 것으로 입증되었다. 박시니아 바이러스의 제조, 성장 및 조작은 미국 특허 제5,849,304호 및 미국 특허 제5,506,138호(각각은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다)에 기술되어 있다.
다른 구현예에서, 신드비스 바이러스 벡터가 유전자 전달에서 사용하기 위해 고려되고 있다. 신드비스 바이러스는 베네주엘란(Venezuelan), 웨스턴 및 이스턴 말 뇌염 바이러스(Western and Eastern equine encephalitis virus)(Sawai et al., 1999; Mastrangelo et al., 1999)와 같은 이러한 중요한 병원체를 포함하는 알파바이러스 속(alphavirus genus)의 종(species)이다(Garoff and Li, 1998). 시험관 내에서, 신드비스 바이러스는 다양한 조류, 포유동물, 파충류, 및 양서류 세포를 감염시킨다. 신드비스 바이러스의 게놈은 길이가 11,703 뉴클레오타이드인, 단일-가닥 RNA의 단일 분자로 이루어진다. 게놈 RNA는 감염성이고, 5' 말단에서 캡필되고 3' 말단에서 폴리아데닐화되며, mRNA로서 공급된다. 박시니아 바이러스 26S mRNA의 해독은 바이러스 및 아마도 숙주-암호화된 프로테아제의 조합에 의해 해독과 동시에 또는 해독 후에 절단되어 3개의 바이러스 구조 단백질, 캡시드 단백질(C) 및 2개의 엔벨로프 당단백질(비리온 E2의 E1 및 PE2)를 제공한다.
신드비스 바이러스의 3개의 특징은 이것이 이종 유전자의 발현을 위한 유용한 벡터일 수 있음을 시사한다. 첫째로, 이의 넓은 숙주는 천연 및 실험실 둘 다의 범위이다. 둘째로, 유전자 발현은 숙주 세포의 세포질에서 발생하며 신속하고 효율적이다. 셋째로, RNA 합성에서 배양물을 형질감염 후 다양한 시간에 허용되지 않는 온도로 단순히 이동시킴으로써 이종의 암호화 서열의 발현을 조절하는데 사용될 수있는 온도-민감성 돌연변이가 이용가능하다. 신드비스 바이러스의 성장 및 유지는 당해 분야에 공지되어 있다(본원에 참고로 구체적으로 포함된, 미국 특허 제5,217,879호).
키메라 바이러스 벡터. 키메라 또는 하이브리드 바이러스 벡터는 치료학적 유전자 전달에 사용하기 위해 개발 중에 있고 본 개시내용에서 사용을 위해 고려된다. 키메라 폭스바이러스/레트로바이러스 벡터(Holzer et al., 1999), 아데노바이러스/레트로바이러스 벡터(Feng et al., 1997; Bilbao et al., 1997; Caplen et al., 1999) 및 아데노바이러스/아데노-관련 바이러스 벡터(Fisher et al., 1996; 미국 특허 제5,871,982호)가 기술되었다.
이러한 "키메라" 바이러스 유전자 전달 시스템은 2개 이상의 모 바이러스 종의 선호되는 특징을 이용할 수 있다. 예를 들면, 윌슨(Wilson) 등은 하기 기술된, 아데노바이러스의 부위, AAV 5' 및 3' ITR 서열 및 선택된 전이유전자를 포함하는 키메라 벡터 작제물을 제공한다(본원에 참고로 구체적으로 포함된, 미국 특허 제5,871,983호).
아데노바이러스/AAV 키메라 바이러스는 아데노바이러스 핵산 서열을 재조합 AAV/전이유전자 게놈을 표적 세포로 전달하기 위한 셔틀(shuttle)로서 사용한다. 하이브리드 벡터에서 사용된 아데노바이러스 핵산 서열은 하이브리드 바이러스 입자를 생산하기 위한 헬퍼 바이러스의 사용을 요구하는 최소 서열 양으로부터, 선택된 결실 만 있는 아데노바이러스 유전자(이러한 결실된 유전자 생성물은 선택된 패키징 세포에 의해 하이브리드 바이러스 생산에 공급될 수 있다)의 범위일 수 있다. 최소한, pAdA 셔틀 벡터에 사용된 아데노바이러스 핵산 서열은 이로부터 모든 바이러스 유전자가 결실되고 아데노바이러스 게놈 DNA를 예비형성된 캡시드 헤드(capsid head) 내로 패키징하는데 요구된 아데노바이러스 서열 만을 함유하는 아데노바이러스 게놈 서열이다. 보다 구체적으로, 사용된 아데노바이러스 서열은 아데노바이러스의 시스-작용하는 5' 및 3' 역전된 말단 반복체(ITR) 서열 및 천연의 5' 패키징/인핸서 도메인이고, 이는 선형 Ad 게놈을 패키징하는데 필수적인 서열 및 E1 프로모터를 위한 인핸서 성분을 함유한다. 아데노바이러스 서열은 목적한 결실, 치환, 또는 돌연변이를 함유하도록 변형될 수 있고, 단 목적한 기능은 제거되지 않는다.
상기 키메라 벡터에서 유용한 AAV 서열은 이로부터 rep 및 cap 폴리펩타이드 암호화 서열이 결실된 바이러스 서열이다. 보다 구체적으로, 사용된 AAV 서열은 시스-작용 5' ALC 3' 역전된 말단 반복체(inverted terminal repeat; ITR) 서열이다. 이러한 키메라는 숙주 세포에 대한 고 역가 전달 및 전이유전자를 숙주 세포 게놈 내로 안정하게 통합시키는 능력에 의해 특성화된다(본원에 참고로 구체적으로 포함된, 미국 특허 제5,871,983호). 하이브리드 벡터 작제물에서, AAV 서열은 상기 논의된 선택된 아데노바이러스 서열에 의해 플랭킹된다. 5' 및 3' AAV ITR 서열 자체는 하기 기술된, 선택된 전이유전자 서열 및 관련된 조절 성분을 플랭킹한다. 따라서, 전이유전자 및 플랭킹 5' 및 3' AAV 서열에 의해 형성된 서열은 벡터의 아데노바이러스 서열 내 어떠한 결실 부위에서도 삽입될 수 있다. 예를 들면, AAV 서열은 아데노바이러스의 결실된 E1a/E1b 유전자의 부위에서 바람직하게 삽입된다. 대안적으로, AAV 서열은 E3 결실, E2a 결실 등에서 삽입될 수 있다. 아데노바이러스 5' ITR/패키징 서열 및 3' ITR 서열이 하이브리드 벡터 내에서 사용되는 경우, AAV 서열은 이들 사이에 삽입된다.
벡터 및 재조합 바이러스의 전이유전자 서열은 아데노바이러스 서열에 대해 이종인 유전자, 핵산 서열 또는 이의 역 전사체일 수 있고, 이는 목적한 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 단편을 암호화한다. 전이유전자는 전이유전자 전사를 허용하는 방식으로 조절 구성성분에 작동적으로 연결된다. 전이유전자 서열의 조성은 수득되는 하이브리드 벡터가 만드는 용도에 의존할 것이다. 예를 들면, 전이유전자 서열의 하나의 유형은 숙주 세포 내에서 목적한 유전자 생성물을 발현하는 치료학적 유전자를 포함한다. 이러한 치료학적 유전자 또는 핵산 서열은 전형적으로 생체 내 또는 생체 외에서 투여 및 환자 내에서의 발현을 위한 생성물을 암호화하여 유전된 또는 유전되지 않은 유전적 결합을 대체 또는 교정하거나 또는 후생적 장애 또는 질환을 치료한다.
10. 비-바이러스 형질전환
본원의 개시내용과 함께 사용하기 위한 세포기관, 세포, 조직 또는 유기체의 형질전환을 위한 핵산 전달에 적합한 방법은 이에 의해 핵산(예컨대, DNA)이 본원에 기술된 바와 같이 또는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지될 수 있는 바와 같이, 세포기관, 세포, 조직 또는 유기체 내로 도입될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 주사(각각 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 제5,994,624호, 제5,981,274호, 제5,945,100호, 제5,780,448호, 제5,736,524호, 제5,702,932호, 제5,656,610호, 제5,589,466호 및 제5,580,859호), 예를 들면, 미세주사(microinjection)(Harland and Weintraub, 1985; 본원에 참고로 포함된, 미국 특허 제5,789,215호)에 의해; 전기천공(본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,384,253호)에 의해; 인산칼슘 침전(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippe et al., 1990)에 의해; DEAE-덱스트란에 이은 폴리에틸렌 글리콜(Gopal, 1985)의 사용에 의해; 직접적인 초음파 부하(direct sonic loading)(Fechheimer et al., 1987)에 의해; 리포좀 매개된 형질감염(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987; Wong et al., 1980; Kaneda et al., 1989; Kato et al., 1991)에 의해; 미세투사물 충격(microprojectile bombardment)(각각 본원에 참고로 포함된, PCT 출원 제WO 94/09699호 및 제95/06128호; 미국 특허 제5,610,042호; 제5,322,783호, 제5,563,055호, 제5,550,318호, 제5,538,877호 및 제5,538,880호)에 의해; 실리콘 카바이드 섬유를 사용한 교반(각각 본원에 참고로 포함된 Kaeppler et al., 1990; 미국 특허 제5,302,523호 및 제5,464,765호)에 의해; 또는 원형질의 PEG-매개된 형질전환(각각 본원에 참고로 포함된, Omirulleh et al., 1993; 미국 특허 제4,684,611호 및 제4,952,500호)에 의해; 데시케이션(desiccation)/억제-매개된 DNA 흡수(inhibition-mediated DNA uptake)(Potrykus et al., 1985)에 의해 DNA를 직접 전달하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들과 같은 기술의 적용을 통해, 세포기관(들), 세포(들), 조직(들) 또는 유기체(들)은 안정하게 또는 일시적으로 형질전환될 수 있다.
주사. 특정의 구현예에서, 핵산은 세포기관, 세포, 조직 또는 유기체로 하나 이상의 주사(즉, 침 주사)를 통해, 예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 또는 복강내로 전달될 수 있다. 백신의 주사 방법은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지되어 있다(예컨대, 염수 용액을 포함하는 조성물의 주사). 본 개시내용의 추가의 구현예는 직접적인 미세주사에 의한 핵산의 도입을 포함한다. 직접적인 미세주사는 핵산 작제물을 제노푸스 난모세포(Xenopus oocyte) 내로 도입하는데 사용되었다(Harland and Weintraub, 1985).
전기천공. 본 개시내용의 특정의 구현예에서, 핵산은 세포기관, 세포, 조직 또는 유기체 내로 전기천공을 통해 도입된다. 전기천공은 세포 및 DNA의 현탁액을 고-전압 전기 방전에 노출시키는 것을 포함한다. 이러한 방법의 일부 변형에서는, 특정의 세포벽-분해 효소, 예를 들면, 펙틴-분해 효소를 사용하여 표적 수용체 세포가 처리되지 않은 세포보다 전기천공에 의해 형질전환에 대해 보다 민감해지도록 한다(본원에 참고로 포함된, 미국 특허 제5,384,253호). 대안적으로, 수용체 세포는 기계적 상처에 의한 형질전환에 대해 보다 민감하게 될 수 있다.
전기천공을 사용한 진핵 세포의 형질감염은 약간 성공적이었다. 이러한 방식으로 마우스 예비-B 림프구(mouse pre-B lymphocyte)가 사람 κ-면역글로불린 유전자로 형질감염되었고(Potter et al., 1984), 래트 간세포는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 유전자로 형질감염되었다(Tur-Kaspa et al., 1986).
세포, 예를 들면, 식물 세포에서 전기천공에 의한 형질전환을 수행하기 위해, 부서질 수 있는 조직(friable tissue), 예를 들면, 세포 또는 배발생 캘러스(embryogenic callus)의 현탁 배양물을 사용할 수 있거나 대안적으로 미성숙 배아 또는 다른 구조화된 조직을 직접 형질전환시킬 수 있다. 이러한 기술에서, 선택된 세포를 펙틴-분해 효소(펙톨리아제)에 노출시키거나, 또는 제어된 방식으로 기계적으로 상처를 냄으로써 선택된 세포의 세포 벽을 부분적으로 분해할 수 있다. 완전한 세포의 전기천공에 의해 형질전환된 일부 종의 예는 옥수수(미국 특허 제5,384,253호; Rhodes et al., 1995; D'Halluin et al., 1992), 밀(Zhou et al., 1993), 토마토(Hou and Lin, 1996), 대두(Christou et al., 1987) 및 담배(Lee et al., 1989)를 포함한다.
또한 식물 세포의 전기천공 형질전환을 위해 원형질체를 사용할 수 있다(Bates, 1994; Lazzeri, 1995). 예를 들면, 자엽-유래된 원형질체의 전기천공에 의한 유전자전이 대두 식물의 생성은 디르(Dhir) 및 위돌름(Widholm)에 의해, 본원에 참고로 포함된 국제 특허원 제92/17598호에 기술되어 있다. 원형질체 형질전환이 기술된 종의 다른 예는 보리(Lazerri, 1995), 수수(Battraw et al., 1991), 옥수수(Bhattacharjee et al., 1997), 밀(He et al., 1994) 및 토마토(Tsukada, 1989)를 포함한다.
인산칼슘. 본 개시내용의 다른 구현예에서, 핵산은 인산칼슘 침전을 사용하여 세포 내로 도입시킨다. 사람 KB 세포를 이러한 기술을 사용하여 아데노바이러스 5 DNA로 형질감염시켰다(Graham and Van Der Eb, 1973). 또한 이러한 방식으로, 마우스 L(A9), 마우스 C127, CHO, CV-1, BHK, NIH3T3 및 HeLa 세포는 네오마이신 마커 유전자로 형질감염되었고(Chen and Okayama, 1987), 래트 간세포는 다양한 마커 유전자로 형질감염되었다(Rippe et al., 1990).
DEAE-덱스트란: 다른 구현예에서, 핵산은 DEAE-덱스트란에 이은 폴리에틸렌 글리콜에 의해 세포 내로 전달된다. 이러한 방식으로, 리포터 플라스미드를 마우스 골수종(myeloma) 및 적백혈병(erythroleukemia) 세포 내로 도입시켰다(Gopal, 1985).
초음파 부하(Sonication Loading). 본 개시내용의 추가의 구현예는 직접적인 초음파 부하에 의한 핵산의 도입을 포함한다. LTK- 섬유아세포를 티미딘 키나제 유전자로 초음파 부하에 의해 형질감염시켰다(Fechheimer et al., 1987).
리포좀-매개된 형질감염. 본 개시내용의 추가의 구현예에서, 핵산을 지질 복합체, 예를 들면, 리포좀 내에 인트랩핑(entrapping)한다. 리포좀은 인지질 이층 막 및 내부 수성 매질에 의해 특성화된 소낭 구조이다. 다중라멜라 리포좀은 수성 매질에 의해 분리된 다중 지질 층을 갖는다. 이는 인지질이 과도한 수용액 속에 현탁된 경우 자발적으로 형성한다. 지질 구성성분은 폐쇄된 구조의 형성 전에 자가-재정렬을 겪고 물 및 용해된 용질을 지질 이층 사이에 인트랩핑한다(Ghosh and Bachhawat, 1991). 또한 리포펙타민(Gibco BRL) 또는 슈퍼펙트(Superfect)(Qiagen)으로 복합화된 핵산이다.
리포좀-매개된 핵산 전달 및 시험관 내에서 외부 DNA의 발현은 매우 성공적이었다(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987). 리포좀-매개된 전달의 실현가능성 및 배양된 닭 배아, HeLa 및 간 종양(hepatoma) 세포 내에서 외부 DNA의 발현이또한 입증되었다(Wong et al., 1980).
본 개시내용의 특정 구현예에서, 리포좀은 헤마글루티닌화 바이러스(hemagglutinating virus; HVJ))와 복합체화(complexed)될 수 있다. 이는 세포 막과의 융합을 촉진시키고 리포좀-캡슐화된 DNA의 세포 도입을 촉진하는 것으로 밝혀졌다(Kaneda et al., 1989). 다른 구현예에서, 리포좀은 복합체화되거나 핵 비-히스톤 염색체 단백질(non-histone chromosomal protein; HMG-1)과 함께 사용될 수 있다(Kato et al., 1991). 여전히 추가의 구현예에서, 리포좀은 복합체화되어 HVJ 및 HMG-1 둘 다와 함께 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 전달 비히클은 리간드 및 리포좀을 포함할 수 있다.
수용체-매개된 형질감염. 여전히 추가로, 핵산은 수용체-매개된 전달 비히클을 통해 표적 세포로 전달될 수 있다. 이는 표적 세포 내에서 발생될 수용체-매개된 세포내이입에 의한 거대분자의 선택적인 흡수의 장점을 취한다. 다양한 수용체의 세포 형-특이적 분포의 측면에서, 이러한 전달 방법은 본 개시내용에 대해 다른 정도의 특이성을 가한다.
