KR20240016988A - 골연부 종양의 치료용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스로서, E3 영역을 결손하고 있지 않는 제한 증식형 아데노바이러스, 및 상기 제한 증식형 아데노바이러스를 유효 성분으로 하는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은, 일본 특허 출원 2021-084823(2021년 5월 19일 출원)에 기초하는 우선권을 주장하고 있고, 이 내용은 본 명세서에 참조로서 원용된다.
기술분야
본 발명은 골연부(骨軟部) 종양의 치료 분야에 관한 것이다.
「골연부」 종양이란, 「골」 종양과 「연부」 종양을 합친 호칭이며, 악성 골연부 종양은 원발성 골연부 종양과 전이성 골연부 종양으로 분류된다. 원발성 악성 골 종양(뼈에 발생하는 악성 종양의 총칭)은 드문 질환이며, 발생 빈도는 100만인에 4인으로 추정되고 있다. 원발성 악성 골 종양의 조직형은, 약 40%가 골육종으로 가장 빈도가 높고, 연골육종, 유잉육종이 그것에 이어진다. 골육종 및 유잉육종은 소아에서의 발생이 많아, 10∼19세에 전체의 각각 40% 및 43%를 차지하고 있다. 골육종의 예후는, 전이가 없는 사지 발생예의 5년 무병 생존 비율은, 약 60∼70%, 전체 생존 비율은 약 70∼80%이다. 연골육종의 예후는, 5년 혹은 10년을 지나서도 재발할 가능성이 있어, 5년 생존 비율 59%인 데 대해, 20년 전체 생존 비율은 35%라고 보고되어 있다. 유잉육종은, 5년 무병 생존 비율 69%, 5년 전체 생존 비율 72%이다. 발생 부위에 따라 예후가 상이하여, 사지 원위 발생예의 5년 무병 생존 비율 68%인 데 대해, 사지 근위 61%, 골반 발생 50%이다.
골육종에서는, 독소루비신이나 시스플라틴 투여, 대량 메토트렉세이트(MTX) 요법을 표준적 술전 화학요법으로서 실시하고, 술전 화학요법에 의해 종양이 축소 후, 종양의 외과적 절제가 행해지고 있다. 술후에는, 술전 화학요법의 조직학적 효과 판정에 기초하여, 보조 화학요법을 행하는 것이 추장되고 있다. 화학요법에 대한 반응성은 양호한 경우가 많지만, 화학요법에만 의한 치유는 기대하기 어렵고, 골반이나 체간 발생 증례에서는 종양을 적출할 수 없기 때문에 증상의 개선이나 연명을 목적으로 한 치료가 주체가 된다. 화학요법의 주효율은 29%에 불과하다(비특허문헌 1). 또한, 고령자나 중증의 합병증을 가지는 환자에서는 화학요법이 충분히 행해지지 않아, 화학요법이 무효, 재발예에서는 다른 치료의 선택지가 없다고 하는 문제점이 있다.
연골육종은 방사선, 화학요법 모두 저항성으로, 수술이 유일한 치료법이다. 일반적으로 화학요법 자체가 무효하다고 생각되고 있고, 진행예에 대해서 행해지는 화학요법도 있지만 유효성 자체는 낮다(비특허문헌 2). 광범 절제 가능한 사지 발생 증례에서는 절·리단술에 의해 근치가 얻어지지만, 체간 발생 증례 등 광범 절제가 불능인 증례에서는, 불완전한 절제의 결과 재발을 반복하여, 최후는 종양사가 되는 경우가 많다. 또한 재발을 반복하는 동안에 악성도가 높아져, 원격 전이를 일으키는 증례도 있다. 따라서 국소 종양을 확실히 치료함으로써, 국소 재발을 저지할 수 있으면 원격 전이도 포함하는 생명 예후도 개선할 수 있을 가능성이 클 뿐만 아니라, 국소 종양의 축소 자체가 환자에게 있어서는 큰 메리트가 된다. 즉 절제 불능인 재발·전이 병변이 증대했을 경우, 동통이나 기능 장애가 출현하고, 또한 종양이 증대하여 피부를 천파(穿破)하면 감염이나 출혈 등의 중대한 증상으로 이어진다. 그러나, 연골육종을 확실히 축소하여 치료하는 방법은 현재 존재하지 않아, 확실히 언메트·메디컬 니즈의 악성 골 종양이다.
유잉육종의 치료에는, 국소 제어를 위한 수술 또는 방사선 요법(또는 양자)과 함께, 전신 화학요법을 이용할 필요가 있다. 화학요법에는, 빈크리스틴, 독소루비신, 이포스파미드, 에토포사이드를 포함하는 다제 병용 요법이 표준적이다. 그러나 화학요법의 주효율은 35%에 불과하다(비특허문헌 3). 특히 화학요법 시행 후의 재발·전이예는 예후 불량이며, 재발·전이예에 유효성이 확인되어 추장되는 화학요법은 없다. 또한, 척추 발생예에서는 외과적 치유 절제가 가능한 증례가 매우 적고, 다른 부위 발생보다도 예후가 불량하다. 또한 수술 불능예에 대한 대체 요법으로서의 방사선 치료는 2차 암의 문제도 있어, 새로운 치료법의 개발이 요망되고 있다.
척삭종은 저악성도이면서 국소 파괴성으로 증식하는 골 종양이며, 선골(仙骨) 발생이 가장 많고(50%), 두엽저(30%), 다른 척추(20%)로 이어진다. 발생 연령의 중앙치는 60세이고, 두엽저 발생예는 소아에게 많다. 척삭종에 대해서는 연골육종과 마찬가지로 외과적 절제가 치료의 중심이다. 재발 증례에 있어서의 국소 제어는 곤란하고, 장기 생존의 가능성도 낮다(비특허문헌 4). 근년, 중입자선이 유효하다는 보고가 있고, 척삭종에 대한 중입자선의 5년 국소 제어율은 77.2%라고 보고되어 있다(비특허문헌 5). 그러나 동일 부위에의 재조사는 건상 장기에의 장애의 위험성에서 근치적 조사는 많은 경우 적응 외이다. 척삭종의 30∼40%에서 원격 전이를 합병하여, 통상 국소 재발 후의 증례로 발증한다. 진행성의 척삭종에 대해서 유효한 화학요법은 없고(척삭종에 있어서의 화학요법의 주효율은 불과 0∼2%), 분자 표적 치료약의 임상 시험의 보고가 있는 것의 승인은 얻어지고 있지 않다(비특허문헌 4, 6). 척삭종도 연골육종과 마찬가지로, 국소 종양을 확실히 치료함으로써, 국소 재발을 저지할 수 있으면 원격 전이도 포함하는 생명 예후도 개선할 수 있을 가능성이 클 뿐만 아니라, 국소 종양의 축소 자체가 환자에게 있어서는 큰 메리트가 된다. 즉 절제 불능인 재발·전이 병변이 증대했을 경우, 동통이나 기능 장애가 출현하고, 또한 종양이 증대하여 피부를 천파하면 감염이나 출혈 등의 중대한 증상으로 이어진다. 더욱이 척삭종의 경우, 선추 및 경추가 호발 부위이며, 척수나 신경근에의 압박에 의해 신경 장애성 동통이나 운동 마비를 초래하는 경우가 있어, 환자분의 고통이 되기 때문에, 종양 축소에 의해 이와 같은 증상을 조금이라도 경감할 수 있으면 큰 메리트가 된다. 그러나, 척삭종을 확실히 축소하여 치료하는 방법은 현재 존재하지 않고, 이와 같이 척삭종은, 확실히 기존 치료법이 전혀 없는, 언메트·메디컬·니즈의 대표적인 악성 골 종양이다.
골육종, 연골육종, 유잉육종 이외의 조직형의 골 종양에 대해서는, 증례수가 적기 때문에, 에비던스에 기초하는 표준적인 치료법은 미확립이며, 주치의의 판단에 의한 치료가 실시되고 있다. 예를 들어, 골미분화 고악성도 다형 육종(이른바 MFH)은 고악성도 골 종양으로서 골육종과 마찬가지의 치료가 적용된다. 골섬유 육종은 증례수가 적고, 표준적인 화학요법도 확립되어 있지 않기 때문에 수술에 의한 완전 절제가 치료의 중심이다. 이와 같이 척삭종, 연골육종을 비롯한 많은 악성 골 종양에서는 표준적 치료로서의 화학요법이 확립되어 있지 않고, 진행예에 대해서 행해지는 화학요법도 있지만 유효성은 낮다.
한편, 원발성 악성 연부 종양(연부 조직에 발생하는 악성 종양의 총칭)에 대해서는, 10만인당 2∼3인으로 되어, 원발성 악성 골 종양보다는 약간 많지만, 보기 드문 종양이다. 조직형의 빈도는, 종래, 악성 섬유성 조직 구종(MFH: malignant fibrous histiocytoma)이 가장 많았지만, 2013년에 WHO의 연부 육종 진단 기준이 개정되어, MFH를 사용하지 않게 되었다. 현재는 지방 육종, 미분화 다형 육종(협의의 MFH), 평활근 육종의 빈도가 높다.
원발성 악성 연부 종양에 대한 화학요법, 방사선 요법이 표준적 치료로서 확립되어 있는 것은 원형 세포 육종의 골외성 유잉육종, 횡문근 육종만으로, 빈도가 높은 지방 육종이나 미분화 다형 육종은 수술 치료가 중심이다. 최근, 분자 표적 치료약으로서, 혈관 내피 증식 인자(VEGF)를 타겟으로 한 Pazopanib가 악성 연부 종양에 대해 승인되었다. 그러나 개별의 조직형에 대한 유효성은 충분히 확립되어 있다고는 말할 수 없고, 다른 치료 옵션은 적은 것이 현상이다.
비원형 세포 육종은, 방추형이나 다형성의 세포로 이루어지는, 평활근 육종, 악성 섬유성 조직 구종, 활막 육종 등의 연부 종양이다. 원형 세포 육종보다도 훨씬 발생 빈도가 높지만, 화학요법에 대한 감수성은 낮아, 그 유효성에 대해서는 확립되어 있지 않다. 절제 가능한 비진행예에 관해서는, 세계적으로는 수술이 표준 치료로 되어 있지만, 근년 메타분석에 의해 doxorubicin 및 ifosfamide에 의한 보조 화학요법의 유효성이 나타나고 있다. 단, 화학요법에 있어서는 유해 사상에 대한 주의가 필요하여, 환자의 연령이나 전신 상태를 고려하여 적응을 결정해야 하고, 리스크와 베네피트에 관한 충분한 설명을 환자에게 행한 다음 실시해야 한다고 되어 있다.