특정의 수용체-매개된 유전자 표적화 비히클은 세포 수용체-특이적 리간드 및 핵산-결합제를 포함한다. 다른 것은 이에 대해 전달될 핵산이 작동적으로 부착된 세포 수용체-특이적 리간드를 포함한다. 수개의 리간드가 수용체-매개된 유전자 전달을 위해 사용되어 왔고(Wu and Wu, 1987; Wagner et al., 1990; Perales et al., 1994; Myers, EPO 0273085), 이는 기술의 작동성(operability)을 확립한다. 다른 포유동물 세포형의 맥락에서 특이적 전달이 기술되어 왔다(본원에 참고로 포함된 Wu and Wu, 1993). 본 개시내용의 특정의 양태에서, 리간드는 표적 세포 집단에서 특이적으로 발현된 수용체에 상응하도록 선택될 것이다.
다른 구현예에서, 세포-특이적 핵산 표적화 비히클의 핵산 전달 비히클 구성성분을 리포좀과 조합된 특이적 결합 리간드를 포함할 수 있다. 전달될 핵산(들)은 리포좀 내에 수용되고 특이적 결합 리간드는 리포좀 막 내로 기능적으로 혼입된다. 리포좀은 따라서 표적 세포의 수용체(들)에 특이적으로 결합하여 성분을 세포에 전달할 것이다. 이러한 시스템은 예를 들면, 상피 성장 인자(epidermal growth factor; EGF))가 EGF 수용체의 상향조절을 억제하는 세포로 핵산의 수용체-매개된 전달에 사용되는 시스템을 사용하여 기능적임을 밝혔다.
여전히 추가의 구현예에서, 표적화된 전달 비히클의 핵산 전달 비히클 구성성분은 리포좀 자체일 수 있고, 이는 바람직하게는 세포-특이적 결합을 지시하는 하나 이상의 지질 또는 당단백질을 포함할 것이다. 예를 들면, 락토실-세라미드, 갈락토스-말단 아시알강글리오시드는 리포좀 내로 도입되어 간세포에 의한 인슐린 유전자의 흡수에서의 증가가 관찰되었다(Nicolau et al., 1987). 본 개시내용의 조직-특이적 형질전환 작제물은 유사한 방식으로 표적 세포내로 특이적으로 전달될 수 있음이 고려된다.
11. 발현 시스템
상기 논의된 조성물의 적어도 일 부분 또는 모두를 포함하는 다수의 발현 시스템이 존재한다. 원핵세포- 및/또는 진핵세포-기반 시스템을 본 개시내용과 함께사용하기 위해 사용하여 핵산 서열, 또는 이의 동계 폴리펩타이드, 단백질 및 펩타이드를 생산할 수 있다. 많은 이러한 시스템은 상업적으로 및 광범위하게 이용가능하다.
곤충 세포/바큘로바이러스 시스템은 둘 다 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,871,986호 및 제4,879,236호에 기술된 바와 같고, 예를 들면, MaxBac® 2.0 명칭 하에 Invitrogen®로부터 BacPackTM Baculovirus Expression System 명칭 하에 Clontech®로부터 구입할 수 있는, 이종 핵산 분절의 고 수준의 단백질 발현을 생산할 수 있다.
발현 시스템의 다른 예는 Stratagene®'s Complete ControlTM 유도성 포유동물 발현 시스템을 포함하고, 이는 합성 엑다이손-유도성 수용체, 또는 이의 pET 발현 시스템, 이. 콜라이(E. coli) 발현 시스템을 포함한다. 유도성 발현 시스템의 다른 예는 Invitrogen®으로부터 이용가능하고, 이는 전단 CMV 프로모터를 사용하는 유도성 포유동물 발현 시스템인 T-RexTM(테트라사이클린-조절된 발현) 시스템을 수반한다. Invitrogen®은 또한 피키아 메탄올리카(Pichia methanolica) 발현 시스템으로 불린 효모 발현 시스템을 제공하고, 이는 메탄올자화 효모 피치아 메탄올리카(methylotrophic yeast Pichia methanolica) 내에서 재조합 단백질의 고-수준 생산을 위해 설계되어 있다. 당해 분야의 숙련가는 벡터, 예를 들면, 발현 작제물을 발현시켜, 핵산 서열 또는 이의 동계 폴리펩타이드, 단백질, 또는 펩타이드를 생산하는 방법을 알 수 있다.
1차 포유동물 세포 배양물을 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 세포가 시험관 내에서 및 발현 작제물과 접촉 동안 생존하도록 하기 위하여, 세포가 정확한 비의 산소 및 이산화탄소 및 미생물 오염으로부터 보호된 영양물과의 접촉을 유지하도록 하는데 필수적이다. 세포 배양기술은 잘 문서처리되어 있다.
앞서의 하나의 구현예는 단백질의 생산을 위해 세포를 영구증식시키기 위한 유전자 전달의 사용을 포함한다. 목적한 단백질에 대한 유전자는 적절한 숙주 세포 내로 상술한 바와 같이 형질전환시킨 다음 세포를 적절한 조건 하에서 배양할 수 있다. 실제로 임의의 폴리펩타이드에 대한 유전자는 이러한 방식으로 사용될 수 있다. 재조합 발현 벡터의 생성, 및 이에 포함된 성분은 상기 논의되어 있다. 대안적으로, 생산될 단백질은 문제의 세포에 의해 정상적으로 합성된 내인성 단백질일 수 있다.
유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 Vero 및 HeLa 세포 및 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary)의 세포주, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, NIH3T3, RIN 및 MDCK 세포이다. 또한, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 목적한 방식으로 유전자 생성물을 변형시키고 프로세싱(processing)하는 숙주 세포 균주를 선택할 수 있다. 단백질 생성물의 이러한 변형(예컨대, 글리코실화) 및 프로세싱(예컨대, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질의 해독 후 프로세싱 및 변형에 특징적이고 특이적 메카니즘을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 세포를 선택하여 발현된 외부 유전자의 정확한 변형 및 프로세싱을 보증할 수 있다.
다수의 선택 시스템, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, HSV 티미딘 키나제, 하이폭산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 유전자를 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포 각각에서 사용할 수 있다. 또한, 항-물질대사 내성을 내성을 부여하는 dhfr, 마이코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt; 아미노글리코시드 G418에 대한 내성을 부여하는 neo; 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro에 대한 선택 기준으로서 사용할 수 있다.
E. 정제
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 항체를 정제할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "정제된"은 다른 구성성분으로부터 단리될 수 있는, 조성물을 지칭하는 것으로 의도되고, 여기서 단백질은 이의 천연적으로 수득가능한 상태와 관련하여 특정 정도까지 정제된다. 따라서, 정제된 단백질은 이것이 천연적으로 발생할 수 있는 환경으로부터 유리된 단백질을 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된"이 사용된 경우, 이러한 정의는 단백질 또는 펩타이드가 조성물의 주요 구성성분을 형성하는, 예를 들면, 조성물 속의 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상을 구성하는 조성물을 지칭할 것이다.
단백질 정제 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 이러한 기술은 하나의 수준에서 폴리펩타이드 및 비-폴리펩타이드 분획으로의 세포 환경(cellular milieu)의 조 분획화를 포함한다. 다른 단백질로부터 폴리펩타이드가 분리되면, 목적한 폴리펩타이드를 크로마토그래피 및 전기영동 기술을 사용하여 추가로 정제함으로써 부분적인 또는 완전한 정제(또는 동질성까지의 정제)를 달성할 수 있다. 순수한 펩타이드의 제조에 특히 적합한 분석 방법은 이온-교환 크로마토그래피, 배제 크로마토그래피; 폴리아크릴아미드 겔 전기영동; 등전 초점조절(isoelectric focusing)이다. 단백질 정제를 위한 다른 방법은 황산암모늄, PEG, 항체 등을 사용한 침전 또는 열 변성에 이은 원심분리; 겔 여과, 역상, 하이드록시아파타이트(hydroxylapatite) 및 친화성 크로마토그래피; 및 이와 다른 기술의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 항체 작제물을 정제하는데 있어서, 원핵세포 또는 진핵 세포 발현 시스템에서 폴리펩타이드를 발현시키고 변성 조건을 사용하여 단백질을 추출하는 것이 바람직할 수 있다. 폴리펩타이드는 다른 세포 구성성분으로부터 폴리펩타이드의 태그된 부위에 결합하는 친화성 컬럼을 사용하여 정제할 수 있다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 다양한 정제 단계를 수행하는 순서는 변할 수 있거나, 특정의 단계가 빠질 수 있고, 여전히 실질적으로 정제된 단백질 또는 펩타이드의 적합한 제조 방법을 생성할 수 있는 것으로 여겨진다.
일반적으로, 완전한 항체는 항체 작제물의 Fc 부위에 결합하는 분획화된 활용제(fractionated utilizing agent)(즉, 단백질 A)이다. 대안적으로, 항원을 사용하여 적절한 항체를 동시에 정제 및 선택할 수 있다. 이러한 방법은 흔히 지지체, 예를 들면, 컬럼, 필터 또는 비드에 결합된 선택제를 활용한다. 항체는 지지체에 결합되고, 오염물은 제거되고(예컨대, 세척 제거), 항체는 조건(염, 열 등)을 적용함으로써 방출된다.
단백질 또는 펩타이드의 정제 도를 정량화하기 위한 다양한 방법은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 이는 예를 들면, 할성 분획의 특이적 활성을 측정하는 단계, 또는 SDS/PAGE 분석에 의해 분획 내 폴리펩타이드의 양을 평가하는 단계를 포함한다. 분획의 순도를 평가하기 위한 다른 방법은 분획의 특이적 활성을 계산하고, 이를 초기 추출물의 특이적 활성과 비교하고, 따라서 순도의 정도를 계산하기 위한 것이다. 활성의 양을 나타내는데 사용된 실제 단위는 정제를 수행하기 위해 선택된 특수한 검정 기술 및 발현된 단백질 또는 펩타이드가 검출가능한 활성을 나타내는지의 여부에 의존할 것이다.
펩타이드의 이주(migration)가 때때로 유의적으로, SDS/PAGE의 상이한 조건으로 변할 수 있음은 공지되어 있다(Capaldi et al., 1977). 따라서, 상이한 전기영동 조건 하에서, 정제되거나 부분 정제된 발현 생성물의 겉보기 분자량은 변할 수 있음이 인식될 것이다.
F. 다중특이적 항체 작제물 포맷
다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 에피토프 또는 항원에 대한 결합 특이성을 수반하는 것이다. 이러한 포맷은 중쇄/경쇄 가변 영역 아암(arm)으로 이식(graft)된 상이한 결합 특이성을 지닌 전통적인 2가 항체인 것으로 여겨지는 것으로부터 벗어난다. 다른 포맷은 이중 또는 삼중 단일 쇄 정렬을 사용하며, 일부는 Fc 구성성분을 사용하지만 다른 것은 그렇지 않다. 다양한 포맷이 도 1a 내지 1j에 나타나 있다.
MUC1-C에 대해 1개 또는 2개의 명백한 결합 특이성을 갖는 것 외에, 본 개시내용의 다중특이적 항체는 다음의 항원 중 1개 또는 2개에 결합할 수 있다:
CD3. CD3(차별화(differentiation) 집단(cluster) 3)은 단백질 복합체 및 세포독성 T 세포(CD8+ 나이브(naive) T 세포) 및 T 헬퍼 세포(CD4+ 나이브 T 세포) 둘 다에서의 활성화에 포함되는 T 세포 공-수용체이다. 이는 4개의 명백한 쇄로 구성된다. 포유동물에서, 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 및 2개의 CD3ε 쇄를 함유한다. 이러한 쇄는 T-세포 수용체(TCR) 및 ζ-쇄(제타-쇄)와 연합하여 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. TCR, ζ-쇄, 및 CD3 분자는 함께 TCR 복합체를 구성한다.
CD3γ, CD3δ, 및 CD3ε 쇄는 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 상과(superfamily)의 고도로 관련된 세포-표면 단백질이다. CD3γε/CD3δε/CD3ζζ/TCRαβ 복합체의 세포외 및 막관통 영역의 구조는 CryoEM으로 해결되었고, 이는 최초로 CD3 막관통 영역이 개방형 배럴(open barrel)에서 TCR 막관통 영역을 둘러싸는 방법을 밝혔다. 아스파르테이트 잔기를 함유함으로써, CD3 쇄의 막관통 영역은, 이러한 쇄가 양으로 하전된 TCR 쇄와 연합되도록 하는 특징인, 음으로 하전된다. CD3γ, CD3ε, 및 CD3δ 분자 각각의 세포내 테일(tail)은 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 또는 단축해서 ITAM으로 공지된 단일 보존된 모티프를 하유하고, 이는 TCR의 신호전달 능력을 위해 필수적이다. CD3ζ의 세포내 테일은 3 ITAM 모티프를 함유한다.
CD3에 대한 상업적으로 이용가능한 항체는 무르모납, 올텔릭시주맙, 테플리주맙 및 비실리주맙을 포함한다.
CD16. 또한 FcγRIII으로서 공지된, CD16은 천연의 킬러 세포, 호산구, 단핵구, 및 대식구의 표면에서 발견된 차별화 분자의 집단이다. CD16은 Fc 수용체 FcγRIIIa(CD16a) 및 FcγRIIIb(CD16b)로서 확인되었고, 이는 신호 형질도입에 관여한다. NK 세포, CD16에 의한 분해를 개시(triggering)하는데 관여하는 가장 잘-조사된 막 수용체는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)에 포함된 면역글로불린 상과(immunoglobulin superfamily; IgSF)의 분자이다. 이는 CD16을 향해 지시된 항체를 사용하는, 형광성-활성화된 세포 분류(fluorescent-activated cell sorting; FACS) 또는 자기-활성화된 세포 분류(magnetic-activated cell sorting)를 통해 특이적 면역 세포의 집단을 단리하는데 사용될 수 있다.
CD16은 제III형 Fcγ 수용체이다. 사람에서, 이는 2개의 상이한 형태: FcγRIIIa(CD16a) 및 FcγRIIIb(CD16b)로 존재하고, 이는 세포외 면역글로불린 결합 영역과 96%의 서열 유사성을 갖는다. FcγRIIIa은 비만 세포, 대식구, 및 천연 킬러 세포에서 막관통 수용체로서 발현되고, FcγRIIIb는 호중구에서 유일하게 발현된다. 또한, FcγRIIIb는 글리코실-포스파티딜이노시톨(glycosyl-phosphatidylinositol; GPI) 링커에 의해 세포막에 앵커링(anchoring)된 유일한 Fc 수용체이고, 또한 칼슘 가동(calcium mobilization) 및 호중구 탈과립화를 개시하는데 유의적인 역할을 담당한다. FcγRIIIa 및 FcγRIIIb는 함께 탈과립화, 식세포작용, 및 산화 버스트(oxidative burst)를 활성화시킬 수 있고, 이는 호중구가 옵소닌화된 병원체(opsonized pathogen)를 청소(cleaning)하도록 한다.
CD28에 대한 상업적으로 이용가능한 항체는 Novus Biologicals, Invitrogen-Thermo Fisher Scientific, Bio-Rad, Miltenyi Biotec, BD Biosciences 및 Agilent로부터 이용가능하다.
CD28. CD28(차별화 집단 28)은 T 세포 활성화 및 생존에 요구된 공-자극성 신호를 제공하는 T 세포에 발현된 단백질 중 하나이다. T-세포 수용체(TCR) 외에 CD28을 통한 T 세포 자극은 다양한 인터류킨(특히, IL-6)의 생산을 위한 강력한 신호를 제공할 수 있다.
CD28은 CD80(B7.1) 및 CD86(B7.2) 단백질에 대한 수용체이다. 톨-유사 수용체 리간드(Toll-like receptor ligand)에 의해 활성화된 경우, CD80 발현은 항원-제시 세포(antigen-presenting cell; APC)에서 상향조절된다. 항원-제시 세포에서 CD86 발현은 구성적이다(발현은 환경 요인과는 독립적이다). CD28은 나이브 T 세포 상에서 구성적으로 발현된 유일한 B7 수용체이다. CD28:B7 상호작용 없이 나이브 T 세포의 TCR과 MHC:항원 복합체의 TCR의 연합은 에네르기성(anergic)인 T 세포를 생성한다.