서바이빈 반응성 제한 증식형 아데노바이러스(Surv.m-CRA)는, 서바이빈(survivin)을 발현하고 있는 악성 종양 세포에 있어서 바이러스를 특이적으로 증식시키는 것에 의해 감염 종양 세포를 상해하는 것을 목적으로 한 「종양 용해성 바이러스(Oncolytic Virus)」 혹은 별명 「제한 증식형 아데노바이러스(Conditionally-replicating adenovirus: CRA)」이다(특허문헌 1, 비특허문헌 4). 본 바이러스는, 아데노바이러스의 증식에 필요한 E1A 유전자의 상류에, 유전자 재조합 기술을 이용하여 종양 세포에서 특이적으로 이상 고활성화되는 서바이빈 프로모터를 도입함으로써, 종양 특이적인 바이러스 증식을 가능하게 함과 함께, 그 하류에 도입한 사이토메갈로바이러스 프로모터로 변이 E1B(55KD 코딩 영역을 결실)의 발현을 제어하여, 다른 기서에 의한 종양 특이적인 바이러스 증식을 가능하게 하는 것이기 때문에, 차세대 CRA로 자리매김된다(비특허문헌 7, 특허문헌 2).
서바이빈은, 정상 조직에서는 발현이 보이지 않는 한편, 폐암, 대장암, 췌장암, 전립선암, 유방암 및 림프종에서 강한 발현이 보임이 보고되어 있다. 본 발명자들은, 지금까지, 위암, 대장암, 간암, 자궁경암 및 골육종 세포주에서 서바이빈 mRNA의 발현이 인정되는 데 반해, 섬유아세포나 골아세포에서는 거의 발현하고 있지 않음을 보고하고 있다(비특허문헌 8). 그러나 서바이빈 프로모터가 척삭종을 비롯한 악성 골연부 종양에서, 종양 특이적으로 고활성을 나타낸다고 하는 것은, 지금까지 보고되어 있지 않다.
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악성 골연부 종양은 예후가 불량한 경향이 강하고, 이것을 완치시키는 치료법은 아직 발견되어 있지 않다. 또한, 제한 증식형 아데노바이러스에 의한 암 치료는 지금까지도 보고가 있지만, 단독으로 암에 효과를 발휘하는 치료 방법은 발견되어 있지 않았다. 본 발명의 과제는, 신규 제한 증식형 아데노바이러스, 및 이것을 이용한 골연부 종양의 신규한 치료 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 골연부 종양을 치료하는 방법을 제공하기 위해 예의 검토한 결과, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 유효 성분으로 하는 치료용 의약 조성물이, 골연부 종양에 대해서 유효한 것, 특히 표준 치료를 포함하는 기존의 치료 방법에 대해서 무효였던 재발예에 대해서도, 지금까지 보고된 제한 증식형 아데노바이러스를 크게 능가하는 매우 분명한 효과와 안전성을 발휘하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 더욱이, 본 발명자들은, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 이용한 보다 유효한 치료 방법에 대해 탐색한 결과, 그 유효성을 높일 수 있는 투여 방법을 개발했다.
더욱이, 본 발명자들은, 종래의 보고와는 상이하게, 아데노바이러스의 E3 영역을 보지(保持)하는 것에 의해, 고도의 종양 특이성을 가지는 Surv.m-CRA(상게 Kamizono et al.)의 종양 특이성이 보다 향상되어, 종양 세포 살상 효과는 유지한 채로, 정상 세포를 장애하는 부작용이 저감됨을 발견했다.
제1 태양에 있어서, 본 발명은 이하의 [1]∼[15]를 제공한다.
[1] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 골연부 종양(바람직하게는, 악성 골연부 종양, 예를 들어, 원발성 악성 골 종양, 전이성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양, 전이성 연부 종양)의 치료용 의약 조성물로서, 상기 제한 증식형 아데노바이러스가 E3 영역을 결손하고 있지 않는, 의약 조성물.
[2] 골연부 종양이, 원발성 골연부 종양인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[3] 골연부 종양이, 재발한 원발성 골연부 종양 또는 재발한 전이성 골연부 종양인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[4] 골연부 종양이 골 종양인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[5] 골 종양이 척삭종인, [4]에 기재된 의약 조성물.
[6] 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[7] 단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여, 바람직하게는 4주에 1회 투여의 합계 3∼5회 투여되는, [1]에 기재된 의약 조성물.
[8] 투여 대상의 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되는, [1]에 기재된 의약 조성물.
[9] 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[10] 복수의 개소에 종양이 존재하는 경우에는, 최대 3개소의 종양에 투여되고, 각 투여량이 종양 체적에 따라서 분할되는, [1]에 기재된 의약 조성물.
[11] 하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 1개소에만 투여되는, [1]에 기재된 의약 조성물.
[12] 투여 액량이 이하와 같이 결정되는, [8] 또는 [10]에 기재된 의약 조성물:
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 미만인 경우 1mL;
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 이상 9cm3 미만인 경우 2mL;
투여 대상의 종양 체적이 9cm3 이상 15cm3 미만인 경우 3mL;
투여 대상의 종양 체적이 15cm3 이상 21cm3 미만인 경우 5mL;
투여 대상의 종양 체적이 21cm3 이상 30cm3 미만인 경우 7mL; 또한
투여 대상의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우 10mL.
예를 들어, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인 경우, 의약 조성물은 어느 투여 액량의 경우도 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스를 함유한다. 복수의 종양에 투여되는 경우는, 각 투여 액량을 합쳐서 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스를 함유한다.
[13] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스로서, E3 영역을 결손하고 있지 않는 제한 증식형 아데노바이러스.
[14] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이 E1BΔ55K인, [1]에 기재된 의약 조성물, 또는 [13]에 기재된 제한 증식형 아데노바이러스.
[15] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이, E1A 영역과는 상이한 프로모터, 예를 들어, CMV 프로모터, RSV 프로모터, CA 프로모터, E2F 프로모터, EF1A 프로모터, EFS 프로모터, CAG 프로모터, CBh 프로모터, CBA 프로모터, SFFV 프로모터, MSCV 프로모터, SV40 프로모터, mPGK 프로모터, hPGK 프로모터, UBC 프로모터, Nanog 프로모터, Nes 프로모터, Tuba1a 프로모터, Camk2a 프로모터, SYN1 프로모터, Hb9 프로모터, Th 프로모터, NSE 프로모터, GFAP 프로모터, iba1 프로모터, ProA1 프로모터, hRHO 프로모터, hBEST1 프로모터, Prnp 프로모터, Cnp 프로모터, K14 프로모터, BK5 프로모터, mTyr 프로모터, cTnT 프로모터, αMHC 프로모터, Myog 프로모터, ACTA1 프로모터, MHCK7 프로모터, SM22a 프로모터, EnSM22a 프로모터, Runx2 프로모터, OC 프로모터, Col1a1 프로모터, Col2a1 프로모터, aP2 프로모터, Adipoq 프로모터, Tie1 프로모터, Cd144 프로모터, CD68 프로모터, CD11b 프로모터, Afp 프로모터, Alb 프로모터, TBG 프로모터, MMTV 프로모터, Wap 프로모터, HIP 프로모터, Pdx1 프로모터, Ins2 프로모터, Hcn4 프로모터, NPHS2 프로모터, SPB 프로모터, CD144 프로모터, TERT 프로모터, TRE 프로모터, FLK-1 프로모터, VEGF 프로모터, c-Myc 프로모터, SLPI 프로모터, PSA 프로모터, 티로시나제 프로모터로부터 선택되는 어느 하나의 프로모터, 바람직하게는 CMV 프로모터에 의해 제어되는, [14]에 기재된 의약 조성물 또는 제한 증식형 아데노바이러스.
더욱이, 본 발명은 이하의 [16]∼[20]을 제공한다. 상기 제1 형태의 [1]∼[15]에 규정되는 각 요건은, 하기 [16]∼[20]에도 적용될 수 있다.
[16] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 재발한 골연부 종양의 치료용 의약 조성물.
[17] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서, 단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여, 바람직하게는 4주에 1회 투여의 합계 3∼5회 투여되는, 의약 조성물.
[18] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서, 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되는, 의약 조성물.
[19] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp의 범위에 있어서 안전한 치료가 가능한, 의약 조성물.
[20] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, 의약 조성물.
제2 태양에 있어서, 본 발명은 이하의 [1]∼[19]를 제공한다.
[1] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 골연부 종양(바람직하게는, 악성 골연부 종양, 예를 들어, 원발성 악성 골 종양, 전이성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양, 전이성 연부 종양)을 (안전하게) 치료하는 방법.
[2] 골연부 종양이, 원발성 골연부 종양인, [1]에 기재된 방법.
[3] 골연부 종양이, 재발한 원발성 골연부 종양 또는 재발한 전이성 골연부 종양인, [1]에 기재된 방법.
[4] 골연부 종양이 골 종양인, [1]에 기재된 방법.
[5] 골 종양이 척삭종인, [4]에 기재된 방법.
[6] 1회당의 환자에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp인, [1]에 기재된 방법.
[7] 제한 증식형 아데노바이러스가, 단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여, 바람직하게는 4주에 1회 투여의 합계 3∼5회 투여되는, [1]에 기재된 방법.
[8] 투여 대상의 종양 체적에 따라서 제한 증식형 아데노바이러스의 투여 액량이 변경되는, [1]에 기재된 방법.
[9] 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, [1]에 기재된 방법.
[10] 복수의 개소에 종양이 존재하는 경우에는, 최대 3개소의 종양에 제한 증식형 아데노바이러스가 투여되고, 각 투여량이 종양 체적에 따라서 분할되는, [1]에 기재된 방법.
[11] 하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 1개소에만 제한 증식형 아데노바이러스가 투여되는, [1]에 기재된 방법.
[12] 제한 증식형 아데노바이러스의 투여 액량이 이하와 같이 결정되는, [8] 또는 [10]에 기재된 방법:
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 미만인 경우 1mL;
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 이상 9cm3 미만인 경우 2mL;
투여 대상의 종양 체적이 9cm3 이상 15cm3 미만인 경우 3mL;
투여 대상의 종양 체적이 15cm3 이상 21cm3 미만인 경우 5mL;
투여 대상의 종양 체적이 21cm3 이상 30cm3 미만인 경우 7mL; 또한
투여 대상의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우 10mL.
예를 들어, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인 경우, 어느 투여 액량의 경우도 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스가 투여된다. 복수의 종양에 투여되는 경우는, 각 투여 액량을 합쳐서 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스가 투여된다.
[13] 제한 증식형 아데노바이러스의 E3 영역이 결손하고 있지 않는, [1]에 기재된 방법.
[14] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이 E1BΔ55K인, [1]에 기재된 방법.
[15] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이, E1A 영역과는 상이한 프로모터(제1 태양에 기재된 바와 같이)에 의해 제어되는, [1]에 기재된 방법.
[16] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이, CMV 프로모터에 의해 제어되는, [1]에 기재된 방법.
제3 태양에 있어서, 본 발명은 이하의 [1]∼[15]를 제공한다.
[1] 골연부 종양(바람직하게는, 악성 골연부 종양, 예를 들어, 원발성 악성 골 종양, 전이성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양, 전이성 연부 종양)의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물로서, 상기 제한 증식형 아데노바이러스가 E3 영역을 결손하고 있지 않는(E3 영역을 보지하고 있는), 조성물.
[2] 골연부 종양이, 원발성 골연부 종양(예를 들어, 원발성 악성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양)인, [1]에 기재된 사용을 위한 조성물.
[3] 골연부 종양이, 재발한 원발성 골연부 종양(예를 들어, 원발성 악성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양) 또는 재발한 전이성 골연부 종양(예를 들어, 전이성 골 종양, 전이성 연부 종양)인, [1] 또는 [2]에 기재된 사용을 위한 조성물.
[4] 골연부 종양이 골 종양인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[5] 골 종양이 척삭종인, [4]에 기재된 사용을 위한 조성물.
[6] 1회당의 환자에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp인, [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[7] 단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여, 바람직하게는 4주에 1회 투여의 합계 3∼5회 투여되는, [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[8] 투여 대상의 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되는, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[9] 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[10] 복수의 개소에 종양이 존재하는 경우에는, 최대 3개소의 종양에 투여되고, 각 투여량이 종양 체적에 따라서 분할되는, [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[11] 하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 1개소에만 투여되는, [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[12] 투여 액량이 이하와 같이 결정되는, [1]∼[11] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물:
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 미만인 경우 1mL;
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 이상 9cm3 미만인 경우 2mL;
투여 대상의 종양 체적이 9cm3 이상 15cm3 미만인 경우 3mL;
투여 대상의 종양 체적이 15cm3 이상 21cm3 미만인 경우 5mL;
투여 대상의 종양 체적이 21cm3 이상 30cm3 미만인 경우 7mL; 또한
투여 대상의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우 10mL
예를 들어, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인 경우, 조성물은 어느 투여 액량의 경우도 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스를 함유한다. 복수의 종양에 투여되는 경우는, 각 투여 액량을 합쳐서 1×1011vp의 제한 증식형 아데노바이러스를 함유한다.
[13] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이 E1BΔ55K인, [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[14] 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이, E1A 영역과는 상이한 프로모터(제1 형태에 기재된 바와 같이), 예를 들어, CMV 프로모터에 의해 제어되는, [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 사용을 위한 조성물.
[15] 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스로서, E3 영역을 결손하고 있지 않는 제한 증식형 아데노바이러스, 바람직하게는, E1B 영역이 E1BΔ55K이고, 더 바람직하게는 E1B 영역이, E1A 영역과는 상이한 프로모터(제1 형태에 기재된 바와 같이), 예를 들어 CMV 프로모터에 의해 제어되는, [14]에 기재된 제한 증식형 아데노바이러스.
더욱이, 본 발명은 이하의 [16]∼[20]을 제공한다. 상기 제3 형태의 [1]∼[15]에 규정되는 각 요건은, 하기 [16]∼[20]에도 적용될 수 있다.
[16] 재발한 골연부 종양의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물.
[17] 골연부 종양의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물로서, 단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여, 바람직하게는 4주에 1회 투여의 합계 3∼5회 투여되는, 조성물.
[18] 골연부 종양의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물로서, 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되는, 조성물.
[19] 골연부 종양의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물로서, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp의 범위에 있어서 안전한 치료가 가능한, 조성물.
[20] 골연부 종양의 치료에 있어서 사용되는, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 조성물로서, 1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, 조성물.
[도 1] 저용량의 선골 척삭종의 환자(45세, 여성)의 치료 경과를 나타낸다. 이 환자는, 2007년에 선골 척삭종을 발증하고, 2013년에 우둔부 연부 조직에 재발, 화학요법이나 방사선 치료의 적응이 없고, 2016년 8월에 Surv.m-CRA-1이 투여되었다. 중앙의 표는, 투여 전부터 투여로부터 114주 후까지의 RECIST 기준의 주효성 판정(상단)과 Choi 기준의 주효성 판정(하단)을 나타낸다. 최하부에 나타내는 사진은, 좌로부터, 투여 전, 투여 12주 후, 투여 28주 후, 투여 100주 후의 병변부의 CT 화상을 나타낸다. (PR: 부분 주효, SD: 병태 안정)
[도 2] 저용량의 흉추 척삭종 환자(61세, 남성)의 치료 경과를 나타낸다. 이 환자는, 2006년에 우종격으로부터 흉추 척삭종의 절제 수술을 받은 후, 2017년에 인접하는 추체(제7 흉추)에 4회째의 재발이 보여, 표준적 치료에 의한 효과가 인정되지 않았기 때문에, Surv.m-CRA-1이 투여되었다. 중앙의 표는, 투여 전부터 투여로부터 135주 후까지의 치료 경과를 나타낸다. 표는 위로부터 순차로, 장경(mm) 및 그 변화율(%), CT치(HU) 및 그 변화율(%), RECIST 기준의 주효성 판정, Choi 기준의 주효성 판정, 비조영 CT치 및 그 변화율(%)을 나타낸다. 최하부에 나타내는 사진은, 좌로부터, 투여 전, 투여 4주 후, 투여 12주 후, 투여 56주 후의 병변부의 CT 화상을 나타낸다. (PR: 부분 주효, SD: 병태 안정)
[도 3] Surv.m-CRA-1을 in vitro로 감염시킨, 간암 세포주(HepG2)와, 정상 세포의 섬유아세포(WI-38)의 세포 생존율(cell viability)을 나타내는 그래프이다. 세로축은, 각 조건에 있어서의 컨트롤인 Ad.dE1.3의 생 세포수를 100%로 했을 경우의, 동일 조건(각 MOI 및 각 Day)의 Surv.m-CRA-1(E3 있음)과 Surv.m-CRA(E3 없음)의 생 세포수의 비(%)를 나타낸다. 가로축은 다중 감염도(MOI)를 나타낸다. *는, 컨트롤에 대한 통계학적 유의차 있음(P＜0.05)을 나타낸다.
[도 2] 저용량의 흉추 척삭종 환자(61세, 남성)의 치료 경과를 나타낸다. 이 환자는, 2006년에 우종격으로부터 흉추 척삭종의 절제 수술을 받은 후, 2017년에 인접하는 추체(제7 흉추)에 4회째의 재발이 보여, 표준적 치료에 의한 효과가 인정되지 않았기 때문에, Surv.m-CRA-1이 투여되었다. 중앙의 표는, 투여 전부터 투여로부터 135주 후까지의 치료 경과를 나타낸다. 표는 위로부터 순차로, 장경(mm) 및 그 변화율(%), CT치(HU) 및 그 변화율(%), RECIST 기준의 주효성 판정, Choi 기준의 주효성 판정, 비조영 CT치 및 그 변화율(%)을 나타낸다. 최하부에 나타내는 사진은, 좌로부터, 투여 전, 투여 4주 후, 투여 12주 후, 투여 56주 후의 병변부의 CT 화상을 나타낸다. (PR: 부분 주효, SD: 병태 안정)
[도 3] Surv.m-CRA-1을 in vitro로 감염시킨, 간암 세포주(HepG2)와, 정상 세포의 섬유아세포(WI-38)의 세포 생존율(cell viability)을 나타내는 그래프이다. 세로축은, 각 조건에 있어서의 컨트롤인 Ad.dE1.3의 생 세포수를 100%로 했을 경우의, 동일 조건(각 MOI 및 각 Day)의 Surv.m-CRA-1(E3 있음)과 Surv.m-CRA(E3 없음)의 생 세포수의 비(%)를 나타낸다. 가로축은 다중 감염도(MOI)를 나타낸다. *는, 컨트롤에 대한 통계학적 유의차 있음(P＜0.05)을 나타낸다.
일 태양에 있어서, 본 발명은, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 유효 성분으로 하는 골연부 종양의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
「제한 증식형 아데노바이러스(Conditionally-replicating adenovirus: CRA)」란, 종양 특이적으로 증식하여 상해하는 바이러스를 의미한다. 「제한 증식형 아데노바이러스」는, 종양 용해성 바이러스라고도 불리고, 그 의미는 당해 분야에서 주지이다.
본 명세서에 있어서, 「서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는」이란, 서바이빈 프로모터가 직접 E1A 유전자의 발현을 조절 가능하게 되도록 E1A 유전자의 상류에 결합하고 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 서바이빈 프로모터는, E1A 유전자의 전사 개시 영역의 10∼200bp 상류에 결합하고 있어도 된다. 바람직하게는, 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역은 E1BΔ55K이다. 「E1BΔ55K」란, 아데노바이러스의 E1B 단백질 중 p53 결합 영역이 결손한 단백질이며(JAMES R. BISCHOFF 등, SCIENCE 18 OCT 1996: 373-376), E1B19K라고도 불린다. E1BΔ55K를 갖는 바이러스는, p53이 결실하고 있는 종양 세포에서는 증식할 수 있지만, p53을 갖는 정상 세포에서는 증식할 수 없음이 알려져 있다.