CD28은 이의 효과적인 신호전달에 중요한 수개의 잔기를 지닌 세포내 도메인을 지닌다. 특히 타이로신 170에서 시작하는 YMNM 모티프는 SH2-도메인 함유 단백질, 특히 PI3K, Grb2 및 Gads의 보충에 중요하다. Y170 잔기는 mTOR을 통한 Bcl-xL의 유도 및 PKCθ를 통한 IL-2 전사의 향상에 중요하지만, 증식에 영향을 미치지 않아 IL-2 생산의 유의적인 감소를 야기한다. N172 잔기(YMNM의 부분으로서)는 Grb2 및 Gads의 결합에 중요하며 IL-2 mRNA 안정성을 유도할 수 있지만 NF-κB 전좌(translocation)는 유도할 수 없는 것으로 여겨진다. NF-κB의 유도는 분자 내에서 YMNM 및 2개의 프롤린이 풍부한 모티프 둘 다에 대한 Gads의 결합에 훨씬 보다 더 의존적인 것으로 여겨진다. 그러나, 모티프의 최종 아미노산의 돌연변이인, M173(이는 PI3K에 결합할 수 없지만 Grb2 및 Gads에 결합한다)는 NF-κB 또는 IL-2를 거의 제공하지 않으며, 이는 이러한 Grb2 및 Gads가 PI3K의 상실에 대해 보상할 수 없음을 시사한다. IL-2 전사는 2개의 단계를 갖는 것으로 여겨진다: 전사를 허용하는 Y170-의존성, PI3K-의존성 초기 상 및 IL-2 mRNA 안정성의 향상을 야기하는, 면역 시냅스의 형성에 의존하는 PI3K-의조넝 제2 상. 둘 다는 IL-2의 전체 생산에 요구된다.
CD28은 또한 SH3-함유 단백질에 결합할 수 있는 2개의 프롤린이 풍부한 모티프를 함유한다. Itk 및 Tec는 Y170 YMNM에 바로 이어지는 이러한 2개의 모티프의 N-말단에 결합할 수 있고; Lck는 C-말단에 결합한다. Itk 및 Lck 둘 다는 SH2 함유 단백질의 CD28에 대한 결합을 허용하는 타이로신 잔기를 포스포릴화할 수 있다. CD28에 대한 Tec의 결합은 CD28 및 PIP3 각각에 대한 이의 SH3 및 PH 도메인의 결합에 의존하여, IL-2 생산을 향상시킨다. CD28에서 C-말단 프롤린이 풍부한 모티프는 Lck 및 지질 래프트(lipid raft)를 필라민-A를 통해 면역 시냅스 내로 가져오기 위해 중요하다. C-말단 모티프 내 2개의 프롤린의 돌연변이는 감소된 증식 및 IL-2 생산 그러나 Bcl-xL의 정상적인 유도를 야기한다. PYAP 모티프(성숙한 사람 CD28내 Y191) 내 타이로신의 포스포릴화는 궁극적으로 세린 키나제 PKCθ에 결합하는 src 키나제 Lck의 SH2 도메인에 대한 고 친화성-결합 부위를 형성한다.
CD28에 대한 상업적으로 이용가능한 항체는 Novus Biologicals, Invitrogen-Thermo Fisher Scientific, Bio-Rad, Miltenyi Biotec, BD Biosciences 및 Beckman Coulter로부터 이용가능하다.
골수 특이적 항원. 골수 특이적 항원 CD33 또는 Siglec-3(시알산 결합 Ig-유사 렉틴 3, SIGLEC3, SIGLEC-3, gp67, p67)은 골수 계통의 세포에서 발현된 막관통 수용체이다. 이는 일반적으로 골수-특이적이지만, 이는 또한 일부 림프 세포에서도 발견될 수 있는 것으로 고려된다. 이는 시알산에 결합하므로, 렉틴의 SIGLEC 계열의 구성원이다. 이러한 수용체의 세포외 부위는 2개의 면역글로불린 도메인(1개의 IgV 및 1개의 IgC2 도메인)을 함유하며, CD33을 면역글로불린 상과 내에 위치시킨다. CD33의 세포내 부위는 세포 활성의 억제에 연루된 면역수용체 타이로신-기반 억제 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif; ITIM)를 함유한다.
CD33은 시알산 잔기, 예를 들면, 당단백질 또는 당지질을 지닌 어떠한 분자에 의해서도 자극될 수 있다. 결합시, 단백질의 세포질 부위에 존재하는, CD33의 면역수용체 타이로신-기반 억제 모티프(ITIM)는 포스포릴화되어 SHP 포스파타제와 같은 Src 상동성 2(SH2) 도메인-함유 단백질에 대한 도킹 부위(docking site)로서 작용한다. 이는 세포 내에서 식세포작용을 억제하는 캐스케이드를 야기한다.
CD33은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)을 지닌 환자의 치료를 위한 항체-약물 접합체인, 겐투주맙 오조가미신(상표명: Mylotarg®; Pfizer/Wyeth-Ayerst Laboratories)의 표적이다. 이러한 약물은 이기능성 링커 (4-(4-아세틸페녹시)부탄산)을 통해 세포독성 항종양 항생제 칼리케아미신 (N-아세틸-γ-칼리케아미신)에 공유결합적으로 부착된 재조합의, 사람화된 항-CD33 모노클로날 항체(IgG4 γ 항체 hP67.6)이다. 2017년 9월 1일자로, FDA는 Pfizer의 마일로타르그(Mylotarg)를 승인하였다. 겜투주맙 오조가미신은 2000에 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 초기에 승인되었다. 그러나, 후 마켓팅 동안에, 임상 시험 연구가는 화학치료요법 만을 제공받은 환자의 그룹과 비교하여, 겜투주맙 오조가미신을 제공받은 환자의 그룹에서 매우 큰 수의 사망을 인식하였다. 이러한 결과를 바탕으로, Pfizer는 2010년 중반에 시장으로부터 겜투주맙 오조가미신을 자발적으로 회수하였지만 2017년에 시장에 재도입되었다. CD33은 바다스툭시맙 탈리린(SGN-CD33A)에서 또한 표적이지만, 신규 항체-약물 접합체는 이러한 회사의 ADC 기술을 활용하여 Seattle Genetics에 의해 개발되고 있다.
대식구 특이적 항원. CD47는 면역글로불린 상과에 속하는 편재하는 50 kDa의 5-스패닝 막 수용체(five-spanning membrane receptor)이다. 인테그린-관련된 단백질로서 또한 공지된 이러한 수용체는 막관통 신호-조절 단백질 SIRPα 및 SIRPγ에 대한 연결에 의해 세포-대-세포 교통(communication)을 매개하며 인테그린과 상호작용한다. CD47은 또한 트롬보스폰딘과의 연결을 통해 세포-세포외 매트릭스 상호작용에 관여한다. 더욱이, CD47은 많은 및 다양한 세포 공정, 예를 들면, 세포자멸사, 증식, 부착 및 이주에 포함된다. 이는 또한 많은 면역 및 심혈관 반응에서 중요한 역활을 한다. 따라서, 이러한 다면적인 수용체(multifaceted receptor)는 종양 미세환경에서 중추적 작동인자(central actor)일 수 있다. 고형 종양(solid tumour)은 활성적으로 증식하는 암 세포 뿐만 아니라 종양 미세환경을 만드는 면역 세포 및 섬유아세포를 포함하는 다른 세포형으로 구성된다. 종양 세포 증식은 신규 혈관의 지속적인 발생(sprouting)에 의해 강력하게 지속되며, 이는 또한 전이를 위한 게이트(gate)를 나타낸다. 더욱이, 염증 세포의 침윤은 대부분의 신생물에서 관찰된다. 백혈구를 침윤시키는 것이 암 진행을 증진시킨다는 많은 증거가 축적되어 왔다. 종양 미세환경을 구성하는 모든 상이한 많은 세포형에서 이의 편재하는 발현을 고려할 때, CD47을 표적화하는 것은 종양학 분야에서 원래의 치료학적 전략을 나타낸다.
중요한 선천적인 대식구 체크포인트(checkpoint)는 CD47/신호-조절 단백질 알파(Signal-regulatory protein alpha; SIRPα) 경로, 약물로 치료가능한 표적이고, 이는 항포식 신호(antiphagocytic signal)를 CD47을 과발현하는 암 세포(차별화 집단 47)의 파괴를 억제하는 대식구에 전달한다. CD47을 과발현하는 종양은 급성 골수구 백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 다발 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 및 변연 세포 림프종(and marginal cell lymphoma), 뿐만 아니라 방광 암(bladder cancer), 뇌 암(brain cancer), 유방 암, 결장 암(colon cancer), 식도 암(esophageal cancer), 위 암, 신장 암(kidney cancer), 평활근육종(leiomyosarcoma), 간 암(liver cancer), 폐 암, 흑색종(melanoma), 난소 암(ovarian cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 및 전립선 암(prostate cancer)을 포함한다. 대식구-매개된 포식작용을 촉진하는 것 외에, CD47 길항작용은 증가된 수지 세포 및 천연 킬러 세포 세포독성과 관련되고, 이는 CD47/SIRPα 길항작용이 생성된 것에 대한 증가된 관심에 기여한다.
마그롤리맙은 CD47에 대한 모노클로날 항체, 및 대식구에서 SIRPα 수용체에 의한 CD47의 인식을 방해함으로써, 암 세포에 의해 사용된 신호를 차단하여 대식구에 의해 섭취되는 것을 피하도록 설계된 대식구 체크포인트 억제제이다. CD47에 대한 다른 항체는 Abcam, Invitrogen-Thermo Fisher, R&D Systems, Bio-Rad 및 Biovision Inc.로부터 상업적으로 이용가능하다.
SIRPα. 신호 조절 단백질 α(Signal regulatory protein α; SIRPα)는 골수구 세포 및 또한 줄기 세포 또는 뉴우런에 의해 주로 발현된 SIRP 계열로부터의 조절성 막 당단백질이다. SIRPα은 억제성 수용체로서 작용하며 또한 "나를 먹지 말아요(don't eat me)" 신호로 또한 불리는, 광범위하게 발현된 막관통 단백질 CD47과 상호작용한다. 이러한 상호작용은 선천성 면역 세포의 효과기 기능, 예를 들면, 숙주 세포 포식작용을 부정적으로 제어한다. SIRPα는 대식구 막에서 측면으로 확산되며 포식세포 시냅스에서 축적되어 CD47에 결합하고 "자가(self)" 신호를 보내며, 이는 대식구에 의한 포식작용의 세포골격-집약적 공정(cytoskeleton-intensive process)을 억제한다. 이는 Ig-유사 또는 Ly49 수용체를 통해 NK 세포에 대한 MHC 제I 부류 분자가 제공하는 자가 신호와 유사하다. 우측에 나타낸 단백질은 SIRPα가 아닌 CD47이다.
SIRPα의 세포질 영역은 래트, 마우스 및 사람 사이에서 고도로 보존되어 있다. 세포질 영역은 다수의 타이로신 잔기를 함유하며, 이는 ITIM과 유사하게 작용한다. CD47 연결시, SIRPα는 포스포릴화되어 SHP1 및 SHP2와 같은 포스파타제를 보충한다. 세포외 영역은 3개의 면역글로불린 상과 도메인 - 단일 V-세트 및 2개의 1-세트 IgSF 도메인을 함유한다. SIRPβ 및 γ는 유사한 세포외 구조를 가지지만 대조되는 유형의 신호를 제공하는 상이한 세포질 영역을 갖는다. SIRP α 다형성(polymorphism)은 리간드-결합 IgSF V-세트 도메인에서 발견되지만 이는 리간드 결합에 영향을 미치지 않는다. 하나의 아이디어(idea)는 다형성이 병원체 결합의 수용체를 보호하는데 중요하다는 것이다. SIRPα는 죽어가는 세포로부터 살아있는 세포를 구별하는 항-포식작용 신호인, CD47을 인식한다. CD47은 단일의 Ig-유사 세포외 도메인 및 5개의 막 스패닝 영역을 갖는다. SIRPα와 CD47의 상호작용은 수용체의 세포내이입 또는 수용체의 절단, 또는 표면 단백질과의 상호작용에 의해 변형될 수 있다. 표면 단백질 A 및 D는, 폐에서 고도로 발현되고, CD47과 동일한 SIRPα의 영역에 결합함으로써 결합을 경쟁적으로 차단할 수 있는 가용성 리간드이다.
SIRP α의 세포외 도메인은 CD47에 결합하여 이의 세포질 도메인을 통해 세포내 신호를 전송한다. CD47-결합은 SIRPα의 NH2-말단 V-유사 도메인을 통해 매개된다. 세포질 영역은 리간드의 결합 후 포스포릴화되는 4개의 ITIM을 함유한다. 포스포릴화는 타이로신 키나제 SHP2의 활성화를 매개한다. SIRPα는 또한 포스파타제 SHP1, 어댑터 단백질(adaptor protein) SCAP2 및 FYN-결합 단백질에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 막에 대한 SHP 포스파타제의 보충은 세포 표면에서 마이오신 축적의 억제를 초래하여 포식작용의 억제를 야기한다.
암 세포는 SIRP α를 활성화시키고 대식구-매개된 파괴를 억제하는 CD47을 고도로 발현하였다. 하나의 연구에서, 이들은 암 세포에서 CD47을 길항하는 SIRP α의 고-친화성 변이체를 가공하였고 암 세포의 포식작용을 증가시켰다. 다른 연구(마우스에서)는 항-SIRPα 항체가 대식구를 도와서 암 성장 및 전이를 단독으로 또는 다른 암 치료와 함께 상승적으로 감소시킴을 발견하였다.
Bio X Cell, Biolegend, Sino Biological, Thermo-Fisher, R&D Systems, 및 Arigo Bio와 같은 회사로부터 다수의 상업적으로 이용가능한 항-SIRPα 항체가 존재한다.
erbB2. CD340(차별화 집단 340), 원-종양형성유전자(proto-oncogene) Neu, Erbb2(설치류), 또는 ERBB2(사람)으로 또한 공지된 수용체 타이로신-단백질 키나제 erbB-2는 사람에서 ERBB2 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. ERBB는 조류 게놈으로부터 단리된 유전자인, 적혈모구 종양형성유전자(erythroblastic oncogene) B로부터 약술된다. 이는 또한 흔히 HER2(사람 상피 성장 인자 수용체 2로부터) 또는 HER2/neu로 불린다.
HER2는 사람 상피 성장 인자 수용체((HER/EGFR/ERBB) 계열의 구성원이다. 이러한 종양형성유전자의 증폭 또는 과발현은 특정의 공격적인 유형의 유방 암의 발달 및 진행에 중요한 역활을 하는 것으로 밝혀졌다. 최근 몇년 내에 당해 단백질은 유방 암 환자의 대략 30%의 경우 치료요법의 중요한 생물마커 및 표적이 되어 왔다.
HER2는 사람 상피 성장 인자 수용체와 유사한 구조를 가지므로 이렇게, 또는 HER1으로 명명된다. Neu는 뉴우런 종양의 유형인, 설치류 교아세포종(rodent glioblastoma) 세포주로부터 기원하였으므로 이렇게 명명된다. ErbB-2는 EGFR을 암호화하는 것으로 후에 밝혀진, 종양형성유전자인, ErbB(조류 적아구증(avian erythroblastosis) 종양형성유전자 B)에 대한 이의 유사성으로 인하여 명명된다. 이러한 유전자의 분자 클로닝은 HER2, Neu, 및 ErbB-2가 모두 동일한 오르톨로그(ortholog)에 의해 암호화되어 있음을 밝혔다.
erbB 계열은 4개의 혈장 막-결합된 타이로신 키나제로 이루어진다. 이들 중 하나는 erbB-2이고, 다른 구성원은 상피 성장 인자 수용체, erbB-3(뉴레굴린-결합; 키나제 도메인을 결여함), 및 erbB-4이다. 4개 모두는 다수의 신호전달 분자와 상호작용할 수 있고 리간드-의존적인 및 리간드-독립적인 활성을 나타내는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 도메인을 함유한다. 특히, HER2에 대한 리간드는 아직까지 확인되지 않았다. HER2는 다른 3개의 수용체 중 어느 것과 헤테로이량체화될 수 있고 다른 ErbB 수용체의 바람직한 이량체화 파트너인 것으로 고려된다. 이량체화는 수용체의 세포질 도메인 내에서 타이로신 잔기의 자가포스포릴화를 야기하며 다양한 신호전달 경로를 개시한다.
트라스투주맙, 페르투주맙, 및 마르게툭시맙을 포함하는 erbB2에 대한 상업적으로 이용가능한 항체가 존재한다.
EGFR. 상피 성장 인자 수용체(EGFR; ErbB-1; 사람에서 HER1)은 세포외 단백질 리간드의 상피 성장 인자 게열(EGF 계열)의 구성원에 대한 수용체인 막관통 단백질이다. 상피 성장 인자 수용체는 4개의 밀접하게 관련된 수용체 타이로신 키나제 EGFR(ErbB-1), HER2/neu(ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) 및 Her 4(ErbB-4)이 소계열(subfamily)인, 수용체 ErbB 계열의 구성원이다. 많은 암 유형에서, EGFR 발현 또는 활성에 영향을 미치는 돌연변이는 암을 야기할 수 있었다. 사람에서 EGFR 및 다른 수용체 타이로신 키나제의 결핍성 신호전달은 알츠하이머와 같은 질환과 관련되지만, 과-발현은 광범위한 종양의 발달과 관련된다. 수용체의 세포외 도메인에서 EGFR 결합 부위를 차단하거나 세포내 타이로신 키나제 활성을 억제함으로써, EGFR 신호전달의 차단은 EGFR-발현 종양의 성장을 방지할 수 있고 환자의 상태를 증진시킨다.