E1A 영역과 E1B 영역(E1BΔ55K)은, 상이한 프로모터에 의해 제어되는 것이 바람직하다. 이것에 의해, E1A의 발현과 E1BΔ55K의 발현을 별개로 제어하는 것이 가능해진다(상게 Nagano et al., WO2005/012536). 본 명세서에 있어서는, 이와 같은 아데노바이러스를, 「다인자 제한 증식형 아데노바이러스」(CRA regulated with multiple tumor-specific factors; m-CRA)라고 기재한다. E1B 영역을 제어하는 프로모터는, E1A 영역과 상이한 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, CMV 프로모터, RSV 프로모터, CA 프로모터, E2F 프로모터, EF1A 프로모터, EFS 프로모터, CAG 프로모터, CBh 프로모터, CBA 프로모터, SFFV 프로모터, MSCV 프로모터, SV40 프로모터, mPGK 프로모터, hPGK 프로모터, UBC 프로모터, Nanog 프로모터, Nes 프로모터, Tuba1a 프로모터, Camk2a 프로모터, SYN1 프로모터, Hb9 프로모터, Th 프로모터, NSE 프로모터, GFAP 프로모터, iba1 프로모터, ProA1 프로모터, hRHO 프로모터, hBEST1 프로모터, Prnp 프로모터, Cnp 프로모터, K14 프로모터, BK5 프로모터, mTyr 프로모터, cTnT 프로모터, αMHC 프로모터, Myog 프로모터, ACTA1 프로모터, MHCK7 프로모터, SM22a 프로모터, EnSM22a 프로모터, Runx2 프로모터, OC 프로모터, Col1a1 프로모터, Col2a1 프로모터, aP2 프로모터, Adipoq 프로모터, Tie1 프로모터, Cd144 프로모터, CD68 프로모터, CD11b 프로모터, Afp 프로모터, Alb 프로모터, TBG 프로모터, MMTV 프로모터, Wap 프로모터, HIP 프로모터, Pdx1 프로모터, Ins2 프로모터, Hcn4 프로모터, NPHS2 프로모터, SPB 프로모터, CD144 프로모터, TERT 프로모터, TRE 프로모터, FLK-1 프로모터, VEGF 프로모터, c-Myc 프로모터, SLPI 프로모터, PSA 프로모터, 티로시나제 프로모터 등을 들 수 있다.
다인자 제한 증식형 아데노바이러스로서는, 국제 공개 제WO2005/115476호 공보, 또는 Junichi Kamizono 등, Cancer Res June 15 2005 (65) (12) 5284-5291에 기재된 아데노바이러스를 들 수 있다. 이 아데노바이러스는, 아데노바이러스 게놈 중의 E1A 영역의 내인성 프로모터, 및 E1B 영역(바람직하게는, E1BΔ55K)의 내인성 프로모터가, 각각, 서바이빈 프로모터, 및 CMV 프로모터로 치환된 다인자 제한 증식형 아데노바이러스이다.
바람직하게는, 제한 증식형 아데노바이러스는, 아데노바이러스의 E3 영역에 외래 유전자가 삽입되어 있지 않다. 다른 표현으로는, 제한 증식형 아데노바이러스는, E3 영역이 결손하고 있지 않는(즉, 야생형 아데노바이러스의 E3 영역을 갖는) 제한 증식형 아데노바이러스이다.
E3 영역에는 Adenovirus Death Protein이라고 하는 종양 세포사를 유도하는 유전자를 코딩하는 영역이 있기 때문에, 일반적으로는, E3 영역을 갖는 편이 치료 효과가 높다고 생각되고 있었다(Fanny Georgi, et. al., FEBS Letters 594 (2020) 1861-1878). 그렇지만, 이와 같은 종래의 상식과는 달리, E3 영역을 보지하고 있는 제한 증식형 아데노바이러스는, E3 영역이 결손하고 있는 제한 증식형 아데노바이러스와 비교하여, in vitro에서의 종양 특이적인 세포 장애 효과가 높음을 발견했다. 그리고, 실시예에 나타나는 임상 시험에 있어서, E3 영역을 보지하고 있는 제한 증식형 아데노바이러스(Surv.m-CRA-1)가 충분한 치료 효과와 안전성을 가짐을 확인했다. 즉, E3 영역을 보지하고 있는(E3 영역이 결손하고 있지 않은) 제한 증식형 아데노바이러스는, 임상적으로는 충분한 치료 효과를 전망할 수 있을 만큼의 종양 세포 살상 효과를 유지하면서, 정상 세포에의 비특이적인 살상 효과는 격감되기 때문에, 보다 안전하고 유효한 치료약이 될 수 있다.
본 발명의 제한 증식형 아데노바이러스는, 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서 유용하다.
본 명세서에 있어서, 「골연부 종양」이란, 골 및 연부 조직(근육, 지방, 신경, 혈관 등)에 생기는 종양을 의미하고, 통상형 골육종, 연골아세포형, 섬유아세포형, 골아세포형, 혈관 확장형 골육종, 소세포형 골육종, 2차성 골육종, 방골성(傍骨性) 골육종, 골막성 골육종, 고악성도 표재성 골육종 등의 골육종; 통상형 연골육종, 탈분화형 연골육종, 간엽형 연골육종, 담명 세포 연골육종, 골점액 연골용 육종 등의 연골육종; 유잉육종; 골미분화 고악성도 다형 육종(이른바 MFH); 골섬유 육종; 척삭종; 악성 골거세포종; 골혈관 육종; 골평활근 육종; 및, 골지방 육종 등이 포함된다. 「골연부 종양」에는, 골 종양과 연부 종양이 있지만, 바람직하게는, 골 종양이며, 보다 바람직하게는 척삭종이다.
「골연부 종양」은, 바람직하게는 악성 골연부 종양이며, 원발성 골연부 종양과 전이성 골연부 종양으로 나눠진다. 「원발성 골연부 종양」이란, 골 및 연부 조직 자체로부터 암이 발생한 악성 종양을 의미한다. 「전이성 골연부 종양」이란, 내장 등 다른 장기의 암이 골 및 연부 조직에 전이하여 발생한 악성 종양을 의미한다.
본 발명의 제한 증식형 아데노바이러스는, 재발한 원발성 골연부 종양이나 전이성 골연부 종양에도 유효하다. 「재발한 원발성 골연부 종양」이란, 이미 방사선 치료나 화학요법에 의한 치료가 적용되고, 또한/또는 절제 등의 외과적 치료가 실시된 원발성 골연부 종양으로서, 당해 치료 후에 종양의 증악화나 전이가 생기는 것을 말한다. 마찬가지로, 「재발한 원발성 골연부 종양」이란, 이미 치료가 실시된 전이성 골연부 종양으로서, 당해 치료 후에 증악화나 전이가 생기는 것을 말한다.
본 발명의 제한 증식형 아데노바이러스는, 종래 공지의 골연부 종양의 치료 방법과 병용되어도 된다. 골연부 종양의 치료 방법은, 본원 출원 시에 있어서의 연부 종양 진료 가이드라인(Japanese Orthopaedic Association (JOA) Clinical Practice Guidelines on the Management of Soft Tissue Tumors), NCCN 가이드라인, ESMO 진료 가이드라인, EURACAN 가이드라인이나, 그 외의 국가에 있어서의 가이드라인(Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Jan; 77(1): 133-46. 등)에 기재되어 있다. 예를 들어, 골연부 종양의 치료에는, 화학요법제로서는, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, ifosfamide, etoposide, pazopanib, trabectedin, 혹은, eribulin, 또는 그들의 조합이 포함된다.
다른 태양에 있어서, 본 발명은, 골연부 종양 환자의 치료 방법으로서, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법; 원발성 골연부 종양을 치료하기 위한, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스; 혹은, 원발성 골연부 종양의 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스의 사용에 관한 것이다. 상기에 있어서 제한 증식형 아데노바이러스는, 야생형의 E3 영역을 보지하고, 바람직하게는 E1B 영역이 E1BΔ55K인, 제한 증식형 아데노바이러스이다.
일례에서는, 본 발명의 제한 증식형 아데노바이러스 또는 이것을 유효 성분으로 하는 의약 조성물은, 예를 들어, 4주에 1회 투여의 스케줄로, 1∼10회, 2∼8회, 3∼5회, 또는 4∼5회 투여된다. 투여는 주사에 의해 행해지고, 혈중 투여 또는 종양내 투여여도 되지만, 바람직하게는, 종양내 투여이다.
종양내 투여의 경우, 본 발명의 의약 조성물은, 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되어도 된다. 예를 들어, 본 명세서 기재의 의약 조성물의 투여 액량은 이하와 같이 결정되어도 된다:
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 미만인 경우 1mL;
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 이상 9cm3 미만인 경우 2mL;
투여 대상의 종양 체적이 9cm3 이상 15cm3 미만인 경우 3mL;
투여 대상의 종양 체적이 15cm3 이상 21cm3 미만인 경우 5mL;
투여 대상의 종양 체적이 21cm3 이상 30cm3 미만인 경우 7mL; 또한
투여 대상의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우 10mL.
이와 같이, 종양의 체적에 따라서 투여 액량을 바꾸는 것에 의해, 종양 내에서 보다 넓게 바이러스를 골고루 미치게 할 수 있다.
치료 대상의 환자에 있어서 복수의 개소에 종양이 존재하는 경우에는, 제한 증식형 아데노바이러스는, 예를 들어, 최대 3개소의 종양(바람직하게는, 종양경이 큰 3개소의 종양)에 투여되어도 되고, 이 경우, 각 투여량이 종양 체적에 따라서 분할되어 있어도 된다. 혹은, 하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 분할되지 않고 1개소의 종양에만 투여되어도 된다. 또한, 복수회 투여의 경우로서 2회째 이후의 투여 시점에 있어서, 전회까지 투여를 받은 종양의 체적이 감소하고 있는 경우, 제한 증식형 아데노바이러스는, 당해 2회째 이후의 투여의 시점에 있어서, 투여 병변 중에서 종양경이 큰 3개소의 종양에 투여되어도 된다. 여기에서, 종양경이 큰 3개소의 종양이란, 가장 종양경이 큰 종양, 2번째로 종양경이 큰 종양, 및 3번째로 종양경이 큰 종양을 의미한다. 혹은, 복수회 투여의 경우로서 2회째 이후의 투여 시점에 있어서, 전회까지 투여된 종양 중 1개의 종양의 체적이 감소하고 있는 경우, 제한 증식형 아데노바이러스는, 최초의 투여의 시점에 있어서 투여 병변 중에서 종양경이 4번째로 큰 종양에 투여되어도 된다. 마찬가지로, 전회까지 투여된 종양 중 2개의 종양의 체적이 감소하고 있는 경우, 제한 증식형 아데노바이러스는, 최초의 투여의 시점에 있어서 투여 병변 중에서 종양경이 4번째로 큰 종양 및 5번째로 큰 종양에 투여되어도 된다. 또한, 전회까지 투여된 종양 중 3개의 종양의 체적이 감소하고 있는 경우, 제한 증식형 아데노바이러스는, 최초의 투여의 시점에 있어서 투여 병변 중에서 종양경이 4번째로 큰 종양, 5번째로 큰 종양, 및 6번째로 큰 종양에 투여되어도 된다.
제한 증식형 아데노바이러스의 1회당의 투여량은 1×1010vp∼1×1012vp로 할 수 있고, 바람직하게는, 1×1011vp이다. 제한 증식형 아데노바이러스의 투여는, 단회 투여여도 반복 투여여도 되지만, 총투여량은 1×1010vp∼1×1012vp로 할 수 있고, 바람직하게는, 1×1011∼5×1011vp 또는 3×1011∼5×1011vp이다.
본 발명의 의약 조성물의 형태는, 종양 부위에의 투여에 적합한 형태이면, 특별히 한정되지 않고, 약리학상 허용되는 담체나 첨가물을 포함하는 것이어도 된다. 그와 같은 담체나 첨가물로서는, 예를 들어, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 등장화제, 안정화제, 무통화제, 방부제, 항산화제, 완충제 등을 들 수 있다.
용제로서는, 정제수, 생리적 식염수, 인산 완충액 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 트레할로스, 벤조산 벤질, 에탄올, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨 등을 들 수 있다.
현탁화제 혹은 유화제로서는, 라우릴 황산 나트륨, 아라비아 고무, 젤라틴, 레시틴, 모노스테아르산 글리세린, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 등의 셀룰로스류, 폴리소르베이트류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 당류, 글리세린, 요소 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 폴리에틸렌 글라이콜, 덱스트란 황산 나트륨, 그 외의 아미노산류 등을 들 수 있다.
무통화제로서는, 포도당, 글루콘산 칼슘, 염산 프로카인 등을 들 수 있다.
방부제로서는, 파라옥시벤조산 에스터류, 클로로뷰탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 수용성 항산화제인 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨, 지용성 항산화제인 아스코르빌팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필갈레이트, α-토코페롤, 및 금속 킬레이트제인 시트르산, 에틸렌다이아민 사아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 예를 들어, 글리세린 첨가 트리스 완충 생리 식염수 완충액(2.5%(v/v) 글리세린 함유, 25mM NaCl, 20mM Tris, pH8.0) 중에 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 주사용 제제로 할 수 있다. 포함되는 제한 증식형 아데노바이러스의 양은, 목적이나 용법 용량에 따라서 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는, 1×1011vp/mL로 할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 실시예를 나타내지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다. 한편, 본원 전체를 통해서 인용되는 전 문헌은 참조에 의해 그대로 본원에 원용된다.
실시예 1
사용한 의약(Surv.m-CRA-1)은, 서바이빈 프로모터 제어하에 E1A 유전자를 발현하고, CMV 프로모터 제어하에 E1B19K 유전자를 발현하도록 E1 영역이 개변된 다인자 제한 증식형 인간 아데노바이러스 5형을 유효 성분으로 한다. 이 아데노바이러스는, 5형 아데노바이러스 게놈으로부터 바이러스 증식에 필요한 E1A 및 E1B 영역의 내인성 프로모터를 제거한 m-CRA를 기본 골격으로 하고 있고, 치료 유전자는 가지지 않는다. 본 의약에서는 결실한 내인성 E1A 프로모터 부분에 서바이빈 프로모터(Survpr), 내인성 E1B 프로모터 결실 부분에 CMV 프로모터(CMVpr)를 재조합한 것에 의해, 서바이빈이 활성화되어 있는 종양 세포에서 선택적으로 증식한다. 한편, 서바이빈 활성이 낮은 정상 세포에서의 증식은 억제된다. 더욱이 Surv.m-CRA-1에서는 E3을 보지하고 있다.
본 제의 최종 제제 제형은 주사용 제제로 했다. 1제제 중에는, 1×1011vp/mL의 농도의 바이러스를 0.6mL/vial 포함한다. 기제의 조성은, GTS 완충액(2.5% 글리세린(v/v)을 포함하는 25mM NaCl, 20mM Tris, pH8.0)으로 이루어지는 완충액이다.
＜피험자의 적격성＞
이하의 선택 기준을 모두 충족시키고, 제외 기준의 어느 것에도 해당하지 않는 환자를 적격으로서 등록했다.
(선택 기준)
1) 조직학적으로 하기의 어느 하나로 진단되어 있다.
원발성 악성 골 종양
전이성 골 종양
원발성 악성 연부 종양
전이성 연부 종양
2) 전치료로서 표준적 치료가 행해지고 있는 경우, 등록 시에, 치료 후 4주간 이상이 경과하고 있다.
3) 연명이나 증상 완화가 얻어질 가능성이 있는, 일반적으로 인정된 표준적 치료법의 대상이 되지 않는다.
4) 종양의 단경·장경·높이의 계측 및 종양 내에의 치험 제품 투여가 가능한 병변을 갖는다.
5) 동의 취득 시 연령이 10세 이상 85세 미만이다.
6) ECOG PS가 0∼2이다.
7) 3개월 이상의 생존이 기대된다.
8) 주요 장기 기능이 유지되고 있다. (등록 전 2주간 이내의 최신의 검사)
헤모글로빈≥8g/dL
백혈구수≥2,000/μL
혈소판수≥70,000/μL
AST(GOT)≤100U/L
ALT(GPT)≤100U/L
총빌리루빈≤1.5mg/dL
혈청 크레아티닌≤2.0mg/dL
9) 남성의 경우, 이하의 어느 하나를 만족시킨다.
무정자증이다.
정관 절제술 등의 외과적 피임 수술 후이다.
동의 취득 시부터 치험 제품 투여 후, 치험 제품 Surv.m-CRA-1이 체내로부터 소실될 때까지의 동안, 콘돔의 적절한 사용, 또는 금욕으로 피임하는 것에 동의하고 있다.
여성 파트너가, 폐경 후 1년 이상 경과하고 있거나, 또는 양측 난소 적출술 등의 수술 후, 또는 동의 취득 시부터 치험 제품 투여 후, 치험 제품 Surv.m-CRA-1이 체내로부터 소실될 때까지의 동안, 경구 피임약(피임용 필), 자궁내 피임 용구(페서리)로 피임하는 것에 동의하고 있다.
10) 여성의 경우, 이하의 어느 하나를 만족시킨다.
폐경 후 1년 이상 경과하고 있다.
양측 난소 적출술 등의 외과적 피임 수술 후이다.
동의 취득 시부터 치험 제품 투여 후, 치험 제품 Surv.m-CRA-1이 체내로부터 소실될 때까지의 동안, 경구 피임약(피임용 필), 자궁내 피임 용구(페서리), 또는 금욕으로 피임하는 것에 동의하고 있다.
남성 파트너가, 무정자증이거나, 또는 정관 절제술 등의 외과적 피임 수술 후이거나, 또는 동의 취득 시부터 치험 제품 투여 후, 치험 제품 Surv.m-CRA-1이 체내로부터 소실될 때까지의 동안, 콘돔의 적절한 사용으로 피임하는 것에 동의하고 있다.
11) 본 치험에의 참가에 대해, 피험자 본인 또는 대낙자(代諾者)로부터의 동의가 문서로 얻어져 있다.
(제외 기준)
1) 이하의 어느 하나의 합병증을 갖는다.
중독(重篤)한 심 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 간 질환
컨트롤 불량의 당뇨병
계속적인 치료를 필요로 하는 감염증
2) 페니실린 또는 돼지, 소(우유를 포함한다) 알레르기의 기왕을 갖는다.
3) 면역 억제제 또는 스테로이드의 전신 투여를 필요로 하는 질환을 갖는다(조영제 알레르기 예방을 위한 스테로이드 사용은 허용되지만, 사용했을 경우, 치험 제품 투여까지 1주간 정도 간격을 띄워, 감염 예방책 등을 고려한다).
4) 활동성의 중복 암을 갖는다. (적절히 치료된 기저 세포암, 상피내암, 표재 방광암, 또는 5년간 이상의 전이·재발이 인정되지 않는 악성 종양은 부적격으로 하지 않는다)
5) 원질환에 수반하는 발열·동통의 컨트롤을 할 수 없다.
6) 임신 중, 수유 중의 여성, 폐경 전 또는 폐경 후 1년 이내에서 임신 검사가 양성인 여성.
7) 동의 취득 전 4주간 이내에 다른 미승인약의 투여를 받고 있다.
8) 그 외, 치험 책임 의사/치험 분담 의사가 본 치험에의 참가는 부적당하다고 판단하고 있다.
진행성 고형 암(원발성 악성 골 종양, 전이성 골 종양, 원발성 악성 연부 종양, 전이성 연부 종양)을 대상으로 한 Surv.m-CRA-1의 종양 국소 단회 투여에 의한 안전성/인용성(忍容性) 및 예비적인 유효성 검토를 위한 오픈 라벨 용량 점증 제I상 시험(Surv.m.CRA-1-001 시험)을 행했다. 저용량(1×1010viral particle, 이하 「vp」), 중용량(1×1011vp), 고용량(1×1012vp)을 상기 적격성을 만족시키는 피험자 각각 3명에게 투여했다.
투여 대상이 되는 종양 부위는, 해부학적인 위치로부터 하기의 기준으로 1개소를 선택했다. 원발소인지 전이소인지는 불문했다. 종양 부위가 2개소 이상 있는 경우, 투여 수기(手技)가 용이한 등의 관점에서 투여 대상을 선택한다.
1) 종양의 크기가 크고, 투여 수기가 용이한 것
2) 대혈관 및 흉강에 인접하지 않는 부위인 것
3) 동통 등의 증상에 관계한다고 추측되는 부위가 아닌 것
피험자의 등록 시의 화상 평가 소견에 의해, 종양 체적을 산출했다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하고, 소수점 둘째자리 이하를 버렸다.