EGFR은 이의 특이적 리간드, 예를 들면, 상피 성장 인자의 결합에 의해 활성화되며, 형질전환 성장 인자 α(transforming growth factor α; TGFα) ErbB2는 알려진 직접적인 활성화 리간드를 가지고 있지 않고, 구성적으로 활성화된 상태일 수 있거나 EGFR과 같은 다른 계열 구성원과의 이량체화시 활성이 된다. 이의 성장 인자 리간드에 의한 활성화시, 예비형성된 비활성 이량체가 또한 리간드 결합 전에 존재할 수 있지만, EGFR은 비활성 단량체 형태로부터 활성 단독이량체로의 전이를 겪는다. 리간드 결합 후 단독이량체를 형성하는 것 외에, EGFR은 ErbB 수용체 계열의 다른 구성원, 예를 들면, ErbB2/Her2/neu과 쌍을 이루어, 활성화된 헤테로이량체를 생성한다. 활성화된 EGFR 형태의 집단은, 이러한 집단화가 활성화 자체에 중요하거나 개개 이량체의 활성화에 대해 후속적으로 발생하는 것에 상관없이 명확하지 않은 것으로 남아 있지만, 활성화된 EGFR의 집단이 형성됨을 제시하는 증거가 또한 존재한다.
EGFR 이량체화는 이의 고유의 세포내 단백질-타이로신 활성을 자극한다. 그 결과, EGFR내 수개의 타이로신(Y) 잔기의 가자포스포릴화가 발생한다. 이는 인접한 도해에 나타낸 바와 같이, Y992, Y1045, Y1068, Y1148 및 Y1173을 포함한다. 이러한 자가포스포릴화는 이의 자체의 포스포타이로신-결합 SH2 도메인을 통해 포스포릴화된 타이로신과 연합하는 수개의 다른 단백질에 의한 하부 활성화(downstream activation) 및 신호전달을 유발한다. 이러한 하부 신호전달 단백질은 수개의 신호 변환 캐스케이드(signal transduction cascade), 주로 MAPK, Akt 및 JNK 경로를 개시하여, DNA 합성 및 세포 증식을 초래한다. 이러한 단백질은 세포 이주, 부착, 및 증식과 같은 표현형을 조정(modulate)한다. 수용체의 활성화는 사람 피부에서 선천성 면역 반응에 중요하다. EGFR의 키나제 도메인은 또한 이것이 같이 응집하는 다른 수용체의 타이로신 잔기를 교차-포스포릴화할 수 있고 자체적으로 이러한 방식으로 활성화될 수 있다.
세툭시맙, 파니투무맙, 니모투주맙 및 네시투무맙을 포함하는 EGFR에 대한 상업적으로 이용가능한 항체가 존재한다.
PD1. PD1 및 CD279(차별화 집단 279)로 또한 공지된 프로그램된 세포 사멸 단백질(programmed cell death protein) 1은 면역계를 하향-조절함으로써 사람 신체의 세포에 대한 면역계 반응을 조절하고 T 세포 염증 활성을 억제함으로써 자가-내성을 촉진시키는데 있어서 역활을 갖는 세포 표면 상의 단백질이다. 이는 자가면역 질환을 방지하지만, 이는 또한 면역계가 암 세포를 사멸시키는 것을 방지한다. PD-1은 면역 체크포인트이고 2개의 메카니즘을 통해 자가면역성에 대해 보호한다. 첫째로, 이는 림프구에서 항원-특이적 T-세포의 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)을 촉진한다. 둘째로, 이는 조절성 T 세포(소염의, 억제성 T 세포)에서 세포자멸사를 감소시킨다. PD-1을 차단하는 신규 부류의 약물인, PD-1 억제제는 면역계를 활성화시켜 종양을 공격하고 특정 유형의 암을 치료하는데 사용된다.
사람에서 PD-1 단백질은 PDCD1 유전자에 의해 암호화된다. PD-1은 면역글로불린 상과에 속하는 세포 표면 수용체이고 T 세포 및 프로-B 세포(pro-B cell)에서 발현된다. PD-1은 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. PD-1은 288개 아미노산의 제I형 막 단백질이다. PD-1은 T 세포 조절인자의 확장된 CD28/CTLA-4 계열의 구성원이다. 단백질 구조는 세포외 IgV 도메인에 이어서 막관통 영역 및 세포내 테일(intracellular tail)을 포함한다. 세포내 테일은 면역수용체 타이로신-기반 억제성 모티프 및 면역수용체 타이로신-기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif) 내에 위치한 2개의 포스포릴화 부위를 하유하고, 이는 PD-1이 T-세포 수용체 TCR 신호를 부정적으로 조절함을 시사한다. 이는 리간드 결합시 PD-1의 세포질성 테일에 대한 SHP-1 및 SHP-2 포스파타제의 결합과 일치한다. 또한, PD-1 연결은 T 세포 수용체 하향-조정(T cell receptor down-modulation)을 개시(trigger)하는 E3-유비퀴틴 리가제 CBL-b 및 c-CBL을 상향-조절한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 대식구에서 발현되며, 이는 CTLA-4와 비교하여, PD-1이 면역 반응을 보다 광범위하게 부정적으로 조절함을 시사한다.
PD-1은 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2를 가지며, 이는 B7 계열의 구성원이다. PD-L1 단백질은 LPS 및 GM-CSF 치료에 대한 반응 시 대식구 및 수지 세포(DC)에서 및 TCR 및 B 세포 수용체 신호전달 시 T 세포 및 B 세포에서 상향조절되는 반면, 휴면하고 있는(resting) 마우스에서, PD-L1 mRNA는 심장, 폐, 흉선, 비장, 및 신장에서 검출될 수 있다. PD-L1은 IFN-γ로 처리 시 대부분의 모든 뮤린 종양 세포주, 예를 들면, PA1 골수종, P815 비만세포종(mastocytoma), 및 B16 흑색종에서 발현된다. PD-L2 발현은 보다 제한적이고 DC 및 소수의 종양 세포주에 의해 주로 발현된다.
수개의 라인(line)의 증거는, PD-1 및 이의 리간드가 면역 반응을 부정적으로 조절함을 제안하고 있다. PD-1 녹아웃 마우스(knockout mouse)에서 C57BL/6 및 BALB/c 배경(background) 각각에서 루푸스-유사 사구체신염(lupus-like glomerulonephritis) 및 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy)이 발달한 것으로 밝혀졌다. 시험관 내에서, PD-L1-Ig를 사용한 항-CD3 자극된 T 세포의 처리는 감소된 T 세포 증식 및 IFN-γ 분비를 야기한다. IFN-γ는 T 세포 염증 활성을 증진시키는 주요 전-염증성 사이토킨(pro-inflammatory cytokine)이다. 감소된 T 세포 증식은 또한 약화된 IL-2 분비와 관련되었고, 함께, 이러한 데이타는 PD-1이 T 세포 반응을 부정적으로 조절함을 시사한다.
PD-L1 감염된 DC 및 PD-1을 발현하는 유전자이식(Tg) CD4+ 및 CD8+ T 세포를 사용한 실험은 CD8+ T 세포가 TCR 신호전달의 강도의 의존적일 수 있지만, PD-L1에 의한 억제에 보다 민감함을 제시한다. CD8+ T 세포 반응을 부정적으로 조절하는데 있어서의 역활과 일치하여, 만성 감염의 LCMV 바이러스 벡터 모델을 사용하여, 라피 아메드(Rafi Ahmed)의 그룹은 PD-1-PD-L1 상호작용이 바이러스 특이적 세포의 효과기 기능의 활성화, 확장 및 획득을 억제하고, 이는 PD-1-PD-L1 상호작용을 차단함으로써 역전될 수 있음을 밝혔다.
종양 세포에서 PD-L1의 발현은 효과기 T 세포에서 PD-1의 맞물림(engagement)을 통해 항-종양 활성을 억제한다. 종양에서 PD-L1의 발현은 식도 암, 췌장 암 및 다른 유형의 암에서 감소된 생존과 관련되어 있으며, 면역치료요법에 대한 표적으로 이러한 경로를 강조한다. 단핵구에서 발현되고, 이의 리간드 PD-L1에 의해 단핵구 활성화시 상향-조절된, PD-1의 개시(triggering)는 CD4 T-세포 기능을 억제하는 IL-10 생산을 유도한다.
마우스에서, 이러한 유전자의 발현은 항-CD3 항체가 주사되고 다수의 흉선세포가 세포자멸사를 겪는 경우 흉선에서 유도된다. BALB/c 배경으로 출생한 이러한 유전자에 대해 결핍성인 마우스는 확장성 심근병증으로 발전하여 울혈성 심부전(congestive heart failure)으로 죽는다. 이러한 연구는 이러한 유전자 생성물이 또한 T 세포 기능에 중요할 수 있고 자가면역 질환의 방지에 기여할 수 있음을 시사한다.
펨롤리주맙, 니롤루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 두라발루맙 및 아벨루맙을 포함하는 PD1에 대한 많은 상업적으로 이용가능한 항체가 존재한다.
NKG2D. NKG2D는 C-형 렉틴-유사 수용체의 NKG2 계열에 속하는 막관통 단백질이다. NKG2D는 마우스에서 염색체 6 및 사람에서 염색체 12에 위치한 KLRK1 유전자에 의해 암호화된다. 마우스에서, 이는 NK 세포, NK1.1+ T 세포, γδ T 세포, 활성화된 CD8+ αβ T 세포 및 활성화된 대식구에 의해 발현된다. 사람에서, 이는 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포에 의해 발현된다. NKG2D는 스트레스받은, 악성의 형질전환된, 및 감염된 세포의 표면에서 나타나는 MIC 및 RAET1/ULBP 계열로부터의 유도된-자가 단백질을 인식한다.
사람 NKG2D 수용체 복합체는 헥사머 구조로 조립된다. NKG2D 자체는 이의 엑토도메인의 리간드 결합을 위해 제공되는 단독이량체를 형성한다. 각각의 NKG2D 단량체는 DAP10 이량체와 연합된다. 이러한 연합은 NKG2D의 막관통 분절 내에 존재하는 양으로 하전된 아르기닌과 DAP10 이량체의 막관통 영역 둘 다 내에서 음으로 하전된 아스파르트산의 이온성 상호작용에 의해 유지된다. DAP10은 어댑터 단백질로서 기능하여 후속적인 하부 사건(downstream event)에 관여하는 PI3K 및 Grb2-Vav1 복합체의 p85 소단위를 보충함으로써 리간드 결합 후 신호를 변환시킨다.
마우스에서, 교호적인 스플라이싱은 2개의 명백한 NKG2D 동형: 긴 것(NKG2D-L) 및 짧은 것(NKG2D-S)을 생성한다. NKG2D-L은 사람 NKG2D와 유사하게 DAP10을 결합시킨다. 대조적으로, NKG2D-S는 2개의 어댑터 단백질: DAP10 및 DAP12와 연합된다. DAP10은 PI3K의 p85 소단위 및 Grb2와 Vav1의 복합체를 보충한다. DAP12는 ITAM 모티프를 지니며 단백질 타이로신 키나제 Syk 및 Zap70 신호전달을 활성화시킨다.
NKG2D는 이의 리간드가 세포 스트레스 동안, 암에서와 같이 감염 또는 게놈성 스트레스의 결과로서, 유도되므로 형질전환되고 감염된 세포의 검출 및 제거를 위한 주요 인식 수용체이다. NK 세포에서, NKG2D는 활성화 수송체로서 제공되며, 이는 자체적으로 세포독성을 개시할 수 있다. CD8+ T 세포에서 NKG2D의 기능은 공-자극성 신호를 보내어 이를 활성화시키는 것이다.
NKG2D 리간드는 정상 세포에서 완전히 부재하거나 단지 낮은 수준에서 존재하는 유도된-자가 단백질(induced-self protein)이지만, 이는 감염된, 형질전환된, 늙은 및 스트레스받은 세포에 의해 과발현된다. 이의 발현은 다양한 스트레스 경로에 의해 상이한 단계(전사, mRNA 및 단백질 안정화, 세포 표면으로부터의 절단)에서 조절된다. 이들 중에서, 가장 우세한 스트레스 경로 중 하나는 DNA 손상 반응이다. 유전독성 스트레스, 지연된 DNA 복제(stalled DNA replication), 종양형성(tumorigenesis)에서 불량하게 조절된 세포 증식, 바이러스 복제 또는 일부 바이러스 생성물은 ATM 및 ATR 키나제를 활성화시킨다. 이러한 키나제는 NKG2D 리간드 상향조절에 관여하는 DNA 손상 반응 경로를 개시한다. 따라서, DNA 손상 반응은 잠재적으로 위험한 세포의 존재에 대해 면역계에게 알리는 것에 참여한다.
모든 NKG2D 리간드는 MHC 제I 부류 분자에 대해 상동성이며 2개의 계열로 분할된다: MIC 및 RAET1/ULBP. NKG2D에 대한 상업적으로 이용가능한 항체는 Invitrogen, Abcam, BioLegend, Bio X Cell, R&D Systems, EMD Millipore 및 Milteny Biotec로부터 이용가능하다.
Siglec-9. 암에 존재하는 비정상적인 글리코실화로 인하여, MUC1에 의해 수반된 다수의 O-연결된 글리칸은 정상 상피 세포에 의해 발현된 MUC1에서 관찰된 긴, 측쇄와는 대조적으로, 주로 짧고 시알릴화되어 있다. 암종에서, MUC1의 비정상적인 O-연결된 글리코실화는 MUC1과 면역계의 렉틴의 상호작용을 변경시킬 수 있으며 이에 의해 종양-면역계 상호작용에 영향을 미칠 수 있다. Siglec-9는 골수 세포에서 주로 발현된다. Siglec('시알-산-결합 면역글로불린-유사 렉틴')은 면역계의 다양한 세포에서 발현된 시알산-결합 렉틴의 계열이다. 대부분의 Siglec의 세포질 도메인은 타이로신 포스파타제 SHP-1 및 SHP-2를 보충하는 면역수용체 타이로신-기반 억제 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif; ITIM)를 함유하고 따라서 선천성 및 적응성(adaptive) 면역 반응의 세포를 조절한다. 암에서 간찰된 초-시알릴화(hyper-sialylation)가 이러한 렉틴에 대한 결합을 유도하므로, Siglec이 암 면역억제에서 역할을 함은 명확해지고 있다.
III. 약제학적 제형 및 암의 치료
A. 암
암은 조직으로부터의 세포의 클론 집단의 파생물(outgrowth)로부터 생성된다. 발암성(carcinogenesis)이라고 지칭된, 암의 발달은 다양한 방식으로 모델화되고 특성화될 수 있다. 암의 발달과 염증 사이의 연관성은 장기간 인식되어 왔다. 염증 반응은 미생물 감염에 대한 숙주 방어에 관여하며, 또한 조직 복구 및 재생을 구동시킨다. 상당한 증거가 염증과 발달하는 암의 위험 사이의 관련성을 지적하고 있는데, 즉, 만성 염증은 이형성증(dysplasia)을 초래할 수 있다.
본 개시내용의 방법이 적용될 수 있는 암 세포는 일반적으로 MUC1을 발현하고, 보다 특히 MUC1을 과발현하는 임의의 세포이다. 적절한 암 세포는 유방 암, 폐 암, 결장 암, 췌장 암, 신장 암, 위 암, 간 암, 골 암, 혈액 암(예컨대, 백혈병 또는 림프종), 뉴우런 조직 암(neural tissue cancer), 흑색종, 난소 암, 고환 암, 전립선 암, 자궁경부 암(cervical cancer), 질 암(vaginal cancer), 또는 방광 암 세포일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 방법을 광범위한 종, 예컨대, 사람, 비-사람 영장류(예컨대, 원숭이, 개코원숭이, 또는 침팬지), 말, 소, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 토끼, 기니아 피그(guinea pig), 저빌(gerbil), 햄스터, 래트 및 마우스에 적용할 수 있다. 암은 또한 재발성, 전이성 및/또는 다중-약물 내성일 수 있고, 본 개시내용의 방법은 특히 이러한 암에 적용되어 이들을 절제가능하도록 하고/하거나, 차도를 연장 또는 재-유도하고/하거나, 혈관형성(angiogenesis)을 억제하고/하거나, 전이를 방지 또는 제한하고/하거나 다중-약물 내성 암을 치료할 수 있다. 세포 수준에서, 이는 해독되어 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포 성장을 억제하거나, 또는 달리는 종양 세포의 악성 표현형을 역전 또는 감소시킬 수 있다.