＜종양 체적 산출＞
종양 체적(cm3)=단경(cm)×장경(cm)×높이(cm)×1/2
1개의 병변에 대한 의약의 액량에 대해서는, 저용량군, 중용량군, 고용량군에 있어서 종양 체적이 33.3cm3보다 크면 의약을 10mL가 되도록 희석하여 투여한다. 저용량군, 중용량군에 있어서는, 종양 체적이 3.4cm3 이하라면 희석하지 않고 투여하고, 3.5cm3∼33.3cm3 이하라면 종양 체적의 30%가 되도록 희석하여 투여했다. 고용량군에 있어서는, 종양 체적이 33.3cm3 이하이면, 의약을 전량, 희석하지 않고 투여했다.
치료실 내에서, 직시하, X선 투시하, CT 가이드하, 또는 초음파 가이드하에서, 1개소의 투여 대상 병변 부위에 대한 투여 액량을, 침 선단의 방향을 바꾸면서 동일 종양 내에 남김없이, 합계 5∼10개소 정도로 분할되도록 투여했다.
(결과)
제I상 시험의 피험자의 치료 효과를 표 1에 나타낸다. 이 중, 저용량의 선골 척삭종의 환자(45세, 여성)는, 선골 척삭종 발증으로부터 6년 후에 간장 및 폐에 전이하고, 우둔부 연부 조직이 재발한 사례이다. 화학요법제나 방사선 치료에 의한 효과가 나타나지 않고, 재발 종양의 절제도 불능이었다. 본 의약은, 이와 같은 재발 사례(또한 화학요법제나 방사선 치료 불주효 사례)에 있어서도, 단회 투여만으로 부분 주효(Partial Response: PR)를 달성할 수 있었다. 특히 치료 효과와 안전성은, 모두 특필하는 것이었다. 즉, 지금까지 보고된 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험은 반복 투여되었음에도 불구하고, 이와 같은 저용량으로 치료 효과가 나타났던 것은 보고되어 있지 않다. 더욱이 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험에서, 투여 후, 2년 이상에 걸쳐 치료 효과가 나타난 예도 보고되어 있지 않다. 치료 경과를 도 1에 나타낸다.
또한, 저용량의 흉추 척삭종 환자(61세, 남성)는, 우종격으로부터 흉추 척삭종의 절제 수술을 받은 후, 11년 후에 인접하는 추체에 4회째의 재발이 나타나, 표준적 치료에 의한 효과가 인정되지 않았던 사례이다. 본 의약은, 이와 같은 재발 사례에 있어서도, PR을 달성할 수 있었다. 더 특필해야 할 것으로, 치료 후 4주에는 치료 효과가 나타나고, 더욱이 12주에는, 골 리모델링의 소견이 나타났던 것이다. 골 리모델링은, 골 종양이 살상되고 처음으로 유도되는 치유 재생의 현상이며, 높은 치료 효과를 임상적으로 실증하는 것이다. 또한, 이 증례에서는 골 내에 생긴 종양이기 때문에, 비록 종양이 세포사로 함몰되어 있어도, 골의 재생이 있어도 종양이 존재했던 장소를 모두 막는 것은 아니므로, 종양경을 평가하는 RECIST에서는 종양의 축소 효과를 모두 평가할 수 없기 때문에, 본래는 더 극적인 치료 효과가 나타나고 있음이 추찰된다. 더욱이 조영 CT로 평가하는 Choi에서는, CT치의 증가율을 나타내고 있어, 즉 재생 치유의 골 모델링이 현저하게 일어나고 있는, 매우 양호한 결과가 나타났다. 따라서, 이들 결과를 종합하여 생각하면, 이 환자는 실제로는, 완전 주효(Complete response)라고 하는 강력한 치료 효과가 얻어진 상태에 가깝다고 생각된다. 게다가 1예째에도 기재한 바와 같이, 지금까지 보고된 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험은 반복 투여되었음에도 불구하고, 이와 같은 저용량으로 치료 효과가 나타났던 것은 보고되어 있지 않으므로, 이번 치험에 있어서의 상기 우수한 결과가 단회 투여로 얻어지고 있음은 극히 현저한 효과이다. 더욱이 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험에서, 투여 후, 이 증례와 같이 135주(2년 7개월 이상)에 걸쳐 치료 효과가 나타난 예는, 보고되어 있지 않기 때문에, 극적인 치료 효과라고 할 수 있다. 치료 경과를 도 2에 나타낸다.
또한 표 1에, 임상 시험을 행한 전 9예의 환자에서의 치료 효과의 통계를 나타낸다. 치료 효과는, Choi 기준 및 RECIST 기준에 의한 종양 축소 효과로 판정했다. PD는 병태 진행, SD는 병태 안정, PR은 부분 주효이다. 안전성(유해 사상과 부작용)은, 치험 제품 투여일부터 관찰 기간 종료까지 발현한 모든 유해 사상을 대상으로 해석을 행했다. 유해 사상의 평가에는, 유해 사상 공통 용어 규준(CTCAE) ver. 4.0 일본어역 일본 임상 종양 연구 그룹(JCOG)판(CTCAE ver. 4.0)을 사용했다.
단회 투여의 저용량군(최대량의 1/100량; 세계의 경합 기술에서는 반복 투여에서도 치료 효과가 보이고 있지 않은 양)에서, 종양에의 장기·지속적인 치료 효과(2년 이상, 종양 축소가 진행되어 반감)를 발휘하고, 전 용량군의 9예 중 6예에서 주효(PR 이상)라고 하는 혁신적 치료 작용·효과가 임상 시험으로 얻어졌다. 이와 같은 높은 유효성은, 지금까지 세계에서 행해진 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험에서도 아직 보고되어 있지 않기 때문에(표 2에 기재), 본 제가 경합 기술을 크게 능가하는 성능을 가짐이 실증되었다.
본 의약을 투여했을 때의 안전성에 용량 의존적인 경향은 없고, 큰 문제는 인정되지 않았다. 중독한 부작용으로서 Grade 4의 림프구수 감소 1예가 인정되었지만, 무증후성으로 회복했다. 림프구 감소는, 종양 용해성 바이러스에 일반화되어 보이는 것으로, 일과성의 재조합 바이러스 증폭에 있어서 일어날 수 있는 사상이며, 과거의 제한 증식형 아데노바이러스의 임상 시험에서도 보고되어 있다. 이것은 종래의 화학요법(항암제)의 골수 억제(매우 문제가 되는 부작용)와는 상이한 기서이고, 본 의약의 작용 기서인 종양 내에서의 바이러스 증식·세포 파괴에 수반하여, 림프구가 종양 내나 림프절에 일시적으로 동원되는 것에 의해 말초혈 중의 림프구가 감소되었다고 추찰되고, 골수 억제는 아니므로 조기 회복된다. 따라서 어떤 의미, 이 의약이 확실히 기능하고 있다고 하는 근거가 되는 것이라고도 할 수 있다. 또한 치험 제품 투여일부터 투여 후 28일 이내까지 사망한 피험자는 없었다. 한편, 중지에 이른 유해 사상 및 DLT(dose limiting toxicity)는 인정되지 않았다. 임상 검사치 및 바이탈 사인에서는, 유해 사상으로서 보고된 이상을 제외하고, 임상적으로 문제가 되는 변동은 인정되지 않았다.
전체로서, 혈중 아데노바이러스, 아데노바이러스 배설(타액, 소변), 항아데노바이러스 항체가, 사이토카인, 및 12 유도 심전도에 대해, 어느 코호트에서도 임상상 문제가 되는 값 또는 변동은 인정되지 않았다. 사이토카인 상승은 경미하고, 즉 바이러스 감염에 대한 과잉인 면역 반응이 유발되어 있지 않은, 안전성에의 방증이라고 생각된다.
환자는 경도의 일과성의 발열 등과 같이, 중독한 증상을 호소하지 않아, 극히 높은 안전성이 실증되었다. 이상으로부터, Surv.m-CRA-1에서는 E3을 보지하고 있음에도 불구하고, 종양 세포에의 강력한 치료 효과는 유지하는 한편으로, 정상 세포에의 비특이적인 바이러스 증식은 억제되고 있어, E3을 가지면서 안전성이 높은 아데노바이러스의 구축에 성공하고 있음을 나타냈다.
투여 후의 체액 중 바이러스 정량을 행했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 저용량에서는, 1예에서 타액 중의 바이러스가 투여 당일만(Day1만) 양성이고, 혈액, 소변 중에서는 음성, 다른 증례는 혈액, 타액, 소변 중 모두에서 음성이었다. 중용량에서는, 혈액 중은 2예에서 7일 후(Day8)까지 양성, 타액 중은 1예가 7일 후(Day8)에 양성, 다른 1예는 21일 후(Day22)까지 양성이었지만, 14일 후 이후(Day15 이후)는 20copy/μL 이하로 저농도였다. 고용량에서는, 혈액 중은 3예 모두에서 7일 후(Day8)까지 양성, 타액 중은, 2예에서 7일 후(Day8)까지 양성, 소변 중은 3예 모두에서 음성이었다. 치험 제품 투여 후에 일과성으로 양성이 된 피험자가 인정되었지만, 시험 치료·평가 기간(Day29) 종료 시까지 음성이 되었다.
또한, 유효성에 대해서는, 시험 치료·평가 기간(Day29) 종료 시에, 저용량 코호트에서 2예, 중용량 코호트에서 1예, 고용량 코호트에서 2예에 국소 효과가 인정되고, 그 중, 저용량 코호트의 2예(원발성 악성 골 종양인 척삭종)에서는, 관찰 기간 개시 후의 9개월부터 2년 시점(1예에서는 관찰 기간의 최대의 2년 7개월 시점)까지 국소 효과를 유지했다. 이상으로부터, 본 제품은, 인용성에 문제 없이, 매우 높은 안전성을 가져, 지금까지 보고된 제한 증식형 아데노바이러스를 크게 능가하는 치료 효과(종양 축소 효과)가 얻어졌다. 지금까지 보고된 제한 증식형 아데노바이러스와 Surv.m-CRA-1의 임상 시험의 결과의 비교를, 이하의 표 3에 나타낸다.