B. 제형 및 투여
본 개시내용은 항-MUC1-C 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 감독 기관에 의해 승인되거나 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 및 다른 일반적으로 인식된 약전에 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 나열됨을 의미한다. 용어 "담체"는 이와 함께 치료제가 투여되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일, 예를 들면, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 다른 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 염수, 덱스트로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루 백악(chalk), 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 음이온과 함께 형성된 것, 예를 들면, 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도된 것, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도된 것을 포함한다.
본 개시내용의 항체는 전통적인 약제학적 제제를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 이러한 조성물의 투여는 표적 조직이 이러한 경로를 통해 이용가능한 한 어떠한 일반적인 경로도 통할 것이다. 이는 경구, 비강, 협측(buccal), 직장, 질 또는 국소를 포함한다. 대안적으로, 투여는 피내, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사일 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 상기 기술된 약제학적으로 허용되는 조성물로 투여될 수 있다. 특히 흥미로운 것은 직접적인 종양내 투여, 종양의 관류, 또는 종양에 대한 국소 또는 부위(region) 투여, 예를 들면, 국소 또는 부위 혈관화 또는 림프계, 또는 절제된 종양 층(resected tumor bed) 내 투여이다.
활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조될 수 있다. 분산액제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 및 오일 속에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상의 조건 하에서, 이러한 제제는 방부제를 함유함으로써 미생물의 성장을 방지한다.
C. 조합 치료요법
본 개시내용의 내용에서, 본원에 기술된 항-MUC1-C 항체는 화학- 또는 방사선치료학적 개입, 또는 다른 치료와 함께 유사하게 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 항-MUC1-C/ECD 항체를 MUC1 기능의 상이한 양태를 표적화하는 다른 치료요법, 예를 들면, MUC1 세포질 도메인을 표적화하는 펩타이드 및 소 분자와 조합시키는 것이 또한 효과적일 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 조성물을 사용하여 세포를 사멸시키거나, 세포 성장을 억제하거나, 전이를 억제하거나, 혈관생성을 억제하거나 또는 그렇지 않으면 종양 세포의 악성 표현형을 역전 또는 감소시키기 위해, 일반적으로 "표적" 세포를 본 개시내용에 따른 항-MUC1-C 항체 작제물과 적어도 하나의 다른 제제를 접촉시킬 수 있다. 이러한 조성물은 세포를 사멸하거나 이의 증식을 억제하는데 효과적인 조합된 양으로 제공될 수 있다. 이러한 공정은 세포를 본 개시내용에 따른 항-MUC1-C 항체 작제물 및 다른 제제(들) 또는 인자(들)과 동시에 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이는 세포를 제제 둘 다를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형과 접촉시키거나, 세포를 2개의 명백한 조성물 또는 제형과 동시에 접촉시킴으로써 달성될 수 있고, 여기서 하나의 조성물은 본 개시내용에 따른 항-MUC1-C 항체 작제물을 포함하고 다른 것은 다른 제제를 포함한다.
대안적으로, 항-MUC1-C 항체 작제물 치료요법은 다른 제제 치료를 수 분 내지 수 주 범위의 간격으로 선행하거나 뒤따를 수 있다. 다른 제제 및 항-MUC1 항체 작제물이 별개도 세포에 적용되는 구현예에서, 각각의 전달 시간 사이에 유의적인 기간이 지나지 않도록 일반적으로 보증함으로써, 제제와 발현 작제물이 여전히 세포에서 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있도록 할 수 있다. 이러한 예에서, 세포를 양상(modality) 둘 다와 서로 약 12 내지 24시간, 및 보다 바람직하게는, 서로 약 6 내지 12시간 내에 접촉시킬 수 있음이 고려되고, 단지 약 12시간의 지체 시간이 가장 바람직하다. 일부 상황에서, 치료를 위한 기간을 유의적으로 연장시키는 것이 바람직할 수 있지만, 여기서 수 일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수 주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 각각의 투여 사이에서 경과된다.
항-MUC1 항체 작제물 또는 다른 제제의 1회 이상의 투여가 바람직할 것임이 또한 고려된다. 다양한 조합을 사용할 수 있고, 여기서 본 개시내용 치료요법에 다른 항-MUC1-C 항체 작제물은 "A"이고 다른 치료요법은 하기 예시된 바와 같이 "B"이다:
다른 조합이 고려된다. 다시, 세포 사멸을 달성하기 위하여, 제제 둘 다를 세포를 사멸시키기에 효과적인 조합된 양으로 세포에 전달한다.
암 치료요법에 적합한 제제 또는 요인은 세포에 적용시 DNA 손상을 유도하는 어떠한 화학적 화합물 또는 치료 방법도 포함한다. 이러한 제제 및 요인은 DNA 손상을 유도하는 방사선 및 파장, 예를 들면, 조사, 초음파, 전자 방출 등을 포함한다. 또한 "화학치료제" 또는 "유전독성제"로서 기술된, 다양한 화학적 화합물을 사용할 수 있다. 이는 국재화된 종양 부위에 조사함으로써 달성될 수 있고; 대안적으로 종양 세포는 대상체에게 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여함으로써 제제와 접촉시킬 수 있다.
다양한 부류의 화학치료제가 본 개시내용과 함께 사용하기 위해 고려된다. 예를 들면, 선택적인 에스트로겐 수용체 길항제("SERM"), 예를 들면, 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜(아피목스펜), 팔소덱스, 랄록시펜, 바제독시펜, 클로미펜, 페마렐레, 라소폴시펜, 오르멜록시펜, 및 토레미펜.
사용하기 위해 고려되는 화학치료제는 예컨대, 캄트포테신, 악티노마이신-D, 미토마이신 C를 포함한다. 본 개시내용은 또한 방사선-기반 또는 실제 화합물, 예를 들면, X-선과 시스플라틴의 사용 또는 시스플라틴과 에토포시드의 사용과 상관없이, 하나 이상의 DNA 손상제의 사용을 포함한다. 제제는 이를 상술된 바와 같은 MUC1 펩타이드와 조합함으로써, 조합 치료학적 조성물, 또는 키트(kit)로서 제조 되어 사용될 수 있다.
열 쇼크 단백질(heat shock protein) 90은 많은 진핵 세포에서 발견된 조절성 단백질이다. HSP90 억제제는 암의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 억제제는 겔다나마이신, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, PU-H71 및 리파부틴을 포함한다.
DNA와 직접 가교연결되어 부가물을 형성하는 제제가 또한 고려된다. 제제, 예를 들면, 시스플라틴, 및 다른 DNA 알킬화제가 사용될 수 있따. 시스플라틴은 총 3회 과정 동안 3주마다 5일 동안 20 mg/m2의 임상 적용으로 사용된 유효 용량으로, 암을 치료하는데 광범위하게 사용되었다. 시스플라틴은 경구적으로 흡수되지 않으므로 주사를 통해 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내로 전달되어야 한다.
DNA를 손상시키는 제제는 또한 DNA 복제, 유사분열 및 염색체 분리를 방해하는 화합물을 포함한다. 이러한 화학치료학적 화합물은 또한 독소루비신으로 공지된 아드리아마이신, 에토포시드, 베라파밀, 포도필로톡신 등을 포함한다. 신생물의 치료를 위한 임상 세팅에 광범위하게 사용된, 이러한 화합물은 독소루비신의 경우 볼루스 주사(bolus injection)를 통해 정맥내로 25 내지 75 mg/m2의 범위의 용량에서 21일 간격으로, 에토포시드의 경우 35 내지 50 mg/m2의 범위의 용량에서 정맥내로 또는 정맥내 용량을 경구적으로 이중 투여된다. 미소관 억제제(microtubule inhibitor), 예를 들면, 탁산이 또한 고려된다. 이러한 분자는 탁수스(Taxus) 속의 식물에 의해 생산된 디테르펜이고, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
FK506-결합 단백질 12-라파마이신 관련 단백질 1(FK506-binding protein 12-rapamycin associated protein 1; FRAP1)으로서 또한 공지된, 라파마이신의 포유동물 표적인, 상피 성장 인자 수용체 억제제, 예를 들면, 이레싸(Iressa), mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동성, 세포 생존, 단백질 합성, 및 전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 따라서, 라파마이신 및 이의 유사체("라팔로그(rapalog)")가 본 개시내용에 따른 암 치료요법에서 사용하기 위해 고려된다.
다른 가능한 치료요법은 전신계 염증에 포함된 사이토킨 및 급성 상 반응을 자극하는 사이토킨의 그룹의 구성원인 TNF-a(종양 괴사 인자-알파)이다. TNF의 주요 역활은 면역 세포의 조절에 있다. TNF는 또한 세포자멸사 세포 사멸을 유도하고, 염증을 유도하며 종양생성 및 바이러스 복제를 억제할 수 있다.
핵산 전구체 및 소단위(subunit)의 합성 및 충실도(fidelity)를 파괴하는 제제는 또한 DNA 손상을 초래한다. 따라서 다수의 핵산 전구체가 개발되었다. 집중적으로 시험되어 용이하게 이용가능한 제제가 특히 유용하다. 따라서, 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 제제가 신생물 조직에 의해 우선적으로 사용되어, 이러한 제제가 신생물 세포에 대해 표적화하는데 특이 유용하도록 한다. 매우 독성인, 5-FU가 국소를 포함하는, 광범위한 담체 속에서 적용될 수 있지만, 3 내지 15 mg/kg/일의 범위의 용량을 사용한 정맥내 투여가 일반적으로 사용된다.
DNA 손상을 유발하고 집중적으로 사용되어 온 다른 요인은 γ-선, x-선으로 일반적으로 공지된 것, 및/또는 종양 세포로 방사성동위원소를 직접 전달하는 것으로 일반적으로 공지된 것을 포함한다. 이러한 인자 모두는 DNA의 전구체, DNA의 복제 및 복구, 및 염색체의 조립 및 유지에서 광범위한 손상 DNA에 영향을 미치는 경향이 크다. x-선에 대한 투여량 범위는 연장된 기간(4 내지 4주) 동안 50 내지 200 뢴트겐(roentgen)으로부터 2000 내지 6000 뢴트겐의 용량까지의 범위이다. 방사선동위원소에 대한 투여량 범위는 광범위하게 변하고, 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 신생물 세포에 의한 흡수에 의존한다.
방사선치료제의 전달을 위한 특수한 방식은 나노입자이다. 예를 들면, 금 나노입자(gold nanoparticle; NP)는 종양 치료요법을 위해 작은 동물에서 시험될 rst NP-기반 방사성-인핸서(rst NP-based radio-enhancer)이다. 외부 빈 조사(external bean radiation)의 효능을 증강시키는 이의 능력은 광전 효과(photo-electric effect)를 통해서 및 금 원자와 외부 빔에 의해 생상된 낮은 광자사이의 상호작용으로 인하여 발생하는 오거 전자 샤워(Auger electron shower)를 통해 매개되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조기 발견을 기반으로, 다양한 무기 NP가 개발되어 방사선 치료요법, 예를 들면, 다른 것들 중에서 비스무쓰, 하프늄, 및 가돌리늄으로 구성된 것의 효능을 유사하게 증강시켜 왔다. 다양한 접근법이 채택되어 전임상 종양 모델에서, 예를 들면, 항체를 사용한 NP의 기능화를 통해 방사선증강제(radioenhancer)의 내재화를 증진시키고, 종양 표적화를 보조하여 왔다. 컴퓨터 단층촬영(computed tomography; CT)에 의해 또는 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging)에 의해 동일한 NP 작제물의 영상화를 통한 조사 시간의 최적화에 노력이 집중되어 왔다.
하이드로겔에서 종양내에 주사된 하이드로겔에서 산화하프늄-기반 NP(hafnium oxide-based NP; NBTXR3)가 CT에 의해 효과적으로 영상화되었고, 이는 이식 후 종양 층 내부의 지속성 뿐만 아니라 주사 부위의 외부에 제한된 확산을 입증한다. 동시에, 정맥내(IV) 투여된 가돌늄-함유 NP(AGuIX)는 자기 공명 영상에 의해 성공적으로 추적되어, 종양 국재화 후에만 방사선 치료요법이 가능하도록 한다. 접근법 둘 다는 촉망되며 임상 적용에서 방사선 향상제로서 제공되는 무기 NP의 일반화된 능력을 뒷받침한다. 영상화제의 IV 주사는 다수의 암으로 접근가능하게 하지만, IV 경로를 통해 투여된 NP는 NANO-RAD 시험(NCT02820454)에서 관찰된 바와 같이 종양 세포에 의해 내재화되지 않는 경우 종양으로부터 신속하게 세척제거됨이 밝혀졌다.
최근의 연구에서, 문헌: Detappe et al. (2020)에서는 종양 환경 내에서 견디도록 가공된 NP가 분획화된 방사선 치료의 용량을 보다 효과적을 향상시킬 수 있고 반복된 방사선-향상제 투여를 위한 필요성을 제거할 수 있고, 이는 잠재적인 질병률 및/또는 치료-관련된 비용을 감소시킬 수 있다고 가설을 세웠다. 저자는 다수의 NP를 단일의 종양-특이적 모노클로날 항체(mAb)에 접합시켜 종양 세포에 전달된 방사선 향상제의 용량을 증가시켰다. 이러한 항체-접합된 NP에 대한 표적으로서, 이들은 다양한 고형 악성종양 및 혈액 악성종양에 걸쳐 이의 높은 발현 수준을 기반으로 뮤신 1(MUC1)을 선택하였다. MUC1-칸티바디(Cantibody)-접합된 NP의 방사선향성 특성을 이의 접합되지 않은 대응물과 비교하기 위하여, 저자는 NANO-RAD 시험에 사용된 동일한 유형의 나노입자를 사용하였고 조성물 둘 다를 단일의 고 용량의 외부 비임 또는 분획화된 방사선 치료요법과 함께 투여하였고, 치료 효과를 폐 및 삼중-음성 유방 암의 다양한 모델에서 비교하였다. 종양 내에 축적된 항-MUC1-C/NP의 %ID/g는 이의 접합되지 않은 대응물의 것과 유사한 것으로 밝혀졌다. 중요하게도, 항-MUC1-C/NP는 생체 내 종양 미세환경에서 연장된 보유를 입증하였다; 그 결과, 방사선 부스트(radiation boost)가 분획화된 치료요법의 과정 동안 유지되었다(3 x 5.2 Gy). 저자는, 항-MUC1-C/NP와 XRT를 투여함으로써, 대조군 NP와 XRT의 투여(31.1 ± 2.4일) 또는 XRT 단독(27.3 ± 1.6일; P < .01, 로그-순위(log-rank))의 투여와 비교하여, 종양 성장 억제를 유의적으로 증강시키고 동물의 전체 생존(46.2 ± 3.1일)을 연장시키는 것이 가능하였음을 발견하였다.
또한, 면역치료요법, 호르몬 치료요법, 독소 치료요법 및 수술이 사용될 수 있음이 고려된다. 특히, 아바스틴, 에르비툭스, 글리벡, 헤르셉틴 및 리툭산과 같은 표적화된 치료요법을 사용할 수 있다.
조합 치료요법에 대한 하나의 특히 유리한 접근법은 MUC1을 표적화하는 제2 제제를 선택하는 것이다. 본 발명자에 의해 출원된 공계류 중인 출원에서, 대상체에게 적어도 4개의 연속 MUC1 잔기 및 20개 이하의 연속 MUC1 잔기 및 서열 CQC를 포함하는 MUC1 펩타이드를 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 MUC1-양성 종양 세포를 억제하는 방법이 개시되어 있고, 여기서 CQC의 아미노-말단 시스테인은 천연의 MUC-1 막관통 서열에 상응할 필요가 없는 적어도 하나의 아미노산 잔기에 의해 이의 말단에 덮여있다. 펩타이드는 적어도 5개의 연속된 MUC1 잔기, 적어도 6개의 연속된 MUC1 잔기, 적어도 7개의 연속된 MUC1 잔기, 적어도 8개의 연속된 MUC1 잔기를 포함할 수 있고 서열은 보다 구체적으로 CQCR(서열 번호: 15), CQCRR(서열 번호: 16), CQCRRR(서열 번호: 17), CQCRRRR(서열 번호: 18), CQCRRK(서열 번호: 19), CQCRRKN(서열 번호: 20), 또는 RRRRRRRRRCQCRRKN(서열 번호: 21)를 포함할 수 있다. 펩타이드는 MUC1의 10개 이하의 연속된 잔기, 11개의 연속된 잔기, 12개의 연속된 잔기, 13개의 연속된 잔기, 14개의 연속된 잔기, 15개의 연속된 잔기, 16개의 연속된 잔기, 17개의 연속된 잔기, 18개의 연속된 잔기 또는 19개의 연속된 잔기를 함유할 수 있다. 펩타이드는 세포 전달 도메인, 예를 들면, 폴리-D-R, 폴리-D-P 또는 폴리-D-K에 융합될 수 있다. 펩타이드는 모든 L 아미노산, 모든 D 아미노산, 또는 L 및 D 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다. 미국 특허 제8,524,669호를 참고한다.
이러한 기술에서의 변화는 미국 특허원 일련 번호 제13/026,858호에 기술되어 있다. 이러한 출원에서, MUC1-양성 암 세포는 적어도 4개의 연속된 MUC1 잔기 및 20개 이하의 연속된 MUC1 잔기를 포함하고 서열 CQC를 포함하는 MUC1 펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하여, MUC1-양성 암 세포를 억제하는 방법이 개시되어 있고, 여기서 (i) CQC의 아미노-말단 시스테인은 이의 NH2-말단 상에서 천연의 MUC1 막관통 서열에 상응할 필요가 없는 적어도 하나의 아미노산 잔기로 덮이고; (ii) 펩타이드는 천연의 MUC1 잔기에 상응하는 양으로 하전된 아미노산 잔기 외에 3 내지 5개의 연속된 양으로-하전된 아미노산 잔기를 포함한다. MUC1-양성 세포는 고형 종양 세포, 예를 들면, 폐 암 세포, 뇌 암 세포, 두부 및 경부 암 세포, 유방 암 세포, 피부 암 세포, 간 암 세포, 췌장 암 세포, 위 암(stomach cancer) 세포, 결장 암 세포, 직장 암(rectal cancer) 세포, 자궁 암(uterine cancer) 세포, 자궁경부 암 세포, 난소 암(ovarian cancer) 세포, 고환 암(testicular cancer) 세포, 피부 암(skin cancer) 세포 또는 식도 암 세포일 수 있다. MUC1-양성 세포는 백혈병 또는 골수종 세포, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 또는 다발 골수종(multiple myeloma)일 수 있다. 펩타이드는 스테이플드 펩타이드(stapled peptide), 폐환된 펩타이드, 펩티도미메틱(peptidomimetic) 또는 펩토이드(peptoid)일 수 있다. 방법은 세포를 제2의 항암 제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들면, 여기서 제2의 항암 제제는 펩타이드 전에, 펩타이드 후에 또는 펩타이드와 동시에 접촉된다. 억제는 암 세포 성장, 암 세포 증식을 억제하거나 암 세포 사멸을 예를 들면, 세포자멸사에 의해 유도함을 포함할 수 있다.
숙련가는 문헌: "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, Chapter 33, 특히 624 내지 652 페이지를 참고한다. 투여량에서의 일부 변화가 치료되는 대상체의 상태에 의존하여 필수적으로 발생할 것이다. 투여에 관여하는 개인은 어떠한 상황에서도 개개 대상체에게 적절한 용량을 결정할 것이다. 더욱이, 사람 투여를 위해, 제제는 생물학 표준의 FDA 사무국에서 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열성(pyrogenicity), 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 한다.
IV. 키트(kit)
여전히 추가의 구현예에서, 본원에 기술된 방법과 함께 사용하기 위한 키트가 존재한다. 따라서, 키트는 적합한 용기 수단 내에, 본원에 기술된 바와 같은 항체 작제물을 포함할 것이다. 키트의 구성성분은 수성 매질 또는 동결건조된 형태 속에 패키지될 수 있다. 키트는 항체 작제물의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
키트의 용기 수단은 일반적으로 내부에 항체 작제물이 위치할 수 있거나, 또는 바람직하게는 적절하게 분취된(aliquoted), 적어도 하나의 바이알(vial), 시험 튜브, 플라스크, 병, 주사기 또는 다른 용기 수단을 포함할 것이다. 키트는 또한 항체, 항원, 및 임의의 다른 시약 용기(container)을 상업적 판매를 위해 밀봉 상태로 함유하기 위한 수단을 포함할 것이다. 이러한 용기는 내부에 목적한 바이알이 보유된 주사 또는 취입-성형된 플라스틱 용기(blow-molded plastic container)를 포함할 수 있다.
V. 실시예
다음의 실시예는 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 이어오는 실시예에 개시된 기술은 본 발명자에 의해 구현예의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발견된 기술을 나타내므로, 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있음이 인식될 수 있다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용의 측면에서, 많은 변화가, 개시되어 있고 본 개시내용의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 동일하거나 유사한 결과를 수득하는 구체적인 구현예에서 이루어질 수 있음을 인식할 수 있다.
실시예 1
별개의 경쇄를 지닌 h3D1-hCD3 이특이적 항체. h3D1-hCD3은 2가의 h3D1 및 2가의 hCD3 결합 파라토프(paratope)를 어떠한 Fc 수용체 매개된 효과기 메카니즘을 폐기하는LALA-PG 돌연변이와 함께 함유하는 단독이량체이다. scFv 포맷을 함유하는 작제물은 다음 순서의 2개의 상이한 항체의 다양한 도메인을 융합시킴으로써 생성시켰다: ScFv의 N-말단은 3D1 항체의 VH 도메인을 CH1 도메인에 이어서 사람 IgG1의 Fc 영역과 함께 함유한다. Fc의 C-말단은 개개 도메인의 유연성(flexibility) 및 폴딩(folding)을 가능하게 할 글리신-세린 링커를 통해 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 융합되었다. h3D1의 VL 및 CL을 함유하는 제2의 작제물이 또한 생성되었다. 이러한 2개의 작제물이 CHO 세포 내에서 공-발현되는 경우, 이는 h3D1의 경쇄와 h3D1의 중쇄를 쌍을 이룸으로써 표준 면역글로불린 구조가 형성되도록 하며, 또한 단백질의 단독이량체는 천연의 면역글로불린 분자와 같은 Fc 영역 내에서 이황화물 링커를 통해 형성되도록 한다. 사람 IgG1 Fc는 조혈 세포의 Fc 수용체 및 상보체 시스템의 구성성분인, C1q에 대한 결합을 폐지하고 이에 의해 이는 제2의 면역학적 반응, 예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 및 상보체 활성화를 최소화할 수 있다. 참고: 도 1A.
h7B8-1-hCD3 이특이적 항체. h7B8-1-hCD3은 별개의 경쇄를 함유하는 단량체이다. 사람화된 7B8-1(h7B8-1)의 친화성은 사람화된 3D1의 10배 이상이다. 따라서, h7B8-1-hCD3 이특이적 작제물을 생성하고 보다 우수한 안정성을 갖고 이량체화되지 않는 단량체성 Fc를 혼입시킴으로써 단일 MUC1 결합 부위를 갖도록 하였다. 작제물은 7B8-1 및 항-CD3 항체의 상이한 도메인을 다음의 순서로 융합시킴으로써 생성시켰다: 작제물의 N-말단은 7B8-1 항체의 VH 도메인을 CH1 도메인에 이어서 단량체성 사람 Fc 영역과 함께 함유한다. 단량체성 사람 Fc의 C-말단은 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하도록 할 글리신-세린 링커를 통해 융합시켰다. h3D1의 VH와 쌍을 이룰 수 있는 h3D1 항체의 VL 및 VH 도메인을 함유하는 제2 작제물을 또한 발현시켰다. 참고: 도 1B.
h3D1-hCD3 이특이적 항체. h3D1-hCD3은 놉-인투-홀 결합을 통해 함께 생성된 scFv의 헤테로이량체이다. 이러한 작제물은 Fc 영역 내에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체로 인하여 MUC1에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다. 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄 내에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉"을 생성하고 다른 쇄에서 상응하는 "홀"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(scFv) 기술과 함께 2개의 역으로 하전된 중쇄의 정전 스티어링은 정확한 쇄 조립을 보증한다. 작제물은 상이한 도메인 사람화된 3D1 및 사람화된 CD3 항체를 다음의 순서로 융합시켜 생성시켰다: 작제물의 N-말단은 글리신-세린 링커를 사용하여 VL 도메인에 이어 사람 IgG1의 Fc 영역과 융합시킨 h3D1 항체의 VH 도메인을 함유한다. Fc의 C-말단은 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하도록 할 글리신-세린 링커를 통한 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 융합시켰다. Fc 영역은 적절한 쇄 쌍화를 위해 정전 스티어링을 생성하는 홀 및 다른 돌연변이(K392D)를 형성하는 3개의 돌연변이(T366S, T368A, Y407V)를 함유한다. 글리신-세린 링커를 통해 VL 도메인에 융합된 VH 도메인에 이어 놉을 형성하는 hIgG1의 Fc 영역을 함유하는 제2의 작제물을 생성하였다(T366W). 사람 IgG1 Fc은 조혈 세포의 Fc 수용체에 대한 결합을 폐기하는 3개의 돌연변이(L234A, L235A, P329G) 및 상보체 시스템의 구성성분인, C1q를 포함하고 이에 이의 이는 사이토킨 방출 증후군 및 상보체 활성화와 같은 제2의 면역학적 반응을 최소화시킬 수 있다. 참고: 도 1C.
h3D1-hCD3 이특이적 항체(scFv). 이특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1 및 CD3에 대해 각각 1개의 결합 부위를 가지고 나타낸 돌연변이로 인하여 단량체로서 잔존하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 갖는다. h3D1의 VL 도메인을 사람 IgG1의 Fc와 융합시킨 다음 사람화된 CD3 항체의 VL 도메인을 가함으로써 작제물을 생성시켰다. h3D1의 VH 도메인을 N-말단에 가하고 사람화된 CD3 항체의 VH 도메인을 작제물의 C-말단에 글리신-세린 링커를 사용하여 양쪽 말단에 가하였다. 사람 IgG1의 Fc는 돌연변이(L234A, L235A, P329G)를 함유함으로써 Fc 수용체 매개된 효과기 메카니즘 뿐만 아니라 C1q 결합을 폐기하였다. 참고: 도 1D.
h3D1-hCD3-hPD1 삼-특이적 항체. 이러한 이중 면역 세포 인게이저(Dual Immune Cell Engager; DICE) 포맷은 도 1C에서와 같은 헤테로이량체화의 동일한 전략을 사용하지만, 이는 제2 작제물의 N-말단에서 PD1에 대한 결합 부위를 포함한다. PD-1 결합 부위의 첨가는 PD-1 및 PD-L1 상호작용에 의해 유발된 체크포인트 억제를 차단함으로써 T-세포 활성화를 향상시킨다. 참고: 도 1E.
h3D1-hCD3-hPD1 삼-특이적 항체. h3D1-hCD3-hPD1은 놉-인투-홀 결합을 통해 함께 결합하는 scFv와의 헤테로이량체이다. 당해 작제물은 MUC1에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위 및 PD1에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다. Fc 영역 내 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화. 작제물은 상이한 도메인 사람화된 h3D1 및 사람화된 CD3 및 PD1 항체를 다음의 순서로 융합시켜 생성하였다: h3D1 항체의 VL 도메인을 함유하는 작제물의 N-말단을 글리신-세린 링커를 사용하여 VH 도메인에 이어 사람 IgG1의 Fc 영역에 융합시켰다. Fc의 C-말단을 CD3 항체의 VH 및 VL 도메인에 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하도록 하는 글리신-세린 링커를 통해 융합시켰다. 이러한 이중 면역 세포 인게이저(DICE)는 제2 작제물의 N-말단에서 또한 PD1에 대한 결합 부위를 포함한다. PD-1 결합 부위의 첨가는 PD-1 및 PD-L1 상호작용에 의해 유발된 체크포인트 억제를 차단함으로써 T-세포 활성화를 향상시킨다. Fc 영역은 홀을 형성하는 3개의 돌연변이(T366S, T368A, Y407V) 및 적절한 쇄 쌍화를 위한 정전 스티어링을 생성하는 다른 돌연변이(K392D)를 함유한다. 글리신-세린 링커를 통해 VH 도메인에 융합된 VL 도메인에 이어 놉을 형성하는 돌연변이를 지닌 hIgG1의 Fc 영역을 함유하는 제2의 작제물을 생성하였다(T366W). 사람 IgG1은 조혈 세포의 Fc 수용체에 대한 결합을 폐기하는 3개의 돌연변이(L234A, L235A, P329G) 및 상보체 시스템의 구성성분인, C1q를 포함하고 이에 의해 이는 제2의 면역학적 반응, 예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 및 상보체 활성화를 최소화시킬 수 있다. 참고: 도 1F.
h7B8-1-hCD3-hPD1 삼-특이적 항체. h7B8-1-hCD3-hPD1은 놉-인투-홀 결합을 통해 함께 결합하는 scFv와의 헤테로이량체이다. 당해 작제물은 MUC1에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위 및 PD1에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다. Fc 영역에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화. 작제물은 상이한 도메인 사람화된 h7B8-1 및 사람화된 CD3 및 PD1 항체를 다음의 순서로 융합시켜 생성시켰다: h7B8 항체의 VH 도메인을 함유하는 작제물의 N-말단은 글리신-세린 링커를 사용하여 VL 도메인에 이어 사람 IgG1의 Fc 영역과 융합시켰다. Fc의 C-말단은 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하게 할 글리신-세린 링커를 통해 융합시켰다. 이의 이중 면역 세포 인게이저(DICE)는 제2 작제물의 N-말단에서 또한 PD1에 대한 결합 부위를 포함한다. Fc 영역은 홀을 형성하는 3개의 돌연변이(T366S, T368A, Y407V) 및 적절한 쇄 쌍화를 위한 정전 스티어링을 생성하는 다른 돌연변이(K392D)를 함유한다. 글리신-세린 링커를 통해 VL 도메인에 융합된 VL 도메인에 이어 놉을 형성하는 돌연변이를 지닌 hIgG1의 Fc 영역을 함유하는 제2의 작제물을 생성시켰다(T366W). 사람 IgG1 Fc는 조혈 세포의 Fc 수용체에 대한 결합을 폐기하는 3개의 돌연변이(L234A, L235A, P329G) 및 상보체 시스템의 구성성분인C1q을 포함하고 이에 의해 이는 제2의 면역학적 반응, 예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 및 상보체 활성화를 최소화시킬 수 있다. 참고: 도 1G.
h7B8-1-hCD3-hPD1 삼-특이적 항체. h7B8-1-hCD3-hPD1은 놉-인투-홀 결합을 통해 함께 결합하는 scFv와의 헤테로이량체이다. 당해 작제물은 MUC1에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위 및 PD1에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다. Fc 영역에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화. 작제물은 상이한 도메인 사람화된 h7B8-1 및 사람화된 CD3 및 PD1 항체를 다음의 순서로 융합시켜 생성시켰다: h7B8-1 항체의 VH 도메인을 함유하는 작제물의 N-말단은 글리신-세린 링커를 사용하여 VL 도메인에 이어 사람 IgG1의 Fc 영역과 융합시켰다. Fc의 C-말단은 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하게 할 글리신-세린 링커를 통해 융합시켰다. 이의 이중 면역 세포 인게이저(DICE)는 제2 작제물의 N-말단에서 또한 PD1에 대한 결합 부위를 포함한다. Fc 영역은 홀을 형성하는 3개의 돌연변이(T366S, T368A, Y407V) 및 적절한 쇄 쌍화를 위한 정전 스티어링을 생성하는 다른 돌연변이(K392D)를 함유한다. 글리신-세린 링커를 통해 VL 도메인에 융합된 VL 도메인에 이어 놉을 형성하는 돌연변이를 지닌 hIgG1의 Fc 영역을 함유하는 제2의 작제물을 생성시켰다(T366W). 사람 IgG1 Fc는 3개의 돌연변이(L234A, L235A, P329G)를 포함한다. 참고: 도 1H.
h7B8-1-hCD3 이특이적 항체. h7B8-1-hCD3은 놉-인투-홀 결합을 통해 함께 결합하는 scFv와의 헤테로이량체이다. 당해 작제물은 Fc 영역에서 나타낸 돌연변이(T366W에 대해 T366S, T368A, Y407V)를 사용한 놉-인투-홀 기술을 사용함에 의한 헤테로이량체화로 인하여, MUC1에 대해 2가의 결합 부위 및 CD3에 대해 1가의 결합 부위를 갖는다. 놉-인투-홀 기술은 하나의 쇄에서 큰 아미노산에 적용되어 "놉"을 생성하고 다른 쇄에서 상응하는 "홀"에 대해 보다 작은 아미노산을 사용한다. 또한, 단일 쇄 가변 단편(scFv) 기술과 함께 2개의 역으로 하전된 중쇄의 정전 스티어링은 정확한 쇄 조립을 보증한다. 작제물은 상이한 도메인 사람화된 7B8-1 및 사람화된 CD3 항체를 다음의 순서로 융합시킴으로써 생성하였다: h7B8-1 항체의 VH 도메인을 함유하는 작제물의 N-말단은 글리신-세린 링커를 사용하여 VL 도메인에 이어 사람 IgG1의 Fc 영역과 융합시켰다. Fc의 C-말단은 CD3 항체의 VL 및 VH 도메인에 개개 도메인의 유연성 및 폴딩을 가능하게 할 글리신-세린 링커를 통해 융합시켰다. Fc 영역은 홀을 형성하는 3개의 돌연변이(T366S, T368A, Y407V) 및 적절한 쇄 쌍화를 위한 정전 스티어링을 생성하는 다른 돌연변이(K392D)를 함유한다. 글리신-세린 링커를 통해 VL 도메인에 융합된 VH 도메인에 이어 놉을 형성하는 돌연변이를 지닌 hIgG1의 Fc 영역을 함유하는 제2의 작제물을 생성시켰다(T366W). 사람 IgG1 Fc는 조혈 세포의 Fc 수용체에 대한 결합을 폐기하는 3개의 돌연변이(L234A, L235A, P329G) 및 상보체 시스템의 구성성분인, C1q를 포함하고 이에 의해 이는 제2의 면역학적 반응, 예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 및 상보체 활성화를 최소화할 수 있다. 참고: 도 1I.
h3D1-hCD3 이특이적 항체(scFv) 이특이적 항체의 이러한 포맷은 MUC1 및 CD3 에 대해 각각 1개의 결합 부위를 갖는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 갖는다. 작제물은 h7B8-1의 VL 도메인을 사람 IgG1의 Fc와 융합시킨 후 사람화된 CD3 항체의 VL 도메인을 가함으로써 생성시켰다. h7B8-1의 VH 도메인을 N-말단에 가하고 사람화된 CD3 항체의 VH 도메인을 양쪽 끝에서 글리신-세린 링커를 사용하여 작제물의 C-말단에 가하였다. 사람 IgG1의 Fc는 Fc 수용체 매개된 효과기 메카니즘 뿐만 아니라 C1q 결합을 폐기하는 돌연변이(L234A, L235A, P329G)를 함유한다. 참고: 도 1J.