전술한 Surv.m-CRA-1 제I상 시험의 코호트 3(고용량)에서는 1×1012vp의 치험 제품이 투여되어, 그 안전성이 확인되었다. 치험 제품 투여 후의 체액 중의 바이러스 검출은 대부분의 증례에서 7일 후까지이며, 코호트 2(중용량: 1×1011vp의 1예의 보고에서 최장 21일 후까지 타액 중의 바이러스를 확인했다. 한편, 체액 중에 바이러스가 검출되고 있는 기간에도 상기도염 등의 증상을 나타낸 증례는 인정되지 않았다. 이상으로부터, 치험 제품 투여 후 4주 후에는 투여한 바이러스는 체액 중으로부터 소실되어, 재투여에 의한 리스크는 초회 투여와 동등 또는 그에 가까운 레벨에 있음이 나타났다. 이것에 의해, Surv.m-CRA-1에 의한 치료는 4주마다 투여를 반복하는 디자인이 적합함이 나타났다. 또한, 투여 횟수를 5회로 하는 것에 의해 총투여량(1×1011vp×5회=5×1011vp)이 Surv.m-CRA-1 제I상 시험 코호트 3(고용량의 투여량 1×1012vp)을 상회하지 않고, 또한 치료 효과를 전망할 수 있는 용량으로서 1×1011vp를 1회 투여량으로 할 수 있음이 나타났다.
골 종양의 종양경이 크면 병적 골절의 리스크가 높아진다(Mirel＇s score: 종양경으로 병적 골절의 리스크를 평가)는 것이 알려져, 수술 적응의 판단에 이용되고 있다. 여러 가지 암에서, 원발소와 전이소(림프절 전이 등)를 합계한 용적(Total Tumor Volume)과 예후가 역상관함이 보고되어 있고, 골육종에서도 다발 폐전이의 total volume이 예후 불량 인자임이 보고되어 있다. 종양경이 큰 종양부터 치료 대상으로 하는 것은 환자의 total tumor volume을 감소시킬 것이 기대된다. 따라서, 종양경이 큰 병변부터 투여 가능성을 검토하여, 투여 대조 병변을 선택하는 것이 생각되었다. 투여 대조 병변의 수가 많아지면 병변마다의 투여량이 감소하는 것, 환자의 부담이 증가하는 것을 고려하여 최대 3개소까지를 투여 대조 병변으로 하는 것이 생각되었다. 또한, 1개소째의 종양의 체적이 30cm3 이상으로 큰 경우, 2개소 이상으로 분할하면 종양당의 투여량이 적어지기(Surv.m-CRA-1 제I상 시험에서는 종양 체적의 30%를 기준으로 투여) 때문에, 1개소만의 투여로 하는 것으로 했다.
본 치험에 있어서, 종양 내에의 치험 제품 투여가 가능한 병변이란, 이하의 모두에 해당하는 병변으로 한다.
주된 부위가 골 또는 연부 조직(골 종양의 전이 병변)이다
체표로부터 종양 내에의 주사가 가능하다
림프절 병변은 아니다
종양의 최소경이 10mm 이상이다
종양의 전체가 낭포성 병변은 아니다
1개의 병변에 대한 의약의 액량에 대해서는, 투여 대상의 종양 체적을 산출하고, 이하의 기준에 따라, 투여 액량을 결정한다. 희석이 필요한 경우는, 투여 액량에 맞추어 생리 식염수로 희석하여 투여한다.
종양 체적과 투여 액량(희석 후)
종양 체적(cm3) 투여 액량(mL)
5 미만 1
5 이상 9 미만 2
9 이상 15 미만 3
15 이상 21 미만 5
21 이상 30 미만 7
30 이상 10
투여 가능 병변이 복수 있는 경우, 종양 체적의 합계를 이용하여, 투여 액량을 상기 기준에 의해 산출한다. 각 투여회에 있어서 최대 3개소의 종양에 투여 가능으로 한다. 복수의 종양에 투여하는 경우는, 종양 체적에 따라 분할하지만, 총투여량은 1×1011vp로 한다. 단, 하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 1개소만의 투여로 하고, 다음의 종양에는 투여하지 않는다. 투여 가능 병변이 복수 있는 경우의 투여 대상 병변의 선택은, 이하의 기준에 의해, 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사가 판단한다.
종양경이 크다
체표로부터 어프로치가 가능한 것
근방에 중요한 신경이나 혈관 등이 없고 안전하게 투여할 수 있는 것
피험자의 등록 시의 화상 평가 소견에 의해, 종양 체적을 산출한다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 이용하고, 소수점 둘째자리 이하를 버린다.
＜종양 체적 산출＞
종양 체적(cm3)=단경(cm)×장경(cm)×높이(cm)×1/2
실시예 2
Surv.m-CRA-1은, m-CRA 제작 기술(특허문헌 2, 비특허문헌 7)을 기반으로 하여, 그것을 개량한 새로운 방법으로, 이하와 같이 제작했다. 또한, Surv.m-CRA-1의 구조에 대해서는, 지금까지 보고가 되어 있지 않다. 우선 증식 제어용 유닛을 포함하는 벡터 플라스미드(P1 플라스미드: Replication-controllable plasmid)에, 마우스 서바이빈 프로모터(-173∼-19)를 E1A의 상류에 삽입하고, E1BΔ55K의 상류에 CMV 프로모터를 삽입한 pSurv.E1A-CMV.19K 플라스미드를, 특허문헌 2에 기재된 방법으로 제작했다. 다음에, pSurv.E1A-CMV.19K 플라스미드를, 제한 효소 I-Ceul, 그 다음에 제한 효소 PI-Seel로 소화하고, 상류로부터 서바이빈 프로모터/E1A/CMV 프로모터/E1BΔ55K를 갖는 DNA 서열을 단리 정제했다. 한편, E1 영역을 포함하는 인간 아데노바이러스 5형의 342-3523bp를 결실시키고, 그 부위에 P1 프라스미드의 유전자를 서브클로닝시키기 위해서 I-Ceul, PI-Seel 인식 서열을 부여하고, 한편으로 E3 영역은 보지하고 있는 아데노바이러스 게놈 플라스미드의 pAd.HM3(Dr. Mark A. Kay, Stanford University로부터 공여)을, 제한 효소 I-Ceul, 그 다음에 제한 효소 PI-Seel로 소화하고, 각각의 스텝에서 페놀·클로로폼 정제 후 에탄올 침전했다. 전술한 서바이빈 프로모터/E1A/CMV 프로모터/E1BΔ55K의 DNA를, 이 I-Ceul/PI-Seel 처리된 pAd.HM3에, T4DNA 리가제를 이용하여 삽입하여, 제한 증식형 아데노바이러스 벡터 플라스미드의 pAd.HM4-Surv.E1A-CMV.19K가 얻어졌다. 이 플라스미드 pAd.HM4-Surv.E1A-CMV.19K를, 293 세포에 트랜스펙션하고, 출현한 바이러스 플라크를 추출, 증폭, 정제함으로써, 「서바이빈 프로모터로 E1A 유전자가 발현 제어되고, 추가로 CMV 프로모터로 E1BΔ55K가 발현 제어되며, E3 영역을 보지하는 다인자 제한 증식형 아데노바이러스」인 Surv.m-CRA-1이 얻어졌다.
실시예 3
Surv.m-CRA-1을, 악성 종양 세포인 간암 세포주의 HepG2와 정상 세포의 섬유아세포의 WI-38에 각각의 다중 감염도(Multiplicity of Infection: MOI)로 in vitro로 감염시키고, 감염 3일 후와 5일 후에, WST-8(Nacalai Tesque사, 카탈로그 번호 07553-44)로, 세포 생존율(cell viability)을 평가했다. 특성의 비교를 위해서, E3 영역을 결손시킨 「서바이빈 프로모터로 E1A 유전자가 발현 제어되고, 추가로 CMV 프로모터로 E1BΔ55K가 발현 제어되며, E3 영역을 결손한 다인자 제한 증식형 아데노바이러스」 Surv.m-CRA(E3 없음)와, 「바이러스 증식에 의한 살상」을 평가하는 컨트롤이 되는 비증식형 아데노바이러스인 Ad.dE1.3을, 마찬가지의 조건에서 실험에 사용하여, 비교 실험을 행했다. 또한 제한 증식형 아데노바이러스는 악성 종양에 있어서는 급속한 바이러스 증식과 그에 의한 세포 살상 효과가 일어나기 때문에, 악성 종양의 HepG2에서는 MOI는 0.3, 1, 3으로 한 것에 대해, 정상 세포의 WI-38에서는 어느 그룹에서도 바이러스 증식에 의한 세포 장애의 정도가 낮아지기 때문에, 그 그룹간에서의 차이를 명료하게 보기 위해서, HepG2에 비해 3배씩 양이 많아지도록 MOI는, 1, 3, 10이라고 하는 조건으로 했다.
각 MOI 및 각 Day(감염 후 일)마다에 있어서 3그룹을 비교한 결과를 도 3에 나타낸다. 각각의 조건에 있어서 컨트롤의 Ad.dE1.3의 생 세포수를 100%로 하고, 이것에 대한 그 동일 조건(각 MOI 및 각 Day)의 Surv.m-CRA-1(E3 있음)과 Surv.m-CRA(E3 없음)의 생 세포수를 비교한 %로 나타내고 있다. 따라서 도 3의 그래프의 세로축은 어디까지나 「동일 조건(각 MOI 및 각 Day)에 있어서의 3그룹의 비교」이며, 상이한 MOI간의 비교, 혹은 상이한 Day간의 비교를 그래프의 세로축의 %로 하는 것은 아니다. 또한 어느 그룹에 있어서도, N=5이며, 그 평균과 표준오차를 도 3에 나타냈다. 동일 조건(각 MOI 및 각 Day)에서의 2군간의 통계학적 유의차의 계산은 Student t-test로 행하고, P＜0.05를 유의차 있음으로 하여, 컨트롤의 Ad.dE1.3과의 비교에서 유의차가 있었을 경우는, Surv.m-CRA-1(E3 있음)과 Surv.m-CRA(E3 없음)의 각각의 막대 그래프 위에 *를 붙여 나타냈다.
악성 종양 세포주의 HepG2에서는, 이 실험 조건에 있어서는 MOI 1 이상에서 바이러스 증식에 의한 살상 효과가 인정되었다. MOI 1에서는 Surv.m-CRA(E3 없음)에서만, 유의한 바이러스 증식에 의한 살상 효과가 인정되었지만, MOI 3에서는 Surv.m-CRA(E3 없음)와 Surv.m-CRA-1(E3 있음)의 양쪽에서 어느 것에 있어서도, 유의한 바이러스 증식에 의한 살상 효과가 인정되었다. 즉 최종적으로는 동등한 치료 효과가 얻어짐을 나타내고 있다. 한편, 정상 세포의 WI-38에 있어서는, Day3, Day5의 어느 MOI에 있어서도, Surv.m-CRA-1(E3 있음)에서는 세포 장애가 나타나지 않았던 데 대해, Surv.m-CRA(E3 없음)에서는 Day3, Day5의 양쪽에서 MOI 10에 있어서만, 유의한 세포 장애가 나타났다. 즉 Surv.m-CRA(E3 없음)에 있어서도, 종양 세포의 HepG2에서는 매우 분명한 세포사가 유도되고 있는 MOI3에 있어서는 유의한 세포사는 정상 세포의 WI-38에는 일어나지 않기 때문에, 이 2종류의 서바이빈 반응성 다인자 제한 증식형 아데노바이러스는 모두 종양 특이적인 세포 장애 효과가 나타난다고 하는 우수한 확실한 암 치료약으로서의 성능을 가지고 있는 것이지만, Surv.m-CRA-1(E3 있음)이 종양 특이성(안전성)이 더 우수한 것이다.
in vivo의 인간 환자에서의 임상적 의의가 있는 장기간(수십일, 월, 연 단위)의 치료 효과를 완전히 정확하게 평가 및 반영할 수 있는 in vitro의 실험계나, 그 상세한 차이까지 정확하게 평가할 수 있는 동물 모델은 존재하지 않지만, 본 발명에서의 실행 가능한 in vitro의 실험계에서, 이하의 과학적인 결론이 얻어졌다고 말할 수 있다. 즉 서바이빈 프로모터로 바이러스 증식이 제어되는 제한 증식형 아데노바이러스는, 충분한 종양 세포사와 종양 특이성(안전성)을 나타내지만, 정상 세포를 더 장애하지 않게 된다고 하는 점에서, Surv.m-CRA-1(E3 있음)에는 더 높은 안전성이 부여되므로(in vitro의 실험계에서는 정상 세포의 장애가 나타나지 않는 레벨까지), Surv.m-CRA-1(E3 있음)은 더 우수한 제한 증식형 아데노바이러스이다. 또한 종양에의 치료 효과라고 하는 점에서는, E3 있음의 Surv.m-CRA-1 쪽이 E3 없음의 Surv.m-CRA보다도 in vitro의 실험의 어느 조건에서는 세포 장애성이 낮은 것은 보여도(이 발견은 종래의 정설과는 완전히 반대인 것도 중요하지만), 그러나 실제의 임상에서 치료약으로서 사용하는 경우와 같이, 적절한 양으로, 또한 환자에게 혜택이 나오는 임상상의 치료 효과가 되는 장기(즉 in vitro와 같은 수시간이나 수일 단위가 아닌)의 경우에 있어서는, Surv.m-CRA-1(E3 있음)은 (E3 없음과 손색없는) 충분히 강력한 치료 효과를 가져오는 것이다. 이것은, 전술한 실시예 1에서 나타난, 골연부 악성 종양의 인간 환자의 임상 시험에서의 강력한(종래의 제한 증식형 아데노바이러스를 능가하는) 치료 효과와, 극히 높은 안전성(중독한 부작용이 나타나지 않는)과 합치하고 있다. 즉 본 발명 실시예 2에서 비로소 과학적인 관점에서 발견한 종래 기술을 능가하는 본 기술이, 본 발명 실시예 1에서 인간 임상 시험에서도 동시에 비로소 실증되었다고 말할 수 있다. 따라서 본 발명의 Surv.m-CRA-1은, 종래의 제한 증식형 아데노바이러스를, 치료 효과와 안전성의 양면의 성능에 있어서 크게 능가하는, 단독으로 암 치료약이 될 가능성을 가진 처음의 제한 증식형 아데노바이러스이다.
실시예 4
반복 투여 시험
[증례 1]
선골 재발 척삭종(60세, 남성)에 대한, Surv.m-CRA-1에 의한 치료 경과를 나타낸다. 환자는, 2014년에 선골 척삭종을 발증하여, 입자선 치료를 개시했다. 2019년에 좌신에 전이에 의해 신장 적출. 2020년 12월에 선골 척삭종의 증대를 확인하여, 2021년 5월에 Surv.m-CRA-1의 투여를 개시했다. 환자는, 실시예 1의 선택 기준을 만족시키고, 제외 기준에 해당하지 않는다. 종양 체적은 315cm3(30cm3 이상)였기 때문에, 1×1011vp의 Surv.m-CRA-1을 9개소로 나누어, 4주마다 전체 5회(합계 5×1
표 4에, 투여 부위(선골)에 있어서의, 투여 전부터 투여로부터 32주 후까지의 RECIST 기준의 주효성 판정과 Choi 기준의 주효성 판정, 및 비투여 부위(우장골익)에 있어서의, 투여 전부터 투여로부터 32주 후까지의 RECIST 기준의 주효성 판정을 나타낸다.
표 4에 나타내는 바와 같이, 비투여 부위에서는 종양이 증대한 것에 반해, 투여 부위에서는 병변이 억제되고, 종양 체적은 감소했다. 상당히 큰 종양이었지만, 투여 개시 후 8개월(32주) 시점에서 SD의 효과를 확인했다. 투여 기간 중, 유해 사상은 인정되지 않았다.
[증례 2]
선골 재발 척삭종(73세, 남성)에 대한, Surv.m-CRA-1에 의한 치료 경과를 나타낸다. 환자는, 2016년에 선골 척삭종을 발증하여, S3 레벨로 종양 절제했다. 2018년에 중입자선 치료(2회)를 실시. 2020년 10월에 우배복근 전이 절제하고, 2021년 화학요법(ADR) 3코스 시행했다. 2021년 좌대퇴골 전자부 병적 골절, 2021년 10월에 회음부, 선골부 피하의 종양 증대(선골 재발 척삭종)를 확인하여, 2021년 11월에 Surv.m-CRA-1의 투여를 개시했다. 환자는, 실시예 1의 선택 기준을 만족시키고, 제외 기준에 해당하지 않는다.
종양 체적은, 회음부가 22.8cm3, 선골부 피하가 14.95cm3였다. 1∼3회째까지는, 5×1011vp의 Surv.m-CRA-1을 하기와 같이 분할하여 투여했다. 3회 투여 후에 축소된 종양 체적에 따라 Surv.m-CRA-1의 투여량을 3.5×1011vp(7ml)로 조정하여, 4, 5회째를 투여했다. 투여는 4주간마다 행했다.
1-3회 4, 5회
회음부: 7ml 4개소 5ml 3개소
선골부 피하: 3ml 2개소 2ml 1개소 주입
표 5에, 투여 부위(회음부, 선골부 피하)에 있어서의, 투여 전부터 투여 후 140일까지의 RECIST 기준의 주효성 판정과 Choi 기준의 주효성 판정, 및 비투여 부위(직장좌, 직장우, 좌전근내, 우장골)에 있어서의, 투여 전부터 투여 후 84일까지의 RECIST 기준의 주효성 판정을 나타낸다.
표 5에 나타내는 바와 같이, 비투여 부위에서는 종양이 증대한 것에 반해, 투여 부위에서는 병변이 억제되어, 장경(RECIST)에서는 SD의 효과, Choi 기준(조영 효과)에서는 PR의 효과를 확인하고, 종양 체적에서는 분명한 축소를 확인했다. 투여 기간 중, 림프구 감소(750/μl) 이외에, 유해 사상은 인정되지 않았다.
이상과 같이, 반복 투여에 있어서도 Surv.m-CRA-1의 안전성과 유효성이 실증되었다. 증례 2에서 실시된 바와 같이, 종양 체적의 변동에 따라서 투여 액량을 조정함으로써, 보다 안전하고 효과적인 치료가 가능해진다.
Claims (15)
- 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스를 포함하는 골연부 종양의 치료용 의약 조성물로서, 상기 제한 증식형 아데노바이러스가 E3 영역을 결손하고 있지 않는, 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
골연부 종양이, 원발성 골연부 종양인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
골연부 종양이, 재발한 원발성 골연부 종양 또는 재발한 전이성 골연부 종양인, 의약 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
골연부 종양이 골 종양인, 의약 조성물. - 제 4 항에 있어서,
골 종양이 척삭종인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1010vp∼1×1012vp인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
단회 투여 또는 4주에 1회 반복 투여되는, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
투여 대상의 종양 체적에 따라서 투여 액량이 변경되는, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
1회당의 대상에의 제한 증식형 아데노바이러스의 총투여량이 1×1011vp인, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
복수의 개소에 종양이 존재하는 경우에는, 최대 3개소의 종양에 투여되고, 각 투여량이 종양 체적에 따라서 분할되는, 의약 조성물. - 제 1 항에 있어서,
하나의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우는, 1개소에만 투여되는, 의약 조성물. - 제 8 항 또는 제 10 항에 있어서,
의약 조성물의 투여 액량이 이하와 같이 결정되는, 의약 조성물:
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 미만인 경우 1mL;
투여 대상의 종양 체적이 5cm3 이상 9cm3 미만인 경우 2mL;
투여 대상의 종양 체적이 9cm3 이상 15cm3 미만인 경우 3mL;
투여 대상의 종양 체적이 15cm3 이상 21cm3 미만인 경우 5mL;
투여 대상의 종양 체적이 21cm3 이상 30cm3 미만인 경우 7mL; 또한
투여 대상의 종양 체적이 30cm3 이상인 경우 10mL. - 서바이빈(Survivin) 프로모터에 의한 발현 제어하에 E1A 유전자를 갖는 제한 증식형 아데노바이러스로서, E3 영역을 결손하고 있지 않는 제한 증식형 아데노바이러스.
- 제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이 E1BΔ55K인, 제 1 항에 기재된 의약 조성물, 또는 제 13 항에 기재된 제한 증식형 아데노바이러스.
- 제 14 항에 있어서,
제한 증식형 아데노바이러스의 E1B 영역이, E1A 영역과는 상이한 프로모터에 의해 제어되는, 의약 조성물 또는 제한 증식형 아데노바이러스.
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