다양한 이특이적 항체의 정제. 나타낸 작제물 모두를 CHO-K1 세포에서 발현시키고 각각의 이특이적 포맷의 단일 세포 클론을 생성시켰다. 클론으로부터의 세포를 확장시키고 현탁액 배양물을 유지하고, 이특이적 항체를 단백질 A 컬럼을 사용하여 정제하였다. 정제된 단백질을 SDS-PAGE로 점검하였다. 레인 1 내지 3은 환원 조건 하에서 나타낸 이특이적 단백질을 함유한다. 레인 4 내지 6은 비-환원 조건에서 동일한 단백질을 함유한다. 단백질 D는 분자량이 78,500 달??인 단일 쇄이고 환원 및 비-환원 레인에서 동일한 크기를 나타낸다. 단백질 A는 23,515 달톤의 2개의 경쇄 및 각각 75,679 달톤의 보다 큰 단편을 갖는다. 이러한 밴드는 겔의 환원 조건에서 관찰되며 대략 200,000 달톤의 밴드가 비-환원 조건에서 관찰된다. 단백질 B는 75,679 달톤의 보다 큰 쇄 및 23,885 달톤의 경쇄를 갖고; 이는 환원 조건에서 관찰되며 100,000의 밴드가 비-환원 조건으로 관찰된다. 이러한 결과는 정확한 단백질의 생산을 입증한다. 참고: 도 2.
유방 선암종 세포주 ZR75-1에서 유동 세포분석법에 의해 세포 표면 MUC1에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체 결합의 평가. ZR75-1 세포를 수거하고 비-특이적 결합 부위를 위해 1% BSA/PBS와 함께 20분 동안 항온처리하고 4 ug/ml의 시험 항체(이특이적 항체) 또는 IgG1 동형 대조군 항체와 함께 항온처리하였다. 동형 일치된 사람 IgG1 및 h3D1을 결합에 대해 각각 음성 및 양성 대조군으로서 사용하였다. 60분 동안 항온처리한 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 적절한 제2 항체와 함께 45분 동안 항온처리하고 PBS로 3회 세척하였다. 염소 F(ab')2 항-사람 면역글로불린에 접합된 플루오레세신 이소티아시아네이트(FITC)를 제2의 시약으로서 사용하였다. 세포 표면에 대한 항체 결합을 유동 세포분석법을 사용하여 평가하고 데이타를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 참고: 도 3.
T 세포주, 저켓에서 유동 세포분석법에 의해 세포 표면 CD3에 대한 h3D1-hCD3 이특이적 항체 결합의 평가. 저켓 세포를 수거하고 비-특이적 결합 부위를 차단시키기 위해 1% BSA/PBS와 함께 20분 동안 항온처리하고 4 mg/ml의 시험 항체(이특이적 항체) 또는 IgG1 동형 대조군 항체와 함께 항온처리하였다. 동형 일치된 사람 IgG1 및 항-hCD3을 결합에 대한 음성 및 양성 대조군으로서 각각 사용하였다. 60분 동안 항온처리한 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 적절한 제2 항체와 45분 동안 항온처리하고 PBS로 3회 세척하였다. 염소 F(ab')2 항-사람 면역글로불린에 접합된 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)를 제2의 시약으로서 사용하였다. 세포 표면에 대한 항체 결합을 유동 세포분석법을 사용하여 평가하고 데이타를 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 참고: 도 4.
MUC1을 내인성으로 발현하는 세포(ZR75-1)에서 이특이적 항체에 의한 T 세포 활성화. 표적 세포(ZR75-1, 유방 선암종(breast adenocarcinoma) 세포)를 96 웰 플레이트 내에서 성장 배지 속에 플레이팅(10,000개의 세포/웰)하고 밤새 항온처리하였다. 20 ug/ml으로부터 출발하여 2배 일련 희석으로 다양한 농도의 이특이적 항체(D, B 또는 A)를 세포에 이어 TCR/CD3 효과기 세포(NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰)에 가하고 6시간 동안 항온처리하였다. Bio-GloTM 시약을 가하고 발광성을 Molecular Devices FilterMax F5 판독기를 사용하여 정량화하였다. 데이타를 4PL 곡선에 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 조정하였다. 참고: 도 5A
이특이적 항체에 의한 T 세포 활성화. 표적 세포(ZR75-1, 유방 선암종 세포)를 96 웰 플레이트 내에서 성장 배지 속에 플레이팅(40,000개의 세포/웰)하고 밤새 항온처리하였다. 30 ug/ml으로부터 출발하여 3배 일련 희석으로 다양한 농도의 이특이적 항체(B 또는 A)를 세포에 이어 TCR/CD3 효과기 세포(NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰)에 가하고 6시간 동안 항온처리하였다. Bio-GloTM 시약을 가하고 발광성을 Molecular Devices FilterMax F5 판독기를 사용하여 정량하였다. 데이타를 4PL 곡선에 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 조정하였다. 참고: 도 5B.
HCT116/벡터 및 HCT116/MUC1을 안정하게 발현하는 세포에서 이특이적 항체에 의한 T 세포 활성화. HCT116을 발현하는 MUC1(HCT/MUC1) 또는 벡터(HCT116/벡터) 세포(10,000개의 세포/웰)을 10 ug/ml로부터 출발하여 3배 희석으로 나타낸 이특이적 항체(D, B 또는 A) 및 NFAT-저켓, 100,000개의 세포/웰로 처리하고 6시간 동안 항온처리하였다. Bio-GloTM 시약을 가하고 발광성을 Molecular Devices FilterMax F5 판독기를 사용하여 정량하였다. 데이타를 4PL 곡선에 GraphPad Prism 소프트웨러를 사용하여 조정하였다. 참고: 도 5C.
MUC1-C 항원에 대한 이중-파라토픽 이-특이적 항-MUC1-C 구성성분의 결합. MUC1-C 항원에 대한 이중-파라토픽 이-특이적 항-MUC1-C 구성성분의 결합을 양성 대조군(3D1) 및 음성 대조군으로서 배지를 사용하여 ELISA로 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타낸다:
[표 6]
실시예 2 - 항체 작제물 서열
1) h3D1(VH-VL)-hFc-hCD3(VL-VH)-scFv
리더 서열(Leader sequence)-3D1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc -G4S-CD3 경쇄 가변 영역-(G4S)3-CD3 중쇄 가변 영역:
2) h3D1(VH-VL)-hFc-scFv
리더 서열-3D1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc:
3) h3D1(VL-VH)-hFc-hCD3(VH-VL)-scFv
리더 서열-3D1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-G4S-CD3 중쇄 가변 영역-(G4S)3-CD3 경쇄 가변 영역:
4) h3D1(VL-VH)-hFc-scFv
리더 서열-3D1 경쇄 가변 영역-(G4S)3- 3D1 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc:
5) h7B8-1(VH-VL)-hFc-hCD3(VL-VH)-scFv
리더 서열-7B8-1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-7B8-1 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-G4S-CD3 경쇄 가변 영역-(G4S)3-CD3 중쇄 가변 영역:
6) h7B8-1(VH-VL)-hFc-scFv
리더 서열-7B8-1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-7B8-1 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc:
7) h7B8-1(VL-VH)-hFc-CD3 (VH-VL)-scFv
리더 서열-7B8-1 경쇄 가변 영역-(G4S)3 7B8-1 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-G4S-CD3 중쇄 가변 영역-(G4S)3-CD3 경쇄 가변 영역:
8) h7B8- (VL-VH)-hFc-scFv
리더 서열-7B8-1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-7B8-1 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc:
9) h3D1(VH-CH1)-hFc-hCD3(VL-VH)-scFv
사람화된 항-MUC-1 항체 3D1의 VH, 사람 IgG1의 CH1, LALA-PG 돌연변이를 지닌 사람 IgG1의 Fc, 링커 = 항-사람 CD3 VL, 링커 = 항-사람 CD3 VH:
10) h3D1 (VL-CL)
사람화된 항-MUC-1 항체 3D1의 VL, 사람 IgG1의 CL:
11) h7B8-1(VH-CH1)-mhFc-hCD3 (VL-VH)-scFv
사람화된 항-MUC-1 항체 7B8-1의 VH, 사람 IgG1의 CH1, 사람 IgG1의 mhFc, 링커 = 항-사람 CD3 VL, 링커 = 항-사람 CD3 VH:
12) h7B8-1 (VL-CL)
사람화된 항-MUC-1 항체 7B8-1의 VL, 사람 IgG1의 CL:
13) h3D1(VH-VL)-hFc-hPD-1(VL-VH)-scFv
리더 서열-3D1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-PD1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-PD1 중쇄 가변 영역:
14) h3D1(VL-VH)-hFc-hPD-1(VH-VL)-scFv
리더 서열-3D1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-G4S-PD1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-PD1 경쇄 가변 영역:
15) h7B8-1 (VH-VL)-hFc-hPD-1 (VL-VH)-scFv
리더 서열-7B8 중쇄 가변 영역-(G4S)3-7B8 경쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-PD1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-PD1 중쇄 가변 영역:
16) h7B8-1 (VL-VH)-hFc-hPD-1 (VH-VL)-scFv
리더 서열-7B8 경쇄 가변 영역-(G4S)3-7B8 중쇄 가변 영역-G4S-사람 IgG1 Fc-G4S-PD1 중쇄 가변 영역-(G4S)3-PD1 경쇄 가변 영역:
h7B8/h3D1-hCD3 이중-파라토픽 이-특이적
7B8 (VH-CH1)-Fc-CD3 (VL-VH):
리더 서열-7B8 중쇄 가변 영역(VH5)-사람 IgG1 불변 영역-CD3(VL-VH)
7B8 (VH-CH1)-Fc-CD3(VH-VL):
리더 서열-7B8 중쇄 가변 영역 (VH5)-사람 IgG1 불변 영역-CD3-CD3(VH-VL)
h7B8 경쇄(VL-CL):
리더 서열-7B8 경쇄 가변 영역 (VL3)-사람 Ig 카파 불변 영역
3D1(VH5-VL1)-Fc 동종이인자형(allotype) 2:
리더 서열-3D1 중쇄 가변 영역-(G4S)3 링커-3D1 경쇄 가변 영역-사람 IgG1 Fc
Fc 동종이인자형 2를 지닌 3D1(VL1-VH5):
리더 서열-3D1 경쇄 가변 영역-(G4S)3-3D1 중쇄 가변 영역 G4S-사람 IgG1 Fc
* * * * * * * * * * * * * * * * *
본원에 개시되고 청구된 조성물 및 방법 모두는 본 개시내용의 측면에서 과도한 실험없이 제조 및 시행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 바람직한 구현예의 측면에서 기술되었지만, 변형이 조성물 및 방법 및 본원에 기술된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 본 개시내용의 개념, 취지 및 영역에서 벗어나지 않고 적용될 수 있음이 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 둘 다 관련된 특정 제제는 본원에 기술된 제제로 치환될 수 있지만 유사한 결과가 달성될 수 있음이 명백할 것이다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 개시내용의 취지, 영역 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
VI. 참고문헌
다음의 참고문헌은, 이들이 예시적인 과정 또는 본원에 제시된 것데 대한 다른 상세한 보충을 제공하는 정도까지, 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Genus Oncology, LLC
Dana-Farber Cancer Institute, Inc.
<120> MULTI-SPECIFIC ANTIBODY CONSTRUCTS AGAINST THE
MUC1-C/EXTRACELLULAR DOMAIN (MUC1-C/ECD)
<130> GENU.P0048WO
<150> US 63/194,597
<151> 2021-05-28
<160> 42
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 158
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
1 5 10 15
Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala
20 25 30
Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro
35 40 45
Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro Gly Trp Gly Ile
50 55 60
Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Val Leu Val Ala Leu Ala Ile Val Tyr
65 70 75 80
Leu Ile Ala Leu Ala Val Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn Tyr Gly Gln
85 90 95
Leu Asp Ile Phe Pro Ala Arg Asp Thr Tyr His Pro Met Ser Glu Tyr
100 105 110
Pro Thr Tyr His Thr His Gly Arg Tyr Val Pro Pro Ser Ser Thr Asp
115 120 125
Arg Ser Pro Tyr Glu Lys Val Ser Ala Gly Asn Gly Gly Ser Ser Leu
130 135 140
Ser Tyr Thr Asn Pro Ala Val Ala Ala Thr Ser Ala Asn Leu
145 150 155
<210> 2
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 2
Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu Gly Thr Ile Asn
1 5 10 15
Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys Thr Glu Ala Ala
20 25 30
Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val Ser Asp Val Pro
35 40 45
Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly
50 55
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 3
Gly Phe Thr Phe Asn Tyr Phe Trp
1 5
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 4
Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His
1 5 10 15
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 5
Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 6
Gly Ala Ser Asn Val Glu Thr
1 5
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 7
Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 8
Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 9
Asn Phe Trp Met Asn
1 5
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 10
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His
1 5 10
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 11
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 12
Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser
1 5
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 13
Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 14
Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 15
Cys Gln Cys Arg
1
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 16
Cys Gln Cys Arg Arg
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 17
Cys Gln Cys Arg Arg Arg
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 18
Cys Gln Cys Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 19
Cys Gln Cys Arg Arg Lys
1 5
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 20
Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn
1 5
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 21
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys Gln Cys Arg Arg Lys Asn
1 5 10 15
<210> 22
<211> 746
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 22
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Ser Asn Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gly Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
165 170 175
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
245 250 255
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
405 410 415
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
500 505 510
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
515 520 525
Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
530 535 540
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val
545 550 555 560
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
565 570 575
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
580 585 590
Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
595 600 605
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
610 615 620
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
625 630 635 640
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
645 650 655
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
660 665 670
Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val
675 680 685
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
690 695 700
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
705 710 715 720
Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp
725 730 735
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745
<210> 23
<211> 497
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 23
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Ser Asn Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gly Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
165 170 175
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
245 250 255
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 24
<211> 749
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 24
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe
20 25 30
Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln
50 55 60
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
145 150 155 160
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Phe
165 170 175
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
180 185 190
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
195 200 205
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
210 215 220
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
515 520 525
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln
530 535 540
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys
545 550 555 560
Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
565 570 575
Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
580 585 590
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly
595 600 605
Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
610 615 620
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
645 650 655
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg
660 665 670
Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
675 680 685
Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
690 695 700
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
705 710 715 720
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu
725 730 735
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
740 745
<210> 25
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 25
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe
20 25 30
Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln
50 55 60
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
145 150 155 160
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Phe
165 170 175
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
180 185 190
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
195 200 205
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
210 215 220
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys
500
<210> 26
<211> 749
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 26
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
165 170 175
Ala Ser Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
195 200 205
Asn Val Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser
500 505 510
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
515 520 525
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
530 535 540
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu
545 550 555 560
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
565 570 575
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
580 585 590
Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
595 600 605
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
610 615 620
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
625 630 635 640
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
645 650 655
Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
660 665 670
Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala
675 680 685
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn
690 695 700
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
705 710 715 720
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe
725 730 735
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
740 745
<210> 27
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 27
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
165 170 175
Ala Ser Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
195 200 205
Asn Val Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys
500
<210> 28
<211> 752
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 28
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
20 25 30
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Val
65 70 75 80
Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr
195 200 205
Asn Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
260 265 270
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
275 280 285
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
290 295 300
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
305 310 315 320
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
325 330 335
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
355 360 365
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
370 375 380
Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
385 390 395 400
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
405 410 415
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
420 425 430
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp
435 440 445
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
450 455 460
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
465 470 475 480
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
485 490 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
500 505 510
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
515 520 525
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp
530 535 540
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn
545 550 555 560
Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
565 570 575
Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
580 585 590
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly
595 600 605
Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
610 615 620
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
645 650 655
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
660 665 670
Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
675 680 685
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro
690 695 700
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
705 710 715 720
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly
725 730 735
Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
740 745 750
<210> 29
<211> 503
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 29
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
20 25 30
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Val
65 70 75 80
Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr
195 200 205
Asn Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
260 265 270
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
275 280 285
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
290 295 300
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
305 310 315 320
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
325 330 335
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
355 360 365
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
370 375 380
Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
385 390 395 400
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
405 410 415
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
420 425 430
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
435 440 445
Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
450 455 460
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
465 470 475 480
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
485 490 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 30
<211> 698
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
450 455 460
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
465 470 475 480
Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
485 490 495
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val
500 505 510
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
515 520 525
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
530 535 540
Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
545 550 555 560
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
565 570 575
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
580 585 590
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
595 600 605
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
610 615 620
Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val
625 630 635 640
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
645 650 655
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
660 665 670
Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp
675 680 685
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
690 695
<210> 31
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 31
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ser
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 32
<211> 697
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Asn Tyr Phe
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
Tyr Thr Gly Pro Pro Gly Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Cys Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Cys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Cys Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Arg Cys
355 360 365
His Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Lys Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Cys
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
450 455 460
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
465 470 475 480
Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
485 490 495
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro
500 505 510
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
515 520 525
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly
530 535 540
Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
545 550 555 560
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
565 570 575
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
580 585 590
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr
595 600 605
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
610 615 620
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
625 630 635 640
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
645 650 655
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
660 665 670
Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
675 680 685
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
690 695
<210> 33
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 33
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gln Tyr Ser
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Val Glu Thr Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Trp
85 90 95
Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 34
<211> 748
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 34
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Ser Asn Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gly Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
165 170 175
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
245 250 255
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
500 505 510
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
515 520 525
Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln
530 535 540
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu
545 550 555 560
Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
565 570 575
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
580 585 590
Tyr Cys Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
595 600 605
Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
610 615 620
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys
625 630 635 640
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
645 650 655
Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
660 665 670
Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe
675 680 685
Asn Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr
690 695 700
Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala
705 710 715 720
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp
725 730 735
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
740 745
<210> 35
<211> 751
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 35
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe
20 25 30
Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln
50 55 60
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
145 150 155 160
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Phe
165 170 175
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
180 185 190
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
195 200 205
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
210 215 220
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
500 505 510
Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
515 520 525
Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln
530 535 540
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn
545 550 555 560
Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr
565 570 575
Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln
580 585 590
Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe
595 600 605
Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
610 615 620
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
625 630 635 640
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
645 650 655
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
660 665 670
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
675 680 685
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
690 695 700
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
705 710 715 720
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
725 730 735
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
740 745 750
<210> 36
<211> 751
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 36
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
165 170 175
Ala Ser Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
195 200 205
Asn Val Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
500 505 510
Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
515 520 525
Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp
530 535 540
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala
545 550 555 560
Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
565 570 575
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
580 585 590
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly
595 600 605
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
610 615 620
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val
625 630 635 640
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
645 650 655
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro
660 665 670
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly
675 680 685
Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp
690 695 700
Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp
705 710 715 720
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met
725 730 735
Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
740 745 750
<210> 37
<211> 754
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic amino acid
<400> 37
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
20 25 30
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Val
65 70 75 80
Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
145 150 155 160
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr
195 200 205
Asn Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
225 230 235 240
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
260 265 270
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
275 280 285
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
290 295 300
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
305 310 315 320
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
325 330 335
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
355 360 365
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
370 375 380
Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
385 390 395 400
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
405 410 415
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
420 425 430
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
435 440 445
Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
450 455 460
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
465 470 475 480
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
485 490 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
500 505 510
Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val
515 520 525
Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp
530 535 540
Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn
545 550 555 560
Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val
565 570 575
Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys
580 585 590
Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp
595 600 605
Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
610 615 620
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
625 630 635 640
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu
645 650 655
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val
660 665 670
Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
675 680 685
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly
690 695 700
Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
705 710 715 720
Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
725 730 735
His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
740 745 750
Ile Lys
<210> 38
<211> 716
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic antibody
<400> 38
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Asp Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
465 470 475 480
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
485 490 495
Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
500 505 510
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser
515 520 525
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
530 535 540
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
545 550 555 560
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
565 570 575
Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
580 585 590
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
595 600 605
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
610 615 620
Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
625 630 635 640
Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp
645 650 655
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr
660 665 670
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
675 680 685
Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp
690 695 700
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
705 710 715
<210> 39
<211> 716
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic antibody
<400> 39
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Tyr Phe Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Thr Ser Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Asp Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
465 470 475 480
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
485 490 495
Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
500 505 510
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly
515 520 525
Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val
530 535 540
Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
545 550 555 560
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp
565 570 575
Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
580 585 590
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
595 600 605
Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
610 615 620
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn
625 630 635 640
Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
645 650 655
Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
660 665 670
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
675 680 685
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro
690 695 700
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
705 710 715
<210> 40
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic antibody
<400> 40
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr
20 25 30
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Val Gln Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Val
65 70 75 80
Glu Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Gln Asn Trp Lys Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 41
<211> 497
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic antibody
<400> 41
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe
35 40 45
Ser Asn Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gly Lys Phe Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys
165 170 175
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys
180 185 190
Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile
195 200 205
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
210 215 220
Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Gln Gln Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
245 250 255
Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
260 265 270
Thr Tyr Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 42
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic antibody
<400> 42
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe
20 25 30
Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln
50 55 60
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ser Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
145 150 155 160
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Phe
165 170 175
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
180 185 190
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
195 200 205
Lys Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
210 215 220
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Ala Arg Ser Tyr Tyr Arg Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser
260 265 270
Cys Asp Lys Thr Tyr Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
340 345 350
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
355 360 365
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
370 375 380
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
485 490 495
Ser Pro Gly Lys
500
Claims (33)
- 서열 번호: 2로 정의된 MUC1-C 세포외 도메인(MUC1-C extracellular domain; MUC1-C/ECD)에 선택적으로 결합하는 재조합 항체 작제물(recombinant antibody construct)로서, 여기서 상기 항체 작제물은 또한:
(a) CD3;
(b) CD16;
(c) CD28;
(d) 골수 특이적 항원(myeloid specific antigen);
(e) ErbB2;
(f) EGFR;
(g) CD3 및 PD1;
(h) CD16 및 PD1;
(i) CD47;
(j) SIRPα;
(k) NKG2D, 또는
(l) Siglec 9에 결합하는, 재조합 항체 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 2가인, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 3가인, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 4가인, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 MUC1-C/ECD 결합에 대해 2개의 명백한 결합 특이성을 갖는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 서열 번호: 3, 5, 및 7 각각의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열 번호; 4, 6, 및 8 각각의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 발생하는 MUC1 결합 특이성을 갖고/갖거나 서열 번호; 10, 12, 및 14 각각의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 발생하는 MUC1 결합 특이성을 갖는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 2개의 명백한 항체 쇄가 록킹(locking)되도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 함유하는, 재조합 항체 작제물.
- 제7항에 있어서, 상기 항체 작제물이 IgG 서열을 함유하는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 뮤린(murine) 항체의 사람화된 버젼(humanized version)인, 재조합 항체 작제물.
- 제9항에 있어서, 상기 사람화된 항체 작제물이 IgG 서열을 함유하는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 표지(label)를 추가로 포함하는, 재조합 항체 작제물.
- 제11항에 있어서, 상기 표지가 펩타이드 태그(tag), 효소, 자기 입자(magnetic particle), 발색단(chromophore), 형광성 분자, 화학발광성 분자, 또는 염료인, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 이에 연결된 항종양 약물을 추가로 포함하는, 재조합 항체 작제물.
- 제13항에 있어서, 상기 항종양 약물이 상기 항체 작제물에 광분해성 링커(photolabile linker)를 통해 연결되는, 재조합 항체 작제물.
- 제13항에 있어서, 상기 항종양 약물이 상기 항체 작제물에 효소적으로 절단된 링커(enzymatically-cleaved linker)를 통해 연결되는, 재조합 항체 작제물.
- 제13항에 있어서, 상기 항종양 약물이 독소, 방사선동위원소, 사이토킨 또는 효소인, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 서열 번호: 22 내지 42의 서열을 포함하는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 서열 번호: 22 내지 42에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 상동성(homology)을 갖는 서열을 포함하는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 작제물이 나노입자 또는 리포좀에 접합되는, 재조합 항체 작제물.
- 제1항에 있어서, 세포 사멸(cell death)의 유도가 항체-의존성 세포 세포독성 또는 상보체-매개된 세포독성(complement-mediated cytoxocity)을 포함하는, 재조합 항체 작제물.
- 대상체(subject) 내 MUC1-양성 암 세포를 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 암(cancer)을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 MUC1-양성 암 세포(MUC1-positive cancer cell)가 고형 종양(solid tumor) 세포인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 고형 종양 세포가 폐 암(lung cancer) 세포, 뇌 암(brain cancer) 세포, 두부 및 경부 암(head & neck cancer) 세포, 유방 암(breast cancer) 세포, 피부 암(skin cancer) 세포, 간 암(liver cancer) 세포, 췌장 암(pancreatic cancer) 세포, 위장 암(stomach cancer) 세포, 결장 암(colon cancer) 세포, 직장 암(rectal cancer) 세포, 자궁 암(uterine cancer) 세포, 자궁경부 암(cervical cancer) 세포, 난소 암(ovarian cancer) 세포, 고환 암(testicular cancer) 세포, 피부 암(skin cancer) 세포, 또는 식도 암(esophageal cancer) 세포인, 방법.
- 제21항에 있어서, MUC1-양성 암 세포가 백혈병(leukemia) 또는 골수종(myeloma)인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 백혈병 또는 골수종이 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 또는 다발 골수종(multiple myeloma)인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 MUC1-양성 암 세포를 제2의 항암 제제(anti-cancer agent) 또는 치료(treatment)와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제2의 항암 제제 또는 치료가 화학치료요법, 방사선치료요법, 면역치료요법, 호르몬 치료요법, 또는 독소 치료요법으로부터 선택되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제2의 항암 제제 또는 치료가 세포내 MUC1 기능을 억제하는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제2의 항암 제제 또는 치료가 상기 항체 작제물과 동시에 제공되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 제2의 항암 제제 또는 치료가 상기 항체 작제물 전 및/또는 후에 제공되는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 MUC1-양성 암 세포가 전이성 암(metastatic cancer) 세포, 다중 약물 내성 암(multiply drug resistant cancer) 세포 또는 재발성 암(recurrent cancer) 세포인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 항체 작제물이, 예를 들면, 항체-의존성 세포 세포독성 또는 상보체-매개된 세포독성에 의해, 세포 사멸을 유도하는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 항체 작제물을 발현하는 세포.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163194597P | 2021-05-28 | 2021-05-28 | |
US63/194,597 | 2021-05-28 | ||
PCT/US2022/031431 WO2022251695A2 (en) | 2021-05-28 | 2022-05-27 | Multi-specific antibody constructs against the muc1-c/extracellular domain ( muc1-c/ecd) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240021828A true KR20240021828A (ko) | 2024-02-19 |
Family
ID=84230363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237043964A KR20240021828A (ko) | 2021-05-28 | 2022-05-27 | Muc1-c/세포외 도메인(muc1-c/ecd)에 대한 다중-특이적 항체 작제물 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4346890A2 (ko) |
KR (1) | KR20240021828A (ko) |
CN (1) | CN117769432A (ko) |
AU (1) | AU2022283436A1 (ko) |
BR (1) | BR112023024724A2 (ko) |
CA (1) | CA3220049A1 (ko) |
IL (1) | IL308881A (ko) |
WO (1) | WO2022251695A2 (ko) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080279850A1 (en) * | 2005-07-25 | 2008-11-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules |
WO2007146968A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
ES2456296T3 (es) * | 2008-03-27 | 2014-04-21 | Zymogenetics, Inc. | Composiciones y procedimientos para inhibir PDGFR beta y VEGF-A |
JP2012530721A (ja) * | 2009-06-18 | 2012-12-06 | ワイス・エルエルシー | 小モジュール免疫薬のための凍結乾燥製剤 |
CA2803391C (en) * | 2010-06-22 | 2021-11-09 | Neogenix Oncology, Inc. | Npc1 antibodies that bind a muc5ac epitope |
US20150038682A1 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Jn Biosciences Llc | Antibodies or fusion proteins multimerized via homomultimerizing peptide |
KR102448454B1 (ko) * | 2014-01-29 | 2022-09-28 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Muc1-c/세포외 도메인 (muc1-c/ecd)에 대한 항체 |
BR112020001180A2 (pt) * | 2017-07-20 | 2020-09-08 | Aptevo Research And Development Llc | proteínas de ligação a antígenos que se ligam a 5t4 e 4-1bb e composições e métodos relacionados |
EP3706793A1 (en) * | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
JP2021519072A (ja) * | 2018-03-27 | 2021-08-10 | システィミューン, インク.Systimmune, Inc. | ガイダンス及びナビゲーションコントロール蛋白質並びにその生産及び使用方法 |
EP3793600A4 (en) * | 2018-05-16 | 2022-05-11 | Arbele Limited | COMPOSITION OF BISPECIFIC ANTIBODIES AND METHOD OF USE THEREOF |
CA3111462A1 (en) * | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Improved anti-flt3 antigen binding proteins |
-
2022
- 2022-05-27 CN CN202280045669.5A patent/CN117769432A/zh active Pending
- 2022-05-27 AU AU2022283436A patent/AU2022283436A1/en active Pending
- 2022-05-27 EP EP22812303.0A patent/EP4346890A2/en active Pending
- 2022-05-27 IL IL308881A patent/IL308881A/en unknown
- 2022-05-27 WO PCT/US2022/031431 patent/WO2022251695A2/en active Application Filing
- 2022-05-27 CA CA3220049A patent/CA3220049A1/en active Pending
- 2022-05-27 BR BR112023024724A patent/BR112023024724A2/pt unknown
- 2022-05-27 KR KR1020237043964A patent/KR20240021828A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN117769432A (zh) | 2024-03-26 |
WO2022251695A2 (en) | 2022-12-01 |
BR112023024724A2 (pt) | 2024-02-15 |
WO2022251695A8 (en) | 2024-01-18 |
EP4346890A2 (en) | 2024-04-10 |
AU2022283436A1 (en) | 2023-11-30 |
CA3220049A1 (en) | 2022-12-01 |
AU2022283436A9 (en) | 2023-12-07 |
WO2022251695A3 (en) | 2023-01-05 |
IL308881A (en) | 2024-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7117410B2 (ja) | Muc1-c/細胞外ドメイン(muc1-c/ecd)に対する抗体 | |
US20240158501A1 (en) | Bispecific trivalent antibodies binding to claudin6 or claudin18.2 and cd3 for treatment of claudin expressing cancer diseases | |
EP3161004B1 (en) | Covalently bonded diabodies having immunoreactivity with pd-1 and lag-3, and methods of use thereof | |
ES2760023T3 (es) | Tratamiento del cáncer utilizando receptor de antígeno quimérico anti-EGFRvIII humanizado | |
WO2017159287A1 (ja) | 癌の治療に用いるための細胞傷害誘導治療剤 | |
KR20210009308A (ko) | 인간 넥틴4에 특이적인 항체 | |
US11253547B2 (en) | CD19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy | |
JP7282401B2 (ja) | 癌治療のための抗fam19a5抗体の用途 | |
JP2017505625A5 (ko) | ||
KR20180127966A (ko) | 암 치료를 위한 카드헤린-17 특이적 항체 및 세포독성 세포 | |
JP2021511372A (ja) | Tim3に対する抗体で癌を処置する方法 | |
WO2022006451A2 (en) | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins and pd-1 antibodies | |
US20230381316A1 (en) | Psma-targeted immunotherapies for cancers | |
KR20240021828A (ko) | Muc1-c/세포외 도메인(muc1-c/ecd)에 대한 다중-특이적 항체 작제물 | |
US20240018234A1 (en) | Bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 | |
RU2798988C2 (ru) | Биспецифические трехвалентные антитела, связывающиеся с клаудином 6 или клаудином 18.2, и cd3, для лечения онкологических заболеваний с экспрессией клаудина | |
WO2023133424A2 (en) | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins and anti-pd-1 fusion peptides | |
CN117355331A (zh) | 抗Siglec组合物及其用途 | |
TW202012448A (zh) | 間皮素及cd137結合分子 | |
EA040594B1 (ru) | Оптимизированные биспецифические анти-cd3 антитела и их применение |